J Gynecol Obstet Hum Reprod 52 (2023) 102533

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Journal of Gynecology Obstetrics
and Human Reproduction

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Original Article

同型半胱氨酸增加流产女性的子宫动脉血流阻力

Xin Yang[a][,][1], Xiuli Tian[a][,][1], Haoxin Liu[b], Juan Wang[a], Fang Wang[a][,]*
a Reproductive Medicine Center, Second Hospital of Lanzhou University, No.82, Cuiying Road, Chengguan District, Lanzhou, Gansu
730030, China
b College of LSA, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, United States

A R T I C L E I N F O A B S T R A C T

Article History: 目的：子宫动脉血流是胚胎发育的重要因素。 子宫动脉血流阻力增加可能与血管

Received 7 June 2022 损伤有关。 同型半胱氨酸（HCY）可通过多种途径引起内皮损伤。 因此，我们调
Revised 8 September 2022
查了经历过流产 (PL) 的女性在非妊娠状态下血清同型半胱氨酸水平与子宫动脉
Accepted 1 January 2023
Available online 4 January 2023 血流量之间的关系。
方法：本研究纳入了 364 名符合 PL 条件的女性。 HCY 的检测由
Keywords: 兰州大学第二医院实验室。 我们将患者分为三组：低-HCY（HCY<10 umol/L，n =
Homocysteine 144），中-HCY（HCY 10»15 umol/L，n = 174）和高-HCY（HCY>15 umol/ L, n
Pregnancy loss = 46). 对患者进行阴道彩色多普勒超声检查，测量双侧子宫动脉阻力指数（RI）
Uterine artery blood flow 、搏动指数（PI）和收缩期峰值流速/舒张末期流速（S/D）。
Pulsatility index
Resistance index
结果：364 名女性中，L-HCY、M-HCY、H-HCY 组右子宫动脉 RI 分别为 0.78±0.08
、0.79§0.07 和 0.81§0.07（P=0.04）。 L-HCY、M-HCY、H-HCY 组左子宫动脉
RI 分别为 0.78§0.08、0.81§0.07 和 0.81§0.07（P=0.01）。 右子宫动脉 RI
水平和左子宫动脉 RI 水平与 HCY 水平显着相关（分别为 r = 0.103，P = 0.050
；r = 0.104，P = 0.047）。 其中，177 名女性经历了下一次怀孕，33 名患者
再次经历了 PL。 L-HCY、M-HCY 和 H HCY 组妊娠率分别为 47.92%（69/144）、
49.43%（86/174）和 47.83%（22/46）（P=0.95）。 下次妊娠时，L-HCY、M-HCY
、H HCY 组 PL 率分别为 8.70%（6/69）、22.58%（22/86）、22.73%（5/22）（
P=0.03） ).
结论：HCY 可增加非妊娠状态下子宫动脉阻力，与下次妊娠流产率相关。
© 2023 Elsevier Masson SAS。 版权所有
。

https://doi.org/10.1016/j.jogoh.2023.102533
介绍 2468-7847/© 2023 Elsevier Masson SAS。 版权所有。

流产 (pregnancy loss, PL) 被定义为在胎儿达到生存能力之前妊

娠自然死亡，这是一种重大的负面生活事件，影响了 10% 至 15% 的临
床公认妊娠 [1]。 1% 3% 的育龄妇女会连续两次或多次流产，称为复
发性流产 (RPL)。 PL 可以影响夫妻的心理状态，表现为不同程度的焦
虑和抑郁[2]。 此外，与没有 PL 的女性相比，患有 PL 的女性患长期
心血管疾病的风险更高 [3]。 所有这些都对妇女及其家庭产生负面影
响。 流产的原因多种多样，但约 60% 的 PL 病因和发病机制仍不清楚
[1]。

通讯作者.
电子信箱：ery_fwang@lzu.edu.cn (F. Wang)。
1 这些作者同等贡献这项工作。
 有证据表明，子宫灌注是调节子宫内膜容受性的众多因素之一，在
人类生育和妊娠成功的调控机制中起着关键作用。 因此，子宫灌注异
常是引起 PL 的原因之一[4]。 经阴道子宫动脉彩色多普勒血流是一种
评估子宫灌注的无创方法。 几项研究表明，有 PL 病史的患者在黄体
中期的子宫动脉血流阻力增加 [5]。 但目前子宫灌注异常诱发 PL 的机
制尚不完全清楚。 有研究者认为，这可能是由于子宫血管功能异常所
致，表现为着床时子宫动脉血流阻抗增加[6]。
同型半胱氨酸（HCY）是甲硫氨酸去甲基化的产物，是
同型半胱氨酸的唯一来源。 人们通常血液中的同型半胱
氨酸水平较低。 HCY 是整体健康状况的重要生物标志物
，它可以通过多种方式损害血管。 破坏血管内皮细胞，
刺激血管平滑肌细胞生长，增加氧化应激
X. Yang, X. Tian, H. Liu 等人。 妇产科与人类生殖杂志 52 (2023) 102533

(OS) 并在自氧化过程中刺激活性氧 (ROS) 的产生。 高同型半胱氨酸 表格 1

（HHCY）还会破坏正常的凝血机制，可显着增加患冠心病、外周血管和 研究人群的基线特征。
脑血管疾病的风险。 HHCY 中的内皮细胞损伤导致蛋白 C 活化减少并
L-HCY M-HCY H-HCY P
抑制血栓调节蛋白表达，而后者的减少有助于局部促凝 [7,8]。 妊娠
(n = 144) (n = 174) (n = 46)
期女性同型半胱氨酸升高与多种并发症相关，如先兆子痫（PE）、早产
、胎盘早剥（PA）、宫内生长受限（IUGR）、静脉血栓形成等[9]。 Age (year) 2 30.40§3.85 29.62§3.96 29.96§3.50 0.21
BMI (kg/m ) 22.19§2.76 22.13§3.01 22.23§3.22 0.97
但未研究过 HCY 是否会增加非妊娠状态下的子宫动脉 FT3 (pmol/L) 5.19§0.48 5.28§1.01 5.32§0.41 0.46
血流阻力，进而增加下次妊娠的流产率。 因此，本研究 FT4 (pmol/L) 16.16§11.41 16.32§8.34 15.89§2.11 0.96
TSH (mIU/mL) 2.62§1.27 2.72§1.56 2.81§1.45 0.71
旨在探讨 PL 患者 HCY 与子宫动脉血流阻力及妊娠结局的 FBG (mmol/L) 5.00§0.42 4.97§0.74 4.92§0.59 0.76
关系。 CHO (mmol/L) 3.77§0.68 3.86§0.74 3.75§0.64 0.53
TG (mmol/L) 1.09§0.52 1.06§0.61 1.19§1.16 0.09
HCY (umol/L) 8.36§1.00 11.72§1.45 23.59§11.55 <0.01
材料和方法
P <0.05 被认为具有统计学意义。
招募了 2020 年 1 月至 2021 年 5 月期间从兰州大
学第二医院招募的 364 名符合条件的 PL 患者。 根据 三个 HCY 组的 RI、PI 和 S/D 水平比较
ESHRE 诊断 PL，妊娠 24 周前自然流产，包括生化妊娠
。 在过去 3 个月内服用过抗凝血剂、免疫调节剂和激素 在 364 名女性中，L-HCY、M-HCY 和 H HCY 组的右子宫动脉 RI 分别为
的患者以及一对夫妇有染色体异常的患者被排除在外。 0.78§0.08、0.79§0.07 和 0.81§0.07（P=0.04）。 L-HCY、M-HCY、
H HCY 组左子宫动脉 RI 分别为 0.78±0.08、0.81±0.07 和 0.81±0.07
空腹从普通试管中抽取血液 3 −5 mL，立即送检。 HCY、 （P=0.01）。 但双侧子宫动脉 PI 和 S/D 水平三组间差异无统计学意义
游离三碘甲状腺素（FT3）、游离甲状腺素（FT4）、促甲 (P>0.05)。 结果如图 1(A-F) 所示。
状腺激素（TSH）、空腹血糖（FBG）、胆固醇（CHO）和
甘油三酯（TG）由兰州大学第二医院实验室完成。 我们 研究人群中 RI、PI、S/D 水平和 HCY 水平之间的相关性
根据 HCY 水平将患者分为三组：L-HCY（HCY<10 umol/L
相关性分析显示，右子宫动脉和左子宫动脉 RI 水平与 HCY 水平显着
，n = 144），M-HCY（HCY 10»15 umol/L，n = 174）和 相关（分别为 r = 0.103，P = 0.050；r = 0.104，P = 0.047）。 而
H-HCY（HCY >15 umol/L，n = 46)。 双侧子宫动脉 PI、S/D 水平与 HCY 水平无相关性(P>0.05)。 结果如表
使用 Esaote MyLab Twice 进行超声检查。 所有经阴道超声检查均 2 所示。
由同一位检查医师进行。 测量并记录双侧子宫动脉搏动指数 (PI)、子
宫动脉阻力指数 (RI) 和时间平均最大速度 (TAMX)，使用内部软件计 三组 HCY 妊娠结局比较
算收缩/舒张 (S/D) 比值。
随后，我们跟踪了每位患者在下次怀孕时的妊娠结局。 在 364 名 我们追踪 PL 女性的下一次妊娠，发现 L-HCY 组的妊娠率为 47.92%（
PL 患者中，177 名经历了下一次妊娠，其中 33 名患者再次经历了 PL 69/144），M-HCY 组为 49.43%（86/174），H HCY 组为 47.83%（22/46
。 本研究经兰州大学第二医院伦理委员会批准（伦理批准文号： ），不同 HCY 水平下临床妊娠率差异无统计学意义（P=0.95）。 L-HCY
2022A-521）。 所有参与者都签署了知情同意书。 组 PL 率为 8.70%（6/69），M-HCY 组为 22.58%（22/86），H HCY 组为
22.73%（5/22），M-HCY 组和 H HCY 组流产率较高(P = 0.03)。 结果如
统计分析 图 2 和表 3 所示。

在适当的情况下，使用学生 t 检验、Mann-Whitney U 讨论
检验、卡方检验、Fisher 精确检验和 Pearson 相关分析
分析数据。 在所有测试中，显着性被接受为 P 值 < 本研究探讨了 HCY 与子宫动脉血流量的关系，发现在
0.05。 所有数据均使用 Windows 社会科学统计包（版本 未妊娠的 PL 女性中，子宫动脉 RI 随 HCY 的增加而增
22.0，SPSS Inc.）进行分析 加，当 HCY >10 umol/L 时，PL 率下次怀孕增加。
子宫动脉血流对胚胎的着床和发育具有重要意义，但子宫动脉血流
异常的机制尚未完全阐明。 有人提出，子宫血流不畅可能通过增加血
结果
管损伤与潜在的亚临床血管病有关 [10]。 HCY 可通过多种途径引起动
脉壁内皮、内层和外膜的损伤[11]。 因此，我们大胆推测，HCY 也可能
研究人群的基线特征
是子宫动脉损伤的重要因素。
HCY 是一种含硫氨基酸，来源于必需氨基酸甲硫氨酸 (Met)，通常
在本研究中，招募了 364 名经历过 PL 的女性。 本研究的基础特
被认为是冠状动脉粥样硬化、脑动脉粥样硬化和外周动脉粥样硬化的独
征如表 1 所示。L-HCY 组的平均 HCY 水平为 8.36§1.00 umol/L，M-HCY
立危险因素，它可以再生为甲硫氨酸或代谢为半胱氨酸，半胱氨酸是谷
组为 11.72§1.45 umol/L，23.59§11.55 umol/L 对于 H HCY 组。 在
胱甘肽的合成[12]。 一项荟萃分析表明，HCY 每增加 5 mmol/L，
年龄、BMI、FT3、FT3、TSH、FBG、CHO 和 TG 的所有三组之间没有观
察到统计学差异的结果。
2
X. Yang, X. Tian, H. Liu 等人。 妇产科与人类生殖杂志 52 (2023) 102533

图 1. 三个 HCY 组的 RI、PI 和 S/D 水平比较。 (AC) 正确的 RI、PI 和 S/D。 (DF) 左 RI、PI 和 S/D。 *
P<0.05。

表2
研究人群中 RI、PI、S/D 水平和 HCY 水平之间的相关 表3
性。 不同 HCY 组妊娠结局的差异。

R-RI R-PI R-S/D L-RI L-PI L-S/D L-HCY M-HCY H-HCY P

P 0.050 0.712 0.981 0.047 0.122 0.052 Pregnancy rate 69/144(47.92%) 86/174(49.43%) 22/46(47.83%) 0.95
r 0.103 0.019 0.001 0.104 0.081 0.102 PL rate 6/69 (8.70%) 22/86 (22.58%) 5/22 (22.73%) 0.03

R-：右，L-：左。 P<0.05 被认为具有统计 P <0.05 被认为具有统计学意义。

学意义。 Pearson 相关系数用于评估 HCY
水平与 RI、PI、S/D 水平之间的相关性。
图 2. 三个 HCY 组之间的妊娠结局比较 (A) 三个 HCY
组之间的妊娠和未妊娠数。 (B) 三个 HCY 组之间的 PL
和持续妊娠数。
全因死亡率增加了 27%，心血管死亡风险增加了 32%，冠心病死亡率增
加了 52% [13]。 在一项针对中老年受试者的长期研究中，HCY 水平升
高 (≥10.8 umol/L) 与全因死亡率显着相关 [14] 。 一项针对波兰人
口的大型研究还发现，全因和 CVD 死亡率的相对风险在最高 (HCY>
10.51 mmol/
L) 与最低 (HCY< 8.20 mmol/L) 相比 [15] 。 这表明 HCY 引起的不良
事件阈值因疾病状态而异，我们应在未来积极寻找 PL 患者的 HCY 阈
值。 半胱氨酸 g-裂解酶 (CSE) 在 HCY 通过转硫途径代谢为半胱氨酸
的过程中起着关键作用 [16]。 HHCY 的存在会抑制谷胱甘肽的合成，引
3
起谷胱甘肽稳态失衡。 最近的一项研究发现，CSE 通过谷胱甘肽稳态
促进雌激素刺激的子宫动脉血流，因此当谷胱甘肽稳态失衡时，子宫动
脉血流可能会减少 [17]。
很少有研究发现体重过轻与一般人群心血管疾病的高风险相关，但
尚不清楚 HHCY 是否与低体重患者的心血管疾病有关 [18]。 此外，低
BMI 还会增加女性发生流产、输卵管妊娠等不良事件的风险[19]。 奥西
科亚等人。 最早通过动物实验发现子宫血管周围脂肪组织对子宫动脉
血流的影响。 这表明低体重女性
X. Yang, X. Tian, H. Liu 等人。 Journal of Gynecology Obstetrics and Human
Reproduction 52 (2023) 102533
可能因外周脂肪组织减少而影响子宫动脉血流，从而可能导致不良妊娠
事件[20]。 [4] Habara T, Nakatsuka M, Konishi H, Asagiri K, Noguchi
HCY 可以通过诱导氧化应激参与血栓形成，这在子宫动脉中可能是相 S, Kudo T. Elevated blood flow resistance in uterine
似的，但迄今为止很少被研究[21]。 一项研究发现，复发性流产患者 arteries of women with unexplained recurrent pregnancy
在黄体期子宫动脉血流量下降，可通过给予小剂量阿司匹林改善，这表 loss. Hum. Reprod. 2002;17(1):190–4. doi:
明复发性流产患者在妊娠前子宫动脉已经存在高凝状态。 我们的研究 10.1093/humrep/17.1.190.
发现，这种高凝状态可能与 HCY 水平升高有关，为未来提供了一种新 [5] Lazzarin N, Vaquero E, Exacoustos C, Romanini E,
的治疗策略 [22]。 此外，研究发现，在 IVF 周期当天注射 HCG，可降 Amadio A, Arduini D. Midluteal phase Doppler assessment of
低血管阻力和增加血流量，从而可提高子宫容受性，增加妊娠成功率 uterine artery blood flow in nonpregnant women having a
[23]。 同一项研究还发现，在妊娠早期给予低分子肝素可改善复发性 history of recurrent spontaneous abortions: correlation to
流产女性的子宫动脉血流和妊娠结局 [24]。 但 2013 年西班牙队列研 different etiologies. Fertil. Steril. 2007;87(6):1383–7.
究发现 HHCY 和 PL 之间没有关联 [25]。 这与我们的研究不一致，可
doi: 10.1016/j.fertnstert.2006.11.049.
能是由于该国地理区域的差异。 此外，最近的一项研究发现，与正常
[6] Chien LW, Lee WS, Au HK, CR Tzeng. Assessment of
核型流产相比，异常核型流产与母体血清同型半胱氨酸水平升高呈正相
changes in utero-ovarian arterial impedance during the
关[26]。 同型半胱氨酸对妊娠结局的不同影响也可能是由于患者胚胎
peri-implantation period by Doppler sonography in women
染色体异常率的不一致。 众所周知，超过一半的早期流产是胚胎染色
undergoing assisted reproduction. Ultrasound Obstet.
体异常 [27]。 研究发现，高水平的同型半胱氨酸表明甲基化途径被阻
Gynecol. 2004;23
断，导致甲基化功能降低。 胎盘特异性基因的异常甲基化直接或间接
影响胚胎着床、生长发育和子宫免疫微环境，导致 RPL 的发生[28]。 (5):496–500. doi: 10.1002/uog.975.
[7] Azzini E, Ruggeri S, Polito A. Homocysteine: Its
本研究调查了 HCY 在 PL 的非妊娠状态下对子宫动脉
Possible emerging role in at-risk
血流的影响，我们的结果表明，HCY 可以增加子宫动脉阻 population groups. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(4):1421. doi:
力，并且与下次妊娠的流产率有关。 10.3390/ijms21041421.
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资金 atherogenic stimulus, reduces protein C
activation by arterial and venous endothelial
本研究得到了中国复发性流产真实世界研究的支持（授权号：YJS-
BD-19）。 cells. Blood 1990;75(4):895–901.
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作者没有披露利益冲突。 cbi.2018.07.021.
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Xin Yang、Haoxin Liu、Juan Wang 和 Fang Wang 参 (2):319–24. doi: 10.1016/s0029-7844(03)00481-2.
与了手稿的构思、设计、统计分析和起草。 田秀丽完成 [11] Balint B, Jepchumba VK, Gueant JL, Gueant-Rodriguez
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了所有的阴道彩超检查。 所有作者都同意提交最终版本 endothelial, medial and adventitial layers of the arterial
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