1/27/21

SỬ DỤNG THUỐC ĐIỀU TRỊ

BỆNH PARKINSON

PGS.TS. Nguyễn Ngọc Khôi

BM. Dược lâm sàng, Khoa Dược

ĐH Y Dược TP.Hồ Chí Minh

Mục tiêu

1. Trình bày được đặc điểm bệnh học, nguyên nhân, cách

chẩn đoán bệnh Parkinson

2. Trình bày được các tính chất của thuốc sử dụng trong trị

liệu

3. Áp dụng được trong các trường hợp điều trị

1
 1/27/21

Nội dung

1. Mở đầu

2. Bệnh học

3. Điều trị

4. Các ca lâm sàng

Mở đầu
Tỷ lệ mắc bệnh

4
Ted M. Dawson, Parkinson’s Diseases - Genetics and Pathogenesis, Informa Healthcare, 2007

2
 1/27/21

Mở đầu
Lịch sử

Mở đầu
Triệu chứng (liên quan vận động)
Run (tremor)

Cứng cơ và khớp (rigidity)

Vận động chậm (bradykinesia)

6
Rajesh Pahwa, Kelly E. Lyons, Handbook’s of Parkinson disease, Informa Healthcare, 2007

3
 1/27/21

Mở đầu
Triệu chứng (không liên quan vận động)

Rối loạn giấc ngủ (Sleep disturbances): mất ngủ, rối loạn giấc
ngủ REM.
Các triệu chứng liên quan thần kinh tự chủ (Autonomic
symptoms): chảy nước bọt, táo bón, rối loạn chức năng tình dục,
rối loạn cơ vòng bàng quang (dẫn đến mót tiểu liên tục, tiểu són),
đổ mồ hôi, hạ huyết áp tư thế.
Rối loạn tâm lý (Psychological symptoms): trầm cảm, rối loạn
nhân cách, loạn thần hoặc lo âu.
Các triệu chứng khác (Other miscellaneous symptoms): nôn,
mệt mỏi, đau.
7

Bệnh học
Nguyên nhân
Điều hòa vận động:
• acetylcholin
• dopamin
ở corpus striatum và substantia nigra

Người bệnh Parkinson:

thoái hóa các tế bào sản sinh dopamin

4
 1/27/21

Bệnh học
Chẩn đoán

Bước 1: Chẩn đoán hội chứng Parkinson

Vận động chậm kèm theo ít nhất có một trong các dấu hiệu sau:
run khi nghỉ, cứng cơ, mất ổn định tư thế.
Bước 2: Không có các triệu chứng loại trừ bệnh Parkinson
Các tiêu chí loại trừ bao gồm:
- Run nguyên phát
- Do sử dụng thuốc
- Tiếp xúc độc chất trong môi trường…

Bệnh học
Chẩn đoán

Bước 3: Các tiêu chuẩn ủng hộ cho chẩn đoán bệnh

Parkinson
Có ít nhất 3 tiêu chuẩn sau đây:
ü Các dấu hiệu, triệu chứng mang tính bất đối
ü Khởi đầu ở một bên cơ thể
ü Tiến triển tăng dần
ü Có run khi nghỉ
ü Đáp ứng tốt với levodopa
ü Đáp ứng với điều trị levodopa trong ít nhất 5 năm
ü Các cử động múa giật rõ khi dùng levodopa
10

5
 1/27/21

Bệnh học
Phân giai đoạn bệnh Parkinson (thang Hoehn và Yahr)
Giai đoạn 0: Không có triệu chứng
Giai đoạn 1: Biểu hiện tổn thương một bên
Giai đoạn 1,5: Biểu hiện tổn thương một bên, kèm lệch trục
Giai đoạn 2: Tổn thương cả hai bên, nhưng chưa có rối loạn
thăng bằng
Giai đoạn 2,5: Tổn thương hai bên, mức độ nhẹ, vẫn có thể tự
lấy lại thăng bằng trong nghiệm pháp đẩy
Giai đoạn 3: Tổn thương hai bên, từ nhẹ đến vừa, có một vài rối
loạn về tư thế dáng bộ, sinh hoạt vẫn bình thường
Giai đoạn 4: Bị tàn phế nặng, tuy nhiên vẫn có thể đi lại được
hay đứng dậy không cần sự giúp đỡ
Giai đoạn 5: Phải sử dụng xe lăn hoặc nằm liệt giường nếu
không có người giúp đỡ 11

Bệnh học
Nguyên nhân

12

6
 1/27/21

Điều trị
Các thuốc
Phục hồi cân bằng dopaminergic/cholinergic
Gia tăng hoạt tính dopaminergic:
Phục hồi dopamin TK: levodopa
Chất chủ vận dopamin: bromocriptin, pergolid (ergot)
pramipexol, ropinirol, apomorphin
Kéo dài tác động của dopamin:
Ức chế chuyển hóa selegilin, rasagilin
Giải phóng dopamin từ nơi dự trữ và ức chế sự tái hấp thu
amantadin
Giảm hoạt tính cholinergic:
Anticholinergic benztropin, trihexyphenidyl 13

Điều trị
Các thuốc Phục hồi dopamin TK
Levodopa
Cơ chế DĐH Điều trị Tác dụng phụ

Acid amin T1/2 1,5h Thuốc chính trong Buồn nôn, nôn,
tiền chất điều trị Parkinson rối loạn vị giác,
của dopamin vô căn khô miệng, chán ăn,
hiệu chỉnh liều tùy loạn nhịp tim, hạ
theo đáp ứng huyết áp tư thế,
buồn ngủ, mệt mỏi,
Khởi đầu:
sa sút trí tuệ,
Carbidopa/levodopa
rối loạn tâm thần
25/100mg (sáng),
Tăng: 25/100mg x 3 lần
Hiệu chỉnh:
250/1000mg
(4 hay nhiều lần) 14

7
 1/27/21

Điều trị
Các thuốc Chủ vận dopamin

Bromocriptin

Cơ chế DĐH Điều trị Tác dụng phụ

Dẫn chất từ T1/2 3-8 h Phối hợp với Buồn nôn, ói mữa
ergot levodopa
Chống chỉ định:
chủ vận trên khởi đầu thấp dị ứng với alcaloid
receptor D2 1-1,25 mg nấm cựa gà,
(ban đêm) cao huyết áp
đối vận yếu trên không kiểm soát
α-adrenoreceptor

15

Điều trị
Các thuốc Chủ vận dopamin

Pramipexol

Cơ chế DĐH Điều trị Tác dụng phụ

chủ vận trên T1/2 8-12 h Tổn thương

receptor D2 1,5 - 4,5 mg chức năng
Bài tiết /ngày thận làm
qua nước tiểu gia tăng
dạng không hiệu quả trong nồng độ trong
biến đổi điều trị huyết tương
chứng run

16

8
 1/27/21

Điều trị
Các thuốc Chủ vận dopamin
Ropinirol

Cơ chế DĐH Điều trị Tác dụng phụ

chủ vận trên T1/2 4-6 h Có thể gây

receptor D2 tổn thương
Chuyển hóa: 24 mg/ngày gan
CYP1A2 (phải giảm liều
ở người suy gan)

17

Điều trị
Các thuốc Chủ vận dopamin

Apomorphin

Cơ chế DĐH Điều trị Tác dụng phụ

chủ vận T1/2 40 min S.c. Buồn nôn

trên cả (i.v., rectal…) Quá liều có thể gây
receptor Ít hấp thu ức chế hô hấp
D1 và D2 qua đường 1-6 mg
tiêu hóa gây cương

Chuyển hóa: gia tăng đáp ứng

chưa rõ

18

9
 1/27/21

Điều trị
Các thuốc Ức chế MAO – B
Selegilin

Cơ chế DĐH Điều trị Tác dụng phụ

Ức chế T1/2 8-12 h PD ở GĐ sớm không gây ra

chọn lọc, “hội chứng phô mai”
không bài tiết chủ yếu Khởi đầu:
thuận nghịch qua nước tiểu 2,5mg/ngày Không phối hợp
MAO – B dạng không selegilin với các
biến đổi Gia tăng: TCA hay các SSRI
5mg x 2 lần/ngày
(sáng, trưa) buồn nôn, táo bón,
tiêu chảy, khô
miệng, hạ huyết áp
tư thế, rối loạn vận
động, … 19

Điều trị
Các thuốc Ức chế MAO – B
Rasagilin

Cơ chế DĐH Điều trị Tác dụng phụ

Ức chế Tmax = 1 h PD , sd riêng -nt-

chọn lọc, lẻ hay phối
không Tác dụng kéo hợp L-dopa khô miệng, khó
thuận nghịch dài 1 tuần sau tiêu, táo bón,
MAO – B khi ngừng 1 mg/ngày đầy hơi, đau thắt
ngực, đau đầu,
trầm cảm, chán ăn,
giảm cân, những
giấc mơ bất
thường, chóng
mặt, ảo giác 20

10
 1/27/21

Điều trị
Các thuốc Ức chế catechol-O-methyltranferase (COMT)

Entacapon

Cơ chế DĐH Điều trị Tác dụng phụ

Ức chế T1/2 0,4-0,7 h Phối hợp với Hạ huyết áp thế đứng,

COMT Levodopa tiêu chảy, rối loạn
Hầu như không /carbidopa vận động, ảo giác
qua hàng rào
máu não Chống chỉ định:

Chuyển hóa: sử dụng đồng thời

nhờ sự chất ức chế MAO
glucuronid hóa không chọn lọc

21

Điều trị
Các thuốc Ức chế catechol-O-methyltranferase (COMT)
Tolcapon

Cơ chế DĐH Điều trị Tác dụng phụ

Ức chế T1/2 2-3 h Hỗ trợ trong Có thể gây độc tính

COMT trị liệu gan gây tử vong
Có thể bằng levodopa
qua hàng rào /carbidopa Chống chỉ định:
máu não cho BN bệnh gan
Khởi đầu:
Chuyển hóa: 100mgx3 lần/ngày
CYP2A6
CYP3A4 Tối đa:
200mgx3 lần/ngày
22

11
 1/27/21

Điều trị
Các thuốc Phục hồi dopamin TK
Amantadin

Cơ chế DĐH Điều trị Tác dụng phụ

↑↑ tổng hợp Thải trừ: PD: nhẹ Ít tác dụng phụ,

và giải phóng qua Khởi đầu: đôi khi có phù mắt
dopamin, thận 100 mg/ngày (s) cá chân, hạ áp tư thế,
100mg x 2 l (s,tr) các rối loạn TK:
↓↓ tái hấp thu mất ngủ, ảo giác…
TB:
antimuscarinic 200-300 mg/ngày Thận trọng ở BN
và NMDA yếu. suy thận
Max: 400 mg/ngày

Sd buổi tối: mất ngủ

23

Điều trị
Các thuốc Anticholinergic
Benztropin

Cơ chế DĐH Điều trị Tác dụng phụ

đối vận của Chuyển hóa Khởi đầu: Khô miệng, mờ mắt,
acetylcholin chủ yếu 0,5-1mg chóng mặt, buồn nôn,
ở gan (lúc đi ngủ) ói mữa, mẫn đỏ da,
tim đập nhanh…
tăng dần
3-6mg/ngày Chống chỉ định:
glaucom góc hẹp;
hẹp môn vị tá tràng;
rối loạn nhận thức

24

12
 1/27/21

Điều trị
Các thuốc Anticholinergic

Trihexyphenidyl

Cơ chế DĐH Điều trị Tác dụng phụ

đối vận của … Khởi đầu: ….

acetylcholin 1 mg/ngày (lúc ăn)

Tăng dần 6-15 mg

(chia làm 3-4 lần)

25

Điều trị
Các thuốc
Não Ngoại biên/
Máu

Tyrosine

Tolcapone Levodopa
Levodopa Entacapone
COMT Tolcapone
Bất hoạt COMT AAAD
MAO-B Carbidopa

Bất hoạt
Selegiline Dopamine Catechol-O-methyltransferase (COMT)
Rasagiline aromatic amino acid decarboxylase
(AAAD) inhibitors

Dopamine agonists: Dopamine

Pramipexole Receptors
Ropinirole
Apomorphine
Stephen G. Waxman, Molecular Neurology, Elsevier, 2007 26

13
 1/27/21

Điều trị
Các thuốc

Não
Hàng rào máu não
Ngoại biên

Katzung BG,
Basic & Clinical Pharmacology, 11th ed.
TD phụ
McGraw-Hill, 2009
27

Điều trị
Mục tiêu

ü Cải thiện các triệu chứng vận động và không vận động làm

cản trở sinh hoạt hàng ngày, đảm bảo chất lượng sống cho

bệnh nhân

ü Hạn chế tiến triển nhanh thành các dao động vận động (motor

fluctuations)

ü Hạn chế tác dụng phụ của thuốc

28

14
 1/27/21

Điều trị
Phác đồ Chẩn đoán Parkinson

Triệu chứng ảnh hưởng rõ

Triệu chứng không ảnh hưởng rõ
đến chất lượng sống
đến chất lượng sống
hoặc sinh hoạt hàng ngày,
hoặc sinh hoạt hàng ngày
cần sử dụng thuốc

*Cân nhắc chưa dùng thuốc hoặc

khởi đầu với 1 thuốc chủ vận Khởi đầu với levodopa/ ức chế
dopamin, hoặc ức chế MAO-B AAD
hoặc levodopa/ ức chế AAD

Định kỳ đánh giá hiệu quả kiểm soát triệu chứng vận động.
Đánh giá dao động vận động

Loạn động Dao động vận động

Cân nhắc chỉnh liều hoặc Cân nhắc tăng liều hoặc
thời điểm dùng thuốc hoặc thêm thuốc khác như
thêm amantadin ức chế COMT
29
https://www.nice.org.uk/guidance/ng71

Điều trị
Phác đồ

Fox SH, et al. Mov Disord. 2018;33(8):1248–1266 30

https://www.nice.org.uk/guidance/ng71

15
 1/27/21

Điều trị
Dao động trên vận động / xử trí
Tác dụng Xử trí
"Wearing off" cuối liều Thức ăn?
Gia tăng tần suất carbidopa/L-dopa
Thêm ức chế COMT / ức chế MAO-B
/ chủ vận dopamin
Đáp ứng chậm hay không có Sử dụng carbidopa/L-dopa khi đói;
đáp ứng ("Delayed on" or "no carbidopa/L-dopa ODT;
on" response) tránh sử dụng carbidopa/L-dopa CR;
sử dụng apomorphin (s.c)
Cứng đờ ("freezing") Tăng liều carbidopa/L-dopa; thêm chủ vận
dopamin hay ức chế MAO-B; vật lý trị liệu
Rối loạn vận động ở liều đỉnh Dùng liều thấp hơn carbidopa/L-dopa;
(Peak-dose dyskinesia) thêm amantadin 31

Điều trị
Ngoại khoa: kỹ thuật kích thích điện não sâu
(Deep-brain stimulation - DBS)

Đưa vào một thiết bị kích thích

thần kinh (neurostimulator)

Điều chỉnh các thông số kích thích

(điện thế, cường độ, xung…)

Joseph T. DiPiro et al, Pharmacotherapy: A Pathophysiologic Approach,

8th Edition, McGraw-Hill, 2011

Gordon H. Baltuch , Matthew B. Stern, Deep Brain Stimulation for

Parkinson's Disease, Informa Healthcare, 2007

32

16
 1/27/21

Điều trị
Chế độ không dùng thuốc

Tập thể thao – vận động:

Tập các động tác cân bằng, mềm dẻo và sức mạnh

Dinh dưỡng:

- Giàu xơ (tránh táo bón do bệnh Parkinson)

- Tránh ăn nhiều chất béo

- Không cần quá hạn chế đạm (trừ trường hợp rối loạn vận động

do kém hấp thu levodopa)

33

Điều trị
Ứng dụng tế bào gốc

Đã tiến hành cắm ghép tế bào thần

kinh gốc (neural transplantation)
nhằm thay thế các tế bào sản sinh
dopamine

Nhược điểm

1. Thời gian tồn tại có khi rất ngắn do

không tương thích

2. Khó kiểm soát sự sản sinh

dopamin ở các vùng mong muốn
Ziwei Huang, Drug Discovery Research, Wiley, 2007
34

17
 1/27/21

Các ca lâm sàng

Ca LS 1.
D.S. là BN nữ 60 tuổi, chẩn đoán PD 3 năm trước. Run tay, nhiều
nhất là ở tay phải (tay thuận) do đó gây khó khăn lúc tắm, ăn…, vận
động chậm. Có trầm cảm và đáp ứng tốt phenelzin 15 mg x 3
lần/ngày. Có sd thêm estrogen 0,625 mg, calci carbonat 500 mg 2
lần/ngày, multivitamin 1 v/ngày. Bà chưa sd thuốc PD nào.
Khuyến cáo điều trị?

a. Khởi đầu trị liệu bằng primidon

b. Khởi đầu trị liệu bằng pramipexol

c. Khởi đầu trị liệu carbidopa/levodopa

d. Khởi đầu trị liệu carbidopa/levodopa SR

35

Các ca lâm sàng

Ca LS 2.
N.K. là BN nam, 78 tuổi. Chẩn đoán PD cách nay 2 năm rưỡi. Run
tay, chân trái (thuận). Chưa sử dụng thuốc nào. Suy giảm nhận
thức so với lần khám trước. Lựa chọn?

a. Khởi đầu trị liệu bằng bromocriptin

b. Khởi đầu trị liệu bằng ropinirol

c. Khởi đầu trị liệu bằng pramipexol

d. Khởi đầu trị liệu bằng carbidopa/levodopa

36

18
 1/27/21

Các ca lâm sàng

Ca LS 3.
M.L. là BN nữ 61 tuổi, chẩn đoán PD. Đã đáp ứng khi điều trị bằng
bromocriptin nhưng phải ngừng vì có tác dụng phụ. Run tay phải
(tay thuận), đứng dậy khó khăn, vận động chậm. Nên điều trị lại bằng
thuốc nào sau đây?

a. Pramipexol

b. Selegilin

c. Benztropin

d. Carbidopa/levodopa

37

Các ca lâm sàng

Ca LS 4.
M.L. là BN nữ 60 tuổi, chẩn đoán PD 3 năm nay, có các triệu chứng
cứng cơ và vận động chậm. Các triệu chứng này càng tiến triển, do
đó, khó khăn khi đứng và các hoạt động. Đang trị liệu bằng selegilin
5 mg x 2 l/ngày, vitamin E 1000 UI x 2 l/ngày và multivitamin 1
v/ngày. Trong tháng tới, N.K. phải đi công tác 2 tháng, cần bổ sung
trị liệu để có hiệu quả nhanh chóng. Thuốc nào là phù hợp nhất?

a. Ropinirol

b. Pramipexol

c. Carbidopa/levodopa

d. Carbidopa/levodopa kèm entacapon

38

19
 1/27/21

Các ca lâm sàng

Ca LS 5.
Lê S. đang sử dụng carbidopa/levodopa 25 mg/100 mg x 4 lần/ngày
và trihexyphenidyl 2 mg x 3 lần/ngày để điều trị Parkinson. Vợ ông S
khai ông thường táo bón; khô miệng và hay quên. Thay đổi là tốt nhất
để giải quyết các triệu chứng trên là:

a. Tăng liều carbidopa / levodopa

b. Tăng liều trihexyphenidyl

c. Giảm liều carbidopa / levodopa

d. Giảm liều trihexyphenidyl

e. Thêm benztropin

39

20