Machine Translated by Google
chất dinh dưỡng
Ôn tập
Tác dụng của việc bổ sung Vitamin B12 lên chức năng nhận thức,
Các triệu chứng trầm cảm và mệt mỏi: Đánh giá có hệ thống,
Phân tích tổng hợp và hồi quy meta
Stefan Markun 1,†, Isaac Gravestock 2,†, Levy Jäger
1,2,*
và Jakob M. Burgstaller
Trích dẫn: Markun, S.; Gravestock, tôi.;
Jäger, L.; Rosemann, T.; Pichierri, G.;
Burgstaller, JM Tác dụng của việc bổ sung
Vitamin B12 đối với chức năng nhận thức,
triệu chứng trầm cảm và mệt mỏi: Đánh giá có
hệ thống, phân tích tổng hợp và hồi
quy tổng hợp.
Chất dinh dưỡng 2021, 13, 923. https://
doi.org/10.3390/nu13030923
Biên tập viên học thuật: Ebba Nexø
Đã nhận: ngày 16 tháng 2 năm 2021
Được chấp nhận: ngày 9 tháng 3 năm 2021
Đã xuất bản: ngày 12 tháng 3 năm 2021
Lưu ý của nhà xuất bản: MDPI giữ thái độ trung
lập đối với các khiếu nại về quyền tài phán
trong các bản đồ được xuất bản và liên kết thể chế.
sự liên kết.
Bản quyền: © 2021 của các tác giả.
Được cấp phép MDPI, Basel, Thụy Sĩ.
Bài viết này là một bài viết truy cập mở
được phân phối theo các điều khoản và
điều kiện của Creative Commons
Giấy phép ghi công (CC BY) ( https://
creativecommons.org/licenses/by/
4.0/).
Chất dinh dưỡng 2021, 13, 923. https://doi.org/10.3390/nu13030923
1 1
, Thomas Rosemann , Giuseppe Pichierri 1,2
1
Viện Chăm sóc Ban đầu, Bệnh viện Đại học và Đại học Zurich, 8091 Zurich, Thụy Sĩ; stefan.markun@usz.ch
(SM); levy.jaeger@usz.ch (LJ); thomas.rosemann@usz.ch (TR); giuseppe.pichierri@usz.ch (GP)
2
Trung tâm nghiên cứu định hướng bệnh nhân và chuyển giao kiến thức Horten, Đại học Zurich, 8091
Zurich, Thụy Sĩ; isaac.gravestock@gmail.com * Thư từ:
jakob.burgstaller@usz.ch † Các tác giả này đã đóng
góp như nhau cho tác phẩm này.
Tóm tắt: Vitamin B12 thường được sử dụng để cải thiện chức năng nhận thức, cải thiện triệu chứng trầm cảm,
mệt mỏi. Trong hầu hết các trường hợp, những phàn nàn như vậy không liên quan đến tình trạng thiếu vitamin
B12 rõ ràng hoặc rối loạn thần kinh tiến triển và hiệu quả của việc bổ sung vitamin B12 trong những trường
hợp như vậy là không chắc chắn. Mục đích của tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu
nhiên có đối chứng (RCT) này là để đánh giá tác động của riêng vitamin B12 (riêng B12), ngoài vitamin B12 và
axit folic có hoặc không có vitamin B6 (phức hợp B) đối với khả năng nhận thức . chức năng, triệu chứng trầm
cảm và mệt mỏi vô căn ở bệnh nhân không có rối loạn thần kinh tiến triển hoặc thiếu vitamin B12 rõ ràng.
Medline, Embase, PsycInfo, Thư viện Cochrane và Scopus đã được tìm kiếm. Tổng cộng có 16 RCT với 6276 người
tham gia được đưa vào. Về kết quả chức năng nhận thức, chúng tôi không tìm thấy bằng chứng nào về tác dụng
của việc bổ sung B12 đơn thuần hoặc bổ sung phức hợp B trên bất kỳ phạm vi phụ nào của kết quả chức năng
nhận thức. Hơn nữa, hồi quy tổng hợp cho thấy không có mối liên hệ đáng kể nào về hiệu quả điều trị với bất
kỳ yếu tố dự đoán tiềm năng nào. Chúng tôi cũng không tìm thấy tác dụng tổng thể của việc bổ sung vitamin
đối với các biện pháp điều trị trầm cảm. Hơn nữa, chỉ có một nghiên cứu báo cáo tác động lên tình trạng mệt
mỏi vô căn và do đó không thể phân tích được. Việc bổ sung vitamin B12 có thể không hiệu quả trong việc cải
thiện chức năng nhận thức và các triệu chứng trầm cảm ở những bệnh nhân không bị rối loạn thần kinh tiến triển.
Từ khóa: vitamin B12; khả năng nhận thức; triệu chứng trầm cảm; Mệt mỏi; RCT; phân tích tổng hợp
1. Giới thiệu
Suy giảm chức năng nhận thức, các triệu chứng trầm cảm và mệt mỏi vô căn (mệt mỏi không rõ
nguyên nhân) rất phổ biến trong dân số nói chung [1–9]. Các căn bệnh gây ra các triệu chứng này
thường không được biết rõ và các lựa chọn điều trị rất khan hiếm, tập trung vào việc bổ sung
chất dinh dưỡng [10]. Có mối liên hệ nhân quả tiềm ẩn giữa các triệu chứng tâm thần rất phổ biến
này và nồng độ vitamin B trong huyết thanh thấp [11]. Pyridoxine (vitamin B6), axit folic
(vitamin B9) và cobalamin (vitamin B12) là những đồng yếu tố cần thiết để tổng hợp myelin và
chất dẫn truyền thần kinh [12–17]. Sự giảm mức độ của các vitamin này có liên quan đến mức
homocysteine tăng cao, nguy cơ suy giảm nhận thức [18–23] và trầm cảm [24,25]. Nguyên nhân chính
làm giảm nồng độ vitamin B12 trong huyết thanh là do kém hấp thu qua đường ruột, chủ yếu ở
người cao tuổi do teo dạ dày [26,27]. Việc tăng cường thực phẩm đơn thuần là không đủ trong
tình huống này nhưng việc bổ sung bằng đường uống hoặc đường tiêm liều cao làm tăng nồng độ
vitamin B12 trong huyết thanh [28,29].
Ngưỡng chẩn đoán về nồng độ vitamin B12 trong huyết thanh khác nhau giữa các quốc gia và phòng thí
nghiệm. Đối với tình trạng thiếu hụt, nồng độ huyết thanh dưới 148 pmol/L thường được sử dụng nhất [14].
https://www.mdpi.com/journal/nutrition
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2021, 13, 923 2 trên 18

Thiếu vitamin B12 cận lâm sàng đề cập đến nồng độ huyết thanh trên 148 pmol/L và các
ngưỡng xác định mức độ đầy đủ vitamin B12 vẫn còn đang được tranh luận. Ở những người từ
60 tuổi trở lên, tỷ lệ thiếu vitamin B12 là khoảng 5–6% và tỷ lệ thiếu vitamin B12 cận lâm
sàng là 20–25% [30,31]. Vai trò “thay thế” vitamin B12 áp dụng cho những bệnh nhân bị thiếu
hụt vitamin B12 rõ ràng như bệnh thiếu máu ác tính là không thể tranh cãi. Tuy nhiên, vai
trò của việc “bổ sung” vitamin B12 áp dụng cho những bệnh nhân có nồng độ vitamin B12
huyết thanh bình thường hoặc cận lâm sàng vẫn chưa rõ ràng. Xem xét mối liên quan giữa
nồng độ vitamin B12 cận lâm sàng với sự suy giảm chức năng nhận thức, các triệu chứng trầm
cảm và mệt mỏi, việc bổ sung vitamin B12 dường như là một lựa chọn điều trị đầy hứa hẹn.
Do đó, các bác sĩ thường kê đơn vitamin B12 để cải thiện tình trạng tâm thần ở nhiều mức
độ huyết thanh vitamin B12 khác nhau, bao gồm cả mức cận lâm sàng và mức bình thường. Sự
phổ biến hiện nay của việc bổ sung vitamin B12 được phản ánh bởi một nghiên cứu được công
bố gần đây từ Canada, báo cáo rằng có tới 60% đơn thuốc vitamin B12 được kê cho bệnh nhân
từ 65 tuổi trở lên có nồng độ vitamin B12 trong huyết thanh bình thường hoặc không có
giấy tờ chứng minh [32].
Cho đến nay, một số thử nghiệm ngẫu nhiên (RCT) và một số đánh giá có hệ thống về vitamin
B đối với tác động lên tâm thần đã được công bố. Hầu hết các nghiên cứu ban đầu và các đánh
giá có hệ thống đều đưa ra rất ít sự hỗ trợ cho việc tiếp tục bổ sung vitamin B để cải thiện
tình trạng tâm thần; tuy nhiên, khả năng ứng dụng kết quả vào thực hành lâm sàng còn hạn chế.
Điều này là do các đánh giá trước đây bao gồm các nghiên cứu ban đầu, bao gồm những bệnh nhân bị rối
loạn thần kinh tiến triển, dẫn đến quần thể bệnh nhân không đồng nhất [33–50], hoặc thậm chí chỉ tập
trung vào những bệnh nhân như vậy [50]. Do đó, các đánh giá có hệ thống trước đây đã cung cấp rất
ít hỗ trợ cho các bác sĩ, những bệnh nhân mắc bệnh tâm thần thường không biểu hiện bệnh não, và do
đó, bổ sung vitamin B12 vẫn có thể là một lựa chọn điều trị hiệu quả. Hơn nữa, hầu hết các đánh giá
có hệ thống cũng bao gồm các thử nghiệm chỉ điều tra axit folic, đưa ra sự không đồng nhất ở cấp độ
điều trị, không xem xét vai trò cụ thể của vitamin B12 [33–35,38,39,41,42,44,45,47–51] .

Mục đích của việc xem xét hệ thống và phân tích tổng hợp các RCT này là để đánh giá
tác động của việc bổ sung vitamin B12—đơn thuần và kết hợp với axit folic—đối với chức
năng nhận thức, các triệu chứng trầm cảm và mệt mỏi vô căn ở những bệnh nhân không có rối
loạn thần kinh tiến triển.

2. Vật liệu và phương pháp

Đánh giá có hệ thống này tuân theo hướng dẫn của “Mục báo cáo ưu tiên dành cho đánh
giá hệ thống và phân tích tổng hợp” (PRISMA) [52] và đã được đăng ký tại Prospero
(CRD42019135823).

2.1. Nguồn dữ liệu và chiến lược

tìm kiếm Một thủ thư giàu kinh nghiệm (SK) tại Careum Bibliothek thuộc Đại học Zurich
(Zurich, Thụy Sĩ) đã tiến hành tìm kiếm tài liệu có hệ thống vào tháng 6 năm 2020. Bao gồm
sáu cơ sở dữ liệu sau: MEDLINE® (thông qua Ovid), Embase®, PsycINFO, Thư viện Cochrane và
Scopus. Các thuật ngữ tìm kiếm sau đây cùng với những thuật ngữ khác đã được sử dụng:
“vitamin B12”, “cyanocobalamin”, “methylcobalamin”, “hydroxycobalamin”, “nhận thức”, “suy
giảm nhận thức”, “ chức năng nhận thức”, “trí nhớ”, “trầm cảm”, “trầm cảm” và “mệt mỏi”.
Mô tả chi tiết về tất cả các chiến lược tìm kiếm được cung cấp trong Bảng bổ trợ S1. Ngoài ra, chúng tôi

đã tìm kiếm các cơ quan đăng ký thử nghiệm lâm sàng trên trang web ClinicTrials.gov, Nền tảng đăng ký thử

nghiệm lâm sàng quốc tế (ICTRP), Sổ đăng ký thử nghiệm lâm sàng của EU và cơ quan đăng ký ISRCTN cho các

thử nghiệm đang diễn ra hoặc chưa được công bố. Không có giới hạn tìm kiếm nào được áp dụng về ngày

xuất bản hoặc ngôn ngữ. Hơn nữa, danh sách tham khảo từ các đánh giá và phân tích tổng hợp được quét thủ

công để xác định bất kỳ nghiên cứu nào khác có liên quan.

2.2. Tiêu chí để tham gia/loại trừ nghiên cứu

Chúng tôi đưa vào các RCT nghiên cứu tác dụng điều trị của riêng vitamin B12
( riêng B12) và vitamin B12 ngoài vitamin B9 (axit folic) có hoặc không có vitamin B6 (B
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2021, 13, 923 3 trên 18

phức tạp) về các biện pháp chức năng nhận thức, triệu chứng trầm cảm và mệt mỏi ở bệnh nhân có
hoặc không có suy giảm nhận thức nhẹ (MCI). Các nghiên cứu đủ điều kiện phải được thực hiện mù
đôi và kiểm soát giả dược với ít nhất 20 người tham gia từ 18 tuổi trở lên trong mỗi nhóm nghiên
cứu; dùng liều xác định hàng ngày (DDD) ít nhất 100 mcg vitamin B12 bằng đường uống hoặc tiêm
bắp. Các nghiên cứu bị loại trừ nếu chúng hướng đến những bệnh nhân mắc bệnh thần kinh sau khi
thiếu vitamin B12 rõ ràng (do đó, nghiên cứu vitamin B12 “thay thế” chứ không phải “bổ sung”),
rối loạn thần kinh tiến triển (ví dụ, bệnh Alzheimer, chứng mất trí nhớ hoặc đột quỵ), trầm cảm
nặng hoặc rối loạn tâm thần (ví dụ, tâm thần phân liệt, rối loạn tâm thần); nhắm đến các nhóm
bệnh nhân có chuyên môn cao (ví dụ: chỉ mắc bệnh thận giai đoạn cuối, bệnh đường ruột mãn tính);
nếu vitamin B12 là một thành phần của thuốc bổ sung vitamin tổng hợp có chứa các chất bổ sung
ngoài vitamin B9 và B6; hoặc liệu họ có nguy cơ sai lệch cao sau khi phân tích toàn văn hay không
(theo công cụ xác định rủi ro sai lệch của Cochrane, xem phần đánh giá chất lượng).

2.3. Lựa chọn nghiên cứu, đánh giá chất lượng và trích xuất dữ liệu

Việc sàng lọc tiêu đề và tóm tắt của tất cả các ấn phẩm được xác định bằng tìm kiếm tài
liệu có hệ thống được thực hiện độc lập bởi hai nhà phê bình (SM và JMB). Sau đó, một phân tích
toàn văn về tính đủ điều kiện đã được thực hiện. Những bất đồng đã được thảo luận và giải quyết
bằng sự đồng thuận hoặc bằng trọng tài của bên thứ ba (TR).
Để đánh giá chất lượng của các RCT được đưa vào, chúng tôi đã sử dụng công cụ xác định rủi ro
sai lệch Cochrane đã được sửa đổi cho các thử nghiệm ngẫu nhiên (RoB 2) [53]. Tiêu chí chất lượng
nghiên cứu bao gồm năm lĩnh vực: nguy cơ sai lệch phát sinh từ quá trình ngẫu nhiên, nguy cơ sai lệch
do sai lệch so với các biện pháp can thiệp dự định (tác động của việc chỉ định can thiệp và tuân thủ
can thiệp), thiếu dữ liệu kết quả, nguy cơ sai lệch trong đo lường kết quả và nguy cơ sai lệch trong
việc lựa chọn kết quả được báo cáo. Rủi ro chung về phán đoán sai lệch được đánh giá như sau: rủi ro
sai lệch thấp nếu tất cả các lĩnh vực được đánh giá là có rủi ro thấp, một số lo ngại nếu ít nhất một
lĩnh vực được đánh giá là gây ra một số lo ngại nhưng không có lĩnh vực nào có nguy cơ cao và nguy cơ
cao về thiên vị nếu ít nhất một miền được đánh giá là có nguy cơ cao hoặc nhiều miền được đánh giá là
gây ra một số lo ngại [53].

Để đánh giá chất lượng tổng thể của bằng chứng, chúng tôi đã sử dụng công cụ Đánh
giá, Phát triển và Đánh giá các Khuyến nghị (GRADE) [54]. Việc đánh giá dựa trên năm
khía cạnh chính: nguy cơ sai lệch, không nhất quán, gián tiếp, thiếu chính xác và sai
lệch công bố. Chất lượng của bằng chứng cuối cùng được đánh giá là cao, trung bình,
thấp hoặc rất thấp.
Dữ liệu liên quan cho từng thử nghiệm được đưa vào bảng tính Microsoft Excel (2016)
(Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA) bởi người đánh giá đầu tiên (JMB), bao gồm cỡ mẫu, đặc
điểm bệnh nhân cơ bản tiêu chuẩn (tuổi, giới tính và máu) . mức độ sinh hóa), liều lượng vitamin
B12/B9/B6, tần suất sử dụng và đường dùng, thời gian điều trị và theo dõi cũng như kết quả. Dữ
liệu được gửi trước trong các hình chỉ được tạo thành số bằng cách sử dụng WebPlotDigitizer
[55]. Tất cả dữ liệu đã nhập sau đó được kiểm tra kỹ lưỡng dựa trên các thử nghiệm ban đầu bởi
người đánh giá thứ hai (SM).
Nếu một thử nghiệm chỉ báo cáo kết quả của các nhóm nhỏ thì một câu hỏi sẽ được gửi đến tác giả tương
ứng để yêu cầu dữ liệu liên quan đến phân tích tổng quan hệ thống của chúng tôi.

2.4. Kết quả

Tiêu chí chính là sự khác biệt giữa các nhóm trong các xét nghiệm lâm sàng đã được xác nhận nhằm
đo lường chức năng nhận thức, trầm cảm hoặc mệt mỏi.

2.5. Tổng hợp và phân tích dữ liệu

62 thử nghiệm lâm sàng đã được sử dụng để đo lường một trong ba phạm vi kết quả khác nhau và
nhiều thử nghiệm trong số đó chỉ được đánh giá trong một hoặc hai thử nghiệm. Các bài kiểm tra chức
năng nhận thức thường nhắm vào các chức năng có tính đặc thù cao và do đó, chúng tôi tổng hợp chúng
thành bốn lĩnh vực phụ kết quả (điều hành nhận thức, trí nhớ nhận thức, nhận thức tổng thể và tốc độ
nhận thức) để duy trì độ chính xác đầy đủ trong phân tích. Các xét nghiệm đánh giá trầm cảm và mệt mỏi được thực
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2021, 13, 923 4 trên 18

mỗi loại được phân loại thành một lĩnh vực (tương ứng là các triệu chứng trầm cảm và mệt mỏi
vô căn ). Có thể tìm thấy mô tả ngắn gọn về từng xét nghiệm lâm sàng trong Bảng bổ trợ S2.
Tất cả các phân tích được thực hiện với R4.0.3 (R Foundation for Statistical Computing, Vienna,
Austria) [56].

Đối với phân tích tổng hợp, chúng tôi đã thu thập và chuẩn hóa dữ liệu cho các mục tiêu chính và tính

toán mức độ hiệu quả (ES) dưới dạng khác biệt trung bình được tiêu chuẩn hóa (Hedges' g) với khoảng tin

cậy (CI) tương ứng để so sánh các biện pháp can thiệp vitamin B12 với giả dược.

Việc tính toán được thực hiện với gói esc [57]. Do có nhiều thước đo kết quả cho mỗi nghiên
cứu, chúng tôi yêu cầu các mô hình phân tích tổng hợp ngoài mô hình tác động ngẫu nhiên tiêu
chuẩn, vì chúng tôi không thể cho rằng các kết quả trong mỗi nghiên cứu là độc lập và ước tính
kết quả giống nhau. Do đó, chúng tôi đã sử dụng các mô hình tác động ngẫu nhiên ba cấp độ
(3LRE) với các tác động ngẫu nhiên ở cấp độ nghiên cứu đơn lẻ và các thước đo kết quả đơn lẻ
(các xét nghiệm lâm sàng riêng lẻ) phù hợp với gói metafor [58]. Đối với mỗi kết quả, chúng tôi
đã thực hiện hai phân tích tổng hợp riêng biệt cho từng loại can thiệp trong số hai loại can
thiệp khác nhau (riêng B12 và phức hợp B) bất cứ khi nào có nhiều hơn một nghiên cứu và một
phân tích tổng hợp về tác dụng tổng hợp của cả hai phương pháp điều trị. Để đánh giá sự khác
biệt giữa các loại can thiệp, các phân tích phân nhóm được thực hiện cho các kết quả bao gồm
ít nhất 10 nghiên cứu trong các mô hình hiệu ứng hỗn hợp, sử dụng loại can thiệp làm yếu tố
điều tiết hiệu ứng cố định, ngoài các mô hình 3LRE như được mô tả trong [59]. Ý nghĩa thống kê
của loại can thiệp được đánh giá bằng phép thử t. Kết quả phân tích tổng hợp về các kết quả
riêng lẻ được tóm tắt trong các lô rừng cho thấy tác dụng tóm tắt ước tính của riêng B12, phức
hợp B và tác dụng gộp của các biện pháp xử lý B12. Tính không đồng nhất giữa các nghiên cứu đã
được báo cáo dưới dạng ước tính phương sai hiệu ứng ngẫu nhiên ở cấp độ nghiên cứu tau bình
phương (τ2) và thống kê I bình phương (I2), được tính toán cho các mô hình 3LRE sử dụng
phương pháp được mô tả trong [60]. Ngoài ra, bài kiểm tra Q của Cochran được sử dụng để đánh
giá tầm quan trọng của tính không đồng nhất ở cấp độ nghiên cứu.
Các mô hình hồi quy tổng hợp được sử dụng để khám phá mối liên hệ giữa hiệu quả điều trị với các yếu
tố điều tiết tiềm năng được đưa vào dưới dạng hiệu ứng cố định trong khung mô hình 3LRE. Người điều hành

bao gồm nồng độ vitamin B12 huyết thanh ban đầu, can thiệp vitamin (B12 đơn độc hoặc phức hợp
B ), thời gian điều trị, liều sinh khả dụng trung bình hàng ngày (giả sử sinh khả dụng đường
uống là 1% [28,61,62] và sinh khả dụng tiêm bắp là 15% [63 ]), sự tương tác giữa thời gian điều
trị và liều sinh khả dụng trung bình hàng ngày và đặc điểm dân số (chỉ những bệnh nhân không có
MCI (=không có MCI), chỉ những bệnh nhân có MCI (=MCI) hoặc các mẫu dân số hỗn hợp (=không có
MCI đến MCI )). Chúng tôi đã áp dụng các mô hình hồi quy tổng hợp như vậy khi có sẵn ít nhất
10 nghiên cứu cho một phạm vi kết quả phụ, tuân theo các khuyến nghị của sổ tay Cochrane để
đánh giá có hệ thống các can thiệp [64].
Để đánh giá xem kết quả của chúng tôi có phụ thuộc vào việc lựa chọn mô hình và tham số hay không,

chúng tôi đã so sánh mô hình 3LRE đã nói ở trên với mô hình dựa trên ước tính phương sai mạnh mẽ (RVE) với

điều chỉnh kích thước mẫu nhỏ, sử dụng gói robumeta [65,66].

Để đánh giá khả năng sai lệch xuất bản, chúng tôi đã sử dụng biểu đồ phễu và thử nghiệm của Egger [67].

Để phù hợp với việc kiểm tra nhiều giả thuyết, chúng tôi đặt ngưỡng giá trị p cho ý nghĩa thống kê ở

mức 0,005 [68].

3. Kết quả

3.1. Lựa chọn nghiên

cứu Như thể hiện trong Hình 1, 10.250 nghiên cứu đã được truy xuất bằng tìm kiếm có hệ thống và con

số này đã giảm xuống còn 7016 nghiên cứu sau khi loại bỏ trùng lặp. Dựa trên các tiêu đề và tóm tắt có liên

quan, 53 nghiên cứu đã được đánh giá chi tiết, áp dụng các tiêu chí bao gồm và loại trừ cũng như các tiêu

chí về chất lượng phương pháp luận.

Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2021, 13, 923 5 trên 18

Hình 1. Sơ đồ luồng các mục báo cáo ưu tiên cho đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp (PRISMA). * ClinicalTrials.gov,

Nền tảng đăng ký thử nghiệm lâm sàng quốc tế (ICTRP), Sổ đăng ký thử nghiệm lâm sàng của EU và cơ quan đăng ký ISRCTN.

Hai nghiên cứu có khả năng đủ điều kiện chỉ báo cáo kết quả phân tích phân nhóm [69,70].
Thật không may, các tác giả tương ứng không thể cung cấp cho chúng tôi dữ liệu cần thiết
của các nhóm can thiệp và kiểm soát (ví dụ: số lượng bệnh nhân trong phân nhóm của họ thấp và
Hình 1. Các mục báo cáo ưu tiên cho Đánh giá hệ thống và Phân tích tổng hợp (PRISMA) có
lưu lượng tHcy và tertile 1–3 cao tương ứng) để tính ES và CI cho sơ đồ tương ứng . *
Lâm sàngTrials.gov, Nền tảng đăng ký thử nghiệm lâm sàng quốc tế (ICTRP), Lâm sàng EU xuất
hiện. Vì vậy, chúng tôi phải loại hai nghiên cứu này khỏi tổng quan hệ thống của mình. Hơn nữa,
Đăng ký dùng thử và đăng ký ISRCTN.
chúng tôi đã phải loại trừ một thử nghiệm thí điểm do nguy cơ sai lệch cao sau khi đánh giá chất lượng [71].

Cuối cùng, 16 nghiên cứu đã đủ điều kiện để chúng tôi xem xét hệ thống. Những lý do loại trừ

1 được mô tả trong Hình 1 và trong Bảng bổ sung S3.

Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2021, 13, 923 6 trên 18

3.2. Tổng quan và đặc điểm của các nghiên cứu được bao gồm

Trong số 16 nghiên cứu được bao gồm, ba nghiên cứu chỉ điều tra B12 so với giả dược [72–74], 12

nghiên cứu về phức hợp B so với giả dược [75–86] và một nghiên cứu chỉ điều tra B12 so với phức hợp B so

với giả dược [87]. Do đó, nghiên cứu thứ hai đóng góp riêng cho bộ B12 cũng như bộ phức hợp B12 và được

tính là hai nghiên cứu để phân tích thêm. Hơn nữa, ba thử nghiệm [75,84,85], hai [76,82] và hai thử nghiệm

[77,78] đều dựa trên cùng một quần thể nghiên cứu; tuy nhiên, họ đóng góp vào các lĩnh vực kết quả khác

nhau hoặc phân tích các nhóm nhỏ khác nhau.

Bảng 1 cho thấy các đặc điểm cơ bản của các nghiên cứu được thu nhận, được chia thành nhóm

phức hợp B12 và B. Năm xuất bản dao động từ 1996 đến 2019, tuổi trung bình của bệnh nhân dao động
từ 66 đến 82 tuổi, thời gian điều trị trung bình dao động từ 4 đến 117 tuần và thời gian theo
dõi trung bình dao động từ 8 đến 117 tuần. Giá trị trung bình hoặc trung bình của nồng độ vitamin
B12 trong huyết thanh ban đầu dao động từ 186 đến 385 pmol/L và từ 25,2 đến 29,2 đối với điểm
Kiểm tra Trạng thái Tâm thần Tối thiểu (MMSE). Thông tin chi tiết hơn về đặc điểm cơ bản và
nghiên cứu của các nghiên cứu được đưa vào có thể được tìm thấy trong Bảng bổ sung S4 và S5.
Mười lăm thử nghiệm dùng vitamin B12 bằng đường uống với liều lượng trong khoảng từ 0,1 mg đến
1 mg mỗi ngày và hai thử nghiệm tiêm bắp với liều 1 mg một hoặc hai lần mỗi tuần.

3.3. Đánh giá chất lượng của các nghiên cứu được đưa vào và xu hướng xuất bản

Hình S1 bổ sung cho thấy nguy cơ sai lệch của tất cả các RCT được bao gồm. Mười hai thử nghiệm

được phát hiện là có nguy cơ thấp trong tất cả các lĩnh vực [72–77,80,82–86], năm nghiên cứu được đánh

giá là nêu lên một số lo ngại trong một hoặc hai lĩnh vực [78,79,81,87] và một nghiên cứu nhìn chung có

nguy cơ cao (đã bị loại trừ trước khi phân tích) [71].

Kết quả đánh giá LỚP được trình bày trong Bảng bổ sung S6. Bốn miền phụ kết quả chức năng nhận

thức, cũng như miền trầm cảm được đánh giá là có chất lượng vừa phải.

Chúng tôi không quan sát thấy bất kỳ sự bất đối xứng nào trong biểu đồ hình phễu đối với bất kỳ chức năng nhận thức nào

tên miền phụ kết quả cũng như cho miền trầm cảm (Hình bổ sung S2).

3.4. Tác dụng lên chức năng nhận thức

Tổng cộng, 12 nghiên cứu đã báo cáo tác động lên chức năng nhận thức, bao gồm 4 nghiên cứu đối với

riêng B12 [72–74,87] và 8 nghiên cứu đối với phức hợp B [77,79,80,82–84,86,87]. Nhìn chung, chúng tôi

không tìm thấy bằng chứng nào về tác dụng của việc bổ sung phức hợp B12 và B12 đơn thuần trên bất kỳ phạm

vi phụ nào của kết quả chức năng nhận thức. Ngay cả khi phân tích riêng biệt B12 hoặc phức hợp B, không

có bằng chứng nào về tác dụng (Bảng 2, Hình 2; Hình 3, Hình bổ sung S3 và S4).

Hồi quy tổng hợp được thực hiện cho các tên miền phụ nhận thức đo lường chức năng điều hành và bộ

nhớ (Bảng bổ trợ S7). Hồi quy tổng hợp cho thấy không có mối liên quan đáng kể nào giữa hiệu quả điều trị

với bất kỳ yếu tố dự đoán tiềm năng nào ( nồng độ vitamin B12 ban đầu trong huyết thanh, can thiệp

vitamin, thời gian điều trị, liều sinh khả dụng trung bình hàng ngày, sự tương tác giữa thời gian điều

trị và liều sinh khả dụng trung bình hàng ngày hoặc đặc điểm dân số ). Vì bốn nghiên cứu không chứa nồng

độ vitamin B12 trong huyết thanh cơ bản nên chúng đã bị loại khỏi mô hình hồi quy tổng hợp đầy đủ

[78,81,83,86]. Chúng tôi đã khám phá dữ liệu sâu hơn và đưa vào bốn nghiên cứu bằng cách loại bỏ yếu tố

nồng độ B12 ban đầu khỏi mô hình, nhưng mối liên hệ của các yếu tố còn lại với hiệu quả điều trị về cơ

bản không thay đổi (Bảng bổ trợ S7).

Đối với các miền phụ kết quả: tốc độ nhận thức và nhận thức toàn cầu, không có đủ nghiên
cứu (tương ứng n = 8 và n = 7) để áp dụng các mô hình hồi quy tổng hợp.
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2021, 13, 923 7 trên 18

Bảng 1. Đặc điểm bệnh nhân lúc ban đầu của các nghiên cứu được thu nhận.

Vitamin B12 Sự đối đãi

Đầu vào
Mức huyết thanh Khoảng thời gian,
Độ tuổi trung bình Dân số Vitamin B12 (DDD) Vitamin B9 Vitamin B6 Tính thường xuyên,
kết quả
Tác giả, Năm Người tham gia, n Nữ, n (%) (SD), pmol/L (I: Theo sát
(SD), Năm Đặc trưng Hành chính, mcg Hành chính, mcg Quản lý, mg Lộ trình của Lãnh địa
Can thiệp P: Khoảng thời gian,
Sự quản lý
giả dược) Tuần

B12 một mình

Tôi: 222,9

nguy hiểm, (197,4–268,9) một

201 107 (53,2) 80,0 (3,7) Không có MCI 1000 (1000) không có không có 52, 52 Nhận thức
2015 [72] P: 228,0 hàng ngày, bằng miệng

(194,7–271,0) một

Eussen, Tôi: 186.0 (56.0)

195 149 (76,4) 82,3 (5,0) Không có MCI đến MCI 1000 (1000) không có không có
hàng ngày, bằng miệng 24, 24 Nhận thức
2006 [87] P: 188,0 (56,0)

Tôi: 278.0
b
Hvas, (143.0–1348.0) hàng tuần, Nhận thức,
140 98 (7,0) à (na) Không có MCI đến MCI 1000 (143) không có không có 4, 12
2004 [73] P: 254.0 tiêm bắp trầm cảm
b
(137.0–724.0)

Quách, Tôi: 227,5 (40,0)

271 113 (41,7) 75,3 (4,2) Không có MCI đến MCI 2 × 500 (1000) không có không có 117,5, 117,5 Nhận thức
hàng ngày, bằng miệng
2017 [74] P: 235,9 (37,9)

Phức tạp b

Tôi: 305.0 (151.0)

Christensen, P: 285,0 (106,0)
900 542 (60,2) 65,9 (4,4) Không có MCI 100 (100) 400 104, 104
I2 c : không
không có
hàng ngày, bằng miệng Trầm cảm
2011 [75]
P2 c: không

Tôi: 267.0

de Koning, (213.0–341.0) một

2919 1459 (50,0) 74,1 (không) Không có MCI 500 (500) 400 không có 104, 104 Trầm cảm
2016 [76] P: 266.0 hàng ngày, bằng miệng

(204.0–343.0) một

Eussen, Tôi: 199,0 (50,0)

195 100 (51,3) 82,5 (6,0) Không có MCI đến MCI 1000 (1000) 400 không có
hàng ngày, bằng miệng 24, 24 Nhận thức
2006 [87] P: 188,0 (56,0)

Ford, Tôi: không

299 0 (0,0) 79,0 (2,7) Không có MCI 400 (400) 2000 25 hàng ngày, bằng miệng 104, 104 Trầm cảm
2008 [78] P: không

Ford, Tôi: 256,12 (121,86)

299 0 (0,0) 79,0 (2,8) Không có MCI 400 (400) 2000 25 hàng ngày, bằng miệng 104, 104 Nhận thức
2010 [77] P: 253,02 (115,35)

Quách, Tôi: không

Nhận thức,
279 113 (40,5) 77,5 (không) MCI 500 (500) 400 không có
hàng ngày, bằng miệng 52, 104
2020 [86] P: không
trầm cảm

Lewerin, Tôi: 305.0 (130.0)

209 117 (55,9) 75,7 (4,7) Không có MCI 500 (500) 800 3 hàng ngày, bằng miệng 16,92, 16 Nhận thức
2005 [79] P: 359,0 (198,0)

McMahon, Tôi: 380.0 (136.0)

276 112 (44,3) 73,5 (5,8) Không có MCI 500 (500) 1000 10 hàng ngày, bằng miệng 104, 104 Nhận thức
2006 [80] P: 385,0 (138,0)

Schlichtiger, Tôi: không

2/hàng tuần,
213 150 (70,4) 73,3 (5,9) Không có MCI 1000 (286) 1100 5 4, 8 Mệt mỏi
P: không tiêm bắp
1996 [81]
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2021, 13, 923 8 trên 18

Bảng 1. Tiếp theo

Vitamin B12 Sự đối đãi

Đầu vào
Mức huyết thanh Khoảng thời gian,
Độ tuổi trung bình Dân số Vitamin B12 (DDD) Vitamin B9 Vitamin B6 Tính thường xuyên,
kết quả
Tác giả, Năm Người tham gia, n Nữ, n (%) (SD), pmol/L (I: Theo sát
(SD), Năm Đặc trưng Hành chính, mcg Hành chính, mcg Quản lý, mg Lộ trình của Lãnh địa
Can thiệp P: Khoảng thời gian,
Sự quản lý
giả dược) Tuần

I1: 267.0
(231.0–341.0) một
P1: 266,0
van der
(204.0–343.0) một
Zwaluw, 2919 1459 (50,0) 74,1 (6,5) Không có MCI 500 (500) 400 104, 104 Nhận thức
d 257.0
không có
I2 : hàng ngày, bằng miệng

2014 [82]
(200.0–326.0) một
P2 d : 263.0
(200.0–345.0) một

van Uffelen, Tôi: không

179 67 (37,4) 75,17 (không) MCI 400 (500) 5000 50 hàng ngày, bằng miệng 52, 52 Nhận thức
2008 [83] P: không

đi bộ, Tôi: 305,32 (151,05)

900 542 (60,2) 66,0 (4,3) Không có MCI 100 (100) 400 không có
hàng ngày, bằng miệng 104, 104 Trầm cảm
2010 [85] P: 285,27 (105,77)

đi bộ, Tôi: 305,32 (151,05)

900 542 (60,2) 66,0 (4,3) Không có MCI 100 (100) 400 không có
hàng ngày, bằng miệng 104, 104 Nhận thức
2012 [84] P: 285,27 (105,77)

b d
DDD: liều xác định hàng ngày; DS: triệu chứng trầm cảm; MCI: Suy giảm nhận thức nhẹ [IQR] trung vị ; trung vị [phạm vi]; c với thuốc chống trầm cảm; mẫu thử nghiệm nhận thức mở rộng.
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2021, 13, 923 9 trên 18

Bảng 2. Ảnh hưởng đến chức năng nhận thức và trầm cảm.

kết quả
Độ hiệu quả KTC 95% LB 95% CI UB 2 2 τ
TÔI
giá trị p
(phụ)Tên miền

Riêng Vitamin B12

Giám đốc điều hành nhận thức

0,09 0,09 0,28 9,7% 0,0082 0,40

Trí nhớ nhận thức 0,04 0,19 0,26 41,7% 0,0355 0,34

Nhận thức toàn cầu 0,02 0,17 0,21 6,3% 0,0018 0,56

Tốc độ nhận thức 0,10 0,23 0,04 0% 0 0,84

Trầm cảm không có không có không có không có không có không có

Phức hợp vitamin B

Giám đốc điều hành nhận thức

0,06 0,03 0,15 14.9 0,0015 0,87

Trí nhớ nhận thức 0,03 0,01 0,07 0,0 0 1,00

Nhận thức toàn cầu 0,07 0,00 0,13 0,0 0 0,93

Tốc độ nhận thức 0,08 0,25 0,10 43,4 0,0149 0,68

Trầm cảm 0,03 0,12 0,06 15.2 0,0026 0,56

Tổng hợp (Vitamin B12 và Vitamin B Complex)

Giám đốc điều hành nhận thức

0,06 0,021 0,141 13.1 0,0007 0,82

Trí nhớ nhận thức 0,028 0,011 0,067 0,0 0 0,98

Nhận thức toàn cầu 0,061 0,001 0,123 0,0 0 0,95

Tốc độ nhận thức 0,081 0,175 0,013 13.9 0,0037 0,88

Trầm cảm 0,049 0,146 0,047 22,5 0,0044 0,50

LB: giới hạn dưới; UB: giới hạn trên; na: không áp dụng được.

3.5. Tác dụng lên các triệu chứng trầm cảm

Tác dụng đối với các triệu chứng trầm cảm đã được báo cáo bởi sáu nghiên cứu trong đó có một nghiên cứu về B12

một mình [73] và năm cho phức hợp B [75,76,78,85]. Chúng tôi không tìm thấy tác dụng tổng thể của vitamin

bổ sung các biện pháp điều trị trầm cảm cũng như không bổ sung phức hợp B riêng biệt (Bảng 2,

Hinh 4).

Không thể ước tính phân tích tổng hợp cho riêng B12 và mô hình hồi quy tổng hợp
do không đủ dữ liệu.

3.6. Ảnh hưởng đến sự mệt mỏi vô căn

Chỉ có một nghiên cứu điều tra phức hợp B báo cáo tác dụng đối với tình trạng mệt mỏi vô căn [81].
Do đó, cả ước tính phân tích tổng hợp lẫn mô hình hồi quy tổng hợp đều không thể thực hiện được.
Điều thú vị là các tác giả đã báo cáo tác dụng có ý nghĩa thống kê của vitamin B12 so với
chỉ sử dụng giả dược trên thang đo sức sống của cuộc khảo sát SF-36 khi kết thúc quá trình theo dõi
kỳ (8 tuần). Hơn nữa, đã có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê ở
đường cơ sở giữa hai nhóm có điểm khởi đầu cao hơn (= tốt hơn) ở nhóm dùng giả dược.
 Giám đốc điều hành nhận thức 0,06 0,021 0,141 13.1 0,0007 0,82
Machine Translated by Google
Trí nhớ nhận thức 0,028 0,011 0,067 0,0 0 0,98

Nhận thức toàn cầu 0,061 0,001 0,123 0,0 0 0,95

Tốc độ nhận thức 0,081 0,175 0,013 13.9 0,0037 0,88

Trầmdinh
cảmdưỡng 2021, 13, 923 0,049 0,146 0,047 22,5 0,0044 0,50
Chất 10 trên 18

LB: giới hạn dưới; UB: giới hạn trên; na: không áp dụng được.

Hình 2.
2. Biểu
Biểu đồ
đồ rừng
rừng về
về tác
tác động
động lên
lên chức
chức năng
năng điều
điều hành
hành nhận
nhậnthức.
thức.CDT:
CDT:Kiểm
Kiểmtra
travẽvẽđồng
đồnghồ;
hồ;CFT:
CFT:Kiểm
Kiểmtra
trakhả
khảnăng đọc
năng trôi
đọc chảy
trôi theo
chảy hạng
theo mục;
hạng mục; COWAT: Bài

kiểm tra từ-màu

Kiểm liên kết từ ngữSCWT-A:
Stroop; có kiểmKiểm
soát;
traSCWT: Kiểm
từ ngữ tra từ-màu
Stroop Color Stroop; SCWT-A: Bài kiểm tra từ-màu Stroop COWAT: Bài kiểm tra liên kết từ nói có kiểm soát; SCWT:

Rút gọn;
Rút gọn; VFT:
VFT: Kiểm
Kiểm tra
tra khả
khả năng
năng nói
nói lưu
lưu loát;
loát; WAIS:
WAIS:Điểm
Điểmtương
tươngđồng
đồngThang
Thangđođotrí
trítuệ
tuệdành
dànhcho
chongười
ngườilớn
lớncủa
của Wechsler.
Wechsler.

3.7. Phân tích độ nhạy

Do khó khăn trong việc lập mô hình các thước đo kết quả có khả năng tương quan từ
Mỗi nghiên cứu, ngoài mô hình 3LRE, chúng tôi xem xét mô hình RVE để khám phá
độ nhạy cảm với mô hình và lựa chọn tham số của kết quả của chúng tôi. Chúng tôi đã trang bị cả hai mẫu

sử dụng nhiều thông số tương quan với kết quả của các bài kiểm tra nhận thức và trầm cảm.
Chúng tôi thấy rằng mô hình RVE hoàn toàn không nhạy cảm với việc lựa chọn tham số tương quan
và có ước tính điểm tương tự với mô hình 3LRE nhưng khoảng tin cậy rộng hơn.
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2021, 13, x ĐỂ ĐÁNH GIÁ 10 trên 18

Chất dinh dưỡng 2021, 13, 923 11 trên 18

Hình 3.
Hình 3. Biểu
Biểuđồđồrừng
rừngvềvềtác
tác động
động lênlên chức
chức năngnăng
trí trí
nhớ nhớ
nhận nhận
thức.thức.
AVLT: AVLT: Bài tra
Bài kiểm kiểm
họctra họclời
bằng bằng
nói lời
qua nói qua
thính thính
giác; giác;
CPAL: Liên tục
CPAL:
số; Học Học
ISLT: tập tập
liênliên
tục kết
theoquốc
cặp tế;
của CVLT:
các cộng
Bài sự; CVLT:
kiểm Bài bằng
tra học kiểm lời
tra nói
học của
bằngCalifornia;
lời nói củaDCT:
California;
Kiểm tra DCT: Kiểmsố;
hủy chữ traISLT:
hủy chữ
Quốc tế
Kiểm tra danh sách mua sắm; RAVLT: Bài kiểm tra học bằng lời nói bằng thính giác của Rey; TICS-M: Phỏng vấn qua điện thoại để kiểm tra Mod trạng thái nhận
thức- Danh sách mua sắm; RAVLT: Bài kiểm tra học bằng lời nói bằng thính giác của Rey; TICS-M: Phỏng vấn qua điện thoại về trạng thái nhận thức đã được sửa đổi.
hóa.

Hồi quy tổng hợp được thực hiện cho các tên miền phụ nhận thức đo lường chức năng điều hành
và bộ nhớ (Bảng bổ trợ S7). Hồi quy tổng hợp cho thấy không có mối liên hệ đáng kể nào giữa hiệu
quả điều trị với bất kỳ yếu tố dự báo tiềm năng nào (nồng độ vitamin B12 ban đầu trong huyết thanh,
can thiệp vitamin, thời gian điều trị, liều sinh khả dụng trung bình hàng ngày, sự tương tác giữa
thời gian điều trị và liều sinh khả dụng trung bình hàng ngày, hoặc đặc điểm ulation). Vì bốn
nghiên cứu không chứa nồng độ huyết thanh vitamin B12 cơ bản nên chúng đã bị loại khỏi mô hình hồi

quy tổng hợp đầy đủ [78,81,83,86]. Chúng tôi đã khám phá dữ liệu sâu hơn và đưa vào bốn nghiên cứu
bằng cách loại bỏ yếu tố nồng độ B12 ban đầu khỏi mô hình, nhưng mối liên hệ của các yếu tố còn
lại với hiệu quả điều trị về cơ bản không thay đổi (Bảng bổ trợ S7).

Đối với các miền phụ kết quả: tốc độ nhận thức và nhận thức toàn cầu, không có đủ nghiên cứu-
ies (n = 8 và n = 7, tương ứng) có sẵn để áp dụng các mô hình hồi quy meta.
Machine Translated by Google
3.5. Tác động lên các triệu chứng trầm cảm

Tác động lên các triệu chứng trầm cảm đã được báo cáo bởi sáu nghiên cứu bao gồm một nghiên cứu dành riêng

Chất dinh dưỡng 2021, 13, 923 cho B12 [73] và năm nghiên cứu cho phức hợp B [75,76,78,85]. Chúng tôi không tìm thấy tác dụng tổng thể của 12 trên 18

việc bổ sung vitamin đối với các biện pháp trầm cảm cũng như không đối với phức hợp B riêng biệt (Bảng 2, Hình 4).

Hình
BDI: Beck 4. 4.
Hình Sơ Biểu
đồ rừng thể hiện
đồ rừng tácđộng
về tác độnglên
lêncác
cáctriệu
triệuchứng
chứngtrầm
trầmcảm.
cảm.† †với
vớithuốc
thuốcchống
chốngtrầm
trầmcảm;
cảm;††††không
khôngcócóthuốc
thuốcchống
chốngtrầm
trầmcảm.
cảm.BDI: Beck

Kiểm kê trầm cảm; HDRS: Thang đánh giá trầm cảm Hamilton; K10: Thang đo căng thẳng tâm lý Kessler; MDI: Kiểm kê trầm
cảm nặng; HDRS: Thang đánh giá trầm cảm Hamilton; K10: Thang đo căng thẳng tâm lý Kessler; MDI: Thiếu tá
Kiểm kê trầm cảm; MCS: PHQ-9: Bảng câu hỏi sức khỏe bệnh nhân 9.
Kiểm kê trầm cảm; MCS: PHQ-9: Bảng câu hỏi sức khỏe bệnh nhân 9.

Không thể ước tính phân tích tổng hợp cho riêng B12 và mô hình hồi quy tổng hợp. 4. Thảo
luận
ble do không đủ dữ liệu.
4.1. Kết quả chính

3.6.
mỏiẢnh
vô hưởng đến nghiên
căn Trong chứng mệt
cứu này, chúng tôi bao gồm 16 RCT có nguy cơ sai lệch thấp, thử nghiệm việc

Chỉ có một
bổ sung vitamin B12 nghiên
ở nhữngcứu điều
bệnh tra
nhân phức có
không hợp B báo
rối loạncáo tác
thần dụng
kinh đối triển.
tiến với tình trạng
Phần lớn mệt
nhấtmỏi
củavô

cungcăn
cấp[81].
bằng Do đó, sẵn
chứng cả ước tínhquan
có liên phânđến
tích tổng
hiệu quảhợp
củalẫn mô bổ
việc hình hồivitamin
sung quy tổng
B12hợp đều không
ở bệnh nhân. thể

B12 ble. Điềuchức

đối với thú năng
vị lànhận
các thức.
tác giả đã tích
Phân báo cáo
tổngtác
hợpdụng có tìm
không ý nghĩa
thấy thống kê của
tác dụng của các nhóm B12
vitamin vitamin
so với giả
dược đối với thang đo sức sống của cuộc khảo sát SF-36 chỉ khi kết thúc quá trình thực hiện
theo dõi trên bất kỳ phạm vi phụ nào trong số này. Đối với các triệu chứng trầm cảm, phân tích tổng hợp
thời gian lên (8 tuần). Hơn nữa, đã có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê và cũng cho thấy không
có tác dụng điều trị. Liên quan đến sự mệt mỏi, sự khan hiếm của chất lượng cao hiện có
đường cơ sở giữa hai nhóm có điểm khởi đầu cao hơn (= tốt hơn) trong bằng chứng giả dược loại
trừ các kết luận chắc chắn vào thời điểm này.
nhóm.

4.2. Liên quan đến các bài đánh giá có hệ thống được công bố trước đây
3.7. Phân tích độ nhạy
Các đánh giá có hệ thống được công bố trước đây điều tra tác động của riêng B12 hoặc B
Do khó khăn trong việc lập mô hình, các thước đo kết quả có thể tương quan từ việc bổ sung
phứcMỗi
tạpnghiên
lên chức
cứu,năng nhận
ngoài mô thức
hình đã bao chúng
3LRE, gồm các
tôinghiên
đã xemcứu
xétđược thựcRVE
mô hình hiện
để ởkhám
bệnhphá
nhân.
các rối loạn
thần kinh tiến triển ở người sen [33–50]. Điều này làm phức tạp khả năng ứng dụng trong thế giới thực
khả năng lựa chọn mô hình và tham số cho kết quả của chúng tôi. Chúng tôi điều chỉnh từng mô
hìnhsửtrong
dụng số hai thông
nhiều mô hình
số kết quả quan
tương vì không
khác rõ họ với
nhau áp dụng cho của
kết quả bệnh nhân
nhận nào,
thức vàđặc biệt
trầm cảmlà
vìkhi
phần lớn
bệnhcác
nhân
bàicókiểm
vấn tra.
đề vềChúng
tâm thần khôngrằng
tôi thấy bị bệnh tiếnRVE
mô hình triển
hoàn toàn không nhạy cảm với các rối loạn thần
kinhlựa
củachọn và số
thông có tương
ước tính điểm
quan. Vì tương tự như
vậy, nghiên môcủa
cứu hình 3LREtôi
chúng nhưng
hiệnkhoảng tin góp
nay đóng cậy thông
rộng hơn. tỷ dụng
tin áp lệ cho một

lớn bệnh nhân. Hơn nữa, gần 3/4 số đánh giá trước đây
4. Thảo luận
cũng bao gồm các thử nghiệm nghiên cứu riêng về axit folic hoặc vitamin B6, giới thiệu

hiện4.1. Những
chính phát đồng nhất không chỉ ở cấp độ bệnh nhân mà còn ở cấp độ điều trị.
Sự không
Tấtsung
cả các đánh giá
vitamin trướcnghiên
B. Trong đây, ngoại trừ chúng
cứu này, hai đánh
tôi giá, không
bao gồm 16 tìm
RCT thấy bằngcơchứng
có nguy nào ủng
sai lệch hộ việc bổ
thấp,

Phầnthử
lớnnghiệm việctation
nhất của bổ sung
và vitamin B12hợp
do đó phù ở những bệnh
với kết quảnhân
của không
chúng có rốiMột
tôi. loạn thần
phân kinh
tích tiến
tổng hợptriển.
được xuất bản gần đây

Suh bằng chứng

et al. [48]sẵn
đã có
báoliên
cáo quan
nhữngđến
táchiệu
độngquả
có của
lợi việc bổ sung
cho nhận thứcvitamin B12vàtrong
toàn cầu subdo-
trí nhớ theocủa
từng giai đoạn,
điều này hoàn toàn trái ngược với phân tích tổng hợp của chúng tôi. Ngoài ra, từ việc bao gồm
quần thể bệnh nhân không đồng nhất, phân tích tổng hợp của Suh et al. cũng bao gồm các nghiên cứu
với những can thiệp không đồng nhất. Tuy nhiên, điều quan trọng nhất là kết quả dựa chủ yếu vào
hai nghiên cứu, trong đó một nghiên cứu không ngẫu nhiên [88] và nghiên cứu kia không kiểm soát giả dược [89], đưa ra

nguy cơ sai lệch cao. Một phân tích tổng hợp khác được công bố vào năm 2013 cũng

nhận thấy tác dụng có lợi vừa phải đối với trí nhớ [42] nhưng chỉ dựa trên kết quả tổng hợp từ
hai nghiên cứu.

Chỉ có một đánh giá có hệ thống trước đây về tác dụng của vitamin B đối với bệnh
trầm cảm [ 51]. Tổng quan hệ thống này cũng không tìm thấy bằng chứng ủng hộ việc bổ
sung vitamin B , nhưng nhiều thử nghiệm chỉ bao gồm những bệnh nhân bị trầm cảm nặng, cản trở
khả năng áp dụng kết quả vì tính không đồng nhất ở cấp độ bệnh nhân. Trong nghiên cứu của chúng tôi, chúng tôi
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2021, 13, 923 13 trên 18

loại trừ các thử nghiệm nhắm vào những bệnh nhân bị trầm cảm nặng, làm giảm tính không
đồng nhất và tăng khả năng áp dụng cho những bệnh nhân trầm cảm ít nghiêm trọng hơn.

4.3. Điểm mạnh và hạn chế

Theo hiểu biết tốt nhất của chúng tôi, đây là đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp sâu
rộng nhất , chỉ bao gồm các RCT chất lượng cao nghiên cứu tác dụng của vitamin B12 trong
trường hợp không có rối loạn thần kinh tiến triển đối với chức năng nhận thức, triệu chứng
trầm cảm và mệt mỏi. Điểm mạnh của việc xem xét hệ thống này là khả năng ứng dụng của nó đối
với một bộ phận lớn dân chúng nói chung. Trong bối cảnh này, điều quan trọng cần lưu ý là hiện
nay một lượng đáng kể vitamin B12 được kê đơn cho bệnh nhân có nồng độ vitamin B12 huyết
thanh bình thường [32]. Thứ hai, không có đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp nào khác sử
dụng phân tích hồi quy tổng hợp để khám phá các yếu tố quyết định tiềm năng về hiệu quả của
việc bổ sung B12, chẳng hạn như thời gian và liều điều trị. Thứ ba, đây là tổng quan hệ thống
đầu tiên đánh giá việc bổ sung vitamin B12 cho tình trạng mệt mỏi vô căn và tổng quan tài liệu
toàn diện của chúng tôi cho thấy có rất ít bằng chứng chất lượng cao về chủ đề này. Mặc dù sự
khan hiếm bằng chứng này cản trở việc phân tích tổng hợp, nhưng nó cũng trái ngược hoàn toàn
với niềm tin và tuyên bố phổ biến từ các chiến dịch tiếp thị cho thấy hiệu quả của việc bổ
sung vitamin B12 đối với tình trạng mệt mỏi. Cuối cùng, chúng tôi đã sử dụng công cụ GRADE để
đánh giá chất lượng tổng thể của bằng chứng.
Một hạn chế của nghiên cứu này là sự khác biệt lớn về thời gian giữa thời điểm bắt đầu
bổ sung vitamin B12 và thời điểm xuất hiện những lợi ích có thể đo lường được. Tuy nhiên,
hiện nay , các RCT hiện có bao gồm thời gian điều trị lên tới hai năm và do đó, câu hỏi về
hiệu quả của việc bổ sung vitamin B12 lâu dài vẫn chưa được trả lời do thiếu bằng chứng
thực nghiệm. Một hạn chế khác của nghiên cứu này bắt nguồn từ tính không đồng nhất còn lại
của các thử nghiệm được thu nhận. Mặc dù tiêu chí thu nhận của chúng tôi làm giảm tính không
đồng nhất về mặt lâm sàng của nhóm bệnh nhân, tuy nhiên chúng tôi vẫn gặp phải các thử nghiệm
báo cáo nhiều kết quả mà người ta không thể giả định độc lập và do đó , các mô hình tác động
ngẫu nhiên tiêu chuẩn là không đầy đủ. Mô hình thống kê trong lĩnh vực này vẫn đang được
phát triển và các phương pháp hay nhất vẫn chưa được thiết lập. Do đó, chúng tôi đã triển
khai hai mô hình khác nhau để giải thích sự phụ thuộc giữa các kết quả trong các nghiên cứu
và khám phá sự phụ thuộc của mô hình vào ước tính hiệu quả. Phân tích độ nhạy này cho thấy
kết luận của chúng tôi là vững chắc cho việc lựa chọn mô hình. Vì không có ngoại lệ nào trong

số các thử nghiệm được thu nhận nên độ không đồng nhất về mặt thống kê là rất nhỏ, điều này
làm tăng thêm độ tin cậy cho các ước tính hiệu quả gộp của chúng tôi [90]. Hơn nữa, ngay cả
khi chúng tôi loại trừ các nghiên cứu điều tra việc thay thế vitamin B12 trong bệnh thiếu máu
ác tính hoặc các dạng thiếu hụt vitamin B12 có liên quan đến lâm sàng khác, một số cá nhân
trong các thử nghiệm được thu nhận vẫn có thể mắc phải các tình trạng như vậy vì những tình
trạng này đôi khi khó chẩn đoán và chỉ một số ít được đưa vào. các thử nghiệm chính thức
loại trừ những bệnh nhân như vậy. Tương tự như vậy, riêng mức vitamin B12 có giá trị tiên
đoán hạn chế đối với tình trạng thiếu vitamin B12 và ước tính cơ bản toàn diện xác định chính
xác hơn tình trạng thiếu vitamin B12 (bao gồm homocysteine, axit methylmalonic và
holotranscobalamin) chỉ được sử dụng bởi một số ít RCT trong nghiên cứu này. Do đó, dữ liệu
của chúng tôi có khả năng bị ô nhiễm bởi những cá nhân không nhận được “bổ sung” vitamin B12
mà là “thay thế” do họ thực sự bị thiếu vitamin B12. Tuy nhiên, sự ô nhiễm như vậy sẽ làm
sai lệch kết quả của chúng tôi theo hướng hiệu quả của việc bổ sung vitamin B12 vì ở những
người bị thiếu hụt, tác dụng có lợi của vitamin B12 có nhiều khả năng xảy ra hơn. Do đó,
phát hiện của chúng tôi về sự thiếu hiệu quả vẫn không bị cản trở bởi nguồn sai lệch cụ thể
này. Cuối cùng, cần nhấn mạnh rằng tổng quan hệ thống này chỉ quan tâm đến việc bổ sung
vitamin B12 ở những người không bị thiếu hụt vitamin B12 rõ rệt và cả những người được chăm
sóc ban đầu nói chung không có các yếu tố nguy cơ cụ thể dẫn đến suy dinh dưỡng vitamin B12,
chẳng hạn như chế độ ăn không có thịt. Vai trò của việc thay thế vitamin B12 trong tình
trạng thiếu vitamin B12, cũng như việc bổ sung vitamin B12 đối với nguy cơ suy dinh dưỡng,
chẳng hạn như trong chế độ ăn thuần chay không được đề cập trong tổng quan hệ thống này.
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2021, 13, 923 14 trên 18

4.4. Những tranh cãi nảy sinh từ nghiên cứu này

Bổ sung vitamin B12 tiếp tục là phương pháp điều trị phổ biến ngay cả ở những bệnh nhân không bị thiếu hụt

vitamin B12 rõ ràng [32]. Nhiều lý do có thể góp phần vào sự phổ biến của việc bổ sung vitamin B12, và ngoài việc

mong đợi một số tác dụng cụ thể—mặc dù yếu—, vitamin còn được sử dụng phổ biến như biện pháp can thiệp bằng giả

dược trong những trường hợp không có lựa chọn điều trị nào khác [91]. Tuy nhiên, việc sử dụng bổ sung vitamin

B12 một cách tự do như vậy có thể gặp phải sự chỉ trích dựa trên các nghiên cứu quan sát gần đây liên quan đến

việc bổ sung vitamin B12 hoặc nồng độ trong huyết thanh với gãy xương hông [92], ung thư phổi [93,94] và tỷ lệ

tử vong do mọi nguyên nhân nói chung. dân số [95].

4.5. Nghiên cứu tương lai

Trong bối cảnh chức năng nhận thức và các triệu chứng trầm cảm, đánh giá có hệ thống này
cho thấy rằng có ít khả năng các nghiên cứu trong tương lai với thiết kế tương tự sẽ lật ngược
các bằng chứng tổng hợp. Vì thời gian điều trị dài nhất được điều tra là hai năm nên lỗ hổng
kiến thức đáng kể nhất dường như liên quan đến việc bổ sung vitamin B12 lâu dài . Điều thú vị
là, đối với tình trạng mệt mỏi, hiện chỉ có một RCT có chất lượng cao và do đó, vẫn còn chỗ cho
các nghiên cứu trong tương lai để lấp đầy khoảng trống kiến thức này. Hơn nữa, vai trò của việc
bổ sung vitamin B12 vẫn có thể được hiểu rõ hơn trong chế độ ăn không có thịt ngày càng phổ biến.

5. Kết Luận

Tổng quan hệ thống này, tập trung vào việc bổ sung vitamin B12 cho bệnh nhân cao tuổi có
nồng độ vitamin B12 trong huyết thanh bình thường hoặc cận lâm sàng và không có rối loạn thần
kinh tiến triển, đã tìm thấy bằng chứng chất lượng cao về việc không có tác dụng điều trị đối
với chức năng nhận thức và các triệu chứng trầm cảm. Đối với tình trạng mệt mỏi vô căn, tổng
quan tài liệu này đã phát hiện ra rất ít bằng chứng. Tổng hợp lại, những phát hiện từ tổng quan
hệ thống này không khuyến khích việc bổ sung vitamin B12 cho chức năng nhận thức và các triệu chứng trầm c

Tài liệu bổ sung: Các tài liệu sau có sẵn trực tuyến tại https://www.mdpi.com/2072-6 643/13/3/923/s1,
Hình S1: Đánh giá chất lượng của các nghiên cứu được đưa vào, Hình S2: Sơ đồ kênh cho các miền phụ
chức năng nhận thức và miền trầm cảm, Hình S3: Biểu đồ Forrest về các tác động lên chức năng nhận thức
toàn cầu, Hình S4: Biểu đồ Forrest về các tác động lên chức năng tốc độ nhận thức, Bảng S1: Tìm kiếm
chiến lược, Bảng S2: Các xét nghiệm lâm sàng được sử dụng trong các nghiên cứu được đưa vào, Bảng S3:
Lý do loại trừ sau khi phân tích toàn văn, Bảng S4: Các đặc điểm bổ sung của bệnh nhân tại thời điểm ban
đầu của các nghiên cứu được đưa vào, Bảng S5: Đặc điểm nghiên cứu, Bảng S6: Tóm tắt LỚP các phát hiện ,
Bảng S7: Các mô hình hồi quy meta để phân tích các miền phụ bộ nhớ và điều hành nhận thức.

Đóng góp của tác giả: Khái niệm hóa, SM và JMB; phương pháp, SM, IG, LJ và JMB; phân tích chính thức, SM, IG, LJ và

JMB; viết—chuẩn bị bản thảo gốc, SM và JMB; viết—đánh giá và chỉnh sửa, SM, IG, LJ, TR, GP và JMB; hình dung, GP;

giám sát, TR

Tất cả các tác giả đã đọc và đồng ý với phiên bản đã xuất bản của bản thảo.

Tài trợ: Đánh giá này không nhận được tài trợ từ bên ngoài hoặc hỗ trợ khác.

Tuyên bố của Ban Đánh giá Thể chế: Không áp dụng.

Tuyên bố đồng ý sau khi được thông báo: Không áp dụng.

Tuyên bố về tính sẵn có của dữ liệu: Dữ liệu được trình bày trong nghiên cứu này có sẵn công khai trong Dữ liệu

Mendeley tại [10.17632/t44jhwfdj5.1].

Lời cảm ơn: Chúng tôi cảm ơn Johann Steurer, (Trung tâm Nghiên cứu Định hướng Bệnh nhân và Chuyển giao Kiến thức

Horten, Đại học Zurich, Zurich, Thụy Sĩ), đã xem xét bản thảo.

Xin gửi lời cảm ơn tới Sabine Klein, (Thư viện chính—Medicine Careum, Đại học Zurich, Zurich, Thụy Sĩ), vì đã tiến

hành tìm kiếm tài liệu. Cả hai đều không nhận được tiền bồi thường.

Xung đột lợi ích: Các tác giả tuyên bố không có xung đột lợi ích.
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2021, 13, 923 15 trên 18

Người giới thiệu

1. May mắn, T.; Riedel-Heller, SG; Kaduszkiewicz, H.; Bickel, H.; Jessen, F.; Pentzek, M.; Wiese, B.; Koelsch, H.; Bussche, HVD; Abholz, H.-H.; et al. Suy giảm nhận thức nhẹ

trong thực hành tổng quát: Tỷ lệ mắc bệnh theo độ tuổi cụ thể và các kết quả tương quan từ Nghiên cứu của Đức về Lão hóa, nhận thức và chứng mất trí nhớ ở bệnh nhân chăm

sóc ban đầu (AgeCoDe). Mất trí nhớ. Lão già. Nhận thức. Bất hòa. 2007, 24, 307–316. [Tham khảo chéo] [PubMed]

2. Rosenberg, PB; Lyketsos, C. Suy giảm nhận thức nhẹ: Tìm kiếm dấu hiệu của bệnh Alzheimer. Tâm thần học Thế giới 2008, 7, 72–78. [Tham khảo chéo] [PubMed]

3. Hardy, SE; Studenski, SA Phẩm chất của sự mệt mỏi và các tình trạng mãn tính liên quan ở người lớn tuổi. J. Quản lý triệu chứng đau. 2010, 39, 1033–1042. [Tham khảo chéo]

4. Forlani, C.; Morri, M.; Ferrari, B.; Dalmonte, E.; Menchetti, M.; De Ronchi, D.; Atti, Tỷ lệ mắc AR và sự khác biệt về giới tính ở

Trầm cảm ở giai đoạn cuối đời: Một nghiên cứu dựa trên dân số. Là. J. Geriatr. Tâm thần học 2014, 22, 370–380. [Tham khảo chéo]

5. Volkert, J.; Schulz, H.; Härter, M.; Wlodarczyk, O.; Andreas, S. Tỷ lệ rối loạn tâm thần ở người lớn tuổi ở phương Tây

quốc gia—Một phân tích tổng hợp. Lão hóa Res. Rev. 2013, 12, 339–353. [Tham khảo chéo]

6. Skapinakis, P.; Lewis, G.; Meltzer, H. Làm rõ mối quan hệ giữa tình trạng mệt mỏi mãn tính không rõ nguyên nhân và bệnh lý tâm thần:

Kết quả từ một cuộc khảo sát cộng đồng ở Vương quốc Anh. Là. J. Tâm thần học 2000, 157, 1492–1498. [Tham khảo chéo]

7. Zung, WW; Đầu rộng, CHÚNG TÔI; Roth, ME Tỷ lệ mắc các triệu chứng trầm cảm ở cơ sở chăm sóc ban đầu. J. Fam. Pr. 1993, 37, 337–344.

8. Kocalevent, R.-D.; Hinz, A.; Brähler, E. Tiêu chuẩn hóa bảng câu hỏi sàng lọc trầm cảm (PHQ-9) trong dân số nói chung. Tướng Hosp. Tâm thần học 2013, 35, 551–555. [Tham khảo

chéo] [PubMed]

9. Yamazaki, S.; Fukuhara, S.; Green, J. Tính hữu ích của Bản kiểm kê sức khỏe tâm thần gồm năm mục và ba mục để sàng lọc các triệu chứng trầm cảm trong dân số Nhật Bản nói

chung. Chất lượng sức khoẻ Kết quả cuộc sống 2005, 3, 48. [Tham khảo chéo] [PubMed]

10. Firth, J.; Teasdale, SB; Allott, K.; Siskind, D.; Marx, W.; Cotter, J.; Veronese, N.; Schuch, F.; Smith, L.; Solmi, M.; et al. Hiệu quả và độ an toàn của việc bổ sung chất

dinh dưỡng trong điều trị rối loạn tâm thần: Đánh giá tổng hợp các phân tích tổng hợp của các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Tâm thần học Thế giới 2019, 18, 308–

324. [Tham khảo chéo]

11. Carmel, R. Thiếu cobalamin cận lâm sàng. Curr. Ý kiến. Thuốc tiêu hóa. 2012, 28, 151–158. [Tham khảo chéo]

12. Depeint, F.; Bruce, WR; Shangari, N.; Mehta, R.; O'Brien, PJ Chức năng và độc tính của ty thể: Vai trò của vitamin B đối với

con đường vận chuyển một carbon. Chem. Tương tác. 2006, 163, 113–132. [Tham khảo chéo]

13. Morris, MS Vai trò của Vitamin B trong việc ngăn ngừa và điều trị suy giảm và suy giảm nhận thức. Khuyến cáo. Dinh dưỡng. 2012, 3, 801–812.

[Tham khảo chéo]

14. Xanh, R.; Allen, LH; Bjorke-Monsen, AL; Brito, A.; Guant, JL; Miller, JW; Molloy, LÀ; Nexo, E.; Người ổn định, S.; Toh, B.-H.; et al.

Thiếu vitamin B12. Nat. Mục sư Dis. Primer 2017, 3, 17040. [Tham khảo chéo]

15. Mitchell, ES; Conus, N.; Kaput, J. B đa hình vitamin và hành vi: Bằng chứng về mối liên hệ với sự phát triển thần kinh, trầm cảm, tâm thần phân liệt, rối loạn lưỡng cực và

suy giảm nhận thức. Khoa học thần kinh. Hành vi sinh học. Rev. 2014, 47, 307–320. [Tham khảo chéo]

16. Bottiglieri, T. S-Adenosyl-l-methionine (SAMe): Từ băng ghế đến đầu giường—Cơ sở phân tử của một phân tử đa dưỡng. Là.

J. Lâm sàng. Dinh dưỡng. 2002, 76, 1151S–1157S. [Tham khảo chéo]

17. Tsiminis, G.; Schartner, EP; Brooks, JL; Hutchinson, MR Đo và theo dõi vitamin B12: Đánh giá các phương pháp hiện tại

tập trung vào quang phổ quang học. ứng dụng. Quang phổ. Rev. 2016, 52, 439–455. [Tham khảo chéo]

18. Smith, AD; Refsum, H. Homocysteine, Vitamin B và Suy giảm nhận thức. Annu. Linh mục Nutr. 2016, 36, 211–239. [Tham khảo chéo]

19. Seshadri, S.; Beiser, A.; Selhub, J.; Jacques, PF; Rosenberg, IH; D'Agostino, RB; Wilson, PWF; Wolf, PA huyết tương homocysteine

là yếu tố nguy cơ dẫn tới bệnh mất trí nhớ và bệnh Alzheimer. N. Anh. J. Med. 2002, 346, 476–483. [Tham khảo chéo]

20. Vidal, JS; Dufouil, C.; Ducros, V.; Tzourio, C. Homocysteine, folate và nhận thức trong một mẫu lớn người già dựa vào cộng đồng

con người—Nghiên cứu 3C Dijon. Dịch tễ học thần kinh 2008, 30, 207–214. [Tham khảo chéo]

21. McCaddon, A.; Davies, G.; Hudson, P.; Tandy, S.; Cattell, H. Tổng lượng homocysteine huyết thanh trong chứng mất trí nhớ do tuổi già thuộc loại Alzheimer. Int.

J. Geriatr. Tâm thần học 1998, 13, 235–239. [Tham khảo chéo]

22. Quadri, P.; Fragiacomo, C.; Pezzati, R.; Zanda, E.; Forloni, G.; Tettamanti, M.; Lucca, U. Homocysteine, folate và vitamin B-12 trong trường hợp suy giảm nhận thức nhẹ,

bệnh Alzheimer và chứng mất trí nhớ do mạch máu. Là. J. Lâm sàng. Dinh dưỡng. 2004, 80, 114–122.

23. Quadri, P.; Fragiacomo, C.; Pezzati, R.; Zanda, E.; Tettamanti, M.; Lucca, U. Homocysteine và vitamin B trong tình trạng suy giảm nhận thức nhẹ và chứng mất trí nhớ. Phòng

khám. Chem. Phòng thí nghiệm. Med. 2005, 43, 1096–1100. [Tham khảo chéo]

24. Kim, JM; Stewart, R.; Kim, SW; Dương, SJ; Shin, LÀ; Yoon, JS Giá trị tiên đoán của nồng độ folate, vitamin B12 và homocysteine trong

trầm cảm cuối đời. Anh. J. Tâm thần học J. Ment. Khoa học. 2008, 192, 268–274. [Tham khảo chéo]

25. Beydoun, MA; Shroff, MR; Beydoun, HA; Zonderman, AB Serum Folate, Vitamin B-12, và Homocysteine và mối liên hệ của chúng với các triệu chứng trầm cảm ở người trưởng thành

Hoa Kỳ. Tâm thần. Med. 2010, 72, 862–873. [Tham khảo chéo]

26. Allen, LH Nguyên nhân gây thiếu hụt Vitamin B12 và Folate. Thực phẩm dinh dưỡng. Bò đực. 2008, 29, S20–S34. [Tham khảo chéo]

27. Andres, E.; Loukili, NH; Noel, E.; Kaltenbach, G.; Abdelgheni, MB; Perrin, AE; Noblet-Dick, M.; Maloisel, F.; Schlienger, J.-L.

Thiếu Blickle, J.-F.Vitamin B12 (cobalamin) ở bệnh nhân cao tuổi. CMAJ 2004, 171, 251–259. [Tham khảo chéo]

28. Vương, H.; Lý, L.; Tần, LL; Song, Y.; Vidal-Alaball, J.; Liu, TH Vitamin B12 đường uống so với vitamin B12 tiêm bắp đối với vitamin B12

sự thiếu hụt. Hệ thống cơ sở dữ liệu Cochrane Sửa đổi năm 2018, 3, CD004655. [Tham khảo chéo]

29. Andres, E.; Kaltenbach, G.; Noel, E.; Noblet-Dick, M.; Perrin, AE; Vogel, T.; Schlienger, J.-L.; Berthel, M.; Blickle, JF Hiệu quả của liệu pháp cobalamin đường uống ngắn

hạn trong điều trị thiếu hụt cobalamin liên quan đến kém hấp thu thực phẩm-cobalamin: Một nghiên cứu trên 30 bệnh nhân. Phòng khám. Phòng thí nghiệm. Huyết sắc tố. 2003,

25, 161–166. [Tham khảo chéo]

Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2021, 13, 923 16 trên 18

30. Allen, LH Tình trạng thiếu vitamin B-12 phổ biến như thế nào? Là. J. Lâm sàng. Dinh dưỡng. 2009, 89, 693S–696S. [Tham khảo chéo]

31. Bailey, RL; Carmel, R.; Xanh, R.; Pfeiffer, CM; Cogswell, TÔI; Osterloh, JD; Sempos, CT; Yetley, EA Giám sát tình trạng dinh dưỡng vitamin B-12 ở Hoa Kỳ bằng

cách sử dụng axit methylmalonic trong huyết tương và vitamin B-12 huyết thanh. Là. J. Lâm sàng. Dinh dưỡng. 2011, 94, 552–561. [Tham khảo chéo] [PubMed]

32. Silverstein, WK; Lin, Y.; Pháp, C.; Croxford, R.; Earle, CC; Cheung, MC Tỷ lệ sử dụng thuốc tiêm không phù hợp

Cơ quan quản lý vitamin B12 ở Ontario, Canada. Thực tập sinh JAMA. Med. 2019, 179, 1434–1436. [Tham khảo chéo]

33. Balk, EM; Raman, G.; Tatsioni, A.; Chung, M.; Lau, J.; Rosenberg, IH Vitamin B6, B12, bổ sung axit folic và chức năng nhận thức: Đánh giá có hệ thống các thử

nghiệm ngẫu nhiên. Vòm. Thực tập sinh. Med. 2007, 167, 21–30. [Tham khảo chéo]

34. Behrens, A.; Graessel, E.; Pendergrass, A.; Donath, C. Vitamin B—Nó có thể ngăn ngừa sự suy giảm nhận thức không? Một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng

hợp. Hệ thống. Rev. 2020, 9, 1–21. [Tham khảo chéo] [PubMed]

35. Clarke, R.; Bennett, D.; Giáo xứ, S.; Lewington, S.; Skeaff, M.; Eussen, SJPM; Lewerin, C.; Stott, DJ; Armitage, J.; Hankey, GJ; et al. Tác dụng của việc giảm

homocysteine bằng vitamin B đối với quá trình lão hóa nhận thức: Phân tích tổng hợp 11 thử nghiệm với dữ liệu nhận thức trên 22.000 cá nhân. Là. J. Lâm

sàng. Dinh dưỡng. 2014, 100, 657–666. [Tham khảo chéo] [PubMed]

36. D'Cunha, NM; Georgousopoulou, EN; Dadigamuwage, L.; Kellett, J.; Panagiotakos, DB; Thomas, J.; McKune, AJ; Mellor, DD; Naumovski, N. Hiệu quả của việc sử dụng

thực phẩm bổ sung dinh dưỡng và chế độ ăn uống lâu dài đối với nhận thức ở người cao tuổi: Đánh giá hệ thống 10 năm về các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối

chứng. Anh. J. Nutr. 2018, 119, 280–298. [Tham khảo chéo] [PubMed]

37. Forbes, SC; Holroyd-Leduc, JM; Poulin, MJ; Hogan, DB Tác dụng của các chất dinh dưỡng, thực phẩm bổ sung và vitamin đối với nhận thức: Đánh giá có hệ thống và

phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Có thể. Lão già. J. 2015, 18, 231–245. [Tham khảo chéo]

38. Ford, AH; Almeida, OP Hiệu quả của việc điều trị hạ thấp Homocysteine đối với chức năng nhận thức: Đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm

ngẫu nhiên có đối chứng. J. Bệnh Alzheimer. 2012, 29, 133–149. [Tham khảo chéo] [PubMed]

39. Ford, AH; Almeida, OP Tác dụng của việc bổ sung Vitamin B đối với chức năng nhận thức ở người cao tuổi: Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp. Lão hóa thuốc

2019, 36, 419–434. [Tham khảo chéo]

40. Chất lượng sức khỏe, O. Vitamin B12 và chức năng nhận thức: Phân tích dựa trên bằng chứng. Không. Công nghệ sức khỏe. Đánh giá. Ser. 2013,
13, 1–45.

41. Giả, X.; McNeill, G.; Avenell, A. Việc bổ sung vitamin, khoáng chất và axit béo có ngăn ngừa được sự suy giảm nhận thức không? Một cách có hệ thống

xem xét các thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát. J. Hừm. Dinh dưỡng. Ăn kiêng. 2008, 21, 317–336. [Tham khảo chéo]

42. Lý, MM; Yu, JT; Vương, HF; Giang, T.; Vương, J.; Mạnh, XF; Tân, C.-C.; Vương, C.; Tan, L. Hiệu quả của việc bổ sung vitamin B đối với suy giảm nhận thức nhẹ

và bệnh Alzheimer: Đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp. Curr. Bệnh Alzheimer Res. 2014, 11, 844–852.

43. Malouf, R.; Sastre, AA Vitamin B12 cho nhận thức. Hệ thống cơ sở dữ liệu Cochrane Phiên bản 2003, 2003, CD004326. [Tham khảo chéo]

44. Malouf, R.; Evans, JG Axit Folic có hoặc không có vitamin B12 để phòng và điều trị cho người già khỏe mạnh và người mất trí nhớ. Hệ thống cơ sở dữ liệu

Cochrane Bản sửa đổi 2008, 2008, CD004514. [Tham khảo chéo] [PubMed]

45. McCleery, J.; Áp-ra-ham, RP; Denton, DA; Rutjes, AWS; Chong, L.-Y.; Al-Assaf, AS; Griffith, DJ; Rafeeq, S.; Yaman, H.; Malik, MA; et al. Bổ sung vitamin và

khoáng chất để ngăn ngừa chứng mất trí nhớ hoặc trì hoãn sự suy giảm nhận thức ở những người bị suy giảm nhận thức nhẹ. Hệ thống cơ sở dữ liệu Cochrane Bản

sửa đổi năm 2018, ngày 11, CD011905.

46. Moore, E.; Mander, A.; Ames, D.; Carne, R.; Sanders, K.; Watters, D. Suy giảm nhận thức và vitamin B12: Đánh giá. Int.

Tâm lý học. 2012, 24, 541–556. [Tham khảo chéo] [PubMed]

47. Rutjes, AW; Denton, DA; Di Nisio, M.; Chung, Lý; Áp-ra-ham, RP; Al-Assaf, AS; Anderson, JL; Malik, MA; Vernooij, RWM; Martínez, G.; et al. Bổ sung vitamin và

khoáng chất để duy trì chức năng nhận thức ở những người khỏe mạnh về nhận thức ở giai đoạn giữa và cuối đời. Hệ thống cơ sở dữ liệu Cochrane Bản sửa đổi

năm 2018, ngày 12, CD011906. [Tham khảo chéo]

48. Suh, SW; Kim, HS; Hàn, JH; Bae, JB; Ôi, DJ; Hàn, JW; Kim, KW Hiệu quả của Vitamin đối với chức năng nhận thức của những người không bị sa sút trí tuệ: Đánh

giá có hệ thống và phân tích tổng hợp. Chất dinh dưỡng 2020, 12, 22. [CrossRef]

49. Wald, DS; Kasturiratne, A.; Simmonds, M. Tác dụng của axit folic, có hoặc không có các vitamin B khác, đối với sự suy giảm nhận thức: Meta-

phân tích các thử nghiệm ngẫu nhiên. Là. J. Med. 2010, 123, 522–527.e2. [Tham khảo chéo] [PubMed]

50. Trương, N.-M.; Bạn, J.-X.; Mu, J.-S.; Thôi, X.-P. Hiệu quả của việc bổ sung Vitamin B đối với nhận thức ở bệnh nhân cao tuổi mắc các bệnh liên quan đến nhận

thức. J. Geriatr. Tâm thần học thần kinh. 2016, 30, 50–59. [Tham khảo chéo]

51. Almeida, OP; Ford, AH; Flicker, L. Đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp các thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược về folate và

vitamin B12 cho chứng trầm cảm. Int. Tâm lý học. 2015, 27, 727–737. [Tham khảo chéo] [PubMed]

52. Moher, D.; Giải phóng, A.; Tetzlaff, J.; Altman, DG Các mục báo cáo ưu tiên của Nhóm PRISMA để đánh giá hệ thống và phân tích tổng hợp: Tuyên bố PRISMA. PLoS

Med. 2009, 6, e1000097. [Tham khảo chéo]

53. Sterne, JAC; Savovi'c, J.; Trang, MJ; Elbers, RG; Blencowe, NS; Boutron, tôi.; Cates, CJ; Cheng, H.-Y.; Corbett, MS; Eldridge, SM; et al. RoB 2: Một công cụ

sửa đổi để đánh giá nguy cơ sai lệch trong các thử nghiệm ngẫu nhiên. BMJ 2019, 366, l4898. [Tham khảo chéo]

54. Guyatt, GH; Oxman, AD; Vist, GE; Kunz, R.; Falck-Ytter, Y.; Alonso-Coello, P.; Schünemann, HJ GRADE: Một sự đồng thuận mới nổi về đánh giá chất lượng của bằng

chứng và sức mạnh của các khuyến nghị. BMJ 2008, 336, 924–926. [Tham khảo chéo]

55. Rohatgi, A. WebPlotDigitizer; (Phiên bản 4.2); A. Rohatgi: San Francisco, CA, Hoa Kỳ, 2019.

56. Nhóm cốt lõi R. R: Ngôn ngữ và môi trường cho tính toán thống kê; Phiên bản 4.0.3; Nền tảng R cho tính toán thống kê:
Vienna, Áo, 2020.

57. Lüdecke, D. esc: Tính toán kích thước hiệu ứng cho phân tích tổng hợp; (Phiên bản 0.5.1); Quỹ R cho tính toán thống kê: Vienna,
Áo, 2019.
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2021, 13, 923 17 trên 18

58. Viechtbauer, W. Tiến hành phân tích tổng hợp trong R với Gói metafor. J. Thống kê. Phần mềm. 2010, 36, 48. [Tham khảo chéo]

59. Borenstein, M.; Higgins, Phân tích tổng hợp JPT và các nhóm con. Trước. Khoa học. 2013, 14, 134–143. [Tham khảo chéo]

60. Konstantopoulos, S. Đã sửa lỗi ước tính các thành phần phương sai và hiệu ứng trong phân tích tổng hợp ba cấp độ. Res. Tổng hợp. Phương pháp 2011, 2, 61–76. [Tham khảo

chéo] [PubMed]

61. Carmel, R. Hiệu quả và an toàn của việc tăng cường và bổ sung vitamin B12: Tác dụng sinh hóa và sinh lý.

Thực phẩm dinh dưỡng. Bò đực. 2008, 29 (Phụ lục S2), S177–S187. [Tham khảo chéo]

62. Allen, LH Sinh khả dụng của vitamin B12. Int. Z. Vitam. Ernahr. 2010, 80, 330–335. [Tham khảo chéo]

63. Carmel, R. Cách tôi điều trị tình trạng thiếu cobalamin (vitamin B12). Máu 2008, 112, 2214–2221. [Tham khảo chéo]

64. Cumpston, M.; Lý, T.; Trang, MJ; Chandler, J.; A Welch, V.; Higgins, JP; Cẩm nang Thomas, J. Cochrane về các đánh giá có hệ thống về

Can thiệp, tái bản lần thứ 2; John Wiley & Sons: Hoboken, NJ, Hoa Kỳ, 2019.

65. Tipton, E. Các điều chỉnh mẫu nhỏ để ước tính phương sai mạnh mẽ bằng hồi quy tổng hợp. Tâm thần. Phương pháp 2015, 20, 375–393.

[Tham khảo chéo] [PubMed]

66. Fisher, Z.; Tipton, E.; Zhipeng, H. robumeta: Hồi quy meta phương sai mạnh mẽ; (Phiên bản 2.0); Nền tảng R cho tính toán thống kê:

Vienna, Áo, 2017.

67. Trứng, M.; Smith, GD; Schneider, M.; Minder, C. Xu hướng trong phân tích tổng hợp được phát hiện bằng một thử nghiệm đồ họa đơn giản. BMJ 1997, 315,

629–634. [Tham khảo chéo]

68. Benjamin, DJ; Berger, JO; Johannesson, M.; Mũi, BA; Người trả lương, EJ; Berk, R.; Bollen, KA; Brembs, B.; Nâu, L.;

Người quay phim, C.; et al. Xác định lại ý nghĩa thống kê. Nat. Ừm. Cư xử. 2018, 2, 6–10. [Tham khảo chéo]

69. Oulhaj, A.; Jernerén, F.; Từ chối, H.; Smith, QUẢNG CÁO; De Jager, CA Tình trạng axit béo Omega-3 tăng cường ngăn ngừa nhận thức

Giảm vitamin B trong tình trạng suy giảm nhận thức nhẹ. J. Bệnh Alzheimer. 2016, 50, 547–557. [Tham khảo chéo]

70. De Jager, CA; Oulhaj, A.; Jacoby, R.; Từ chối, H.; Smith, AD Kết quả nhận thức và lâm sàng của việc điều trị bằng vitamin B làm giảm homocysteine ở bệnh nhân suy giảm nhận

thức nhẹ: Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Int. J. Geriatr. Tâm thần học 2012, 27, 592–600.

[Tham khảo chéo]

71. Ellis, Pháp; Nasser, S. Một nghiên cứu thí điểm về vitamin B12 trong điều trị chứng mệt mỏi. Anh. J. Nutr. 1973, 30, 277–283. [Tham khảo chéo]

72. Nguy hiểm, AD; Allen, E.; Clarke, R.; Elbourne, D.; Fletcher, AE; Letley, L.; Richards, M.; Whyte, K.; uauy, R.; Mills, K. Tác dụng của việc bổ sung vitamin B-12 đối với

chức năng thần kinh và nhận thức ở người lớn tuổi: Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Là. J. Lâm sàng.

Dinh dưỡng. 2015, 102, 639–647. [Tham khảo chéo] [PubMed]

73. Hvas, A.-M.; Juul, S.; Lauritzen, L.; Nexø, E.; Ellegaard, J. Không có tác dụng điều trị bằng vitamin B-12 đối với chức năng nhận thức và trầm cảm:

Một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng giả dược. J. Ảnh hưởng. Bất hòa. 2004, 81, 269–273. [Tham khảo chéo]

74. Quách, T.; Lee, J.; Mã, RC; Vương, SY; Kung, K.; Lâm, A.; Hồ, C.; Lee, V.; Harrison, J.; Lam, L. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược về việc bổ sung vitamin

B12 để ngăn ngừa suy giảm nhận thức ở những người mắc bệnh tiểu đường lớn tuổi có lượng vitamin B12 huyết thanh thấp ở ranh giới.

Phòng khám. Dinh dưỡng. 2017, 36, 1509–1515. [Tham khảo chéo] [PubMed]

75. Christensen, H.; Aiken, A.; Batterham, PJ; Walker, J.; Mackinnon, AJ; Fenech, M.; Hickie, IB Không có tiềm năng rõ ràng về tác dụng thuốc chống trầm cảm của axit folic +

vitamin B12 trong một mẫu cộng đồng lớn. J. Ảnh hưởng. Bất hòa. 2011, 130, 37–45.

[Tham khảo chéo]

76. De Koning, EJ; van der Zwaluw, NL; van Wijngaarden, JP; Sohl, E.; Brouwer-Brolsma, EM; van Marwijk, CTNH; Enneman, AW; Swart, KMA; Van Dijk, SC; Hàm, AC; et al. Tác dụng của

việc bổ sung Vitamin B12 và Axit Folic trong hai năm đối với các triệu chứng trầm cảm và chất lượng cuộc sống ở người lớn tuổi có nồng độ Homocysteine tăng cao: Kết quả

bổ sung từ Nghiên cứu B-PROOF, RCT. Chất dinh dưỡng 2016, 8, 748. [CrossRef]

77. Ford, AH; Nhấp nháy, L.; Alfonso, H.; Thomas, J.; Clarnette, R.; Martins, R.; Almeida, OP Vitamin B12, B6 và axit folic cho

nhận thức ở người lớn tuổi. Thần kinh học 2010, 75, 1540–1547. [Tham khảo chéo]

78. Ford, AH; Nhấp nháy, L.; Thomas, J.; Norman, P.; Jamrozik, K.; Almeida, OP Vitamin B12, B6 và axit folic để khởi phát các triệu chứng trầm cảm ở nam giới lớn tuổi: Kết quả

từ thử nghiệm ngẫu nhiên đối chứng giả dược kéo dài 2 năm. J. Lâm sàng. Tâm thần học 2008, 69, 1203–1209.

[Tham khảo chéo] [PubMed]

79. Lewerin, C.; Matousek, M.; Steen, G.; Johansson, B.; Steen, B.; Nilsson-Ehle, H. Mối tương quan đáng kể giữa homocysteine huyết tương và axit methylmalonic huyết thanh với

khả năng vận động và nhận thức ở người cao tuổi nhưng không cải thiện sau liệu pháp vitamin ngắn hạn: Một nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng giả dược. Là. J. Lâm sàng.

Dinh dưỡng. 2005, 81, 1155–1162. [Tham khảo chéo]

80. McMahon, JA; Xanh, TJ; Skeaff, CM; Hiệp sĩ, RG; Mann, JI; Williams, SM Một thử nghiệm có kiểm soát về việc giảm homocysteine và hiệu suất nhận thức. N. Anh. J. Med. 2006,

354, 2764–2772. [Tham khảo chéo] [PubMed]

81. Schlichtiger, U.; Rettig, K.; Kauermann, S. Ảnh hưởng của sự kết hợp vitamin B6, B12, axit folic đến chất lượng cuộc sống và sức sống của

người cao tuổi. Geriatrie Forschung 1996, 6, 185–196.

82. Van der Zwaluw, NL; Dhonukshe-Rutten, RA; van Wijngaarden, JP; Brouwer-Brolsma, EM; van de Rest, O.; In 't Veld, PH; Enneman, AW; van Dijk, SC; Hàm, AC; Swart, KMA; et al.

Kết quả điều trị vitamin B trong 2 năm về hiệu suất nhận thức: Dữ liệu thứ cấp từ RCT. Thần kinh học 2014, 83, 2158–2166. [Tham khảo chéo]

83. Van Uffelen, JG; Chinapaw, MJ; van Mechelen, W.; Hopman-Rock, M. Đi bộ hay vitamin B hỗ trợ nhận thức ở người lớn tuổi bị suy giảm nhận thức nhẹ? Một thử nghiệm ngẫu nhiên

có kiểm soát. Anh. J. Thể thao Med. 2008, 42, 344–351. [Tham khảo chéo] [PubMed]

84. Walker, JG; Batterham, PJ; Mackinnon, AJ; Jorm, AF; Hickie, tôi.; Fenech, M.; Kljakovic, M.; Crispr, D.; Christensen, H. Bổ sung axit folic và vitamin B-12 bằng đường uống

để ngăn ngừa suy giảm nhận thức ở người lớn tuổi sống trong cộng đồng có triệu chứng trầm cảm—Dự án Beyond Aging: Một thử nghiệm ngẫu nhiên có kiểm soát. Là. J. Lâm

sàng. Dinh dưỡng. 2012, 95, 194–203. [Tham khảo chéo] [PubMed]
Machine Translated by Google

Chất dinh dưỡng 2021, 13, 923 18 trên 18

85. Walker, JG; MacKinnon, AJ; Batterham, P.; Jorm, AF; Hickie, tôi.; McCarthy, A.; Fenech, M.; Christensen, H. Kiến thức về sức khỏe tâm thần, axit folic và vitamin B12,

và hoạt động thể chất để ngăn ngừa trầm cảm ở người lớn tuổi: Thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng. Anh. J. Tâm thần học 2010, 197, 45–54. [Tham khảo chéo] [PubMed]

86. Quách, T.; Ngô, Y.; Lee, J.; Lee, R.; Yung, CY; Choi, G.; Lee, V.; Harrison, J.; Lâm, L.; Mok, V. Một thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng giả dược về việc sử dụng

vitamin B để ngăn ngừa suy giảm nhận thức ở những bệnh nhân lớn tuổi bị suy giảm nhận thức nhẹ. Phòng khám. Dinh dưỡng. 2020, 39, 2399–2405.

[Tham khảo chéo]

87. Eussen, SJ; de Groot, LC; Joosten, LW; Bloo, RJ; Clarke, R.; Ueland, Thủ tướng; Schneede, J.; Blom, HJ; Hoefnagels, WH; van Staveren, WA Tác dụng của vitamin B-12

đường uống có hoặc không có axit folic đối với chức năng nhận thức ở người lớn tuổi bị thiếu vitamin B-12 nhẹ : Một thử nghiệm ngẫu nhiên, có đối chứng giả dược.

Là. J. Lâm sàng. Dinh dưỡng. 2006, 84, 361–370. [Tham khảo chéo] [PubMed]

88. Lee, HK; Kim, SY; Sok, SR Tác dụng của việc bổ sung vitamin tổng hợp đối với chức năng nhận thức, mức độ Homocysteine trong huyết thanh và chứng trầm cảm ở người lớn

tuổi Hàn Quốc bị suy giảm nhận thức nhẹ tại các cơ sở chăm sóc. J. Y tá. Học giả. 2016, 48, 223–231.

[Tham khảo chéo] [PubMed]

89. Mã, F.; Ngô, T.; Triệu, J.; Bài hát, A.; Lưu, H.; Xu, W.; Huang, G. Bổ sung axit folic giúp cải thiện chức năng nhận thức bằng cách giảm mức độ các cytokine gây viêm

ngoại biên ở những người cao tuổi Trung Quốc mắc MCI. Khoa học. Dân biểu 2016, 6, 37486. [CrossRef]

90. Rücker, G.; Schwarzer, G.; Thợ mộc, JR; Schumacher, M. Sự phụ thuộc quá mức vào I2 trong việc đánh giá tính không đồng nhất có thể gây hiểu nhầm. BMC

Med. Res. Phương pháp. 2008, 8, 79. [Tham khảo chéo]

91. Linde, K.; Atmann, O.; Meissner, K.; Schneider, A.; Meister, R.; Kriston, L.; Werner, C. Tần suất các bác sĩ đa khoa sử dụng giả dược và các biện pháp can thiệp không

cụ thể như thế nào? Đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp các cuộc khảo sát. XIN MỘT NĂM 2018, 13, e0202211.

[Tham khảo chéo]

92. Meyer, HE; Willett, WC; Phụng, TT; Holvik, K.; Feskanich, D. Hiệp hội hấp thụ nhiều vitamin B6 và B12 từ thực phẩm và thực phẩm bổ sung có nguy cơ gãy xương hông ở

phụ nữ sau mãn kinh trong nghiên cứu sức khỏe của y tá. Mạng JAMA. Khai trương 2019, 2, e193591. [Tham khảo chéo]

93. Ebbing, M.; Bonaa, KH; Nygård, O.; Arnesen, E.; Ueland, Thủ tướng; Nordrehaug, JE; Rasmussen, K.; Njølstad, tôi.; Từ chối, H.; Nilsen, DW; et al. Tỷ lệ mắc ung thư

và tử vong sau khi điều trị bằng Axit Folic và Vitamin B12. JAMA 2009, 302, 2119–2126.

[Tham khảo chéo]

94. Fanidi, A.; Carreras-Torres, R.; LaRose, TL; Nguyên, J.; Stevens, VL; Weinstein, SJ; Albanes, D.; Prentice, R.; Bà, Nghị sĩ; Cải, Q.; et al.

Tình trạng vitamin B12 cao có phải là nguyên nhân gây ung thư phổi? Int. J. Ung thư 2019, 145, 1499–1503. [Tham khảo chéo]

95. Flores-Guerrero, JL; Minovic, tôi.; Groothof, D.; Gruppen, EG; Riphagen, IJ; Kootstra-Ros, J.; Muller Kobold, A.; Hàk, E.; Navis, G.; Gansevoort, RT; et al. Mối liên

quan giữa nồng độ vitamin B12 trong huyết tương với tỷ lệ tử vong do mọi nguyên nhân ở dân số nói chung ở Hà Lan. Mạng JAMA. Khai trương 2020, 3, e1919274. [Tham

khảo chéo]