Chủ đề 1

QUÁ TRÌNH PHÁT

TRIỂN THUỐC
KHÁNG HISTAMIN
Nhóm
1:
 Thành viên:
Ban nội dung: Thuyết trình:
- Lê Văn Mến - Nguyễn Tấn Phát (14/04)
- Nguyễn Trần Uyên Nhi
- Lý Hải Triều
- Nguyễn Tấn Phát (30/12)
- Phan Thị Hồng Nhung
-
Làm powerpoint:
Đinh Thị Quỳnh Như
- Phạm Yến Nhi - Phan Thị Hồng Nhung
- Tô Thanh Nhi
- Đặng Nhật Nguyệt Như
 QUÁ TRÌNH PHÁT TRIỂN
THUỐC KHÁNG HISTAMIN

01
Quá trình phát triển thuốc đặc
biệt của cimetidin

02 03
Cimetidin -> các thuốc kháng H2 Nhận xét và thảo
khác luận
 01
Quá trình phát triển
thuốc đặc biệt của
cimetidine
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine

CẤU TRÚC:

Cimetidine
Công ty Smith Kline và French (SKF)
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine

1.1. Histamin và thụ thể histamin

* Khái niệm
- Là chất trung gian hóa học quan trọng

- Có vai trò trong phản ứng viêm và dị ứng, trong

sự bài tiết dịch vị

- Có chức năng như chất dẫn truyền thần kinh  và

điều biến thần kinh

- Tạo ra do sự khử carboxyl của histidin dưới

sự xúc tác của decarboxylase
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine

1.1. Histamin và thụ thể histamin

Histamin
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine

1.1. Histamin và thụ thể

* Phân loại: có 3 loại thụ thể histamin

Thụ
THỤ thểTHỂH1 H2:
 Thụ thể H2
Nằm trên màng
Thụ thể tế H3
bào viền ở niêm
mạc dạ dày khi histamin gắn vào
sẽ làm cho tế bào viền tiết ra HCl.
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine

1.2. Quá trình nghiên cứu thuốc:

1.2.1 1.2.2 1.2.3

Histamin N α- guanylhistamin Thuyết liên kết chelate

1.2.4 1.2.5 1.2.6

Burinamide Metiamide Cimetidine

 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine
1.2 Quá trình nghiên cứu thuốc
1.2.1. Histamin:

a. SAR của các chất chủ vận H1 receptor

b. SAR của các chất chủ vận H2 receptor được đề nghị

Đối với các chất chủ vận H1 receptor:

 Chuỗi bên phải có một nguyên tử N mang điện tích dương với ít nhất
một proton đính kèm.
 Phải có một chuỗi linh hoạt giữa cation và dị vòng.
 Dị vòng không nhất thiết phải là imidazol, nhưng nó phải chứa một nguyên tử nitơ
với một đôi electron tự do, ở vị trí ortho so với chuỗi. 
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine
1.2 Quá trình nghiên cứu thuốc
1.2.1. Histamin:

a. SAR của các chất chủ vận H1 receptor

b. SAR của các chất chủ vận H2 receptor được đề nghị

Đối với các chất chủ vận H2 receptor:

• Giống chất chủ vận H1 receptor nhưng dị vòng phải chứa 1 đơn vị amidin (HN –
CH = N:).
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine
1.2 Quá trình nghiên cứu thuốc
1.2.1. Histamin:

 Đuôi alpha-amino tận cùng
 Liên kết ion hoặc liên kết hidro
 N trong dị vòng
 Liên kết hidro
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine
1.2 Quá trình nghiên cứu thuốc
1.2.1. Histamin:

Tương tác thụ thể có thể có của Histamin và chất đối vận
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine
1.2 Quá trình nghiên cứu thuốc
1.2.2 N α- guanylhistamin

Học theo thuốc kháng adrenergic (thêm 1 vòng thơm)

 Không có tác động đối kháng
Học theo thuốc kháng cholinergic (thêm các nhóm kỵ nước)
 Không có tác động đối kháng
 Nghiên cứu các nhóm phân cực
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine
1.2 Quá trình nghiên cứu thuốc
1.2.2 N α- guanylhistamin

Khả năng liên kết có thể có đối với N α-guanylhistamine như (a) một
chất đối kháng và (b) một chất chủ vận


Chất chủcấu
Phần vậntrúc
mộtnào
phần
trên khung N α-guanylhistamine cần thiết cho
 Vẫn không chứng minh được
hoạt tínhsựđối
tồnkháng?
tại của thụ thể H2
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine
1.2 Quá trình nghiên cứu thuốc
1.2.2 N α- guanylhistamin

N α- guanylhistamin

 Cả vòng imidazole và nhóm guanidine đều cần thiết cho tác động.
 Nhóm guanidine có tính base và ion hóa ở pH = 7,4, tích điện dương tương tự
histamin
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine
1.2 Quá trình nghiên cứu thuốc
1.2.3. Thuyết liên kết chelate

 Nhóm isothiourea (a): Tác động đối kháng tăng lên, nhưng vẫn chủ vận một phần
 Một trong các nhóm amin đầu tận trong nhóm guanidin được thay thế thành SMe
hoặc Me (b): Chủ vận một phần, đối kháng kém hơn
 Cả 2 nhóm amin đầu tận đều cần thiết.
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine
1.2 Quá trình nghiên cứu thuốc
1.2.3. Thuyết liên kết chelate

 Người ta đề xuất rằng nhóm

guanidin tích điện đang tương tác
với  cacboxylat tích điện âm trên
thụ thể thông qua hai liên kết
hydro.

 Nếu một trong hai nhóm amin

đầu cuối này không có, thì liên
kết sẽ yếu hơn, dẫn đến mức độ
đối kháng thấp hơn
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine
1.2 Quá trình nghiên cứu thuốc
1.2.3. Thuyết liên kết chelate
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine
1.2 Quá trình nghiên cứu thuốc
1.2.3. Thuyết liên kết chelate

Mạch 2C thành 3C:

 Hoạt tính đối kháng của nhóm
guanidine tăng lên.
 Hoạt tính đối kháng của nhóm
isothiourea giảm.
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine
1.2 Quá trình nghiên cứu thuốc
1.2.4. Burimamide

 
Những
Liệu cấu
mộttrúc
nhómthểtrung
hiện hòa
hoạtvề
tính đốitích
điện vậncũng
đều tạo
có khả
liên năng hình thành
kết chelat cấuđối
với vùng trúcvận
liên
chỉkết chelat. Tương
bằng
tác này
liên bao gồm 2 liên kết hydro nằm giữa 2 mảnh tích điện.
kết hydro?
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine
1.2 Quá trình nghiên cứu thuốc
1.2.4. Burimamide

 Nhóm thiourea trung tính ở pH sinh lý

 Chất đối kháng yếu và không có hoạt tính
chủ vận

 Mở rộng chuỗi C và thêm nhóm N-methyl

 Tăng hoạt tính, tăng tính kỵ nước
 Tính đối kháng với histamin trên H2 mạnh hơn N-
alpha guanyl histamine >100 lần
 Thêm bằng chứng về sự tồn tại của H2 receptor
Nhưng không uống được!!!
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine
1.2 Quá trình nghiên cứu thuốc
1.2.5. Metiamide

 Không uống được

 pKa = 6.25.
Hoạt tính tăng, có thể uống
được

 pKa = 6.8
Tăng SKD đường uống
Hoạt tính tăng mạnh hơn
thiaburimamide
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine
1.2 Quá trình nghiên cứu thuốc
1.2.6. Cimetidine

 Không còn hoạt tính chủ vận

Loại bỏ độc tính của thiourea
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine
1.2 Quá trình nghiên cứu thuốc
1.2.6. Cimetidine

Mạch carbon được kéo dài  Đẩy nhóm Guanidine ra khỏi vùng chủ vận
 1. Quá trình phát triển thuốc đặc biệt của cimetidine
1.2 Quá trình nghiên cứu thuốc
1.2.6. Cimetidine

Ion hóa pH 7,4 

cần thay đổi

 Các nhóm thế cyano và nitro là các nhóm hút điện tử đặc biệt làm cho
nhóm guanidine ít bị ion hóa.
 02
Cimetidine -> các thuốc kháng
H2 khác
 02. cimetidine -> các thuốc kháng H2 khác

* Nghiên cứu về những chất tương đồng với cimetidine (QSAR)

a, Đồng phân cấu dạng:

Đồng phân Z,E hoặc E,Z có hoạt tính
Đảm bảo không có sự chuyển dạng đồng phân
 đóng vòng nitropyrrole hay isocytosin

b, Sự desolvat hóa:
Tính thân dầu càng tăng  hoạt tính tăng

c, Moment lưỡng cực:

Liên quan đến sự phát triển của nitroketeneamin.
phân tử thuốc tương tác với receptor, momen lưỡng cực của nó
với momen lưỡng cực trên bề mặt receptor sẽ tương tác với nhau
và được thẳng góc
Þ liên kết hydro có tính định hướng  gia tăng ái lực gắn kết
Þ Góc moment lưỡng cực tối ưu là 30 độ
 02. cimetidine -> các thuốc kháng H2 khác

2.1. Sự thay đổi cấu trúc của cimetidine -> ranitidine

* Thay thế vòng imidazol bằng vòng furan mang nhóm thế chứa N

cimetidine ranitidine

Vòng imidazole liên quan nhiều đến TDP và tương tác nhiều thuốc
=> Thay vòng imidazole
 02. cimetidine -> các thuốc kháng H2 khác

2.1. Sự thay đổi cấu trúc của cimetidine -> ranitidine

*Nhóm nitroketeneaminal cho hoạt động tối ưu

cimetidine ranitidine

- Nhóm nitroketeneaminal cho hoạt động tối ưu, nhưng có thể được thay thế bằng
hệ thống π phẳng khác có khả năng tạo liên kết hydro
 02. cimetidine -> các thuốc kháng H2 khác

2.1. Sự thay đổi cấu trúc của cimetidine -> ranitidine

ranitidine

- Thay thế nguyên tử lưu huỳnh bằng nhóm methylen => Giảm hoạt động
- Đặt lưu huỳnh bên cạnh vòng => Giảm hoạt tính
- Thay thế vòng furan bằng các vòng kỵ nước hơn, chẳng hạn như phenyl, thiophene =>
giảm tác động
- Thế tốt nhất ở vị trí 2, 5 của vòng furan
- Các nhóm thế metyl của nhóm dimethylamino có thể khác nhau
 02. cimetidine -> các thuốc kháng H2 khác

2.1. Sự thay đổi cấu trúc của cimetidine -> ranitidine

ranitidine

- Thế methyl ở C3 của vòng furan loại bỏ hoạt tính, trong khi thế ở vị trí tương tự
ở imidazole làm tăng tác động
- Thế methyl ở C4 của vòng furan tăng tác động
 02. cimetidine -> các thuốc kháng H2 khác

2.2. Sự thay đổi cấu trúc của cimetidine -> famotidine

cimetidine famotidine

- Trong giai đoạn 1985-1987, hai loại thuốc chống loét mới được giới thiệu ra thị trường
là Famotidine và Nizatidine.
- Famotidine tác dụng mạnh gấp 30 lần so với Cimetidine trên in vitro.
 02. cimetidine -> các thuốc kháng H2 khác

2.2. Sự thay đổi cấu trúc của cimetidine -> famotidine

- Famotidine không tương tác với CYP-450.

* Thí nghiệm: famotidine

Kiểm tra trên chuột Sprague-Dawley đực (6 con / nhóm) tiêm IV liều theophylline (6 mg/kg) một mình
và kết hợp với liều iv Famotidine (10 mg/kg) hoặc Cimetidine (10 mg/kg). Mẫu máu tĩnh mạch được
thu thập tuần tự trong bảy giờ sau khi truyền theophylin và phân tích nồng độ theophylin bằng HPLC.
Ta thấy: dùng đồng thời famotidine không làm thay đổi bất kỳ thông số dược động học nào của
theophylline    (AUC0-∞; 38,1 ± 8,7 so với 38,8 ± 6,3 μg.hr.ml-1), trong khi Cimetidine làm giảm đáng
kể độ thanh thải toàn phần theophylline (0,11 ± 0,02 so với . 0,16 ± 0,02 L / giờ / kg), thời gian bán thải
kéo dài 40%, không thay đổi Vd. Những kết quả này cho thấy rằng trái ngược với Cimetidine,
Famotidine là một chất đối kháng với thụ thể H2 không phải imidazole, không can thiệp vào việc bố trí
theophylline ở chuột
 02. cimetidine -> các thuốc kháng H2 khác

2.2. Sự thay đổi cấu trúc của cimetidine -> famotidine

* Sự thay đổi về cấu trúc
+ Vòng imidazole thay bằng dị vòng 2-guanidinothiazole

cimetidine famotidine

- ICI đã phát hiện ra guanidino thiazole như một chất thay thế imidazole do kết quả của chương trình
sàng lọc, trong đó các hợp chất được chọn từ bộ sưu tập mẫu trong hồ sơ của nhà hóa học
- Nhóm guanidinothiazole ái lực cao với thụ thể H2 
- Thuộc nhóm phân cực có cấu trúc hóa học đa dạng hơn so với imidazole
- Thời gian tác động kéo dài hơn trên in vivo như một chất ức chế tiết acid
 02. cimetidine -> các thuốc kháng H2 khác

2.2. Sự thay đổi cấu trúc của cimetidine -> famotidine

* Sự thay đổi về cấu trúc

cimetidine famotidine

 Chuỗi dài 4 – 5 đơn vị là tối ưu.

 Có thể thêm vòng thơm vào chuỗi.
 02. cimetidine -> các thuốc kháng H2 khác

2.2. Sự thay đổi cấu trúc của cimetidine -> famotidine

* Sự thay đổi về cấu trúc
+ Nhóm cyanoguanidin thay bằng nhóm sulfonylamidin

cimetidine famotidine

- Không cần thiết lắm bởi vì có thể thay thế bằng các nhóm khác:  có cấu trúc phẳng,
có monent lưỡng cực giúp định hướng chính xác thuốc gắn vào đúng vị trí trên thụ thể
trước khi liên kết với hidro, có liên kết hidro với thụ thể
 02. cimetidine -> các thuốc kháng H2 khác

2.2. Sự thay đổi cấu trúc của cimetidine -> famotidine

* Sự thay đổi về cấu trúc
+ Thay nhóm CH3 trên dị vòng imidazol thành nhóm guanidine

cimetidine famotidine

- 3 trong 4 hydro của 2 nhóm NH2 của guanidine cần thiết để liên kết hydro với
thụ thể.
- Nhóm thế methyl trên vòng dị vòng ở vị trí ortho dẫn đến giảm tác động
(không giống nhóm cimetidine).
 02. cimetidine -> các thuốc kháng H2 khác

2.3. Sự thay đổi cấu trúc của cimetidine -> nizatidine

* Vòng imidazol dị vòng của cimetidin đã được thay thế bằng vòng 2-guanidinothiazol
mang nhóm thế chứa nitơ

cimetidine nizatidine

- Tiềm năng tác dụng tăng gấp 10 lần so với Cimetidin.

- Sinh khả dụng >98%
 02. cimetidine -> các thuốc kháng H2 khác

2.3. Sự thay đổi cấu trúc của cimetidine -> nizatidine

* Nhóm nitroketeneamin cần thiết cho tác dụng

cimetidine nizatidine
 02. cimetidine -> các thuốc kháng H2 khác

2.3. Sự thay đổi cấu trúc của cimetidine -> nizatidine

Nizatidine

- Chuỗi bên dài 4-5 đơn vị là tối ưu, đồng thời có thể thêm vòng thơm vào chuỗi
 02. cimetidine -> các thuốc kháng H2 khác

2.3. Sự thay đổi cấu trúc của cimetidine -> nizatidine

Nizatidine

- Thay thế lưu huỳnh bằng bằng một nhóm –CH2– làm tăng tác dụng.
 02. cimetidine -> các thuốc kháng H2 khác

2.3. Sự thay đổi cấu trúc của cimetidine -> nizatidine

Nizatidine

- Nhóm thế methyl trên dị vòng ở vị trí ortho dẫn đến giảm tác dụng (không giống cimetidin).
 Cảm ơn cô và
các bạn đã lắng
nghe
Nhóm 1 : Chủ đề 1
 03
Nhận xét và thảo
luận