IMMUNOLOGIA, 2on FARMÀCIA

BLOC TEMÀTIC 6: REGULACIÓ DE LA RESPOSTA

IMMUNITÀRIA
TEMA15 Mecanismes efectors en els limfòcits T col·laboradors
(helper) i T citotòxics i regulació del resposta

- Paper dels limfòcits T col·laboradors en la regulació de la

resposta immunitària
- Poblacions Th1 i Th2
- Reaccions d’hipersensibilitat retardada. Activació dels macròfags
- Citotoxicitat mitjançada pels limfòcits T CD8
- Cèl·lules T reguladores

1
Paper de les cèl·lules T en la resposta en front a diferents patògens
Diferenciació de cèl·lules T naïve (Th0) a Th1 o Th2

Les cèl·lules Th1 i Th2 produeixen patrons

de citocines diferents
Respostes immunitàries mitjançades per cèl·lules T

4
Biaix de citocines Th i malaltia:
Lepra, malaltia mitjançada per Mycobacterium leprae, bacteri intracel·lular

Manifestació Manifestació
tuberculoid: lepromatosa:
Resposta Th1 i Resposta Th2 i
afectació limitada malaltia extensa

ARN obtingut a partir de les

lesions de la pell dels
pacients
Subtips de limfòcits T col·laboradors

6
Quins factors determinen el destí de les cèl·lules naïve Th0?

1. Intensitat de l’estimulació del

TCR (1era senyal)

L’afinitat entre el TCR i el pèptid unit al MHC-II

afecta el patró de diferenciació:

- Les afinitats més altes indueixen Th17

- Afinitats altes indueixen Th1
- Afinitats baixes indueixen Th2

2. Co-estimulació (2ona senyal)

3. Citocines (3a senyal)

7
Efectes antagònics de les citocines Th1 vs. Th2

8
 Funcions efectores mitjançades per cèl·lules Th1

• Paper fisiològic de les cèl·lules Th1

Defensa contra infeccions, especialment microbis intracel·lulars,
mitjançada per fagocitosi

• Paper patològic de les cèl·lules Th1

Diverses malalties autoimmunitàries òrgan-específiques i reaccions
inflamatòries són degudes a l’activació excessiva de les cèl·lules Th1

9
Efectes de les cèl·lules Th1 a l’activació de macròfags

Efectes de l’activació dels macròfags:

•  intermediaris reactius d’oxigen (anió
superòxid O2-, peròxid d’oxigen H2O2)
•  òxid nítric (NO)
•  TNF-a i el seu receptor (TNFR-I)
• hidrolases àcides
•  MHC classe II (i I)
•  molècules co-estimuladores (B7)

10
 Hipersensibilitat

• Les respostes immunitàries que són normalment protectores també

poden danyar els teixits.

• Les reaccions immunitàries lesives s'agrupen sota el terme d’

hipersensibilitat i les malalties resultants s'anomenen malalties per
hipersensibilitat.

• Aquest terme es va originar a partir de la idea que les persones que

fan respostes immunitàries contra un antigen estan sensibilitzades
davant d'aquest, de manera que les reaccions patològiques o
excessives són manifestacions d'un estat hipersensible.

Tipus I: Immediata o anafilàctica

Tipus II: Mitjançada per anticossos
Tipus III: Immuno complexes
Tipus IV: Mitjançada per cèl·lules (retardada)
11
 Hipersensibilitat retardada

Primera sensibilització o Infiltració leucocitària a la pell

immunització
Focus
d’infiltració

Nou contacte amb l’antigen

Vas amb
Hipersensibilitat cèl·lules
retardada endotelials
activades

• L'activació de macròfags i la
inflamació promoguda per Limfòcits i
cèl·lules T causa dany tissular macròfags
• Les cèl·lules efectores són els activats
macròfags.

12
 • Funcions efectores mitjançades per cèl·lules Th2

• El paper fisiològic de les cèl·lules Th2 és

l’eliminació d’infeccions amb helmints

• Les cèl·lules Th2 són la causa de les

respostes al·lèrgiques.

Les cèl·lules Th2 promouen la producció de IgE antigen específica

• Activació d’eosinòfils i mastòcits
• Inhibició de l’activació de macròfags
13
Funcions efectores mitjançades per cèl·lules Th2

14
 Cèl·lules T helper fol·liculars

Característiques:
-Expressen CXCR5, PD-1 (CD279)
-Secreten: IL-4, IFN-γ
-Factor de transcripció: BCL-6

Funció:
-Migren cap els fol·licles limfoides i ajuden
a les cèl·lules B (canvi d’isotip, maduració
de l’afinitat)

BCL-6 15
 Cèl·lules Th17

Característiques:
-Expressen: IL-23R
-Secreten: IL-17, IL-22
-Factor de transcripció : RORγT

Funció:
• Estratègicament localitzades a la pell i el tracte gastrointestinal per defensar contra
bacteris i fongs i promoure el reclutament de neutròfils.
• S’han associat amb malalties autoimmunitàries com la malaltia de Crohn, la colitis
ulcerosa, la psoriasis i l’esclerosi múltiple. 16
 Citotoxicitat mitjançada per cèl·lules

Hi ha tres tipus principals de citotoxicitat cel·lular:

1. Causada pels limfòcits T citotòxics (CD8+): aquests reconeixen i

destrueixen les cèl·lules que mostren antígens peptídics estranys
associats a les molècules MHC classe I (diana, cèl·lules infectades
amb virus).

2. Causada per cèl·lules NK. Reconeixen certs receptors com per

exemple factors expressats en cèl·lules neoplàsiques.

3. Citotoxicitat cel·lular dependent d’anticossos (ADCC: antibody-

dependent cell-mediated cytotoxicity).

17
Activació dels limfòcits T citotòxics

Reconeixement
antigènic. Contacte cel·lular

Activació limfòcit T
citotòxic

Alliberament del contingut dels grànuls

“cop mortal”

La cèl·lula T es desenganxa de la
cèl·lula diana (reciclatge)

Lisi cèl·lula diana 18

Activació dels limfòcits T citotòxics
d

a) Tc:
verd: citoesquelet
vermell: grànuls lítics

b- Tc unit a una cèl·lula diana

c- Alliberament dels grànuls

d’una cèl·lula Tc

d- Tc) atacant a una cèl·lula

diana
(CD) 19
 Mecanismes citolítics
Interacció CTL - cèl·lula diana Mecansme lisi cel·lular

Mort per xoc

Exocitosi dels grànuls: osmòtic
perforina.
Mort per xoc osmòtic

Mort per xoc

Exocitosi grànuls: osmòtic
serin- proteases. i apoptosi
Entren a les cèl·lules pels
forats i activen les caspases.
Mort per apoptosi

Apoptosi mitjançada Mort per

per Fas i el seu apoptosi
lligand(Fas-L)
20
 Activació dels limfòcits T citotòxics
Cinètica de la resposta dels limfòcits T CD8+ després d’una infecció vírica

21
 Cèl·lules T reguladores (Treg)

Característiques:
Foxp3 • Expressen: CD4, CD25
(IL-2R)
• Secreten: IL-10, TGFb
CD25 • Factor de transcripció:
Foxp3

Funció:
Inactivació de cèl·lules T i macròfags
Foxp3
Manteniment de la tolerància immunològica

Representen el 5% of de les cèl·lules T

22
Material Complementari

23
Característiques fenotípiques i funcionals de les cèl·lules Th1 i Th2

(IL-2)

Els limfòcits Th1 i Th2 difereixen no sols en la seva capacitat de producció de diferents
citocines, sinó també en el seu patró de migració com conseqüència de l’expressió
diferencial de receptors per quimiocines i selectines. 24