Антивирусни лекови

Вирусите се обврзани интрацелуларни паразити која нивната репликација првенствено

зависи од метаболичкиот процес на клетката домќин.Врз основа на ова јасно е дека
многу хемиски супстанции кои инхибираат репликации на вируси истовремено
инхибираат и некои од функциите на клетката домаќин,а тоа мора да се манифестира
како токсичност.Тоа е причината што интензивно се истражуваат нови супстанции кои
ќе имаат специфично дејство на вирусите.

Во многу вирусни инфекции репликацијата на вирусот го достигнува максимумот

токму во моментот кога се појавуваат симптомите на болеста.Заради тоа, за да
антивирусните вируси бидат ефикасни,т.е. да може да ја спречат репликацијата на
вирусот тие ќе мора да се земаат пред почетокот на болеста- како хемиопрофилакса.
Овака,на пример, се применува амантадин против вирусот influence A и метазон
против вирусот boginja. Кај некои други инфекции особено оние кои што се
предизвикани од вирусот херпес,репликацијата на вирусот се продолжува и за време
на појавување на симптомите на болеста, па во такви случаи примената на
антивирусни лекови доведува до оздравување.

За подобро разбирање на дејството на антивирусните лекови, подоле се дадени

процесите кои се одвиваат во текот на репликацијата на вирусите:

1. Адсорпција и пробивање во осетливите ќелии;

2. Синтеза на раните протеини, на пр: полимераза на нуклеинската киселина;
3. Синтеза на РНК и ДНК
4. Синтеза на касните,структурни протеини;
5. Формирање(созревање) на вирусните честички и нивно ослободување од
ќелиите.

Лекови кои инхибираат адсорпција и пенетрација на вирусите во осетливите ќелии

Со оваков механизам делуваат гама-глобулини и амантадин.

Гама-глобулини.- Ако гама-глобулините содржат специфични антитела насочени кон

површинските антигени на некои вируси,тогаш тие спречуваат тој вирус да навлезе во
одредени ќелии.Најверојатен механизам на ова дејство е блокада на навлекување на
вирусите во ќелиите,а не спречување на адсорпција.Интрамускулно вбризгување на
гама-глобулин(имуноглобулин) за време на на раниот прериод на инкубација може
значајно да модифицира инфекција од вирусите морбили,хепатитис,беснило,
полиомиелит и некои др.

Дејството на гама-глобулин трае 2-3 недели.

Инхибиција на репликацијата на вирусите е често само делумна па развојот на
активниот имунитет е пратена со менливи заштити кои се постигнуваат со гама-
глобулин(активно-пасивна имунизација).

Постојат и специјални хиперимунилошки глобулини,концентрирани во плазмата на

особата со високи титрани антитела,и тоа против беснило,вакцини,хепатитис Б,
варичела зостер и Rh болести.Овие препарати се применуваат интравенски во
специјални институции.

Амантадин.- Амантадин е трициклични амин кои ги инхибираат вирусите influence A

( но не и Б), рубела и некои туморски вируси.Се верува дека механизмот на овие
инхибиции спречува влез на вирусите во осетливите ќелии,но и некои други
механизам кои игра улога во внатрешниоста на ќелиите.Така,на пример, амантадин
како слаба база ги ублажува pH ендозимите, на мембранските вакуоли кои околу
честичките на вирусот кога се наоѓа во ќелиите.Со овој процес се спречува фузија на
вирусниот слој на мембрана на ендозомите и така спречува пренос на вирусниот
генетски материјал и внатрешноста на ќелиите.

Дневна доза од 200mg аманатадин во рок од 2-3 дена пред и 6-7 дена после почетокот
на influence A ја намалува инциденцата,јачината на симптомите и големината на
серолошки одговор.Поволен ефект,но слабо изразен може да се очекува и ако се
амантадин се прима во текот на првите 18 саати од почетокот на болеста.

Амантадин добро се ресорбира во цревата,а се излачува во непроменет облик преку

бубрегот.Полуживотот изнесува околу 12 часа.Кај болни со бубрежна инсуфициенција
можна е компликација од лековите.

Кај хемиопрофилакса аматадин се дава во некои затворени установи во случај ако

дојде до појава на influence,за да се спречи.

Веќе се познати мутанти на вирусот influence A кои се отпорни на амантадин.

Несакани ефекти од овој лек се: несоница, нарушување на говорот,вртоглавица,

атаксија и некои пореметувања од страна на централниот нервен систем.

Лекови кои инхибираат интрацелуларна синтеза на протеини и нуклеинска киселина

Со оваков механизам делуваат: рибавирин, индоксуридин, цитарабин, видарабин,

фоскарнет,ацикловир,ганцикловир и зидовудин. Сите овие лекови девуваат на
вториот,третиот и цетвртиот процес на репликација на вирусите.

Рибавирин.-Рибавирин инхибира репликазија како на РНК така и на ДНК вирусите.Овој

лек смета во формирање на гванидин-монофосфатаза и во синтезата на нуклеинска
киселина која настанува отпосле.
Рибаваирин предизвикува некои подобрувања кај инфекција предизвикани од вирусот
influence A. Ако се примени во облик аеросол,рибавирин ја ограничува репликацијата
на респираторните синицијални вируси кај деца и ја олеснува тежината и траењето на
болестите.

Рибавирин може да биде избор за лек при терапија Lassa-треска,но под услов
терапијата да се почне уште од самиот почеток на болеста.Рибавирин нема никакво
дејство кај беснило.Специфично својство му е што се меша со акцијата на
антивирусните зидо-вудина во терапија на инфекциите предизвикани од ХИВ вирусот.

Идоксуридин.-Идоксуридин ја инхибира репликацијата на herpes simplex вирусот во

корените и така помага при лекување херпетични кератитиса кај човекот. Ова се
посебни околности затоа што херпетичните вируси се размножуваат во епителот на
аваскуларната корнеала,така да со локална апликација лекот останува на тоа место и
не е однесен од крвната струја.Во добро васкуларизирани конјуктиви, идоксуридин
нема тераписки ефект,па затоа не може да се користи за терапија на аденовирусен
конјуктивитис.

За терапија на херпетично кератитис идоксуридин се аплицира на корнеју укапаванјем

једне каплјице 0.1% раствор во конјуктивалната кеса,и тоа секој 2 саата во текот на 24
часа.Овака се убрзува и спонтаното лечење.Ако овака се продолжи лечењето во
нередните 10 дена, ќе дојде до нарушување на синтезата на ДНК во ќелиите домаќин.
Идоксуридин го има и во облик на 0,5% маст.

После подолго примање на идоксурин може да изолира на отпорни вирусни мутанти.

Идоксуридин е премногу токсичен лек, посебно за коскената срж,па затоа не сме да се

применува парентерална.

Кај длабоко стромалните херпетични кератитиса, репликацијата на вирусите не се

случува во стромите.Овде се применува кортикостероиди кои во ќелиите ги
намалуваат инфламаторните реакции,а идоксуридин истовремено се користи во
ќелиите за спречување пролиферацијата херпетичкиот вирус во површинскиот епител.

Локалната апликација на идоксуридин нема ефект на кофните лезии кои се причина од

herpes simplex или zoster.

Цитарабин (Ara-C).- Цитарабин инхибира синтеза на ДНК и се меша во репликацијата

на ДНК вирусите. По тежината,Ara-C е десет пати по активен против вирусите отколку
идоксуридин,но истовремено и е десет пати по токсичен.Лечењето на herpes или
varicela со цитарабин е неуспешно.

Видарабин (Ara-A).- Видарабин е најефикасен и истовремено најмалку токсичен од

сите пурински аналози.
Во внатрешноста на ќелиите видарабин ги фосфорилира во трифосфатни деривати кои
инхибираат вирусните ДНК полимераза далеко поефикасно отколку ДНК пилимезара
сисара.Во организмот брзо се метаболира во еден хипоксантински дериват кој е скоро
без дејство,но затоа се излачува во мокрачата.

Индикации.-Видарабин во облик на 3% маст е поефикасен против херпетичниот вирус

од тип 1,отколку против тип 2.Видарабин е ефикасен лек во терапија на херпетичен и
вакцината каратитиса, но не може да се спреми повторување.Доколку видарабин се
аплицира локално нема дејство на херпетичните лезии на кожата и
слузницата( вклучувајќи ги и гениталните лезии).

Видарабин заради својата мала токсичност може да се користи парентерално.Во доза

од 15мг/кг/ден,системски аплициран видарсбин го ограничува неонаталниот
дисеминован herpes simplex, херпетичен енцефалитис, а спречува и дисеминација на
herpes zoster кај имунокомпромитирани особи.Секап, ако се продолжи примената на
лекот подолго време може да дојде го нарушување во гастроинтестиналниот и
невролошкиот систем.

Интравенска апликација на видарабин во терапијата за херпетичниот енцефалит

значително го намалува морталитетот кај многу тешките болести.Терапијата се прима
10 дена,но нажалост тие што ќе останат преживеани имаат тешки неуролошки
последици.Резултатите се многу подобри доколку со терапија се започне пред болниот
да падне во кома.

Несакани ефекти од вирадин во коскената срж,функцијата на црниот дроб и бубрегот

се минимални.Исто така и имуносупресијата при користење на вирадин е минимална.

Фоскарнет.-Оваа супстанција не бара претходно фосфорилација за да може да се

изложи на антивирусна активност.Фоскарнет ја инхибира ДНК полимеразата на
херпетичните вируси,дури и кај вируси кои се отпорни на ацикловир,или пак кај некои
видови на вируси кој им недостасува тимидин-киназа.Доза од 50мг/кг,три пати дневно
интравенски, ја потиснува ацикловир-отпорни херпетични инфекции кај
имунодефицијалните болни особи од AIDS.

АЦИКОЛОВИР
Ацикловир(ациклогвамозин) е дериват на гвамозин.

Механизам на делување-Ацикловир ја инхибира синтезата на вирусите на ДНК.Овој

лек влегува во ќелиите и во нив се фосфолира под дејство на вирусните тиамин-
киназа.Овој вирус се наоѓа во вирусот herpes.Афинитетот на ацикловир за вирусните
тиамин-киназа е околу 200 пати поголем отколку за истете ензими цицачи. Ќелиските
ензими (GMP-киназа, фосфатаза) го преобразуваат ацикловир-монофосфат во
ацикловир-трифосфат. Како трифосфат е присутен во инфирираните ќелии 40-100 пати
во поголема концентрација отколку во неинфецираните ќелии.Ацикловир-трифосфат
делува конкурентни со ендогениот деоксигвамозин-трифосфат.

Ацикловир ги инхибира вирусните ДНК-полимерази,а и значително го намалува

степенот во ќелиите на ДНК-полимеразата.Со механизмот на самоубиствена
инактивација ацикловир-трифосфат се вклучува во вирусните ДНК предизвикувајќи
иреверзибилна инактивација на ДНК-полимераза.

Тераписка примена.- Ако се применува профилактички пред трансплантација на

коскената срж(250мх/м2, на секои 8 часа интравенски во тек на 18 дена)ацикловир
значајно го штити болниот од херпесни лезии за време на посттрансплантациски
имуносупресија.Слична заштита може да се постигне и после трансплантација на срце.
Кај имунокомпромитивни болни со мукокутани херпесни лезии ацикловир
предизвикува оздравување.За ова е потребно да се пименува ацикловир во доза од
15мг/кг/ден интравенски во текот на 5-18 дена.

Механизам на делување ацикловир на ќелиите инфецирани со вирусот herpes

Интравенска примена на ацикловир применета на самиот почеток на примарната

инфекција предизвикани од херпес симплекс,посебно кај гениталниот тракт кај
жените,ја намалува болката,го убрзува зараснувањето на лезиите и го скратува
времето на отфрлање на вирусот.Меѓутоа,со овакво лечење не се спречува
продолжувањето на вирусната латенција во сензорните гениталии,а ни фреквенцијата
ниту интензитетот на повторување не се менува.
Кај херпесниот енцефалит и неонаталното хепсено ширење ацикловир е поефикасен
од видарабин.

Начин на примање.- Ацикловир може да се прима орално,200мг пет пати дневно, а и

тогаш предизвикува ист тераписки ефект како и после интравенска примена.

Ацикловир

Меѓутоа,со оваква терапија не влијае на орални или генитални повторувања на

болеста.Ако лекот не се зема профилактички во тек на 4-6 месеци,тогаш сепак
фреквенцијата и јачината на повторување на лезиите се смалува за време на зимање
на лекот.

Ацикловир маста (5%)делува позитивно на макокутаните лезии предизвикани од

херпес симплекс кај имунокомпромитивните болни,но таков ефект нема кај особите со
нормален имунитет.Оваа маст се користи и за терапија на примарен генитален херпес,
но нема влијание на фреквенцијата на повторување.

Отпор.-За време на терапијата ацикловир(herpes simplex,herpes zoster, varicella) може

да се појават видови на вируси во кој има недостаток на тимидин-киназа и кој се
отпорни спрема ацикловир.За среќа, таквите видови се уште реагираат на примената
на фоскарнет.

Ацикловир нема инхибиторно делување на cytomegalovirus, но во такви случаи може

да се корисстат други гванински деривати,на пример ганцикловир.

Валацикловир,фамцикловир,пенцикловир.- Валацикловир е пролек за ацикловир, а

фамцикловир е пролек за пенцикловир(негов диацетил естер).По механизмот и
деловувањето и тераписките индикации,овие лекови се слични на ацикловир.

Ганцикловир
Исто така и ганцикловир е дериват на гванин.Тој навлегува во ќелиите на
инфицираните цитомегаловирисот(CMV),во нив се фосфолира во трифосфатот кој
специфично ги инхибира ДНК полимераза цитомегаловирусите.Кога ганцикловир-
трифосфат се вградува во ДНК цитомегаловирусот тој инхибира репликација на
вирусот.
После интравенска примена(5-10мг/кг/ден) во тек на 14 дена,ганцикловир инхибира
продукција на вируси и значајно ја подобрува состојбата на болниот со
цитомегаловирусот ретинитис,пневмонија и гастроинтенстинални лезии. Меѓутоа, кога
ќе се престане со зимањето на лекот,репликацијата на цитомегаловирусот повторно
почнува, а со тоа и повторувањето на болеста.Ако дозата на одржување (5мг/кг/ден,
три до пет пати неделно)се прима подолго време,тогаш има подобрување а некои и
целосно оздравуваат.Но нажалост, после оваква терапија може да се издвојат видови
на цитомегаловирусот кои станале отпорни на ганцикловир.

Несакани ефекти.-Занчајни несакани ефекти од гангикловир се леукопенија,

неутропенија,тромбоцитопенија, нарушување на функцијата на бубрезите и
конвулзии.Овие ефекти посебно многу лесно настануваат кај болни кои имаат
пореметување на функцијата на бубрезите.

Азидотимидин
Азидотимидин (зидовудин)е еден од дериватите на дидеоксинуклеозид кои го
инхибира вирусот хуман имунодефицијенција (HIV).Овој вирус припаѓа на групата
ретровируси додека порано бил познат по името HTLV III/LAV.Под азидотимидин (AZT),
инхибицијата на HIV вирусот врши уште и дидеокцитимидин,дидеоксицитозин и
дидеоксиинозин.Сите овие аналози,како и азидотимидин,ја инхибираат вирусната
ДНК полимераза(резервна транскриптаза), така да се јавува инхибиција на вирусната
ДНК,а со тоа и престанува репликацијата на вирусот.HIV обратната транскриптаза е 20
до 30 пати поосетлива на инхибиција на овие лекови оттколку клетките при
полимераза на цицачи.

Азидотимидин добро се ресорбира во цревата,рамномерно се распределува по

телесните течности и ткивата,вклучувајќи ја и цереброспиналната течност каде
достигнува концентрација која изнесува 60% за разлика од оние во среумот.Биолошки
времетраење на лекот во среумот изнесува 1.1 саат,но неговото времетрање во
внатрешноста на ќелиите изнесува 3 саати.Околу 20% од примената доза се излачува
преку мокрачата во непроменета состојба,а 75% се метаболира во црниот дроб како
глукуронидациди,а потоа се излачува преку бубрезите.

Тераписка примена.- Објавени се многу клинички студија кој се покажале дека

азидотимидин има поволно делување на HIV инфекцијата, исто како и кај AIDS така и
кај ARC (AIDS- related complex). Во текот на терапијата настанува сузбивање на
продукција на HIV, кои привремено се намалува морбилитетот и морталитетот,а се
намалува и бројот на тежината на опортунистичката инфекција. Во текот на терапијата
се покачува бројот на CD4+ лимфоцитите. Притоа може да се поправат невролошките и
менталните симптоми а со тоа и се продолжува и животот.
Терапијата се спроведува преку орална примена на азидомидин во доза од 200mg на
секои 4 часа.Оваа доза се дава во првиот месец а после тоа се даваат 100mg на секои
4 часа.

Азидотимидин се применува и профилактички кај HIV-серопозитивните но кај

асимптоматските особи со намален број на CD4+ ќелиите.Со дневна доза од 500 mg
брзината на прогресијата на AIDS и ARC значајно се намалуваат. Меѓутоа, таквата
профилакса не е сигурна во спречување на HIV репликацијата, дури и ако се започне
подоцна од настанување на инфекцијата.

Кај болните кои се лечеле 6 месеци, азидотимидин може да се изолираат слоевите на

вирусот резистентни на овој лек.

Несакани ефекти- најчести несакани ефекти се: главоболка, немир, несоница, дијареа,
осипи по кожата и грозница. Можни се и потешки несакани ефекти, како што се
суперија на косната срж со анемија, гранулоцитопенија, тромбоцитопенија.
Токсичноста на азидотимидин може значајно да се покачи ако со него се применат и
некој други лекови кои се разградуваат во црниот дроб (на пр. Нестероидни
антиинфламаторни лекови, сумфонамиди и ацетаминофен).

Дефинитивни режими на дозирање на азидотимидинот како и негово дефинитивно

значење за терапијата AIDS сеуште не се утврдени.

Диданозин, ставудин и залцитабин.- Сите овие лекови инџибираат резервната

транскриптазата на HIV и се применуваат во терапија на стекант синдром на хумана
имунодефициенција (AIDS). Клиничките искуства се уште недоволни за да се може да
се зборува за некој нивни средства над зидовудин. Истовремената примена на
зидовудин и залцитабин предизвикува изразени и долготрјани зголемувања на бројот
на CD4+ лимфоцити што го прави поединечна примена на овие лекови.

ТИОСЕМИКАРБАЗОНИ

Дериватите на тиосемикарбазоните инхибираат могу вируси бодињи. Нивното

деловање се должи на инхибација на синтезата на „касните“ структурни протеини.
Како резултат на тоа настанува инхибиција на комплетните честички.

Метисазон.- тој е дериват на тиосемикарбазонот кој ја блокира репликацијата на

вирусот на вариолите кај човекот ако се применува 1-2 дена после изложеноста на
вирусот. Заштита се постигнува доколку се применува орално 2-4 g/ден (кај деца
100mg/kg/ден) во тек на 3-4 дена.

Репликацијата на вакцината на метисазонот за вируот може да се спречи и кога се веќе

почнати симптомите на болеста, на пример кај имунодефицијалните болни. Резултатот
од ова лечење е многу добар.
Лекови кои спречуваат комплетирање или ослободување на вирусните честички

Некои супстанци инхибираат во комплетирање или ослободување на вирусните

честички.Така на пример, пуромицин индицира синтеза на дефектните вирусни
состојки, најчесто на нуклеинските киселини или структурните протеини. Нажалост,
сличен ефект на пуромицин предизвикува и во ќелиите на домаќинот, што се
манифестира со тешка токсичност,така да пуромицин не може да се користи како лек,
но затоа се користи во некои експериментални истраживања.

Рифампицин е познат антибиотик кој е во состојба да ги инхибира и вирусите на

богиња.Тој го спречува комплементирањето на осиромашувањето на зрелите вирусни
партикули.Овој ефект постои само додека е лекот присутен во организмот,а
престанува по излачување на лекот.

Рифампицин не се користи во терапија на инфекции кои се предизвикани од вирусите

на бодинја, но се употребуваат локално во ќелиите кои инхибираат хумани
вакцинални лезии.

ИНТЕРФЕРОНИ

Организмот произведува два вида на антивирусни протеини: интереферон и гама-

глобуин. Разликата помеѓу овие протеини е прикажана во табелата.

Антитела Интерерон
Место на синтезата Специјалирирани ќелии во Секоја ќелија која е
телото стимулирана од
инфекцијата на вирусот
Дејство на вирусот Индиректно, Индиректно, ја зголемува
екстрацелуларно отпорноста на ќелиите
Специфичност за врстата - +
Специфичност за вирусот + -
Брзината на настанување На почетокот и на крајот на Во текот на неколку часа од
болеста настанување на
инфекцијата
Упорност во телото Долго врем, често и со Неколку недели по
години оздравувањето.
Во почетокот се знаело дека интерферонот ги продира само ќелиите на инфицираниот
вирус (тип 1). Подоцна се дознало дека и линфоцитите продираат во интеферонот (тип
2) за време на реакцијата на имуниот одговор. Некој од своите активности
интерферонот ги исполнува како лимфокин и имуномодулатори.

Интерферон тип 1 инхибира репликација на вирусот во ќелиите. Тоа го прават така што
ги поттикнуваат рибозомите во ќелиите на домаќинот да продуцираат ќелии на
ензими кој покасно го блокираат да репродуцира вирусот, така што на тој начин што
инфибира транслација на вирусните mRNA во вирусните протеини.
Многу видови на животни го произведуваат интерферонот,но синтетизираниот
интерферон делува само на видови во кои тие се синтетизирани.

Човечките интерферони се делат на 3 групи и тоа:

1. Interferon-alfa е човечки леукоцитни интерферон (тип 1)

2. Interferon-beta е човечки фибробласни интерферон ( тип 1)
3. Interferon-gama е човечки имун интерферон (тип 2).

Сепак и покрај поделбата треба да се нагласи дека интерферонот, без обзир на типот
на ќелии кои ги создава, нема ни единствен хемиски состав, ниту единствен тип на
активност.

Дејство.- За сега се познати следните дејства на интерферонот: 1. Тие индуцираат една

протеинска киназа која конечно води до фосфолирација на елонгацискиот фактор-2,
кои се инхибираат со започнување на пептидниот ланец; 2.тие индуцираат
олигоизоаденилатна синтеза која е резултат на активноста на една RNA и деградација
на вирусот mRNA; 3.тие индицираат една фосфодиестераза која може да ги разгради
терминалните нуклеотиди во tRNA, па така инхибирано ја продолжува пептитод.

Тераписка примена.-Човечките интерферони се покажале корисни во терапијата на

повеќе вирусни инфекции и неоплазми. Ако се применат доволно рано, интерферонот
може да спречи десиминација на herpes zoster кај болните со карцином. Освен тоа, тие
спречуваат реактивација на херпес симплекс после сечење на коренот на тригеминус
нервот. Во хроничниот хепатитс Б и Ц интерфероните супримираат клинички и
лабораториски докази на болеста,бар привремено. Вбризгување на интеферон
директно во гениталните брдавици ја убрзува нивната регресија. Ако се додаде
петвалентен арсен, interferon-gama ги подобрува резултатите на лечење кај
висцералната лајшманијаза.

Интерфероните се користени како додатна тарапија во повеќе типови на канцер.

Нивната примена е дозволена во терапија на леукемија на сопствените ќелии
(interferon-alfa-2a,Reoferon).Тие веќе се корситат во терапија Карпошевиот синдром кој
се развиваат во AIDS, како и во лечење на condyloma accuminata.

Начин на давање и доза. Дозите на интерферон варираат помеѓу 106 до 109 единици
дневно, а се применува интравенски.

Несакани ефекти.-Интерфероните може да предизвикаат грозница, чувство на умор,

главоболка, миалгија, анемија, гастроинтестинални и кардиоваскуларни
пореметувања.