06.11.

2023

Bursa Uludağ Üniversitesi

Fen - Edebiyat Fakültesi
Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü

DOLAŞIMDAKİ TÜMÖR
HÜCRELERİ
Circulating Tumor Cells (CTCs)

Sunan: Aslı Yana Sarıçayır

Bölümler
I. Giriş: Erken Teşhisin Gücü Adına!

II. Sinsi ve Bir O kadar Gizemli Bir Yolculuk: Nedir bu CTC’ler, nasıl oluyor da yayılıyorlar?

III. Trending Topics: CTC’ler, biz moleküler biyologlar için neden önemli?

IV. Geleceğe Bir Bakış: Kanserde erken teşhis için büyüleyici bir vizyon örneği…

V. Kaynakça
 ● Kanser mortalitesi genellikle geç teşhis
sonucudur.
I. Giriş: Erken Teşhisin Gücü Adına!

● Metastaz, agresif kanserli hastalarda

sıklıkla primer lezyonlar klinik olarak tespit
edilemeden önce gerçekleşen bir olaydır.
Eski Yunanca

Meta: next

Stasis: placement

● Metastaz, kanser hücrelerinin kan dolaşımı

yoluyla uzak, non-malign dokulara
yayılması sonucu oluşabilir: Dolaşımdaki
tümör hücreler (CTC’ler)
 ● Dolaşımdaki Tümör Hücreleri, namıdiğer
II. Sinsi ve Bir O kadar CTC’ler …
Gizemli Bir Yolculuk: Nedir bu “Primer tümörden kopmuş ve kana
CTC’ler, nasıl oluyor da yayılıyorlar? geçerek (intravazasyon) dolaşıma katılan
tümör hücreleridir.”

● CTC’ler kan ile diğer vücut bölgelerine

taşınır, burada ekstravaze olup yayılarak
(expanding) metastatik lezyonlar
oluşturabilirler.
Latince

Vas: vessel

→ intravasation, extravasation
● Tümör hücreleri, primer tümörden
ayrılmalarını ve kan dolaşımına
intravazasyonlarını kolaylaştırmak için
epitelyal-mezenkimal geçiş (EMT)
geçirebilir.
● Prostat kanseri hastalarından izole edilen ve
karakteristik belirteçlerin farklı ifade edildiği
CTC'lerin üç alt kümesinin immünofloresan
mikroskopi görüntüleri yan taraftaki gibidir:

● Sitokeratin (CK) epitelyal işaretleyici, vimentin

(VIM) mezenkimal işaretleyici ve lökosit
işaretleyici olarak CD45 kullanılmıştır.
● İlk sıra → epitelyal CTC:
CK(+), VIM(-), CD45(-)

● Orta sıra → EMT geçiren iki CTC

CK(+), VIM(+), CD45(-)

● Son sıra → iki mezenkimal CTC

CK(-), VIM(-), CD45(-)
 ● CTC’lere tek olarak (single) veya küme
II. Sinsi ve Bir O kadar Gizemli (cluster) içerisinde rastlanabilir:
Bir Yolculuk: Nedir bu CTC’ler, nasıl → Single CTC vs CTM(Circulating
oluyor da yayılıyorlar? Tumor Microemboli)

● Single CTC’lerin intravazasyonu, TGFβ

yolağı ile gerçekleşebilirken, CTM’lerin
intravazasyonu, primer tümör hipoksisi
(hypoxia) ile olabilir.

● CTC’lerin kümeleşmesi, yalnızca tümör

hücreleri arasında (homotypic) veya
tümör hücreleri ile diğer hücre tipleri
arasında (heterotypic) olabilir.
● Hypoxia: Tümör büyüdükçe kan dolaşımı yetersiz kalır ve tümörün içerisinde
oldukça düşük oksijen konsantrasyonuna (hypo- + oxygen +-ia) sahip bölgelerler
karşılaşır.
● Homotypic CTC’ler, hücre adezyon
molekülleri tarafından bir arada
tutulur.

● Homotypic CTC kümeleşmesi, bazı

bağlanma bölgelerin hipometilasyonu
gibi epigenetik değişiklikleri tetikler.
Bu değişiklikler, metastaz
tohumlamayı (metastasis seeding)
kolaylaştıran kök hücre benzeri hücre
davranışına yol açar.
● Heterotypic CTC kümeleri; artan çoğalma
(proliferation), istila (invasion) ve
metastatik bölgede homing (hücrenin
dolaşarak vücudun farklı bölgelerine
ulaşma ve burada büyüme eğilimi)
yetenekleri vardır. Ayrıca, bağışıklık
gözetimi karşısında koruma sağlarlar.
Anoikis: "an-" (olmama, yokluk) ve "oikos"
(ev)

● CTC’ler, fiziksel kuvvetler ve anoikis de dahil olmak üzere

zorlu koşullar nedeniyle kısa bir yarı ömre sahiptir

Anoikis → Hücre adhezyonu kaybı sonrasında tetiklenen

benzersiz bir apoptoz çeşidi

● CTC’ler, MHC- I’ in aşağı regülasyonu (downregulation),

immün kontrol noktası moleküllerinin ifadesi veya
trombositler ve nötrofillerden destek alarak bağışıklık
sisteminden kaçabilirler.

I.
Erken Teşhisin Gücü Adına
Çok geç olmadan kanseri nasıl
yakalayabiliriz?
● MHC = HLA
major histocompatibility complex type =
human leukocyte antigen
Bu moleküller, yabancı antijenleri diğer
bağışıklık hücrelerine sunmada hayati bir rol
oynar.
HLA sınıf I alelleri, insanlar arasında oldukça
polimorfiktir, bu da doku ve organ nakillerinde
sorunlar yaratmaktadır…
● Hücre içi faktörler (e.g anti-apoptotik
faktörlerin ifadesi), CTC’lerin hayatta
kalmasını ve başarılı yolculuk şansını artırırken
sirkadiyen ritim, intravazasyon olaylarının
zamanlamasını belirler ve dinlenme aşamasında
zirveye ulaşır.
● Ekstravazasyon başarısı; adezyon moleküllerinin
ifadesine, kemokin salınımına, CTC’lerin fiziksel
özelliklerine ve destek hücrelerine bağlıdır.

● TGFβ ve SMAD3 aracılığıyla sinyalleşme, çeşitli

adezyonla ilgili moleküllerin yukarı regülasyonunu
sağlar ve CTC vasküler adezyonunu kolaylaştırır.

TGFβ : Transforming growth factor β

SMAD3: SMAD Family Member 3

● CTC’ler, birincil tümörden veya metastatik

lezyonlardan yeni metastaz oluşturmak
(metastasis-to-metastasis dissemination) veya birincil
tümör bölgesine geri dönmek (tumour self-seeding)
için yayılabilirler.
 III. Trending Topics: CTC’ler, biz moleküler biyologlar
için neden önemli?
“Disseminasyon”, kanser hücrelerinin orijinal
tümörden ayrılarak vücudun diğer bölgelerine
● CTC’lerin çoklu moleküler analizleri, disseminasyon
yayılmasıdır. “Metastaz” ise, kanser
hücrelerinin başka bir bölgeye yayılarak yeni ve metastaz süreçleri hakkında (intravazyon,
bir tümör oluşturmasıdır. ekstravazyon, EMT) oldukça önemli bilgiler
sağlayabilir.

● CTC’ler ile kanser disseminasyonunun başarılı bir

“Diagnosis”, bir hastalığın belirtileri ve diğer
tıbbi bilgiler temel alınarak yapılan bir tıbbi şekilde tespit edilmesi, kanser teşhisi (Diagnosis) ve
teşhistir. “Prognostication” ise, bir hastalığın prognozlaması (Prognostication) için daha az invaziv
seyrine veya sonucuna ilişkin bir tahmindir. biyobelirteçler sağlayabilir.

● CTC’lerin kan dolaşımında varlığı, klinik olarak

önemli agresif kanserleri indolent tümörlerden ayırt
etmek için kullanılabilir. Ayrıca, tedavi yanıtını tahmin
etmek ve izlemek için de kullanılabilir.
 IV. Geleceğe Bir Bakış:
Kanserde erken teşhis için
büyüleyici bir vizyon örneği…

‘s vision for the future role of CTCs in early cancer detection

● Giyilebilir cihazlar, minimal invaziv bir yöntemle rutin olarak örneklenmesi mümkün olmayan daha büyük bir kan hacminde CTC’lerin
ölçülmesine olanak tanıyabilir.

● Bu cihazlar, enjekte edilebilir problarla etiketlenen CTC’leri doğrudan bir kan damarından geçerken görüntüleyebilir. Klinik ve aile
öyküsünün hedefli görüntüleme ve biyobelirteç analizleriyle bütünleştirilmesi, CTC’si tespit edilen bireylerde tümör yerinin
lokalizasyonunu bilgilendirecek ve sonunda teşhisi doğrulayacaktır.

● Giyilebilir cihaz CTC tespit etmezse, bireyler düzenli aralıklarla (örneğin yılda bir kez) veya kanser riski yüksekse veya ilgili semptomlar
varsa daha erken testi tekrarlayabilirler.
 Kaynakça

● Lawrence, R., Watters, M., Davies, C. R., Pantel, K., & Lu, J.
Circulating tumour cells for early detection of clinically relevant
cancer. Nature Reviews. Clinical Oncology, 1-14.
https://doi.org/10.1038/s41571-023-00781-y

● Ring, A., Doan, B., Wicki, A., & Aceto, N. (2023). Biology,
vulnerabilities and clinical applications of circulating tumour cells.
Nature Reviews Cancer, 23(2), 95-111.
https://doi.org/10.1038/s41568-022-00536-4