ФАКУЛТЕТ ЗА МЕДИЦИНСКИ НАУКИ

ОПШТА МЕДИЦИНА

СЕМИНАРСКА РАBОТА
КЛИНИЧКА ИМУНОЛОГИЈА
„Автоимуни заболувања кај кои се создаваат автореактивни антитела“

Декември2017
 Факултет за Медицински науки
СОДРЖИНА

ВОВЕД .......................................................................................................
1. ИМУНОЛОШКИ СИСТЕМ ................................................................... 2
1.1. Неспецифиченимунитет ........................................................ 2
1.2. Специфичен имунитет ........................................................... 3
2. ИМУНОТОЛЕРАНЦИЈА ..................................................................... 4
2.1 Централна толеранција ........................................................ 4
2.2. Периферна толеранција ....................................................... 5
2.3. Утврдување и одржување на толеранцијата ...................... 5

3. АВТОИМУНОСТ .................................................................................. 8
3.1. Орган-специфични автоимуни болести ................................ 9
3.1.1. Хашимотов тироидит ............................................... 9
3.1.2. Автоимуни анемии ................................................... 10
3.1.3. Инсулин-зависен дијабет ........................................ 10
3.1.4.Гудпастеров синдром ................................................ 11
3.1.5. Гравесова болест .................................................... 11
3.1.6. Мијастенија гравис .................................................. 12
3.2. Системски автоимуни болести ............................................. 12
3.2.1. Системскиот лупус еритематозус.............................. 12
3.2.2. Мултиплата склероза .............................................. 13
3.2.3 Ревматоидниот артрит ............................................ 14

ЗАКЛУЧОК ................................................................................................. 17
Користена литература .............................................................................. 18

ВОВЕД

Имунолошкиот систем е многу сложен систем, и главна функција на

имунолошкиот систем е да го препознае „сопствено“ и да ги елиминира сите
агенси туѓи за организмот. Иако патогените микроорганизми (вируси, бактерии
итн.) се главни туѓи агенси коишто го напаѓаат организмот, имуниот систем исто
така може да ги елиминира неoплазмите и трансплантираните клетки и ткива.

Општа медицина Клиничка имунологија 1

 Факултет за Медицински науки
Понекогаш имониот систем може да тргне наопаку, и наместо да реагира
само против надворешните антигени, својот напад може да го фокусира и кон
сопствените антигени. Оваа состојба, таканаречена Horror autotoxicus -
термин измислен од германски бактериолог и имунолог Paul Ehrlich (1854-
1915), може да доведе до бројни хронични и акутни болести.Овие болести се
јавуваат како резултат од неможноста на хуморалниот и клетошниот имун
систем на домаќинот да го разликува „сопствен“ од „несопствен“, што доведува
до напад на сопствените клетки и органи од страна на автоантитела и
автореактивните Т-клетки.

1. ИМУНОЛОШКИ СИСТЕМ
За да го заштити организмо, имуниот состем развил мрежа од
специфични и неспицифиќни одбрамбени механизми кои постојано се
подготвени за одбрана на организмот. Првата линија на одбрана е физичка, ја
вклучува кожата, мускулната мембран, слузницата и нормалната флора. Секое
страно тело кога ќе ја пробие физичката препрека, тогаш наидува на втората
линија на одбрана - неспецифиќна (вродена, природна) имуност.
Неспецифичните компоненти на имунолошкиот систем се вродени (наследени),
додека пак специфичните компоненти (трета линија на одбрана) се здобиени во
текот на животот (Сл.1).

Сл.1 Имун систем

1.1. Неспецифичен (вроден имун систем - innate immune system) имунитет

Неспецифичната имуност ги вклучува вродените имуно клетки,
протеинските комплементи, фагоцитите (макрофаги и неутрофили) и NK
клетките. Важноста на неспицифичната имуност е брзо делување на
вообичајните „напаѓачи“. Покрај тоа игра голема улога во активирање на
специфичната (стечена) имуност. Неспецифиќниот имунитет реагира на ист или
сличен начин кон сите навлезени антигени.Неговата главна целуларна
компонента е фагоцитниотсистем(неутрофили, моноцити во крвта,
макрофаги во ткивата) чијашто функција е да го ингестира и да го дигестира
навлезениот микроорганизам. Комплементниот систем е сочинет од
протеини коишто се главни солубилни компоненти на вродениот имун
систем. Рекатантите на акутната фаза и цитокините се исто така дел од
овој имун систем, тие влијаат врз интензитетот на инфламаторната и
имунолошка реакција. И покрај тоа што секрецијата на цитотокините може да
биде индуцирана со интеракција на лимфоцитите со специфичните антигени,
цитокините не се антиген специфични и претставуваат мост помеѓу вродениот и
здобиениот имунитет.

Општа медицина Клиничка имунологија 2

 Факултет за Медицински науки

1.2. Специфичен имунитет

Специфичниот имунитет има способност да учи, да се адаптира и да
меморира. Основните облици на специфичната имуност се хуморалната
имуност - посредувана со антитела, и клеточната имуност - посредувана од
посебни лимфоцити В-клетки и Т-клетки (помошни Т-клетки и убиец Т-клетки) и
макрофаги. Во меѓуклеточната интеракцијаа учествуваат и клеточни рецептори,
рецептори на Т-клетките (TCR) и В-клетките (BCR), коорецепторски молекули
(CD19, CD21, CD81, CD4, CD8), адхезиски молекули (селектини, васкуларни
адресини, интегрини и молекули на имуноглобинската супергрупа), цитокини
(интерлеукини, цититоксини, интерферони, фактори за потикнување на
хематопоетични клетки) и кемокини. Целуларна компонента на овој имунитет
се лимфоцитите, додека пак имуноглобулините претставуваат солубилна
компонента.Лимфоцитите се поделени во типови:
a) Т-лимфоцити (T-cells), кои потекнуват од тимусот
(helper T-cells, killer T-cells)
б) B-лимфоците (B-cells), деривирани од коскениот мозок
в) Нулта лимфоцити, или не-Т не-B лимфоцити (non-T non-B), во кои
спаѓаат и природните клетки убијци (NK - natural killer cells)

Лимфоцитите се дистрибуираат клонално, т.е. секој клон се

специјализира во препознавањето на определен специфичен антиген со помош
на својот антигенски рецептор TCR (T-cell receptor, TCRα and TCRβ).
Лимфоцитите имаат способнос своите TCR гени да може да ги комбинираат со
потенцијално бескрајно голем број на комбинации (антигени).
а) Т-клетки созреваат, ги добиваат своите функцијонални особености и
го учат концептот на „сопственото“ и за „туѓо“ во тимусот. Тимусот има двојна
улога: да ги одобри оние лимфоцити кои го толерираат сопственото и да ги
елиминира оние што се автореактивни, прку процеси на позитивната и
негативната селекција.
Позитивна селекција значи на клоновите коишто го препознаваат антиген-
MHC комплексот(major histocompatibility complex) да им се дозволи
пролиферација, матурација и миграција во периферијата, додека пак
негативната селекција означува елиминација на автораеактивните клонови
кои сопствените антигени ги препознаваат како туѓи (носат потнцијално
автореактивни TCR или Ig рецептори).
MHC молекулите (комплекси) припаѓаат на имуноглобулинската
суперфамилија и се подложни на рекомбинирање. Додека B-лимфоцитите
можата да препознаат солубилни антигени, Т-лимфоцитите ретко го прават тоа
и, глвно, ги препознаваат антигените само кога тие се презентирани заедно со
MHC молекулите. Значи дека Т-лимфоцитите го препознаваат комплексот
антиген-MHC. Лимфоцитите CD4+ (cluster of differentiation 4) се означуваат
како Тh-лимфоцити (T-helper cells) кои што можат понатаму да се поделат во
уште две категории, во зависност од нивната функција и од цитокинската
продукција. така постојат Тh1 и Тh2 поттипа, кои ја помагаат пролиферацијата и
поликлоналната продукција на имуноглобулините од страна на B-лимфоцитите.
Лимфоцитите CD8+ се означуваат како Ts/Tc (Т-супресорни/
цитотоксични поттипови), и имаат или CD28 или CD1 1b. Тс-лимфоцитите
се Ag(antigen)-специфични MHC-зависни CTL (cytotoxic T lymphocytes).
Различните видови клетки убијци (Killer cells - KC) може да бидат
поделени во MHC-зависни (CTL) и MHC-независни NK (Natural killer). Ниту една
од овие клетки немаат потреба од антитела, комплемент или од фагоцитоза за
да ја убијат таргет- клетката.
б) B-клетки потекнуваат од коскениот мозок. Се развиваат во плазма
клетките кои продуцираат имуноглобулини (Ig), т.е. антителата (At), кои се

Општа медицина Клиничка имунологија 3

 Факултет за Медицински науки
врзуваат со определените структури на антигенот. Антиген-антитело реакциите
може да играат важна улога во заштитата на организмот од патогени
организми. B-лимфоцитите се развиваат низ неколку фази. Овие фази
започнуваат со пра-клетката којашто потекнува од коскениот мозок. Првта фаза
е про-B клетка каде што е извршено D-J генско реанжирање, по што следи пре-
B клетка каде што има успешно V-D-J реаранжирање и појава на
цитоплазматски μ-синџир. Следната фаза е нематурна B-клетка кај која на
површината е експримиран sIgM, за да на крајот се добие матурен B-лимфоцит
кој на површината има sIgM и sIgD . B-лимфоцитите во периферните ткива се
определени да препознаат само лимитиран број антигени (Аg). Првиот контакт
на B-лимфоцитите со Аg се означува како примарен имун одговор, при што B-
лимфоцитите кои се предопределени да реагираат со соодветниот Аg се
подложни на диференцијација и на клонска полиферација. Некои од овие
клетки ќе станат мемориски клетки, додека пак другите ќе се диференцираат во
матурни плазма клетки.

2. ИМУНОТОЛЕРАНЦИЈА
Постојат бројни механизми кои го штитат организмот од потенцијалните
авто-реактивни лимфоцити (антигени), кои се наречени со едно име
имунотолеранција (толеранција). Имунотолеранцијата е поделена како:
- централна толеранција
- периферна толеранција

2.1 Централна толеранција

Централната толеранција се случува во првичните лимфоидни органи,
коскената срцевина и тумусот (сл. 2). Таа ги отстранува лимфоцитите кои имаат
рецептори кои реагираат на антигените во првичните лимфоидни органи (во
тимусот за Т-клетките, во коскената срцевина за В-клкетките).

Сл.2 Централна толеранција

Централната толеранција не е совршена, некои автореактивни

лимфоцити навлегуваат во вторичните лимфоидни органи, каде постојат
дополнителни сигурносни мерки кои ја ограничуваат нивната активност, т.е. се
вклучува периферната толеранција.

2.2. Периферна толеранција

Периферната толеранција се случува во секундарните лимфоидни
органи. Вклучува отстранување или создавање на анергични лимфоцити кои
поседуваат рецептори кои реагираат со сопствените антигени. Автореактивните
лимфоцити кои навлегле во секундарните лимфоидни органи, периферната
толеранција ги прави неактивни или анергични (сл. 3).

Општа медицина Клиничка имунологија 4

 Факултет за Медицински науки

Сл.3Перифернаа толеранција

Можноста за оштетување од сопствените реактивни лимфоцити

понатаму е ограничена со животниот век на активираните лимфоцити, што се
регулира преку процеси кои потикнуваат клеточна смрт (апоптоза) при приемот
на сигналите.
Покрај овој повеќеслоен систем на регулација, автореактивните клонови на Т и
Б клетки повремено се активираат, при тоа создавајќи хуморални или клеточно
посредувани реакции против сопствените антигени. Вакви несоодветни реакции
на имониот систем против сопствените антигени продуцираат автоимуни
реакции.

2.3. Утврдување и одржување на толеранцијата

Во нормални околности, контактот на имуниот систем со антиген води до
имун одговор, но прикажувањето на антигенот во некоја друга форма може да
доведе до толеранција или нереактивност на имуниот систем.
Механизми за одржување на толеранцијатa се:
- апоптоза (клонално бришење - clonal deletion)
- анергија
- уредување на рецепторите
- со посредство на Т-клетките

Антигените кои поттикнуваат толеранција се наречени толерогени

наместо имуногени (Сл.4). Антигенот може да биде имуноген или
толероген, во зависност од тоа како е представен пред имуниот систем.
Толерогеното стапување во контакт со антигенот резултира или со
отстранување на реактивните лимфоцити (обично со апоптоза), или со
потикнување на состојба на анергија.

Општа медицина Клиничка имунологија 5

 Факултет за Медицински науки
Сл.4 Антигенот може да биде имуноген или толероген

Имуногеното изложување резултира со активација и пролиферација на

реактивниот лимфоцит. На пример, антигенот представен врз Т-клетките без
соодветна костимулација резултира со форма на толеранција позната како
анергија, додека токму истиот антиген прикажан со присутните костимулаторни
молекули може да стане моќен имуноген
Фактори кои ја потикнуваат толеранцијата наместо стимулацијата на
имуниот систем од даден антиген го вклучуваат следново:
- високи дози на антиген
- упорност на антигенот во домаќинот
- интравенозно или орално внесување
- одсуство на помагачи (адјуванси)
- ниски нивоа на костимулатори

Добро е познато дека антигените кои се орално внесени можаат да

резултираат со толеранција, додека истиот антиген даден со интрадермална
или подкожна инекција може да биде имуноген. Толеранцијата е антиген
специфична: инактивацијата на имуниот одговор поради толеранција не
доведува до општа имуна супресија, туку специфична за толерогениот антиген.
Порано се верувало дека неуспехот да се отстранат автореактивните
лимфоцити во првичните лимфоидни органи (тимусот и коскената срцевина)
доведува до автоимуни последици. Но, најновите експериментални докази
покажале дека здравите организми поседуваат зрели, рециклирачки,
автореактивни лимфоцити. Присуството на овие автореактивни лимфоцити во
периферната толеранција не мора по секоја цена да доведе до автоимуни
реакции, нивната активност кај здравите организми се регулира со други
механизми, т.е. за одржување на толеранцијата се вклучуваат механизми кои
поттикнуваат клеточна смрт или клеточна анергија и ограничување на
активноста на Т-клетките со помош на Т-регулаторни клетки (Т-рег).
Доминантен механизам за одржување на толеранцијата е
одстранувањето за време на раното зреење на лимфоцитните клонови и
ограничување на развојот на автореактивните Т и В-клетки. Понекогаш, В и Т-
клетките претрпуваат развојно регулиран процес познат како негативана
селекција, што резултира со елиминирање на клетките кои носат потенцијално
автореактивни TCR или Ig рецептори. Во поголем дел, автореактивните
развојни В-клетки се одстрануваат во коскената срцевина преку потикнување на
апоптозата или преку процес наречен „уредувањ на рецептори“. Уредувањето
на рецепторот, како и клоналното отстранување (клонална апоптоза), е еден од
механизмите кои водат до централна толеранција кај развојните В-клетки. На
сличен начин, Т-клетките што се развиваат во тимусот и имаат превисок
афинитет за сопствениот антиген, се одстрануваат, првенствено, со
потикнување на апоптозата.
Изложеноста на авто-антигени во периферијата води до
толеранција.Механизми на толеранција (при периферната толеранција) на Т-
клетки вклучуваат:
-клонално бришење
- игнорирање
- анергија
- имуна регулација

Експериментите покажале, дека В-клетките (во периферната

толеранција) го препознаваат антигенот но во отсуство на Т-клеточна помош,
стануваат нереактивни или анергични и никогаш не мигрираат во зародишните
центри.
Т-клетките за да се активираат, не бараат само TCR да го препознае

Општа медицина Клиничка имунологија 6

 Факултет за Медицински науки
антигенот претставен на сопствените MHC-комплекси туку исто така и
присуство на костимулатори. Покажано е дека CD4 + T-клеточни клонови, кога се
стимулирани само од TCR, стануваат нереактивни (механизам на клонска
анергија).Kога периферните Т-клетки го препознаваат антиген-MHC комолексот
со висок афинитет во отсуство на костимулација (преку лигација на CD28 преку
површниот В7.1 или В7.2 на антиген презентирачката клетка), Т-клетките се
инактивирани или толерирани. Доколку постои Т-клеточна интеракција без
костимулација со CD28-B7 настанува анергија. Анергијата може да се
дефинира како нереактивност (неодговарање) кон антигена стимулација,
поради тоа што нема врзување со CD28-B7.Активацијата индуцира клеточна
смрт, поврзана со повторена антигенска стимулација.Спротивно на тоа кога
периферните Т-клетки препознаат еден антиген-MHC комплекс со висок
афинитет во присуство на костимулација, ови Т-клетки се активираат. Дејството
помеѓу CD28 на Т-клетката и В7 антиген-прикажувачки клетки ги овозможува
неопходните костимулаторни сигнали потребни за активација на Т-клетките.
Периферната толеранција исто така може да биде потикната и од
регулаторните T-клетки (Т-рег клетки) дејствувајќи во секундарните
лимфоидни ткива и на местата на воспаление, Т-рег клетките надолно ги
регулираат автоимуните процеси. Т-рег клетките се уникатна подгрупа на
CD4+Т-клетките (Regulatory CD4+ T Cells), кои прикажуваат високи нивоа на IL-
2R  veriga (CD25). Т-рег клетките потекнуваат од подгрупа на Т-клетки кои
прикажуваат рецептори со среден афинитет за сопствените антигени во
тимусот. Периферната толеранција ги инактивира овие клетки, правејќи ги
неспособни да реагирааат на „сопственото“, и ги прави неактивни или
анергични.
Клеточната смрт игра значајна улога при одржување на централната и
периферната толеранција. Активираните Т-клетки прикажуваат зголемени
нивоа на Fas и FasL (CD95 лигандот). И кај Б и кај Т-клетките, поврзувањето на
Fas со FasL потикнува брза апоптична смрт позната како потикната со
активација, клеточна смрт.
Покрај различните механизми на централната и периферната
толеранција, ефективно средство за избегнување на сопствената реактивност е
изолацијата (криењето) или оделувањето на антигените за да не се сретнат со
реактивните лимфоцити во нормални околности. Ако антигенот никогаш не бил
изложен на имуните клетки, нема можност за реактивност. Сепак, последица од
изолацијата е тоа што антигенот никогаш не стапува во контакт со развојните
лимфоцити, така што нема толеранција кон изолираниот антиген. Ако
бариерите меѓу имуните клетки и изолираните антигени се пробијат (н.пр. со
вакцинирање со антиген, траума или со употреба на одредени хемикалии кои
водат до пристап и последвателна реактивност) антигенот ќе биде препознаен
како надворешен бидејќи претходно не бил сретнат.

3. АВТОИМУНОСТ
Меѓутоа, и покрај сложениот имунолошки систем понекогаш доаѓа до
грешка која доведува до пјава на автоимуност и до развој на автоимуни
болести. Автоимуноста, всушност е грешка на толеранцијата, односно, неуспех
на толеранцијата да го заштити домаќинот од дејството на автореактивните
клетки, при што доаѓа до оштетување на ткивата со автореактивни Т-клетки или
антитела. Автоимуните можат да се поделат во две главни категории (Таб. 1):
- орган-специфични и
- системски автоимуни болести (таб. 16-1)

Табела 1: Поделба на автоимуните болести предизвикани од

автореактивни тела

Општа медицина Клиничка имунологија 7

 Факултет за Медицински науки

Табела 2: Некои автоимуни болести посредувани со Т-клетки или со

антитела
Antibody-mediated autoimmune diseases T cell mediated autoimmune diseases
Pernicious anemia Primary biliary cirrhosis
Autoimmune cytopenia Diabete mellitus type I
Graves' Disease Rheumatoid arthritis
Systemic lupus erythematosus Multiple sclerosis
Myasthenia gravis Celiac disease
Bullous pemphigoid
Pemphigus

Активација на автоимуноста може да биде иницирана со инфекција, но мора да

се одржува во одсуство на било каков патоген микроорганизам. Покрај тоа, на
развој на автоимуноста може да делува полот и возраста, генетски фактори,
постоење на други имунолошки пореметувања (пореметување на
неурохуморалната регулаторна мрежа, физиолошки имуносупресиви), околните
фактори (претходни болести, пушење, ...). Многу често, настанувањето на
автоимуните болести е сплет на многу фактори, па е тешко прецизно да се
одреди правата причина за настанување на автоимуност. Автоимуните болести
зафаќаат 5% до 7% од човечката популација и често предизвикуваат хронични
и исцрпувачки болести, а понекогаш доведуваат и до смрт.

3.1. Орган-специфични автоимуни болести

Кај орган-специфичните автоимуни болести , имуниот одговор е насочен
кон целниот антиген кој е уникатен за еден орган или жлезда, така што
манифестациите во голем степен се ограничени на тој орган. Клетките на
целните органи можат да бидат оштетени директно од хуморалните или
клеточно посредуваните ефекторни механизми. Алтернативно, антителата
можат да ја стимулираат или да ја блокираат нормалната функција на целниот
орган.
Одредени автоимуни болести се посредувани од дирекно клеточно
оштетување (Хашимотов тироидит, автоимуна анемија, гудпастеров синдром,
инсулин-зависен дијабет). Настануваат кога лимфоцитите или антителата се

Општа медицина Клиничка имунологија 8

 Факултет за Медицински науки
врзуваат за антигените на клеточната мембрана, при што предизвикуваат
клеточна лиза и/или воспалителен одговор во засегнатиот орган. Постепено,
оштетената клеточна структура е заменета со сврзно ткиво ( фиброза ) и
функцијата на органот опаѓа.
Други автоимуни болести се посредувани од стимулирачки или
блокирачки автоантитела (Гравесова болест, Мијастернија гравис). Антителата
дејствуваат како агонисти, кои се врзуваат за хормонските рецептори на
местото на здравиот лиганд и стимулираат несоодветна активност. Ова обично
води до прекумерно создавање на медијатори или зголемување на клеточниот
раст. Наспроти тоа, автоантителата може да дејствуваат како антагонисти, се
врзуваат за хормонските рецептори и при тоа ја блокираат работата на
рецепторот. Ова во основа предизвикува намалена секреција на медијаторите
и постепена атрофија на засегнатиот орган.
Многу автоимуни болести се одликуваат со ткивно уништување посредувано
дирекно од автореактивните Т-клетки.

3.1.1. Хашимотов тироидит (Hashimoto’s Thyroiditis)

Кај Хашимотовиот тироидит , кој најчесто се гледа кај средновечните
жени, лицето создава автоантитела и сензибилизирани Th1 клетки специфични
за тироидните антигени. Присутната преосетливост од одложен тип (delayed
type hypersensitivity - DTH) се одликува со силна инфилтрација на тироидната
жлезда со лимфоцити, макрофаги и плазма клетки, кои формираат лимфоцитни
фоликули и зародишни центри ( слика 16-5).Резултирачкиот воспалителен
одговор предизвикува гушавост, или забележливо зголемување на тироидната
жлезда, физиолошки одговор на хипотироидизмот (намалено ниво на тироидни
хормони).
Хипотироидизмот се појавува кога се создадени антитела кон бројни
тироидни протеини, вклучувајќи ги тироглобулинот и тироидната пероксидаза, и
двата вклучени во навлегувањето на јодот во клетката. Врзувањето на авто-
антителата за овие протеини му пречи на навлегувањето на јодот, што води до
хипотироидизам.

Сл.5 Хашимотов тироидит

3.1.2. Автоимуни анемии(Autoimmune Anemi)

Автоимуните анемии вклучуваат пернициозна анемија, автоимуна
хемолитична анемија ихемолитичка анемија предизвикана од лекови.
Пернициозната анемија е предизвикана автоантитела кон внатрешниот фактор,
мембрански поврзан тенкоцревен протеин во гастричните париетални клетки
(внатрешниот фактор ја олеснува ресорпцијата на витаминот В12 во тенкото
црево). Врзувањето на автоантителата за внатрешниот фактор ја блокира
внатрешен фактор-посредуваната апсорпција на витанинот В12. Во отсуство ба
доволно количество на витаминот В12, кое потребно за соодветна хематопоеза,
бројот на фунционални зрели црвени крвни клетки се намалува под нормалата.
Пернициозната анемија се лекува со инекции од витамин В12, и на тој начин се
заобиколува дефектот на неговата апсорбција.
Лицето со автоимуна хемолитичка анемија создава автоантитела кон

Општа медицина Клиничка имунологија 9

 Факултет за Медицински науки
антигени од црвените крвни клетки, поттикнувајќи комплемент-посредувана
лиза или антитело-посредувана опсонизација и фагоцитоза на црвените крвни
клетки.
Автоимуна анемија е поттикната од лекови, кога одредени лекови како
што се пеницилинот или противхипертензивниот агенс метилдопа стапуваат во
интеракција со црвените крвни клетки, клетките стануваат антигенски.
Имунодијагностичкиот тест за автоимуните хемолитички анемии главно
го вклучува Кумбсоновиот тест, каде црвените крвни клетки се инкубираат со
анти-човечки IgG антисерум. Ако IgG автоантитела се присутни врз црвените
крвни клетки, клетките ќе аглутинираат со антисерумот.

3.1.3. Инсулин-зависен дијабет (IDD - insulindependent diabetes, type I)

Болета која зафаќа 0,2% од популацијата, инсулин-зависен дијабет е
предизвикан од автоимун напад врз панкреасот. Нападот е упатен против
специјализираните инсулин-созадавачки клетки (бета клетки) кои се лоцирани
во сферични групи, наречени Лангерхансови островчиња, разпространети низ
панкреасот. Автоимуниот напад ги уништува бета-клетките, што доведува до
намалено создавање на инсулинот и последователно зголемени нивоа на крвна
глукоза.
Неколку фактори се значајни при уништувањето на бета-клетките. Прво,
активираните CTL (cytotoxic T lymphocytes) мигрираат во островчињата и
почнуваат да ги напаѓаат инсулин-создавачките клетки. Локалното создавање
на цитокини за време на овој одговор вклучува IFN-гама, TNF-алфа и IL-1.
Создавањето на автоантитела може истотака да биде придонесувачки фактор
за IDD. Првата CTL инфилтрација и активација на макрофагите, често
нарекувана инсулит, е следена со цитокинско ослободување и со присуство на
автоантитела, што води кон клеточно посредуван одговор.
Создавањето на авто-антитела може исто така да биде придонесувачки
фактор. Авто-антителата кон бета-клетките можат да придонесат за клеточно
уништување преку олеснување или на антитело-посредуваната комплементна
лиза или на антитело-зависната клеточно-посредувана цитоксичност (ADCC).
Абнормалностите во метаболизмот на глукозата кои се предизвикани од
уништувањето на островските бета клетки резултираат со серизни метаболни
промени кои вклучуваат кетоацидоза и зголемено создавање урина. Доцните
фази од оваа болест често се карактеризираат атеросклеротични васкуларни
лезии- кои подоцна предизвикуваат гангрена на екстремитетите поради
отежнат васкуларен проток-откажување на бубрезите и слепило. Ако не се
лекува, следува смрт. Најчестата терапија за дијабетот е дневно примање на
инсулин.Друга комплицирана особина на дијабеот е тоа што нарушувањето
може да биде неоткриено неколку години, со што овозможува неповратна
загуба панкреастното ткиво пред да започне лекувањето. Подобрените техники
за пресадување на прочистени клетки од островчињата покажуваат надеж во
лечењето на IDD.

3.1.4. Гудпастеров синдром (Goodpasture's Syndrome)

Кај Гудпастеровиот синдром, автоантителата кои се специфични за
одредени базално мембрански антигени се врзуваат за базалните мембрани на
бубрежните гломерули и белодробните алвеолит. Последователната
активација на комплементот води до директно клеточно оштетување,и појава на
распадни продукти на комлиментот. Оштетувањето на гломеруларните и
алвеоларните базални мембрани води од прогресивно оштетување на
бубрезите и белодробно крварење. Смртта може да следи неколку месеци по
појавата на симптомите. Биопсиите на пациентите со Гудпастеров синдром
обоени со флуоресцентно обележан против IgG и anti-C3b откриле ленеарни
депозити на IgG и anti-C3b долж базалните мембрани.

Општа медицина Клиничка имунологија 10

 Факултет за Медицински науки

Сл.6 Гудпастеров синдром

3.1.5. Гравесова болест(Grave's disease)

Создавањето на тироидните хормони е внимателно регулирано од
тироидниот-стимулирачки хормон (TSH - thyroid stimulating hormone), кој се
создава во хипофизата. Врзувањето на TSH за рецепторот на тироидните
клетки ја активира аденилната циклаза и ја стимулира синтезата на два
тироидни хормони, тироксин (thyroxine-T4) и тријодтиронин (triiodothyronine-T3).
Пациентот со Гравесова болест создава автоантитела кои се врзуваат за
рецепторот за TSH и ја имитираат нормалната работа на TSH, ја активираат
аденилната циклаза и резултираат со создавање на тироидни хормони.Сепак
за разлика од TSH, автоантителата не се регулирани и последователно
прекумерно ја стимулираат тироидеата. Поради ова, овие автоантитела се
наречени долгодејствувачки тироиден стимулатор ( LATS - long-acting thyroid
stimulator).

Сл.7 Гравесова болест

3.1.6. Мијастенија гравис (Myasthenia Gravis)

Мијастенија грависе прототип на автоимуна болест посредувана од
блокирачки антитела. Пациент со оваа боест создава автоантитела кои се
врзуваат за ацетилхолинските рецептори за моторните синапси од мускулите,
при што го блокираат нормалното врзување на ацетилхолиноти исто така
поттикнуваат комплемент-посредувана лиза на клетките.Резултатот е
постепено слебеење на скелетните мускули. На крајот, антителата
предизвикуваат уништување на клетките кои ги имаат овие рецептори. Раните
знаци на болест вкучуваат паѓање на очните капаци и неспособност за

Општа медицина Клиничка имунологија 11

 Факултет за Медицински науки
повлекување на усните агли, при што лицето има специфична хоризонтална
насмевка (snarling). Без лекување прогресивното слабеење на мускулите може
да доведе до тешко нарушување на исхраната како и проблеми со движењето.
Сепак, со соодветно лекување, оваа болест може добро да се управува и
засегнатите лица може да водат нормален живот.Фармаколошката терапија
вклучува ацетилхолинестеразни медикаменти и имуносупресивни агенси
(кортикостероиди, азатиоприн, циклоспорин) и имуноглобулини (интравенски).

Сл.8 Мијастенија гравис

3.2. Системски автоимуни болести

Кај системските автоимуни болести, одговорот е насочен кон широк
спектар на целни антигени и вклучува бројни органи и ткива. Овие болести
покажуваат општ дефект во имуната регулација кој резултира со
хиперекактивни Т и В-клетки. Оштетувањето на ткивото е широко
распространето, и од клеточно посредуваните имуни реакции и од директното
клеточно оштетување предизвикано од автоантителата или преку
акомулацијата на имуни комплекси.

3.2.1. Системскиот лупус еритематозус (SLE-systemic lupus erythematosus)

Еден од најдобрите примери за системска автоимуна болест е
системскиот лупус еритематозус, која обично се јавува кај жени на возраст од
20 до 40 години, односот жени наспроти мажи изнесува 10:1.
SLE се карактеризира со грозница, слабост,артрит,кожни исипи,плеврит и
неправилна функција на бубрезите. Засегнатите лица можат да создадат
автоантитела кон многу ткивни антигени, како што се ДНК,хистоните,
тромбоцитите,леукоцитите и факторите за коагулација. Интеракцијата на овие
автоантитела со нивните специфични антигени создаваат различни симптоми.
На пример, автоантителото кое е специфично за еритроцитите и
тромбоцитите може да доведе до комплемент-посредувана лиза и да
резултира со хемолитичка анемија и тромбоцитопенија, соодветно. Кога
имуни комплекси од автоантителата со различни антигени се исталожени
вдолж ѕидовите од малите крвни садови, се случува тип 3 реакција на
преостеливост. Комплексите го активираат комплементниот систем и создаваат
мембрански напаѓачки комплески и комлементни распадни продукти кои го
оштетуваат ѕидот од крвниот сад и водат до васкулит и гломерулонефрит.
Лабораториската дијагноза на SLE се фокусира врз карактеристичните
противјадрени противтела, кои се насочени против едноверижните и
двојноверижната ДНК, нуклеопротеинот,хистоните и јадрената РНК.
Индиректно имунофлуоресцентно обојување со серум од пациенти со SLE
создава различни карактеристични модели на боење на јадрото.

Општа медицина Клиничка имунологија 12

 Факултет за Медицински науки

Сл.9 Системскиот лупус еритематозус - склеродерма

3.2.2. Мултиплата склероза (MS- multiple sclerosis)

Мултиплата склероза е најчестата причина за невролошки инвалидитет
поврзан со болест во современиот свет., го напаѓа централниот нервен систем.
Симптомите можат да бидат благи, како вкочанетост на екстремитетите, или
тешки, како парализа или губење на видот. Повеќето луѓе со МЅ се
дијагностицирани на возраст од 20 до 40 години. Лицата со оваа болест
создаваат автореактивни Т-клетки кои учествуваат во создавањето на
воспалителни лезии долж миелинската обвивка на нервните влакна.
Цереброспиналната течност на пациентите со МЅ содржи активирани Т-
лимфоцити, кои го инфилтрираат мозочното ткиво и создаваат карактеристични
воспалителни лезии, уништувајќи го миелинот. Бидејќи миелинот служи за да ги
заштити нервните влакна, прекинот на миелинската обвивка води до бројни
невролошки дисфункции.
Етиологијата на болеста сеуште е неразјаснета: Епидемиолошки студии
покажале дека МЅ е најчеста во Северната хемисфера (110 до 140 случаи на
100000 лица, додека она население кое живее јужно од 37-та паралела има
преваленца од 57 до 78 случаи на 100000) = околински фактор кој влијае врз
ризикот за добивање МЅ. Други фактори се генетска предиспозиција, полот (кај
жените се јавува многу почесто), ...

Сл.10 Мултиплата склероза

3.2.3 Ревматоидниот артрит (RA - Rheumatoid Arthritis)

Ревматоидниот артрит е често системско автоимуно нарушување што се
карактеризира со перзистентен пролиферативен синовитис од симетричен
полиартикуларен карактер. Присутни се и екстраартикуларни манифестации.
Најчесто ги зафаќа жените (однос жени:маж е 4:1) на возраст од 40 до 60
години, четири пати повеќе кај роднини од прво колено (присутен е генетски
фактор).

Општа медицина Клиничка имунологија 13

 Факултет за Медицински науки

Сл.11-1 Ревматоидниот артрит

Главниот симптом е хронично воспаление на зглобовите, иако исто така

често се зафатени и хематолошкиот, кардиоваскуларниот и респираторниот
систем. Голем број лица со ревматоиден артрит создаваат група на авто-
антитела наречени ревматоидни фактори (RF) кои реагираат со нивните
сопствени имуноглобулини, насочени се против Fc фрагментот на IgG. RF може
да бидат IgM, IgG и IgA, најчесто IgM и IgG (класичниот ревматоиден фактор е
IgM антитело со таква реактивност). Таквите автоантитела се врзуваат за
нормалниот циркулирачки IgG, при што се создаваат IgM-IgG комплекси кои се

таложат во зглобовите. Овие имуни комплекси можат да ја активираат

комплементната каскада, што резултира со тип 3 реакција на преосетливост и
води до хронично воспаление на зглобовите, т.е. предизвикува воспалителен
одговор на синовијата, хиперплазија на синовијалните клетки што води до едем
и фибринска ексудација, инфилтрција со Т-лимфоцити, хипертрофија на
синовијалната мембрана и формирање на панус. Оштетувањето на зглобот
започнува од синовијалната мембрана-панус.

Сл.11-2 Ревматоидниот артрит

Патолошка улога на IL-6 кај ревматоиден артритис е важен за развој на

Th17и индукција на автоантитела како што е ревматоидниот фактор.
Активираните Th17 клетки и автоантителата генерираат одговор во
комбинација со активирани фибробластни синовиоцити, макрофаги и
лимфоцити. Воспалената синовија, е главен извор на воспалителни цитокини
вклучувајќи IL-6 и системското воспаление (производство на протеини од акутна
фаза, анемија и замор) главно е посредувано од IL-6. TNF исто така игра
голема улога во прогресијата на локалното воспаление (артритис) со
артралгија, оток и уништување на зглобовите, но пак има мала улога за време
на првата фаза. Диференцијација на Т-клетките во Тh-17 кои продуцираат IL-17
кој предизвикува синовитис. В-клетките презентираат Аg, произведуваат
антитела и цитокини. CD4+ T-лимфоцитите го зголемуваат имуниот одговор

Општа медицина Клиничка имунологија 14

 Факултет за Медицински науки
преку стимулирање на други мононуклерани клетки. Инфламаторните клетки
ослободуваат цитокини кои се одговорни за перзистентната инфламација. TNF
α, IL-1, IL-6ги лачат макрофагите. Фибробластите од синовијалната мембрана
ги активираат металопротеинази кои прават ерозија на коската и рскавицата.
Остеокластите од панусот ја оштетуваат коската, додека ензимите од
синовиоцитите и хондроцитите ја оштетуваат рскавицата.

Сл.12 Патогенеза на Ревматоидниот артрит

Општа медицина Клиничка имунологија 15

 Факултет за Медицински науки

ЗАКЛУЧОК

Автоимуниот механизам е причина за многу болести, некои се органски

специфични, други системски, и автоимуните нарушувања може да се
преклопуваат. Лицето може да има повеќе од едено органспецифично
нарушување, или повеќе од една системска болест.
Генетските фактори играат улога во развојот на автоимуни болести. Фактори
како HLA-тип се важни, и вероватно е дека секоја болест вклучува неколку
фактори.
Автореактивните B и Т-клетки перзистираат и во нормален организам, но
во болеста се селектирани од автоантигените во производство на автоимуни
реакции.
Контролите за развој на автоимунитет можат да бидат заобиколен.
Микробно вкрстено-реагирачки антигени и цитокинската дисрегулацијата може
да доведе до автоимунитет.
Во повеќето болести поврзани со автоимунитет, автоимуниот процес
создава лезии. Патогената улога на автоимунитетот може да се демонстрира
во експериментален модел. Човековите автоантитела може да бидат директно
патогени. Имуните комплекси често се асоцираат со системска автоимуна
болест. Тестовите за автоантитела се корисни за дијагноза и
понекогаш за прогноза на болеста.
Третман на автоимуна болест има различни цели. Третманот на органски
специфични болести обично вклучува метаболична контрола. Третманот на
системски болести вклучува употреба на анти-воспалителни и
имуносупресивни лекови. Идниот третман веројатно ќе се фокусира на
манипулација на клучните автореактивни Т-клетки со антигени или пептиди, со
анти-CD4, а можеби и со Т-клеточни вакцини.

Општа медицина Клиничка имунологија 16

 Факултет за Медицински науки

ЛИТЕРАТУРА

- Kuby IMMUNOLOGY (W. H. Freeman and Company, 2013), Judith A. O., Jenni P.,
Sharon A. S., Patricia P. J.,

- Encyclopedia of Medical Immunology - Autoimmune Diseases (Springer

Science + Business Media 2014), Ian R. M., Noel R. R., Betty D., Anne D.,

- Oxford Textbook of Medicine (Oxford University Press, 2005), David A. W.,

Timothy M. C., John D. F., Edward J. B.

- Immunology (Elsevier, 2006), David M., Jonathan B., David B. R., Ivan R.,

- Immunology (Lippincott Williams & Wilkins), Thao D., Roger M., Susan V., Carl W.,

- JCI - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4497746/

- NCBI - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27155/

- immunopedia.org - https://www.immunopaedia.org.za/immunology/advanced/9-t-
cell-mediated-autoimmune-diseases/

- WbMD - https://www.webmd.com/a-to-z-guides/autoimmune-diseases/

- MedlinePlus - https://medlineplus.gov/autoimmunediseases.html

- Wikipedia - https://en.wikipedia.org/wiki/Autoimmune_disease

- American Autoimmune Dieseases Association -ttps://www.aarda.org/diseaselist/

- NIH - https://www.niehs.nih.gov/health/topics/conditions/autoimmune/index.cfm

Општа медицина Клиничка имунологија 17

 Факултет за Медицински науки
- ascia - https://www.allergy.org.au/patients/autoimmunity/autoimmune-diseases

- Johns Hopkins Medicine - https://www.hopkinsmedicine.org/health/healthy-

woman/conditions/what-are-common-symptoms-of-autoimmune-disease

Општа медицина Клиничка имунологија 18