Pharmaceutical

Incompatibility
Pharmaceutical incompatibility

• ความไม่เข้ากันของสารสองตัว
หรื อมากกว่า ทาให้สารสองตัวมี
การเปลี่ยนแปลงสมบัติทาง
กายภาพ ทางเคมีหรื อ ฤทธิ์ ทาง
เภสัชวิทยา เกิดได้ท้ งั จากการ
เตรี ยมตารับ การเก็บรักษา เป็ น
ต้น
ความไม่เข้ากันแบ่งได้ 3 ประเภท

1. Physical incompatibility
2. Chemical Incompatibility
3. Therapeutic incompatibility
Physical incompatibility
1. Physical incompatibility
เกิดจากการเลือกสารสองตัวไม่เหมาะสม เช่น ตัวยากับสารช่วยผสมกันแบบไม่เหมาะสม ทาให้มกี าร
เปลีย่ นแปลงของตารับทัง้ ในเรือ่ งของ สี กลิน่ รสชาติ ความหนืด ลักษณะภายนอก โดยผลของความไม่
เข้ากันแบ่งเป็ น 3 ส่วนหลักๆ
1.1 Insolubility เกิดการไม่ละลายของ ของแข็งกับของเหลว เช่น เกิดตะกอน ผลึก ยาน้ามีสีข่นุ
Factors affect solubility การไม่ละลายพบได้ทงั ้ ใน physical และ
chemical โดย factors affect solubility มีดงั นี้
- การเปลีย่ นแปลง pH: อยูใ่ นรูป ionize ตัวยา หรือสารช่วยจะละลาย
ได้, แต่หากเลือกใช้ pH ผิด จะทาให้ยาตกตะกอน
- การบด: พืน้ ทีผ่ วิ สัมผัส solvent เยอะ ทาให้คา่ การละลายสูง หาก
สารชนิดเดียวกันแต่ขนาดต่างกัน solubility ก็จะต่างกัน
• - chemical reaction เกิดปฏิกิรยิ าเคมี
• - complex formation เกิดสารประกอบเชิงซ้อน
- สารลดแรงตึงผิว: ช่วยเพิม่ ค่าการละลายในสารที่ เปี ยกยาก ไม่เข้ากับน้า
- Co-solvent: การเลือก solvent ทีเ่ หมาะสมจะช่วยเพิม่ ค่าการละลาย แต่
หากเลือกตัวทาละลายผิด
ในการละลายตัวยา จะเกิดผลึกของผงยา หรือ เกิดสารใหม่ทไ่ี ม่ละลาย
ตกตะกอนแยกชัน้
Chemical: เช่น สาร A ทาปฏิกิรยิ ากับสาร B ได้สารตัวใหม่
ที่มีสมบัติ หรือ ฤทธิ์ทางเภสัชวิทยาไม่เหมือนเดิม
1.1 Insolubility เกิดการไม่ละลายของ ของแข็งกับของเหลว เช่น เกิดตะกอน ผลึก ยาน้ามีสีข่นุ

ปั จจัย 6 ตัวด้านบน ส่งผลต่อ solubility ถ้ามีการเปลีย่ นแปลงปั จจัยดังกล่าว อาจทาให้เกิด precipitation และมีการเปลีย่ นแปลงคุณสมบัตขิ องตารับ
ไปจากเดิม
ต.ย. benzalkonium chloride (ประจุบวก) + sodium lauryl sulfate (ประจุลบ) เมือ่ ทาปฏิกริ ยิ ากัน ประจุบวกจับกับลบ เกิดการตกตะกอน
วิธีแก้ไขการเกิด insolubility

• - co-solvent: ใส่เพือ่ เพิม่ ค่าการละลาย เช่น alcohol PG syrups

• - complexation: เช่น การเตรียม iodine solution ซึง่ I2 ไม่ละลายน้ า ให้นา I2 + KI เกิด I3- ซึง่ สามารถละลายได้ (คือ การทาให้เกิด
สารประกอบเชิงซ้อนทีล่ ะลายได้ )

• - Hydrotropy: การทาให้เกิด micelle มีทงั ้ ส่วนทีช่ อบน้า และชอบไขมัน เพือ่ จะได้ละลายเข้ากัน เช่น ใส่ “urea, sodium acetate, tween” ลงใน
ตารับสารทีไ่ ม่เข้ากัน เพือ่ เกิดเป็ น micelle ทาให้เกิดปรากฎการณ์น้ าและไขมันสามารถเข้ากันได้
1.2 Immiscibility เกิดความไม่เข้ากัน ของของเหลว 2 ชนิด เช่น น้ากับน้ามัน

factors affect Immiscibility

• จะเกิดการแยกชัน้ เป็ น 2 phase พบได้ใน emulsion, creams, lotions โดย factors affect Immiscibility มีดงั นี้

• - storage: การเก็บรักษา, เก็บในอุณหภูม-ิ ความชืน้ ทีเ่ หมาะสม

• - incomplete mixing: ทาให้ไม่เกิด primary emulsion (แรงปั น่ ไม่ดี ไม่เกิดอนุ ภาคเล็กๆ)

• - การเติม surfactant ผิด: ได้แก่ Conc. ความเข้มข้นไม่เหมาะสม

ใส่ order of mixing ผิดลาดับ

Type of emulsion ไม่เหมาะสม

1.2 Immiscibility เกิดความไม่เข้ากัน ของของเหลว 2 ชนิด เช่น น้ากับน้ามัน

• - เกิดจาก microorganisms: การขึน้ ของแบคทีเรีย หรือ เชือ้ รา เช่น ในตารับทีม่ ี gelatin, Arabic gum ซึง่ เป็ นอาหารของเชือ้ ต่างๆ

• - temperature: เร่งให้เกิดการแยกชัน้

• ต.ย. Castor oil 15 ml

Water q.s. to 60 ml

• Castor oil กับ นา้ มีความไม่เข้ากันต้องใส่สารช่วย emulsifying agent เพื่อทาให้เกิด emulsion สารจะเกิดความเข้ากัน (miscible)
1.3 Liquefaction เกิดการเยิ้มเหลว ของของแข็งกับของแข็งได้เป็ นของเหลว

• เรียก ของเหลวนัน้ ว่า “eutexia /eutectic mixture” เช่น การผสมของของแข็ง 2 ชนิด ทาให้ mp. ของแข็งทัง้ คูล่ ดลง ทาให้อยูใ่ นสถานะของเหลว
เกิดการเยิม้ เหลว

• การหลอมตัวหรือการหลอมเหลวเกิดกับของแข็งบางชนิดเกิดเมือ่ ผสมสารทีเ่ ป็ นของแข็งสองชนิดเข้าด้วยกัน อาจจะเกิดได้จาก 2 กระบวนการ

• 1. การลด melting point เช่น ของแข็ง A ไปละลายในของแข็ง B จะลด mp. ถ้า mp. ต่ากว่าอุณหภูมหิ อ้ ง จะเปลีย่ นสถานะเป็ นของเหลว

• 2. การย้ายน้าในโครงสร้างผลึก กรณีเป็ น crystalline water เกิดจากการผสมสาร hydrate form กับ anhydrous formน้ าทีอ่ ยูใ่ น hydrate form
จะเคลือ่ นทีไ่ ปใน anhydrous form จึงเปลีย่ นรูปจากของแข็งเป็ นของเหลว โดยปกติ โมเลกุลของสาร จะมี hydrate form (องค์ประกอบทีเ่ ป็ นน้ า)
และ anhydrous form (องค์ประกอบทีไ่ ม่มนี ้ า)

• Eutectic mixture: ตัวอย่าง Camphor, menthol, thymol

1.3 Liquefaction เกิดการเยิ้มเหลว ของของแข็งกับของแข็งได้เป็ นของเหลว

• การแก้ไขการเยิม้ เหลว หลักการจา “DDA”

• 1. Dispensing: แยกตารับ เช่น สาร A + diluent

สาร B + diluent

แล้วนาทัง้ สองส่วนมาผสมเป็ นตารับ จะทาให้ไม่เกิด liquefaction

• 2. Diluent: ใส่สารเพิม่ ปริมาณ โดยต้องไม่มผี ลทางการรักษา

• 3. Adsorbent/Adsorbing agent: หากเกิดการเยิม้ เหลวแล้ว แก้โดยใส่สารดูดซับ ตัวอย่างเช่น kaolin ใส่ไปเพือ่ ดูดซับสารเยิม้ เหลวจะได้อยูใ่ น
รูปของแข็ง
physical incompatibility อื่นๆ

การเกิด Precipitation จาก

• 1. ใส่ solvent ทีไ่ ม่ใช้ตวั ทาละลายของสารนัน้ เช่น resin ละลายใน alcohol ไม่ละลายในน้า -> ถ้าเติมน้ าเป็ นตัวทาละลาย จะเกิดตะกอน, gums
ละลายดีในน้า ไม่ละลายใน alcohol การเติม alcohol เป็ นตัวทาละลาย จะทาให้เกิดการตกตะกอน

• 2. การเตรียม volatile oils ละลายได้ดใี นน้ามัน แอลกอฮอล์ ดังนัน้ หากเติมน้า จะเห็นเป็ นสีขนุ่ แก้ไขโดย ใส่สาร talcumไปดูดซับแอลกอฮอล์
ส่วนเกินแล้วนาไปกรอง

• 3. Cap-locking เกิดในตารับ syrups คือ น้ าตาลตกผลึกบริเวณฝาขวด แก้ไขโดย ใส่ co-solvents เช่น glycerin, PG, sorbitol มีคุณสมบัตทิ ่ี
เรียกว่า Humectants จะชอบน้ ามาก จะกักเก็บน้ าไว้ในตารับป้ องกันการระเหยของน้า จึงไม่เกิดการตกผลึก
การเกิด Settling คือ การตกตะกอนแยกชัน้ ของของแข็งในตารับยาน้าแขวนตะกอน
อาจเกิดการตกตะกอนนอนก้นถ้าตัง้ ทิ้งไว้
• วิธแี ก้ไข

• 1. ใส่สารช่วยในการกระจายตัว(suspending agent: carbomer, tragacanth, carboxymethyl cellulose sodium) เพือ่ เพิม่ ความหนืดอนุภาคจะ
ตกตะกอนช้าลง

• 2. ติดฉลากเขย่า ก่อนบริโภค
การเกิดการเปี ยก Poor wettability เกิดในตารับยาผงแห้ง ละลายไม่ดี เมื่อเทน้าผสมผงจะเกาะ
ตัวแน่ นหรือลอยอยู่ด้านบน
• วิธแี ก้ไข

• 1. levigation โดยบดผสมผงยาแห้งกับสารช่วยเปี ยก(wetting agent) ชอบน้ า เช่น glycerine, PG, hydrophilic surfactants

• 2. ต.ย. mineral oil เป็ น levigating agent ในตารับชอบน้ามัน แต่ไม่ได้เป็ น wetting agent
เกิดเม็ดหยาบ Grainy semisolids -> non uniform cooling

• วิธแี ก้ไข

• ป้ องกันโดยระวังการเกิดความเย็นเฉพาะที่ localized cooling: โดยการเตรียม semisolids จะเตรียมแยกสอง phase แล้วเทผสมกัน ถ้าเกิดการ

เย็นแบบฉับพลัน เช่น สาร A เซ็ตตัวทีอ่ ุณหภูม ิ 40 องศา เทลงขวดอุณหภูม ิ 20 องศา สารจะแข็งตัวแค่บริเวณผิวนอกทีส่ มั ผัสกับขวดทีเ่ ย็น และ
จะกลายเป็ นแผ่น ส่วนบริเวณทีไ่ ม่แข็งตัวจะเป็ นเนื้อหนืดๆ ตารับจะไม่ uniform แต่เกิดเป็ นเม็ดหยาบ
สรุป การแก้ปัญหาความไม่เข้ากันทางกายภาพ (physical incompatibility)

• 1. เปลีย่ นลาดับขัน้ ตอนการผสม (order of mixing)

• ต.ย. Magnesium carbonate 3.75 mg

Sodium bicarbonate 7.5 mg

Citric acid 7.5 mg

Water 250 ml

>> Dissolving citric acid in water -> Adding sodium bicarbonate -> Adding magnesium carbonate ผลยังอยูใ่ นรูปไม่ละลาย
>> Dissolving citric acid in water -> Adding magnesium carbonate -> Adding sodium bicarbonate ผลสามารถละลายน้าได้
• 2. ใส่สารช่วยเพิม่ ความความคงตัวทางกายภาพ ได้แก่ emulsifying agent, suspending agent
• 3. เปลีย่ น form ingredients ไม่นิยม จะทาเมือ่ เปลีย่ นแล้วฤทธิ ์ทางเภสัชวิทยาไม่เปลีย่ นแปลง
• 4. ใส่สารช่วย inactive substances เช่น preservative
Chemical Incompatibility
Chemical Incompatibility

เกิดปฎิกริ ยิ าแล้วได้สารตัวใหม่ทม่ี คี ุณสมบัตทิ างเคมีทเ่ี ปลีย่ นแปลงไป

• ชนิดของปฏิกริ ยิ าเคมีทเ่ี กิดขึน้

• 2.1 Precipitation

• 2.2 Oxidation

• 2.3 Hydrolysis

• 2.4 Polymerization

• 2.5 Isomerization

• 2.6 Decarboxylation
2.1 Precipitation

• การตกตะกอน เกิดจาก • 2. Chemical reaction เกิดอันตรกิรยิ าระหว่าง ยากับยา หรือ ยากับสารช่วย

• 1. pH change มีทงั้ ที่เป็ น physical และchemical • ต.ย. Sodium salicylate 4g

• physical คือ pH เปลี่ยนแล้วส่งผลเรื่องการละลาย Caffeine citrate 1g

• chemical คือ pH เปลี่ยนแล้วส่งผลเรื่องทางเคมี เช่น Water q.s. to 90 ml

องค์ประกอบทางเคมีของตารับเปลี่ยนแปลงไป, เกิดการเสื่อม
สลายของตัวยา, ตัวยาเปลี่ยนเป็ นสารอื่น, ปริมาณยาลดลง
• ต.ย. morphine hydrochloride ที่เปอร์เซนสูงๆ คือ >2.5% จะไม่
ละลาย และเกิดตะกอนที่กระจายตัวได้
• ตารับจะเกิดตะกอน เนื่องจาก caffeine citrate คือ caffeine + citric acid โดย
เมื่อ citric acid + Sodium salicylate
• -> salicylic acid (precipitation)

• วิธีแก้ไข เตรี ยมเป็ น suspension หรือ เติม co-solvent เป็ น • วิธีแก้ไข แก้โดยใช้ caffeine แทน caffeine citrate จะได้สารละลายใส
alcohol เพื่อให้ยาอยู่ในรูปสารละลาย
2.2 Oxidation คือ ปฏิกิริยาที่มีการสูญเสียอิเล็กตรอน หรือ รับออกซิเจน
• - auto-oxidation: เกิดเองโดยธรรมชาติ
• - pre-oxidants: มีตวั กระตุน้ ให้เกิด เช่น โลหะหนัก, สารปนเปื ้อน
ปั จจัยที่สง่ ผลต่อการเกิด oxidation
• 1. present of oxygen: มี O2
• 2. light: เป็ นตัวเร่งให้เกิด oxidation ได้เร็วมากขึน้
• 3. temperature: สูงเป็ นตัวเร่งให้เกิด oxidation ได้เร็วมากขึน้
• 4. pH: ที่เปลี่ยนแปลงเป็ นตัวเร่งให้เกิด oxidation ได้เร็วมากขึน้
• 5. Pharmaceutical dosage form: รูปแบบ solution เกิด oxidation ได้ง่ายกว่า
solid dosage form
• 6. Presence of pre-oxidants: การมีโลหะหนัก เป็ นตัวกระตุน้
• 7. Type of solvent used: solvent ที่เป็ นนา้ จะเกิด oxidation เร็ว
• 8. Presence of unsaturated bonds: มีพนั ธะคู่ หรือ พันธะสามจะเกิด
oxidation เร็ว
2.2 Oxidation

• การป้ องกันการเกิด oxidation

• 1. ใส่ Primary antioxidant เช่น vitamin E (Alpha tocopherol), BHT
• 2. ใส่ Inorganic sulfur compound (reducing agent)
• 3. ใส่ chelating agent ใส่กรณีเกิด pre-oxidation เช่น EDTA
• 4. ป้ องกันจาก Light ได้แก่ เก็บในภาชนะบรรจุสเี ข้ม, เก็บในทีม่ ดื , เก็บใน packaging ทีด่ ดู ซับแสง
• 5. Dosage form: โดยการเตรียมในรูปแบบ solid dosage forms จะดีกว่าการเตรียมในรูปแบบ solutions
• 6. Low temperature
• 7. แทนที่ O2 ด้วย N2
• ลักษณะของการเกิด oxidation จะทาให้เกิดการเปลีย่ นแปลง สี กลิน่ ความหนืด
2.3 Hydrolysis คือ การทาให้พนั ธะ covalent แตกออก จากการมีน้าไปแทรก โดย functional ที่
เกิด hydrolysis ได้บ่อย ได้แก่ Esters (COO), Amides(CONH2), nitriles(NO3, N2O, NO2)
ปั จจัยทาให้เกิด hydrolysis
• 1. น้ า
• 2. pH ทีไ่ ม่เหมาะสม เช่น paracetamol stable at pH 5-7
• 3. high temperature
ประเภทของ Hydrolysis
• 1. Ionic hydrolysis คือ พันธะไอออนิกระหว่างสารประกอบแตกออก ส่วนใหญ่จะพบมากใน weak base, salts
• เป็ นแบบ reversible
• 2. Molecular hydrolysis คือ โมเลกุลแตกออกด้วยตัวเอง ส่วนใหญ่จะพบมากใน aspirin (Acetyl salicylic acid)
• เป็ นแบบ irreversible
2.3 Hydrolysis

การป้ องกันการเกิด oxidation

1. ป้ องกันจาก moisture

2. ใช้ solvent อืน่ แทนน้ า

3. ควบคุม pH ในช่วงทีเ่ หมาะสมของตัวยา

4. ทาให้ตวั ยาอยูใ่ นรูป complex เพือ่ ป้ องกันยาจาก effect ของน้ า

5. ลด solubility โดยเตรียมเป็ น suspension แทน solution เช่น ยาบางตัวที่ hydrolysis ง่าย จะเตรียมในรูปผงแห้ง
2.4 Polymerization คือ หน่ วยย่อย ที่เรียกว่า monomers มาสร้างพันธะกันเป็ น polymer สายยาว

ปั จจัยทาให้เกิด Polymerization

• 1. temperature

• 2. light

• 3. solvent

• 4. pH

• 5. impurities
2.5 Isomerization คือ สารที่มีสตู รโมเลกุลเหมือนกัน สูตรโครงสร้างเหมือนหรือต่าง สมบัติคล้าย
หรือต่างก็ได้
• ประเภทของ Isomerization
• 1. Structural isomer โครงสร้างแตกต่างกัน
• 2. Stereoisomer โครงสร้างและพันธะเหมือนกัน แต่การ
จัดเรียงต่าง มี 2 ประเภท
• 2.1 Geometrical isomer: cis- trans- isomer โดยการ
เปลีย่ น cis- trans- ส่งผลต่อการรักษา
• 2.2 Optical isomer เหมือนภาพในกระจก โดยยาบางตัว
เปลีย่ น optical ทาให้ฤทธิ ์ลดลง หรือเกิดพิษได้ปัจจัยส่งผล
เกิด optical isomer
• 1. temperature 2. solvent
• 3. pH 4. impurities
2.6 Decarboxylation คือ การสูญเสีย carboxyl group ในรูปของ CO2
ทาให้ตวั ยาเปลี่ยนแปลงทางเคมี หรือ ฤทธ์ ิ ทางเภสัชวิทยาเปลี่ยนแปลง
Incompatibility with container ได้แก่

- แก้ว มักเกิดปั ญหาด่าง

- จุกยาง เกิดปั ญหาดูดซับ preservative

- โลหะ จะปล่อยโลหะหนัก เกิด oxidation

 Therapeutic
incompatibility
3. Therapeutic incompatibility

• การเกิดความไม่เข้ากันแล้วฤทธิ ์ทางเภสัชวิทยาเปลีย่ นแปลง เรียก Drug interaction

• กลไกมี 2 แบบ

• 1. Pharmacokinetics คนทาอะไรกับยา

• 2. Pharmacodynamic ยาทาอะไรกับคน
3. Therapeutic incompatibility เกิดจาก

1. Medication error: categorized ดังนี้

• - Prescription error
• - dispensing error
• - selection error
• - bagging error
• - administration error
2. Drug interaction
• - Contra-indicated
• - synergistic, antagonistic