Professional Documents
Culture Documents
Chương 2 - Kháng Sinh P1
Chương 2 - Kháng Sinh P1
Chương 2
KHÁNG Mục tiêu học tập
Trình bày được:
– Định nghĩa, phân loại các kháng sinh.
– Ba tác dụ ng khô ng mong muố n củ a kháng sinh.
– Phân loại, cơ chế tác dụ ng, cô ng thứ c cấu tạo chung củ a các
nhó m kháng sinh: củ a các Penicilin, Cephalosporin,
Aminosid, Macrolid (mô tả cấu trú c). Liên quan cấu trú c và
tác dụ ng (nếu có ).
– Đặc điểm dượ c độ ng họ c, chỉ định chính và độ c tính củ a từ ng
nhó m kháng sinh.
– Trình bày đượ c cô ng thứ c, tính chất lý hó a, ứ ng dụ ng trong
kiểm nghiệm, tá c dụ ng, chỉ định, cá ch dù ng và liều lượ ng củ a
các kháng sinh cụ thể đã họ c.
I. Đại cương:
1.1. Định nghĩa: KHÁNG SINH Kháng sinh diệt khuẩn và kìm khuẩn
Kháng sinh (KS) là nhữ ng chất có nguồ n gố c tự nhiên,
tổ ng hợ p hoặc bán tổ ng hợ p, có tá c dụ ng kìm hãm sự phát • Kháng sinh diệt đượ c vi khuẩn đượ c gọ i là kháng
triển hoặc tiêu diệt các vi khuẩn gây bệnh. sinh diệt khuẩn (bactericidal) và nhữ ng kháng sinh chỉ
Kháng sinh là những chất tạo thành do chuyển hóa sinh đơn thuần ngăn chặn tă ng trưở ng củ a vi khuẩn đượ c gọ i
học, có tác dụng ngăn cản sự tồn tại hoặc phát triển của vi là các kháng sinh kìm khuẩn (bacteriostatic).
khuẩn ở nồng độ thấp, được sản xuất bằng sinh tổng hợp • Cá c kháng sinh kìm khuẩ n dự a vào hệ thố ng miễn dịch
hoặc tổng hợp theo mẫu các kháng sinh tự nhiên. để loại bỏ các vi khuẩn bằng cách khô ng cho vi khuẩn
nhân lên trong cơ thể ngườ i bệnh
1
18/08/2023
2
18/08/2023
1.3. Tác dụng không mong muốn của KS: KHÁNG SINH
1.3. Tác dụng không mong muốn của KS:
• Dị ứng: là tác dụ ng khô ng mong muố n thườ ng gặp.
– Nếu nặng: có thể bị số c phả n vệ, đây là tai biến nguy • Các tác dụng khác có thể gặp là:
hiểm nhất vì có thể gây tử vong nên phả i xử lý kịp thờ i.
– Rố i loạn tiêu hó a: thườ ng xảy ra vớ i nhiều kháng sinh.
– Nhẹ: nổ i mề đay, mẩn ngứ a. Macrolid
• Bội nhiễm: các KS diệt vi khuẩn gây bệnh có thể diệt cả hệ – Độ c vớ i thậ n, ví dụ các aminosid, mộ t số
vi sinh vật có ích, tạo điều kiện cho các chủ ng vi khuẩn cephalosporin.
hoặc các tác nhân gây bệnh khác phát triển, làm cho tình
– Độ c vớ i thính giá c: cá c aminosid…
trạng bệnh càng nặng thêm.
– Độ c vớ i tủ y xương: cloramphenicol…
VD: dù ng Tetracyclin lâu ngày có thể gây nhiễm nấm âm
đạo. – Ả nh hưở ng đến răng: tetracyclin…
3
18/08/2023
1.4. Hiện tượng kháng thuốc của vi khuẩn: NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG
• Nếu lạm dụ ng KS hoặc sử dụ ng khô ng đú ng sẽ làm tăng 1. Chỉ sử dụng kháng sinh khi bị nhiễm khuẩn
nguy cơ kháng thuố c củ a các vi khuẩn.
2. Lựa chọn kháng sinh hợp lý
• Vi khuẩn có thể kháng KS theo mộ t số cơ chế sau:
• Chọ n kháng sinh phù hợ p vớ i vi khuẩn gây bệnh
– Tự tạo ra mộ t số enzym có tác dụ ng phá vỡ cấu trú c hó a
họ c củ a KS, VD: enzym beta-lactamase để phá hủ y vò ng • Lự a chọ n kháng sinh theo vị trí nhiễm khuẩ n
beta-lactam làm mất tá c dụ ng củ a KS nhó m beta- • Lự a chọ n kháng sinh phù hợ p vớ i cơ địa bệnh nhân (Trẻ
lactam.
em, ngườ i già, PNCT,…)
– Làm giả m tính thấm củ a màng tế bào, khô ngcho thuố c
thấm đượ c vào trong tế bà o để gây tá c dụ ng. 3. Phối hợp kháng sinh phải hợp lý
– Làm tă ng sự thải trừ lượ ng thuố c đã thấ m vào trong tế 4. Sử dụng kháng sinh đúng thời gian quy định
bào ra ngoài để thuố c khô ng thể tác dụ ng.
4
18/08/2023
N N
O O
3. Thay S bằ ng C trong khung penam + 1 dâ y nố i đô i
khung (Acid clavulanic) (Sulbactam; Tazobactam)
carbapenem. N
O 5. Trong cấ u trú c chỉ có nhâ n -lactam monobactam
Khung carbapenem (aztreonam).
O H H
H S CH3
Penicillin
RCN
Các penicillin
P O
N
CH3
COOH
H O
H
H H
S
R1 C N
 Các cephalosporin N
R2
O
N
COOH
OH H
H3 C C
L Các carbapenem
H
N
S(CH)2R1 (Thiazolidin)
O
O
COOH O O
O S
Các chất ức chế
Ạ -lactamase N N
O O Sulbactam,
Acid clavulanic
Công thức cấu tạo chung
I
Tazobatam
O CH3
H
R C N
Các monobactam
N
O SO3-
5
18/08/2023
S
4
6 5 4- Thia-7-oxo-1-azabicyclo[3,2,0]heptan
3
7
N 2 (đá nh số 1 và o N).
1 ( Theo IUPAC; Chemical Abstract)
O [Dùng trong tài liệu Hóa Dược]
Penam
S
1
6 5
2 1-Thia-7-oxo-4-azabicyclo[3,2,0]heptan
7
N 3 (USP)
4
O
4
H S R 6 5
7 3
R C N 5
4 CH3 N2
6 3 1
C H3
N 2 O
1
CH3 COOH
O
Acid 6-aminopenicillanic
2S COOH (A6AP)
6
18/08/2023
Sản xuất
VD danh pháp các penicillin
• Sinh tổng
Theo tên thông thường: hợp: tiền chất
Penicillinum notatum
O HH A6AP
C H CH H S Penicillinum
chrysogenum
Penicillin
6 5 2 N
C
R
COOH Penicillium
Phenoxymethylpenicillin (Pen V) chrysogenum
ho¹t hãa
(PBPs)
Peptid Peptidoglycan Peptid
Thµnh
Peptidoglycan: cần thiết cho thành tế bào,TB
đặc biệt Gram (+)
D-alanin-transpeptidase: xúc tác tổng hợp peptidoglycan
Murein hydrolase: xúc tác thủy phân peptidoglycan
7
18/08/2023
O
Phospholipid H
H H
S
Thành TBVK Gr(-): R C N
Porin 65
8
18/08/2023
2. Mở vòng β-lactam bởi β-lactamase: Ứng dụng: thay đổi cấu trúc
- β-lactamase gây mở vò ng β-lactam mất hoạ t tính…
tạo độ bền với β-lactamase
cấu trúc của các penicilin kháng men β-lactamase
Bỏ C, gắn nhóm thếGắn nhóm thế vào cả 2 vị trí orthovào vị trí 6 của nhân th
O O Thay S bằng O hoặc C
H S S
R C N 5 4 CH3 RCH 4
3 N 65 OH H
N 2 CH H6
1 3 SCH3
6
O7 HN RCN
7
N 1
O CH3
N
Chèn nhóm cồng kềnh vào C O
NH2 COOH
COOH
-lactamase
OCH O OH
CH3 O COOH COONa
3
COOH Muối của acid penicilloic
Khô ng khá ng β-lactamase Khá ng β-lactamase Muèi cña acid
-lactamase Trong môi trường kiềm, do hình thành trung tâm ái nhân ở –CO–,
OH– sẽ phản ứng vào –CO–
9
18/08/2023
Ứng dụng:
- ĐL bằng pp đo I2: thủ y phân, Muối của acid penicilloic
trung hò a kiềm, ổ n định pH,
thêm lượ ng dư I2. Định lượ ng I2
dư bằ ng Na2S2O3, chỉ thị hồ tinh
bộ t.
ĐL dạ ng bà o chế
1
18/08/2023
H H
O H S CH3
RC N
N CH3
O
Chèn nhóm hút COOH
điện tử vào C
1
18/08/2023
O
H S CH3 Carbenicillin:
Carbenicillin: khô ngvớ
bền bền vớ i acid
i acid
C
N dịch
dịchvịvị dạ
dạ dàdày, phổ rộ ng sang
y?????
COOH N
Carbenicillin O
CH3
Gram (-)
COOH
1
18/08/2023
Nhóm I
Penicillin
Nhóm I Penicillin G kali
(Na)
Các chế phẩm đại diện:
- Penicillin G natri (kali) - Cá c tính chất lý hó a như phần chung.
- Penicillin G benzathin - P/ư vớ i HCHO/H2SO4 cho màu nâu đỏ sau khi đun cách thủ y.
- Penicillin V (phenoxymethylpenicillin) - Phổ hẹp, không kháng acid, không kháng men.
Đặc điểm: - Tác dụ ng chủ yếu trên Gram (+) và mộ t số Gram (-) như lậu
cầu, màng não cầu.
- Khô ng kháng acid (pen. G)
- Cô ng dụ ng: nhiễm khuẩn Gram (+) như tụ cầu khô ng sinh β-
- Hoặc kháng acid (pen. V) lactamase, liên cầu, phế cầu; cá c trự c khuẩn: bạch hầu, uố n ván,
- Khô ng kháng penicillinase. than, trự c khuẩn gây hoại thư sinh hơi (trừ lao); xoắn khuẩ n
giang mai, lậu.
1
18/08/2023
Nhóm
I Nhóm
I
Penicillin
Nhóm II
Nhóm II
OCH3
O OCH3
Các chế phẩm đại diện: S CH3 O
C NH
- Methicillin natri H S
N CH3 C N CH3
- Các isoxazolylpenicillin: OCH3 O Tên X Y
COOH N
oxacillin, cloxacillin, X Methicillin CH3
Oxacillin H H
OCH3 O
dicloxacillin, fluocloxacillin O H X
COOH
Cloxacillin Cl H
S CH
C N 3 O
N H S
Cl Cl
CH 3 CH3
Dicloxacillin
CH3 N
YO
Đặc điểm: O COOH N C
N
Floucloxacillin Cl F
CH3
- BTH, phổ hẹp, chủ yếu trên Gr(+) Y O O
CH3
- Ưu điể m nhấ t củ a nhó m là kháng penicillinase - Bề n vớ i acid d/vị → có thể uố ng. Bề n vớ i penicillinase
- Methicillin nay khô ng dù ng do gâ y viê m thậ n - Cl làm tăng hoạt tính, tăng độ hấ p thu khi uố ng
- Trị nhiễm khuẩ n Gr(+) sinh penicillinase (nhiễm trù ng má u, đinh - Tác dụ ng tương tự pen G nhưng mạnh hơn trên tụ cầu sinh
râu, vết thương nặ ng). penicillinase.
1
18/08/2023
Nhóm III
Penicillin
Aminobenzylpenicillin
Phân nhóm 1: -aminobenzylpenicillin
R O R O
H S S
H CH3
CCN CCN
NH2 NH2 N
CH3
O
+ Phổ tác dụng: rộ ng COOH
+ Kháng acid (do có -NH2) → dù ng đượ c đườ ng uố ng
+ Cấu tạo: là dẫn chất -aminobenzylpenicillin.
+ Vào dịch sinh lý phân cực → là m tă ng TD trên Gr(-)
+ Tính chất hoá học: nhưng giả m hấ p thu qua đườ ng ruộ t → khắ c phụ c: tạo
ester
- Có hó a tính chung củ a cá c penicillin. R O
H
- Ngoài ra do có nhánh D-glycyl nê n: C C N
S
• Tan trong dung dịch acid loãng
+
• P/ứ của amin b1 không thơm (với ninhydrin) NH
3
• Tạo phức màu với Cu2+, Fe2+ sau khi thủy phân + Không kháng -lactamase
+ Không tác dụng trê n Ps. aeruginosa.
1
18/08/2023
Penicillin
Một số DC ester của các aminobenzylpenicillin
O Sultamicillin (Unasyn)
Bacampicillin
HO O
C NH
S CH3 (Spectro
O NH CH3 H
S bid,
O
N H NH CH3
2 N Penglo
N
O
O 2 N
Amoxicillin CH3 be) S
COOH O
H O O O Penicilin và Probenecid: Tương tác thuố c???
(Hiconcil, Clamoxyl) CH3
OHHO HC
3 Lậu: Ampicilin/Amoxicilin + Probenecid?
- Phổ rộ ng, hiệ u lự c trê n cả Salmonella, Shigella. Probenecid???
- Khô ng tá c dụ ng Ps.aeruginosa. Ampicilin/Amoxicilin: Cô ng dụ ng? Bền vớ i acid vì sao?
- Amoxicillin nhạ y cả m cả H. pylori
1
18/08/2023
Nhóm III
Dạ ng khan Penicillin
HH OCH3
H
S CH3 CH S CH3
CH N
H N
H
N O N
O CH3 CH3
SCOOH O
SCOOH
O
COOH
Dạ ng muố i Na COOH
Ticarcillin Temocillin
Dạ ng trihydrat
1
18/08/2023
Nhóm IV
(Các Amidinopenicillin)
Các chế phẩm đại diện:
Mecillinam, Pivmecillinam
Phổ tác dụng:
- Phổ hẹp chọ n lọ c trên Gr(-)
- Vững bền với -lactamase
N
Dược động học:
- Mecillinam khô ng hấp thu qua đườ ng tiêu
hoá.
- Pivmecillinam là dạng este củ a mecillinam.
Đườ ng uố ng. (không có -CO ở
mạch nhánh)
Chỉ định:
Chủ yếu trị nhiễm khuẩn tiết niệu.