Cristina Oliver Colín

Niu: 1460830

IMMUNOLOGIA MÈDICA - EXAMEN FINAL

Preguntes de resposta curta.

1. Explica el concepte de Receptor de Reconeixement de Patró i enumera exemples amb els seus
lligands.
El sistema immune disposa d’un conjunt de receptors (solubles i en cèl·lules) que compartim amb els
invertebrats especialitzats en la detecció de patògens que reben el nom de receptors de reconeixement de
patrons. Aquestes proteïnes constitueixen el paradigma central de la immunitat natural; són capaces de
reconèixer els patrons y formes en què es troben organitzades les molècules dels microbis, patrons
moleculars associats a patògens (PAMPS). És a dir, reconeixen allò que fa que (per exemple) les bactèries
siguin bactèries (elements de la paret bacteriana, DNA o lípids bacterians). Aquests patrons els reconeixem
amb un nombre limitat de receptors PRR; no necessitem un receptor per a cada patró, sinó que un sol
receptor por reconèixer a diversos patrons (relativament inespecífics).

Tot això permet al sistema innat distingir entre “lo propi“ i “lo aliè”. Però especialment “lo aliè perillós”
(Danger hypothesis).
A part dels PAMPS, també reconeixen molècules que indiquen dany cel·lular propi o DAMPS (damage
associated paterns). Per exemple; cristalls d’àcid úric, molècules de DNA, proteïnes...

S’expressen fonamentalment en cèl·lules presentadores d’antigen com les cèl·lules dendrítiques i els
macròfags, tot i que també es troben en altres cèl·lules que pertanyen o no, al sistema immune.

Els principals exemples de lligands de PRR són molècules no variables dels patògens (PAMPS):
- Lipopolisacàrids: bactèries gram –
- Àcids teïcoics: bactèries gram +
- RNA de doble cadena: determinats virus
- Altres: sucres, proteïnes, àc. Nucleics

Aquestes són característiques moleculars dels microbis que no es poden modificar sense perdre viabilitat i
són evolutivament limitants. Aquesta capacitat de discriminar PAMPs té limitacions, que es compensen amb
els mecanismes de la immunitat adquirida, propis dels vertebrats.

Alguns PRR són citosòlics y altres es troben a la membrana cel·lular o dels endosomes. Hi ha diverses famílies
de PRR:
- Toll-like receptors (TLRs): són la primera família que es va descobrir. Es tracta de molècules
transmembrana amb un domini extracel·lular ric en leucines (leucine rich repeats, LRRs) en forma de
ferradura i interacciona sobretot amb molècules hidrofòbiques. El domini intracel·lular s’anomena
TIR i interacciona amb altres TIR. El domini TIR conté 3 seqüències altament conservades (Box 1, Box
2, Box 3) que serveixen com a lloc d’unió per a proteïnes intracel·lulars que intervenen en les senyals
de transducció (IL-1, IL-6, IL-8...). A part, hi ha un domini transmembrana.
El lipopolisacàrid és una endotoxina de gran ubiqüitat y variabilitat que es troba a la paret de bacteris
gram – (E. coli). És un gran pirogen. La recerca del receptor del LPS va durar molts anys fins que es va
 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

trobar una proteïna tipus TLR; el TLR4. La unió entre el LPS i el TLR4 no és directa, sinó que hi ha una
proteïna d’unió anomenada LBP que facilita la interacció.

Però no només detecten LPS, sinó que cadascun detecta un repertori diferent de molècules altament
conservades (en humans fins a 10 tipus). Alguns es troben a la membrana cel·lular (reconeixement
de patògens extracel·lulars) i d’altres a la membrana dels endosomes (molts virus s’incorporen
mitjançant aquesta via, patògens intracel·lulars):

Membrana cel·lular Membrana de l’endosoma

TLR1 i TLR2: lipopèptids bacterians
TLR2 i TLR6: lipopèptids bacterians
TLR2 (homodímer): peptidoglicans bacterians
TLR4 (homodímer): Lipopolisacàrids de gram -
TLR5 (homodímer): flagel bacterià (flagelina)
TLR3: RNA viral de doble cadena
TLR7 i TLR8: RNA viral de cadena simple
TLR9: elements de DNA bacterià com repeticions de CpG

En la resposta antibacteriana (via del MyD88) s’indueix la síntesi de proteïnes associades a la

inflamació com citocines, quimiocines, molècules d’adhesió endotelial i molècules co-estimuladores.
En front als virus es posa en marxa la via dels interferons (via del TRiF). Els factors de transcripció
són: NF-kB (en la resposta més antibacteriana) i IRFs (en la resposta vírica).

- NOD-like receptors (NLRs): família de molècules citoplasmàtiques (solubles), caracteritzades per la

presencia de determinades estructures conservades als seus dominis, i que serveixen com a sensors
intracel·lulars de les infeccions bacterianes (reconeixen peptidoglicanos bacterians). Les subfamílies
són NOD i NALP. NOD2 és un dels receptors més estudiats ja que es relaciona amb el síndrome de
Blau (mutacions a NOD2).
Tenen també una regió rica en leucines. A més a més té una regió CARD que reconeix determinades
molècules associades amb l’apoptosi (caspasses).
Un punt important dels NLR és l’inflamasoma. Aquest és un macrocomplex format per un NLR
(sensor), una proteïna adaptadora i una caspasa-1 inactiva. Genera inflamació (IL-1 i IL-18 funcionals).

- RIG-I like receptors (RLRs): receptors citoplasmàtics reconeixen ARN viral.

Membres: RIG-I, MDA5, LGP2.
Sensors citoplasmàtics de RNA i DNA.
Inducció de citocines inflamatòries i IFN tipus I.

- CDR Cytosolic DNA Receptors: una de les vies per a detectar àcids nucleics al citosol. Són sensors
intracel·lulars de DNA: per exemple, STING. Aquest reconeixerà determinades estructures del DNA
de patògens per a activar factors de transcripció que induiran la síntesis de IFN-1.
Exemples de lligands: VIH, DNA virus, bacteris dins la cèl·lula... aquests generen DNA lliure al citosol
→ el sensor cGAS posa en marxa la via STING, i aquesta mitjançant la via del IRF3 acabarà activant la
via del IFN.

- Altres: C-type Lectin Receptors (CLRs), Scavenger receptors...

Segons el PPR i PAMPs (+)→ factors de transcripció→ síntesi de citocines pro-inflamatòries o interferó 1.
 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

2. Respecte a les immunoglobulines, enumera els diferents isotips, pes molecular, distribució i
funció.
Tenim diverses versions de immunoglobulines, a les que anomenem isotips. Poden haver-hi 5 isotips
diferents que classifiquem en IgA, IgD, IgE, IgG i IgM segons la seva cadena pesada α, δ, ε, γ o μ
respectivament. A la vegada, segons el tipus de cadena lleugera que tinguin (kappa o lambda), poden haver-
hi 2 isotips diferents.
Cada cadena lleugera pot funcionar amb qualsevol cadena pesada, però tenen que ser idèntiques entre sí.
És a dir, les dues cadenes lleugeres han de ser, per exemple, lambda i les dues pesades gamma. D’altra
manera es formarien quimeres (unió de una cadena kappa+lambda).

Peso
Classe Cadena pesada Subclasse Cadena lleugera
molecular
subclasse 1, 2, 3,
IgG gamma gamma-1, 2, 3, 4 kappa o lambda 4→ 150.000

IgM mu no kappa o lambda 900.000

subclasse 1, 2→
IgA alfa alfa-1; alfa-2 kappa o lambda 150.000 -
600.000

IgD delta no kappa o lambda 150.000

IgE épsilon no kappa o lambda 190.000

Per l’estudi de les immunoglobulines és important el proteïnograma o l’estudi mitjançant electroforesi.

Separa les proteïnes del sèrum per migració, que varia segons el seu pes molecular i la càrrega elèctrica.
Les immunoglobulines es troben a la fracció gamma.

És important saber quines proteïnes participen en mantenir la pressió oncòtica. La albúmina és una d’elles
però no passa a través de la membrana glomerular perquè té uns 70kDa. La IgM, que és la Ig amb major
pes molecular (900kDa), tampoc podrà passar la membrana glomerular a nivell passiu, a diferència de les
IgG que sí que podran traspassar-la. En el cas de la barrera placentària passa el mateix; les IgM no seran
capaces de traspassar-la, però les IgG placentàries d’alt pes molecular, sí que podran gràcies a la pinocitosi.
Això es deu a uns receptors que ajuden a passar aquestes membranes. És important saber el pes molecular
ja que, si en la orina trobem IgG en grans concentracions, direm que el pacient té una IR secundària a un
dany glomerular important.

Pel que fa a la concentració en sèrum; la IgG és la que es troba en major concentració (uns 500-900 mg/dl).
De més a menys: IgG1 > IgG2 > IgG3 > IgG4. La IgA es troba en concentracions més baixes, ja que està
principalment en mucoses. IgM, IgE i IgD es troben en concentracions encara més baixes que les anteriors.

Pel que fa a les funcions biològiques mediades per anticossos: les immunoglobulines poden tenir una
mateixa seqüència d’aminoàcids però, a la vegada, glicosilar-se en llocs diferents, pel que es generen
diferents regions amb diferents funcions, entre elles la regió Fc. Aquesta regió està relacionada amb les
següents funcions:
 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

- Neutralització del antigen, toxina virus... per a evitar la penetració dins la cèl·lula. Ho bloqueja. La
zona que fa el bloqueig és la zona que s’uneix a l’antigen.
- Opsonització: marca l’antigen afavorint la seva fagocitosi per part de PMN, fagòcits.... La regió a la
que s’uneix és la regió Fc, reconeguda pels receptors de regió Fc dels monòcits o cèl·lules
fagocítiques. Aquests reconeixen principalment la regió Fc de las IgG i IgA (en menor mesura).
- Fixació del complement: s’activa el complement per la via clàssica (C1q) després de reconèixer la
regió del Fc.
- Citotoxicitat cel·lular dependent d’anticossos: succeeix en les cèl·lules NK, que tenen receptors per
a unir-se a la regió Fc de la IgG. Per tant, quan aquestes s’hi uneixin, s’activaran i produiran la mort
cel·lular. Veiem que hi ha col·laboració de resposta innata i adaptativa.
- Transcitosi: existeixen receptors que afavoriran el pas de molècules intracel·lularment, passant d’un
costat de la cèl·lula a l’altre, quedant-se dins la cèl·lula o passant a la zona apical d’aquesta. Això
passa a l’intestí, placenta... (receptor polimèric).

IGs dimèriques: IgG, IgD, IgE

- IgG1→ reconeix principalment Ag proteics.
- IgG2→ reconeix principalment Ag polisacàrids.
- IgD→ normalment es troba unida a la membrana de limfòcits B madurs.
- IgE→ és intravascular. S’unirà als receptors de Regió Fc de mastòcits o eosinòfils produint reaccions
al·lèrgiques o contra paràsits, amplificant la reacció Ag-Ac. Quan hi ha un al·lergen, aquest s’uneix a
la IgE i posteriorment tot el complex es fixa als receptors Fc de eosinòfils o mastòcits (crosslinking),
produint-se la desgranulació intracel·lular i alliberació d’histamina mitjançant senyals cel·lulars.
IGs polimèriques: IgA, IgM
- IgA→ es troba a mucoses en forma de dímer (al sèrum diferents graus de polimerització). La
dimerització es dona gràcies a la cadena J (forma enllaços covalents per ponts disulfur per la regió
Fc). El component secretor protegeix a la IgA de les proteases de les mucoses.
La IgA també intervé en la protecció del recent nascut mitjançant la llet materna.
És produïda per cèl·lules plasmàtiques de la submucosa i la medul·la òssia (de 5 a 15g diaris) junt amb
la cadena J, i en sortir de la cèl·lula s’uneixen a un receptor dels enteròcits anomenat Poli-Ig receptor.
Per transcitosi, entraran a les cèl·lules i seguidament sortiran al exterior:

- IgM→ (de funció intravascular). La cadena J actúa de la mateixa manera però produint pentàmers.

Inicialment tenim la resposta primària, mediada per IgM, i després es donarà la resposta secundària
mitjançant IgG, IgE, etc.
 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

Les IgG1, IgG2, IgG4 tenen una vida mitja de 23 dies. Les demés la tenen menor. Això es deu al receptor que
fa passar les IgG per dins les cèl·lules sense que aquestes siguin degradades per enzims proteolítics dels
lisosomes.

La IgM, IgG1, IgG3 i lleument IgG2 son les que es fixen més i activen més el complement→ produeixen més
inflamació.

El receptor de les cèl·lules B madures (BCR) està format per IgM i IgD.
BCR→ Ig de superfície + part transmembrana + cua curta citoplasmàtica. A la membrana tenim les Igs solubles
que s’alliberaran (M o D) i al seu costat un heterodímer de una Ig beta i una Ig alfa que fan possible la
senyalització.

La transcitosi la duen a terme les IgA i IgM gràcies al receptor polimèric que permet la creació del component
secretor, com hem vist anteriorment.

A la placenta, les IgGs s’internalitzen per pinocitosi en vesícules. Quan les vesícules s’uneixen a endosomes
s’acidifiquen i la regió Fc de les IgGs s’uneix al receptor de les IgGs neonatals. Aquesta unió protegeix a les
IgGs de ser degradades per proteases. Finalment, es poden alliberar a la llum perquè el pH torna a
neutralitzar-se i es desfà la unió.

Les immunoglobulines poden comportar-se com un antigen quan el cos les reconeix com a algo estrany:
- Isotip: variants de Ig presents a tots els individus (regió constant).
- Alotip: variants de Ig entre individus, diferents al·lels. Dins de la mateixa regió constant, hi ha
variacions al·lèliques que confereixen alotips.
- Idiotips: variants de la regió variable de la cadena pesada i lleugera. Genera problemes en la teràpia
monoconal→ diferències entre Ac monoclonals.

3. Respecte al complement, dibuixa un esquema de les principals vies i efectors.

Sistema del complement: conjunt de proteïnes sèriques que interactuen entre elles en una reacció en
cascada produint efectes biològics, constituint un important mecanisme efector del sistema immune que
facilita l’eliminació dels microorganismes i genera una resposta inflamatòria.

El sistema del complement està format per 3 vies: la clàssica (Ag-Ac o formació d’immunocomplexes), via de
les lectines (proteïnes complement - molècules de superfície de microorganismes) i via alternativa (proteïnes
complement – molècules de superfície de microorganismes).
La via de les lectines i la alternativa no depenen de la presència de immunocomplexes.

Fases Via clàssica Via de les lectines

- IgM o IgG 1 i 3 s’uneixen - MBL o ficolina
als Ag de les bactèries. reconeixen
1. Reconeixement - C1q reconeix els microorganismes que
immunocomplexes. presenten manosa a la
superfície.
 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

2. Activació
3. Fase funcional efectora
- Les serín-proteases C1r i
C1s activen la cascada.
- Formació del MAC.
- Les serín-proteases
MASP1 i MASP2 activen
la cascada.
- Formació del MAC.

En la via alternativa C3 s’hidrolitza espontàniament (tick-over), s’activa i s’enganxa a les membranes de

qualsevol tipus cel·lular.

ESQUEMA AL FINAL DE TOT

4. Explica amb un esquema simplificat l'activació de la hipersensibilitat de tipus 1.

La hipersensibilitat de tipus I està regulada per IgE, la qual presenta 3 dominis constants. Aquesta serà una
de les característiques per a unir al seu receptor Fc. La IgE mediarà a través de mastòcits i basòfils, unes
cèl·lules que tenen grànuls preformats d’histamina. La immunitat de tipus 1 sol ser IMMEDIATA.

La IgE ajuda en la resposta a infeccions per PARÀSITS (com helmints). Al nostre entorn no acostuma a haver-
hi gaires, per tant la nostra IgE comença a reconèixer coses que no hauria com pol·len, àcars, etc. Per tant,
apareixen més freqüentment les reaccions al·lèrgiques.
L’atopia consisteix en una susceptibilitat genètica a tenir reaccions al·lèrgiques mediades per IgE contra
antígens que no formen part dels paràsits.
L’al·lergen és un antigen que potencialment no és patognòmic, no produeix dany tissular però que indueix la
producció de IgE en individus atòpics.
La vida mitjana de la IgE soluble és molt curta. Quan s’uneix al Fc del mastòcit o del basòfil por arribar a ser
de setmanes o mesos.

ESQUEMA AL FINAL DE TOT

5. Explica l'algoritme que s'aplica al laboratori per les proves d'immunofluorescència indirecta
Els autoanticossos poden tenir diversos valors dins les malalties autoimmunes:
- Paper patogènic (no tots, ja que poden ser un marcador i no causants de la pròpia malaltia)
- Valor diagnòstic
- Valor pronòstic (ens indiquen cap a on va el curs de la malaltia)
- Valor de seguiment

MÈTODES DE DETECCIÓ:
1- Cribratge: immunofluorescència indirecta (IFI).
Per a detectar autoanticossos, al laboratori s’utilitzen tècniques de cribratge, les quals són d’alta
sensibilitat per a poder detectar el màxim nombre de pacients.
A través de la IFI detectem anticossos antinuclears (ANA) o citoplasmàtics. És una prova semi-
quantitativa que pot utilitzar com a substrat:
o Cèlules HEp-2: provenen de una línia cel·lular humana derivada d’un carcinoma de laringe.
Ens permet observar les cèl·lules des del seu origen passant per totes les seves fases del cicle
cel·lular, on aniran activant diferents proteïnes contra les que podran actuar els Ac. IFI sobre
cèl·lules cultivades→ l’avantatge és que les tenim en diferents fases del cicle cel·lular. Per
 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

tant, tindrem expressions diferents de proteïnes i podrem veure autoAc que s’observen
millor en unes que altres.
o Triple teixit de rata: inclou ronyó (zona cortical), cèl·lules parietals de l’estomac amb
musculatura de la mucosa i fetge. IFI sobre TTR—> mètode ràpid utilitzat com a cribratge
inicial. Amb un sol estudi, podem comprovar molts anticossos: cèl·lula parietal gàstrica,
mitocondrial, aML, Ac contra LKM, Ac contra múscul, antireticulina...

Aquests substrats es col·loquen en “pouets” del porta i representaran els antígens. Això ho incubem
amb el sèrum del pacient, i si el sèrum conté autoanticossos potencials, aquests es dirigiran contra
la seva diana del substrat.
Els detectarem perquè incubarem la mostra amb anticossos anti-autoanticossos marcats amb
fluorocroms. A través de la emissió de llum (fluorescència verda), els podrem localitzar amb el
microscopi de fluorescència.

L’expressió dels resultats consta de:

o Patró: fluorescència de localització específica que depèn de les estructures cel·lulars
reconegudes pels sèrums amb Ac positius. Ens dirigeix cap a una patologia o una altra, o en
busca d’un Ag més específic. Constitueix un cribratge convenient en el cas d’un PRIMER
ESTUDI.
o Títol: intensitat de la fluorescència.

Diferents zones tenyides: diferents patrons.

o Nuclear envelope: Ac contra membrana nuclear.
o Moteado: metafase negativa (Ac detecta proteïna al voltant de la placa metafàsica), interfase
no homogènia.
o Nucleoli: Ac reconeixen nuclèols (només s’observen en interfase).
o Mitotic spindle: tinció del fus mitòtic (microtúbuls).
o Interfase: es veu el nucli (Ac anti-DNA, histones o altres proteïnes), no el citoplasma.
o Cytoplasm: es veu el citoplasma, no el nucli.
Diferent tinció segons el moment del cicle: en funció del patró que ens trobem, cada fase es veurà
diferent.
o Homogeni (Ho): tot el cromosoma positiu. Interfase homogènia i metafases molt brillants.
Cap al final del cicle la fluorescència s’anirà separant.
o Nucleolar (Nu): reconeix els nuclèols.
o Monteado (So): interfase irregular, amb metafases negatives. Es veuen petits punts al nucli.
Quan avança el cicle, la metafase es veu negra en les zones del DNA.
o Centromèric: puntejat en interfase i metafase en cremallera. Només és positiu el centròmer
(no tot el cromosoma).
Aquests patrons ens permeten saber contra quin antigen estan dirigits els autoanticossos. Per
exemple, si pel patró sabem que hi ha detecció a nivell del DNA, podrem sospitar de LUPUS. Si
observem detecció a nivell del centròmer, sospitarem d’esclerodèrmia, etc.

2- Identificació / confirmació de especificitat. Fins ara parlàvem de tècniques de screening (IFI). Hem
confirmat que el pacient presenta autoAc i observat quin és el seu patró. Ara volem saber quin teixit
és el que s’està reconeixent (confirmem que realment el que s’està reconeixent en la nostra mostra,
 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

és aquell patró). Trobarem exactament l’anticòs determinat. Això ho farem mitjançant tècniques
específiques:
o Tècnica ELISA: reacció d’un Ac o d’un Ag de forma covalent a una enzim, amb un Ag o un Ac
immobilitzat, per a detectar finalment l’activitat enzimàtica amb ajuda de substrats
específics.
o IFI especial: en comptes de tenir HEp-2 o teixit en el porta, tindrà Crithidia lucilae→ protozou
que al seu interior té DNA de doble cadena. Així quan la proba en el pouet d’ELISA ens doni
positiu, podrem confirmar que es tracta de Ac contra DNA de doble cadena.
o EIA
o CLIA: tècnica de quimioluminiscència. Enlloc d’adherir l’Ag en un pouet, l’unim a una bola
magnètica. Tècnica quantitativa. És una mica més específica que la ELISA perquè mesura la
llum.
o Western Blot / inmunotransferencia
o Dot-Blot (Line blot)
o Immunoprecipitació
o Noves tecnologies (microarrays)

Totes aquestes tècniques ens permeten la identificació i confirmació de especificitats. A més a més, ens
permeten QUANTIFICAR la quantitat d’autoAc. (Amb la titulació podíem semi-quantificar).

3- Explica les eines d’immunoteràpia aplicables als tumors "freds".

La immunoteràpia en diferents formes (bloquejadors de punts de control, vacunes i cèl·lules CAR T) han
tingut èxit en detenir o inclús reduir el càncer avançat en alguns pacients i prolongar la vida.

No obstant, el fet alarmant és que en la actualitat, les immunoteràpies només ajuden a una minoria dels
pacients amb un tipus de càncer determinat i en altres tipus han tingut poc o cap èxit.

La categoria més gran i cada cop més estudiada són els anticossos monoclonals inhibidors de Checkpoints.
Són fàrmacs que bloquegen amb un anticòs, la unió entre la cèl·lula T i el tumor, inhibint la possible unió de
lligands del tumor a CTLA4 o PD1 per inhibir la resposta immunològica. Poden ser inhibidors de PD1,
inhibidors de CTLA4 i inhibidors de PD-L1 (van al tumor i inhibeixen lligands). Quan els Checkpoints (com PD-
1 i PD-L1) són segrestats per les cèl·lules canceroses, la resposta de les cèl·lules T es desactiva→ tumor creix.
Són agents basats en anticossos que mobilitzen la resposta immune de les cèl·lules T.

Aquests fàrmacs funcionen millor contra tumors “calents”. Aquests han estat envaïts per multitud de
cèl·lules T, creant un tumor inflamat. Com que les cèl·lules T estan presents dins del tumor, es mobilitzen
més fàcilment contra el càncer. A més a més, sovint tenen una alta càrrega mutacional que fa que les
cèl·lules canceroses produeixin noves molècules (neoantígens) a la superfície cel·lular. Aquestes fan que el
tumor sigui més propens al reconeixement per part de sistema immune.

Els tumor “freds”, en canvi, són càncers que per diverses raons, no han sigut reconeguts o no han provocat
una resposta forta per part del sistema immune. Les cèl·lules T immunes no han pogut penetrar els tumors,
han sigut excloses per components del microambient. L’entorn d’aquests tumors comprèn vasos sanguinis,
elements estructurals i cèl·lules immunitàries especialitzades: cèl·lules supressores, cèl·lules Treg... Aquests
Tregs redueixen el volum de la resposta immunitària normal al secretar missatgers químics
 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

immunosupressors com citoquines, que impedeixen el moviment de les cèl·lules T en el tumor. El resultat
és un “desert immune” al voltant del tumor.

Com que un tumor fred té poques cèl·lules T al seu interior, és menys probable que els bloquejadors del
punt de control siguin efectius. Exemples: glioblastomes, tumors ovàrics, de pròstata, pancreàtics...

S’estan desenvolupant i provant un sèrie d’estratègies dirigides a convertir tumors freds en calents:

- En un petit assaig clínic es va injectar un tipus de virus de l’herpes humà que infecta cèl·lules
canceroses junt amb pembrolizumab (inhibidor de punt de control). La combinació de virus i
bloquejador del punt de control va reduir els tumors en un 62% dels pacients.
La infecció viral va reprogramar el microambient dels tumors freds. L’atac del virus va inflamar el
tumor (atracció de CPA, cèlules T...).

- Combinació de radiació i immunoteràpia. Els estudis de laboratori han suggerit que la radioteràpia
pot enfortir les respostes immunes produïdes pels inhibidors del punt de control. Encara està en
estudi.

- Combinació de teràpies. Es basa en una vacuna personalitzada pel tractament del càncer que es
dirigeix als neoantígens del tumor específics del pacient. Va mostrar que podria estimular una
resposta antitumoral potent. La vacuna es va crear utilitzant pèptids neoantigènics dels tumors dels
pacients. Els resultats dels estudis van recolzar la idea d’un doble cop contra els tumors: l’ús de
vacunes per a accelerar una resposta immune combinada amb bloquejadors de punts de control.

- Nanopartícules i immunoteràpia. Són experiments que han utilitzat petites nanopartícules per
administrar medicaments immunoestimulants en tumors amb una precisió mil·limètrica, en un
esforç per millorar l’efectivitat i la seguretat de la immunoteràpia. Les nanopartícules són esferes
extremadament petites que es poden carregar amb diversos medicaments i productes químics. S’han
dissenyat nanopartícules plenes de fàrmacs que busquen i s’uneixen a cèl·lules T clau. Posteriorment,
les cèl·lules T migren a tumors sòlids, fent-los més “calents”. La major activitat de les cèl·lules T va
prolongar la supervivència dels ratolins portadors de tumors.

- Reprogramar el microentorn. Es va descobrir un procés bàsic en què les cèl·lules sotmeses a estrès
(poc oxigen o falta de nutrients→ cèl·lules canceroses) activen una via de senyalització coneguda
com IRE1/XBP1. Silenciant aquesta via en les cèl·lules dendrítiques associades al tumor, aconseguim
reprogramar-les en cèl·lules activadores altament immunes→ activació de cèl·lules T.

- Millorar la resposta immune. La molècula PD-1 actua com un fre en la resposta immune al mantenir
les cel T en un estat inactiu o “esgotat”. Es van buscar fàrmacs de molècules petites que poguessin
augmentar l’activitat de les cèl T. Van descobrir que la exposició a curt termini dels tumors a fàrmacs
que inhibeixen les quinases dependents de ciclina 4 i 6, va enfortir l’activació de les cel T (augmenten
la penetració d’aquestes en els tumors). Es va veure que no eradicaven els tumors per sí sols, però
treballaven sinèrgicament amb els inhibidors del punt de control PD-1 en els models de laboratori.

Aquestes són algunes de les estratègies que s’estan seguint.

 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

Temes
1. Explica el mecanisme de selecció clonal proposat per Burnet i quines avantatges té per explicar
la resposta immunitària.
La teoria de la selecció clonal es basa en que, disposem de cèl·lules T o B pre-formades específiques abans
de patir qualsevol tipus d’infecció. Hi ha 2 hipòtesis principals.
- Hipòtesi de les cadenes laterals de Paul Ehrlich→ no del tot correcte (no s’alliberen a la sang els
receptors, sinó el Ac) (la cèl·lula no reconeix el microorganisme sencer, sinó una part).
- Teoria de la selecció clonal de Burnet i Jerne→ és la teoria més ajustada i de base biològica. Afirma
que per a cada una de les cèl·lules hi ha un receptor específic al que el germen pot unir-se. Quan la
unió es produeix, aquesta cèl·lula comença a multiplicar-se generant una expansió clonal, que tindrà
com a conseqüència la producció de la proteïna complementaria a l’estructura del patogen (anticòs).
L’anticòs serà específic per a aquell microorganisme, per a que així no ataqui a estructures pròpies.

Per tant, el que diferencia un limfòcit d’un altre és el receptor que tingui a la seva membrana. Una
vegada produïda l’expansió clonal, aquestes cèl·lules migraran a òrgans secundaris per a generar allà
la resposta immune.

Generació de receptors específics: Susumu Tonegawa va resoldre el misteri de la diversitat de

limfòcits demostrant la recombinació somàtica dels gens de les immunoglobulines i del TCR.
Per a generar 1012 clons de limfòcits diferents es necessita la recombinació dels gens (25.000) per a
poder obtenir totes aquestes variants d’anticossos (succeeix durant la meiosis).

Durant la meiosis, el locus va variant a mesura que les cèl·lules es van dividint, gràcies a una
reordenació aleatòria de segments gènics en la zona que codifica per a l’anticòs, que fa que en
comptes de que hi hagi un exó per a cada domini de la proteïna, hi hagi diversos exons. Quan es
genera un nou limfòcit, s’escullen al atzar els exons que formaran part del gen de l’anticòs, de manera
que la cèl·lula tindrà un gen particular per a la cadena lleugera i un altre per a la cadena pesada.
Aquestes cadenes tenen 3 segment gènics; un variable, l’altre de diversitat i un tercer d’unió o
funció. Serà una recombinassa la que escollirà a l’atzar i reordenarà aquests segments. El procés de
reordenació és igual en cèl·lules T i B.

També es produeix a l’atzar el procés d’unió cèl·lula - antigen, gràcies a les polimerases.

Per una banda, és un mètode molt útil a nivell poblacional, però a nivell individual suposa un
problema; en el procés de generació de clones a l’atzar, es poden produir clones contra estructures
pròpies, generant malaties autoimmunes o reaccions exagerades contra elements innocus
(al·lèrgies). Aquest procés, per tant, es té que regular per a evitar l’existència d’aquestes alteracions
mitjançant la tolerància immunològica.

2. Explica el processament i presentació d'antigen i el paper de les molècules

d'histocompatibilitat.
HLA→ antigen leucocitari humà. HLA I i II tenen la mateixa estructura.
El sistema immune detecta i actua de manera diferent en funció de si els antígens es troben al compartiment
INTRACEL·LULAR o EXTRACEL·LULAR.
 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

- Al compartiment extracel·lular: els anticossos secretats pel limfòcit B reconeixen i s’uneixen

(opsonitzen mitjançant receptors Fc) a l’antigen que circula lliure pel compartiment extracel·lular, i
posteriorment es fagocita i s’elimina.

Hem de recordar que hi ha gèrmens intracel·lulars (virus, plasodium o rickettsias) que utilitzen les cèl·lules
per a realitzar el seu cicle vital i que per tant es trobaran al compartiment intracel·lular. El sistema immune
ha de reconèixer aquest parasitisme i senyalitzar-ho a la superfície cel·lular.

- Al compartiment intracel·lular: passa a les cèl·lules del parènquima o del citosol. Diferenciem 2
sistemes de reconeixement i actuació:
o Sistema de MHC de classe I: si l’antigen està al CITOSOL s’activaran les cèl·lules T CD8, que
vigilaran el conjunt de totes les cèl·lules de l’organisme. Les cèl·lules mobilitzen parts de
l’antigen cap al proteosoma per a degradar-les, i el producte resultant en forma de pèptids
es translocarà al reticle endoplàsmic, on trobem el HLA, al que s’unirà i amb el que migrarà
a la superfície cel·lular per a donar la senyal de superfície. El resultat de la senyalització és la
mort de la cèl·lula infectada.
En situacions normals, una cèl·lula està carregant constantment les seves molècules HLA amb
pèptids propis, però el sistema immune no reaccionarà perquè s’ha desenvolupat tolerància
immunològica.
o Sistema de MHC de classe II: trobem un altre sub-territori al que anomenem
FAGOLISOSOMA: macròfags que fracassen en lisar una bactèria o cèl·lules fagocítiques que
s’omplen d’un determinat germen. Aquest sub-territori es senyalitza mitjançant les MHC de
classe II i les cèl·lules que els detectaran seran els limfòcits CD4. Com que els fagolisosomes
només es troben en les cèl·lules fagocítiques, es troben en cèl·lules que presenten aquesta
funció.

Polimorfisme i sistema immune: molècules de HLA

Quan es van començar a fer trasplantaments, es va observar que el que produïa el rebuig, eren les molècules
d’HLA. Aquestes es podien classificar en diversos grups amb moltes unitats.
Quan es fixa un determinat caràcter a la població, significa que és protector o que confereix avantatge. En
quant a les molècules d’HLA, la pressió evolutiva es produeix no tant en l’individu, sinó en l’espècie. El fet
que hi hagi tants polimorfismes, que hi hagi tants caràcters que s’han mantingut, s’interpreta com que es
busca una variabilitat de la espècie.
Per tant, els rebuigs als trasplantament són una conseqüència indesitjada de la necessitat de variabilitat
interindividual en quant a les molècules que presenten els antígens als limfòcits T (HLA), que resulta en la
variabilitat de la resposta immune i que es protectora per a l’espècie.

3. Explica els mecanismes proposats per explicar les malalties autoimmunitàries, amb exemples.
Debemos saber diferenciar los siguientes conceptos:
- Auto-reconocimiento: capacidad normal del sistema inmune de reconocer los antígenos propios,
una interacción necesaria para mantener el pool de linfocitos T y B (implicado en la expansión
homeostática). Las células T en el timo tienen que ser capaces de reconocer HLA propio con péptidos
propios con una afinidad baja en condiciones fisiológicas. Se trata de un cierto grado de capacidad
interactiva. Por lo tanto, es normal.
 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

- Autoinmunidad subclínica: cuando se detectan autoanticuerpos o linfocitos T autoreactivos, sin

enfermedad. Es todo ese periodo en el que se presentan auto-anticuerpos pero no se presenta
clínica, que es bastante común. Según la entidad será normal o no, habrá que valorarlo en su
contexto. Son respuestas contra antígenos específicos que no son en sí patogénicos, pero que indican
que se ha perdido la tolerancia. Un porcentaje de estos casos en que han perdido la tolerancia
acabaran haciendo enfermedad.
- Enfermedad autoinmune: La respuesta autoinmune causa enfermedad. Debemos diferenciar entre
tener la respuesta autoinmune y reunir todos los elementos patogénicos suficientes para tener la
enfermedad.

A veces no está tan claro que una enfermedad sea autoinmune o no. Puedes tener auto-Ac pero que no esté
claro que la destrucción del tejido sea autoinmune. Por eso, se acuñaron unos criterios, postulados de
Witebsky y Rose, que definen una enfermedad autoinmune.

- Evidencia directa de anticuerpos patógenos o células T patogénicas: cuando las células autoinmunes
son T CD8+ o T CD4+ es más difícil demostrarlo porque en una transfusión no se transfieren células
blancas, y en caso de haber transfusión, estas células no funcionarían debido a las diferencias HLA
interindividuales (excepto si las dos personas son haploidénticas o comparten algunos alelos).
- Evidencia indirecta de la reproducción de la enfermedad autoinmune en animales de
experimentación, con autoanticuerpos o linfocitos autoreactivos.
- Evidencia circunstancial de lo anterior, pero con indicios clínicos: infiltración linfocitaria o depósitos
de inmunoglobulinas y/o complemento, tejido linfoide terciario, asociación a otras enfermedades
autoinmunes, asociación a HLA u otro gen del sistema inmune, respuesta a GC o inmunosupresores.

En cuanto a la asociación del la autoinmunidad con HLA, hay que tener en cuenta que ésta interviene en la
presentación, en la colaboración B y T, en el reconocimiento de los efectores. Como es muy polimórfico tiene
mucha capacidad de modular la respuesta, determinados alelos HLA protegen o predisponen a
autoinmunidad. Esta modulación de las enfermedades autoinmunes (EA) por HLA casi es un signo de
identidad de que son enfermedad autoinmunes dependientes sobre todo de la respuesta T dependiente.

Las EA mejoran con inmunosupresores.

Existe una categoría de enfermedades, las autoinflamatorias en las que no participa la respuesta adaptativa.
Se considera un fallo en la inmunidad natural.

El peso más importante de las enfermedades autoinmunes és genético en la mayoría de ellas. También existe
la autoinmunidad paraneoplásica; la respuesta inmune contra el tumor incluye, no solamente antígenos que
sean específicos del tumor, sino algunos antígenos normales que atacan al tejido normal. Lo mismo pasa con
los fármacos ya que hay algunos que se fijan a proteínas en algunas personas hacen una respuesta contra él
y resulta en una enfermedad autoinmune. La mayoría de estos fármacos que causan este efecto con
frecuencia han sido retirados.

Hay otras que son rarísimas, como por ejemplo cuando no se tiene o está mutado el gen AIRE, da un cuadro
de los pacientes que tienen hasta 20 enfermedades autoinmunes aunque normalmente tienen 3 o 4.
 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

La hipótesis general es que hay que acumular fallos a lo largo de la vida de los mecanismos de tolerancia y
estar expuesto a determinados antígenos como para romper dicho mecanismo y ampliar el repertorio
autoinmune. Tenemos:

- Complejas (multifactoriales): son la mayoría. Sabemos que estas enfermedades nacen entre una
interacción conjunta de factores genéticos y ambientales: artritis reumatoide, diabetes tipo 1,
esclerosis múltiple, tiroiditis autoinmune…
- Secundarias: no son tan raras, pero se consideran infrecuentes: neoplasias (neoplasia pulmonar, por
ejemplo), fármacos…
- Primarias: Genética mendialiana→ fallo intrínseco del sistema inmune (excepcionales):
o APS1: AIRE (si no tienes este gen, que es fundamental para la tolerancia central, se desarrolla
Síndrome autoinmune poliendocrino).
o IPEX: Foxp3 (si no tienes este gen, fundamental para que funcionen bien los reguladores, se
desarrolla IPEX, este es más grave que el anterior).
o Síndrome de autoinmune linfoproliferativo (ALPS): fas/fasL.
o Síndrome lúpico; C1q
o Aicardi-Goutieres → fallo de discriminación de la inmunidad natural - Lupus like.

Los agentes etiológicos mejor caracterizados son los genéticos a partir de estudios realizados en gemelos,
familias y mediante mapeo genómicos de polimorfismos snps. Entre el 15 y el 60% de la etiología es genética
(depende de la enfermedad). Los genes con más peso son los de la región HLA. Numerosos genes débilmente
asociados señalan la implicación de los autoantígenos, las moléculas de señalización, regulación y efectoras
en la patogenia. Podrían estar implicados mecanismos epigenéticos (probablemente el microbioma y
ambiente estén modulados por estos mecanismos). El ambiente también influye: infecciones, microbioma,
fármacos, UV, etc. El papel del azar es difícil de valorar.

La respuesta immune precede, a veces durante un largo tiempo, la enfermedad→ periodo pre-clínico.

El curso normalmente es crónico, con exacerbaciones y recaídas, consiguiendo difícilmente la remisión total
una vez instauradas. Otras enfermedades, como la esclerosis múltiple, se presentan más comúnmente en
forma de brotes que se producen en situaciones en las que los niveles endógenos de citocinas varían
(enfermedad recurrente, post- parto). Estas enfermedades, en general, no suelen cursar con aumento de las
infecciones. Si se da aumento de infecciones es porque se utilizan inmunosupresores.

Hay un predominio en el género femenino. Los estrógenos comparados con la testosterona aumentan un
poco la reactividad del sistema inmune. Los linfocitos de un paciente de sexo femenino de promedio
responden más ante un estímulo. Durante el período fértil las mujeres tienen niveles altos de estrógenos
(pro- estimulantes de la respuesta inmune) por lo que todos los umbrales de activación están un poco más
bajos y se dispara más rápidamente la respuesta inmune, al contrario que a partir de los 50 años (bajan
niveles esteroideos) y se igualan las predisposiciones entre hombres y mujeres. Varias enfermedades
autoinmunes mejoran durante el embarazo (RA, MS) y empeoran en el postparto.

De hecho, el gen AIRE (contribuye a la expresión de todo un panel de autoantígenos en el timo) está bajo el
control de los estrógenos y está menos expresado en el timo de las mujeres.

La respuesta autoinmune se organiza a través de los llamados mecanismos de hipersensibilidad de I a IV:

 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

- I: IgE (Hay pocas)

- II: Anticuerpos + Complemento --> bastantes, es el caso de la miastenia gravis (bloquea el receptor
de Ach), la anemia hemolítica, plaquetopenia autoinmune.
- III: ICC (sistémicas)-->lupus
- IV: Linfocitos T (Th1, Th2, CTL, Th17)--> ataque directo al tejido diana que es lo que se cree que pasa
en la diabetes o en la esclerosis múltiple.

Los mecanismos más freqüentes son: II, III y IV. La incidencia de enfermedades autoinmunes va en aumento,
cosa que se explica por el envejecimiento de la población, aunque hay otros factores no comprendidos.

Lo que determina la clínica es la diana de la repuesta autoinmune. Se pueden agrupar según el tipo de diana:

- Bloqueo-estimulación del receptor: Miastenia gravis (-), hipotiroidismo (+).

- Destrucción: todo lo que va contra la membrana o contra enzimas intracelulares, generalmente acaban con
disfunción del órgano.

- Inmunocomplejos: cuando tenemos gran producción de Ac con Ag que acaban estando en la circulación.

El problema de los antígenos intracelulares es entender unas enfermedades que tienen niveles de
autoanticuerpos altos, pero contra antígenos intracelulares.

HIPÓTESIS DE LOS MÚLTIPLES PUNTOS DE CONTROL

- El timo no es perfecto en su eliminación de clonas autoreactivas T.

- La eliminación de linfocitos B en médula ósea es aún más incompleta, de hecho, una proporción de
células B de baja afinidad son autoreactivas.
- La tolerancia periférica tampoco es perfecta ya que señales de peligro a través de PRR
suficientemente intensas pueden reclutar las células autoreactivas persistentes o activar las
anérgicas (bajo umbral).

La acumulación de fallos de tolerancia a distintos niveles→ provoca autoinmunidad latente→ acaba en

enfermedad autoinmune.

4. Explica les bases immunitàries de la vacunació.

El principio de la vacunación se centra en inducir una respuesta inmune protectora mediante un preparado
inocuo. La importancia de la vacunación reside en la:
• Erradicación de enfermedades infecciosas. (Viruela 1980)
• Reducción del sufrimiento de la sociedad.
• Reducción del gasto sanitario.
Podemos diferenciar diferentes estados de reducción de la enfermedad: control, eliminación de la
enfermedad, eliminación de la infección, erradicación, extinción.

La respuesta inmune a las vacunas. En primer lugar, como sabemos, la primera respuesta será dada por la
inmunidad natural, posteriormente la adaptativa y por último se dará la resolución y producción de las células
de memoria, que servirán para mejorar la respuesta en un 2o contacto (protección).
 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

Elementos en los que se debe centrar la investigación para mejorar la efectividad de las mismas:
- Utilización de adyuvantes: se utilizarán al inicio de la respuesta natural o innata, potenciando la
actividad antigénica de estos Ag que estamos administrando, conservándolos durante más tiempo.
- Células T foliculares (THF) en los ganglios linfáticos: su descripción nos ayuda a conocer los procesos
generados en el centro germinal, como la interacción de linfocitos T y B gracias a la presencia de
receptores de quimiocinas en su membrana.
- Uso de biomarcadores para conocer la eficacia de las vacunas (concentración, afinidad de los Ac que
producimos...).

Respuesta 1aria y 2aria.

o Respuesta primaria (inoculación de la vacuna): IgM
o Respuesta secundaria más eficaz: IgG (aumentan la afinidad tras varias inmunizaciones). Esto ocurre
debido a:
• Expansión clonal
• Células de memoria: umbral de activación más bajo, circulan por todos los tejidos, expresan
isoformas diferentes de la fosfatasa (CD 45, R0, diferentes tipos (LT CD4, CD8 y LB)….
Encontramos células de memoria (central memory) en los órganos linfoides secundarios y
circulantes - tisulares (effector memory).
Para la formación de estas células de memoria, en primer lugar, las células Naive (que no han estado en
contacto con el Ag) expresan CD62L, CCR7 y CD69. Esto facilita su entrada en los órganos linfoides
secundarios y una vez dentro de estos, tras el contacto con el Ag y activación (célula efectora), se podrán
formar diferentes tipos celulares, determinados por marcadores:
- Células de memoria central (Tcm): expresan CD62L y CCR7 en su membrana, que les permitirá entrar
adecuadamente en los ganglios linfáticos y dar respuesta en presencia del Ag.
- Células efectoras de memoria (Tem): expresan menos marcadores ya que se encuentran en sangre
periférica y se trasladan a los tejidos dañados.
- Células de memoria residentes (Trm): se encuentranen los tejidos y tienen mayor capacidad de
activación ya que han estado en contacto con los Ag de este tejido previamente.
En la respuesta a vacunas no solamente nos interesará la concentración de los diferentes isotipos, sino
también la afinidad de los mismos por el Ag. La afinidad de la IgM no aumenta en gran medida tras repetidas
inmunizaciones mientras que en la IgG, tras estas, aumenta mucho su afinidad por el Ag. Lo mismo ocurre en
cuanto a concentración de anticuerpos.

Dependiendo de la calidad de la vacuna podemos necesitar una dosis o más. En la mayoría de casos, cuando
nos vacunamos no evitamos totalmente infecciones futuras, sino que padeceremos la infección de una
forma más leve. Aun así, con vacunas de gérmenes de infección lenta (entrada lenta), puede ser que no nos
llegue a producir infección, y la llamaremos “vacuna esterilizante”. Es por eso, que en algunos casos nos
revacunamos, solo por el hecho de estar en contacto con el medio.

La frecuencia de precursores de células B en una persona no inmunizada, antes de vacunar, para un Ag

concreto es de 1 célula específica por cada 10.000-100.000 células, y después de la vacuna es de 1 célula
específica por cada 100 -1.000 células.
En la respuesta secundaria no serán necesarias tantas clonas ya que la afinidad e hipermutaciones somáticas
son mucho mayores.
 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

La respuesta humoral se mantiene mucho más en el tiempo que la celular, ya que la concentración de
anticuerpos es mantenida, mientras que se produce una disminución de la concentración de células de
memoria CD4 y CD8.

Vacuna óptima:
- Inducir una buena respuesta inmunológica, primaria y secundaria (memoria inmunológica).
- Efectividad frente a distintos gérmenes: extracelulares (Ac) e intracelulares (humoral, celular y cel T)
- Respuesta frente a gérmenes con tiempo de incubación muy corto: niveles mantenidos de Acs
preformados (gripe). La vacunación debe ser en el momento próximo a la posible infección.
- Respuesta a infecciones con tiempo de incubación largo. Da tiempo a una re-inducción de la
respuesta o proteger a través de vacunas terapéuticas.

Memoria inmunológica: tras la vacunación, aumentan los Ac rápidamente y posteriormente bajan, las células
B de memoria, en cambio, aparecen más tarde pero se mantienen durante mucho tiempo elevadas. En el
caso de una nueva infección se produce un aumento de Ac mediado por estas células de memoria que se han
mantenido intactas.

Concepto “Herd immunity" o inmunidad de grupo: los individuos vacunados protegen a aquellos más
sensibles a la enfermedad (aunque no haya un 100% de vacunación). El individuo no vacunado o sensible se
encontrará protegido por la población vacunada.

El pecado antigénico original: es excepcional. Consiste en la tendencia del sistema inmune a responder en
mayor medida sobre los epítopos con los que estuvo en contacto inicialmente. Respuesta mantenida frente
a los primeros Ag. Se da una “competición entre clonas”; las que tienen cel de memoria obtienen mayor
respuesta (+ que los nuevos Ag).

Tipos de vacunas:
- Organismo “completo” (clásicas):
o Vacunas con gérmenes atenuados: generan una respuesta más parecida a la natural (real);
respuesta humoral y celular. Pueden generar enfermedad en inmunodeprimidos o
fenómenos de reversión. Contraindicadas en mayores de 60 años, edad fértil, embarazo,
inmunodeprimidos…
o Vacunas con gérmenes inactivados (muertos): producción más fácil, más estables y el
transporte es mejor. Solo inducen respuesta humoral y suelen necesitar dosis de refuerzo.
- Organismo acelulares: pueden utilizarse toxoides, macromoléculas, epítopos, etc.

Nuevos abordajes: vacunas generadas por biotecnología→ escogemos los genes

- Completos: Atenuados
o Gérmenes atenuados mediante ingeniería genética sobre el DNA (evitar la reversión).
o Uso de virus recombinantes: vacunas contra el VIH.
- Acelulares:
o Proteínas recombinantes: hepatitis B. (1er éxito)
o Partículas virales/pseudovirus (PPV).
o Adyuvantes: partículas inmunoestimuladoras que activa PRR.
o Vacunas de DNA: fracaso.
 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

Vacunas de macromoléculas purificantes:

- Exotoxinas (toxoides):
o Inactivadas con formaldehido, calor e irradiación.
o Producidas mediante técnicas biotecnológicas.
- Polisacáridos capsulares:
o Sólo inducen respuesta primaria.
o Conjugados con proteína (como el caso de toxoide tetánico, para la vacuna de Haemophilus),
para hacerlos más inmunogénicos y aumentar la memoria.
- Proteínas recombinantes.
- Subunidades y péptidos sintéticos:
o Subunidades con polimerización espontánea (PPV)
o Epítopos o poli-epítopos (herpes virus, HIV), en desarrollo actualmente.

Efectos secundarios de las vacunas:

- Reacciones alérgicas.
- Casos de reversión.
- Fallos en preparación de la vacuna.
- Complicaciones en inmunodeprimidos.
- Respuesta de hipersensibilidad autoinmune.

5. Raona sobre els mecanismes de rebuig al trasplantament d’òrgan i de precursors

hematopoètics.
Las leyes del trasplante:
- Los trasplantes entre individuos idénticos se aceptan.
- Los trasplantes entre individuos dispares (diferentes genéticamente) se rechazan.
- Si se cruzan dos cepas, el resultante (F1) acepta el trasplante de los 2 progenitores y al revés no.
o La progenie F1 acepta trasplantes de ambos progenitores. No viceversa.
o Los trasplantes de F2 y generaciones sucesivas a F1 se aceptan.
o Los trasplantes de las cepas parentales a F2 o sucesivas no son siempre toleradas.

El rechazo es una respuesta adaptativa del sistema Inmune con memoria (el rechazo al segundo trasplante
es más rápido y eficiente), específica, de difícil reversión, T dependiente y con la intervención de anticuerpos,
el complemento y otras células. Es más potente que la respuesta a patógenos. Respuesta artificial.

Si le hacemos un trasplante a un ratón, pero, previamente, lo hemos depleccionado con anticuerpos anti-
CD4 y anti-CD8→ el rechazo se da a los 60 días en vez de a los 15 días. Por lo tanto, en el rechazo participan
tanto CD4 como CD8, aunque:
- Si deplecionamos solamente lintocitos CD8, el rechazo se produce prácticamente a los mismos días.
- Si deplecionamos solamente CD4, el rechazo se pospone hasta los 30 días.
- Es cuando deplecionamos ambas poblaciones cuando conseguimos que se rechace a los 60 días.
El HLA capta péptidos tanto del medio como del citosol y los presentan en la superficie. Estos antígenos son
muy polimórficos, y eso hace que presenten mejor unos antígenos que otros. Esto hace que rechacemos todo
lo que no hemos toleralizado en el timo, es decir todo lo que no es nuestro, con lo cual respondemos contra
los antígenos de histocompatibilidad al realizarse un trasplante.
 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

El polimorfismo de las moléculas de HLA, sumado al bajo número de cavidades para encajar los péptidos,
determina que el HLA sea el principal determinante de la capacidad de respuesta, que es muy amplia, ya que
un germen tiene bastantes proteínas.
No obstante, si tenemos un péptido concreto o un polímero monótono que limita el número de péptidos
posibles, se limitan las posibilidades.

A pesar de tener la máxima compatibilidad posible nunca se consigue un match perfecto, a no ser que se
haga entre gemelos idénticos, ya que hay que recordar que no solo tenemos los antígenos de
histocompatibilidad mayores, sino que también hay menores. Por lo que SIEMPRE SE REQUERIRÁ
INMUNOSUPRESIÓN.

En el timo se hace una doble selección:

• Selección positiva: las células T han de interaccionar mínimamente con el HLA propio. Se da en la corteza
tímica con péptidos endógenos normales.
• Selección negativa: las células T que tengan demasiada afinidad por el HLA propio se eliminan. Se da en la
médula tímica.
Este fenómeno es conocido como Death by neglect o Muerte por negligencia. Al final, tendremos 1010 – 1011
clonas de células T que son capaces de reconocer HLA con antígenos no propios.
Rendimiento: el 5% de los timocitos salen del timo.

Presentación directa: muy rápida, la 1ª que ocurre. El linfocito T reconoce directamente la célula APC del
injerto con el MHC no propio. Las células reconocen el conjunto HLA + péptido como ajeno. Ejemplo de
hipersensibilidad II. El Ag está en superficie, no es soluble. Se presenta un péptido propio plegado
anómalamente con una molécula MHC no propio reconocido todo como algo extraño.

En el reconocimiento, el TCR del receptor está reconociendo el MHC del donante como si fuera un antígeno.
Es decir, puede haber encaje porque es una molécula de HLA distinta con otro péptido distinto y puede haber
reconocimiento como un antígeno. A la vez también puede reconocer el péptido.

Presentación indirecta: va ocurriendo a medida que pasa el tiempo y es prácticamente inevitable. La

molécula de MHC del injerto es procesada y presentada al linfocito T por la célula APC propia. Se está viendo
el MHC del donante pero que ya ha sido procesado. Las células presentadoras del receptor han reconocido
la molécula de HLA del donante y lo han procesado, como cualquier otra. Ahora la van a presentar como
péptidos en un contexto propio a sus células T.

Seria un mecanismo de hipersensibilidad IV porque ya tenemos participación de la célula T.

La intensidad de la alorespuesta está determinada por:

• Elevada densidad de ligandos en la APC
• Números de ligandos en la APC
• Activación de células de memoria: tienen el umbral más bajo y están circulantes por todos los tejidos,
por lo que hay una alta posibilidad de que haya una célula de memoria que reconozca el antígeno del injerto.
La inmunosupresión viene bien porque cortas el flujo de células naive, no se generarán, pero seguiremos
teniendo el problema de las células de memoria, porque seguirán estando ahí.
 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

MANIFESTACIONES CLÍNICAS DEL RECHAZO. FORMAS DE RECHAZO

• Sensibilización: Cuando trasplantamos el riñón pueden ocurrir dos situaciones:

o Que las células dendríticas del receptor entren, recojan los antígenos que pueda haber y los
presenten en el ganglio linfático regionalàPresentación indirecta.
o Que las células dendríticas del donante se movilicen y se presenten en el ganglio linfático
regionalà Presentación directa.
En ambas se genera la respuesta inmune dentro del ganglio y se crean efectores, que serán CD4 o
CD8.
Se procura, al hacer el trasplante de riñón, hacer la menor inflamación posible (disminuyendo el
número de PAMPs) para que no se de la inmunidad natural y tengamos un efecto adyuvante. Lo
hacemos en condiciones estériles.
• Tipos de rechazo renal:

Reacción graft VS host: linfocitos T del donante reaccionan (alorespuesta) contra el huésped (contra
epitelios, endotelios y tejidos donde hayan más APC). Se da en:

- Trasplante de precursores hematopoyéticos: Ha de haber máxima compatibilidad, ya que se

trasplantan células con mucho HLA, o se pueden trasplantar únicamente stem-cells y que estas
maduren en el huésped, convirtiéndose en células propias del huésped.
- Transfusiones a inmunodeprimidos: actualmente trasfundimos hematíes leucodeprimidos.
- De la madre a un niño que nace con una inmunodefiencia: paso de sangre de la madre al feto que, al
ser inmunodeprimido, este no es capaz de eliminarlos y se expanden.
- En trasplante de órgano sólido en inmunodeprimidos
- Efecto injerto contra leucemia

Tipos de rechazo:
o Rechazo hiperagudo → hay Ac preformados en el receptor contra Ag del donante. Pasa
cuando hay trasplantes previos, embarazos o transfusiones. Queda una memoria mantenida.
En el caso de las transfusiones van perdiendo el efecto, aunque también pueden sensibilizar.
Los anticuerpos preformados reconocen los endotelios del injerto, que son muy ricos en HLA
y moléculas del grupo AB0, y se fijan, atraen a los PMN y se produce una coagulación dentro
del vaso.
Para evitarlo, además de mirar la compatibilidad HLA, se mira si hay anticuerpos
preformados media te la prueba cross-match (se cogen células del donante con el suero del
receptor y se mira si hay anticuerpos que se unan en la superficie) y, en caso de que hubiera
pero se tuviera que trasplantar igualmente, se hace una plasmaféresis para retirar los Ac e
inmunosupresión potente.
Se trata de un rechazo dependiente de sensibilización.

o Rechazo agudo→ se reconoce en el parénquima y en los endotelios las moléculas de HLA del
donante, produciéndose las células T efectoras y la síntesis de Ac. Tendremos un ataque de
células T con producción de quimiocinas, citocinas etc, y células PMN, teniendo como
resultado daño en el parénquima como en el endotelio.
Esto, se puede controlar con inmunosupresión, ya que sino hay rechazo crónico.
 Cristina Oliver Colín
Niu: 1460830

▪ mediado por linfocitos T (dentro de los 1eros días y meses post trasplante, no
dependiente de sensibilización previa, incidencia reducida menos del 15% por
inmunosupresión)
▪ mediado por anticuerpos (dentro de los 1eros días y meses post trasplante, no
dependiente de sensibilización previa, incidencia NO reducida por inmunosupresión)

o Rechazo crónico → NO se consigue controlar el rechazo agudo, por lo que se produce

una inflamación crónica, produciendo perivasculitis. Es lo que hace que un órgano
solo dure unos 5-10 años post-trasplante. A pesar de ello, el 10-15% de receptores
dejan de tomar inmunosupresión y no pasa nada (se hacen tolerantes al órgano).

Resistencia al hibrido: HLA (sobre todo de tipo 1) del injerto no inhibe NK y se produce una incompatibilidad.
Normalmente, F1 acepta injerto de sus progenitores (cepa A y cepa B), sin embargo, a veces se puede
rechazar. Las células NK se activan cuando reconocen la ausencia de HLA propio. En algunas situaciones, el
injerto no tiene ninguno de los alelos de HLA que es capaz de inhibir las células NK propias, y estas lo atacan
por la falta de inhibición. Esto pasa sobre todo en trasplantes hematopoyéticos.
Es una situación complicada ya que las células NK no reconocen un alelo, sino un epítopo, que es como si se
tratara de varios alelos.

Fármacos inmunosupresores: corticoesteroides, antimitóticos, inhibidores de la activación de la célula T y

AcMo y similares.