–Скратена верзија –

ИМУНОЛОГИЈА
– Куби –

Автори: Х.А. и Д.А.

Aдаптирано и едитирано: ФИЛИП СТОЈКОВСКИ и Бекир Ајрули

Август, 2016, СКОПЈЕ

 2.КЛЕТКИ И ОРГАНИ ОД ИМУНИОТ СИСТЕМ

Поделба: Првични (тимус и коскена срцевина) и вторични (лимфно ткиво и слезина) лимфоидни органи.

-Хематопоеза-најпрво во жолчна кеса (3 години) потоа црн дроб (3-7 години), слезенка, потоа коскена срцевина (7 години).

Хематопоетската стем клетка:

-Миелоидна прогениторна клетка (стеблеста клетка) – ГРАНУЛИРАН МОНОЦИТЕН ПРОГЕНИТОР во Неутрофил или
моноцит(макрофаг), ЕОЗИНОФИЛЕН ПРОГЕНИТОР во еозинофили, БАЗОФИЛЕН ПРОГЕНИТОР во базофили, МЕГАКАРИОЦИТ
во тромбоцит, и ЕРИТРОИДЕН ПРОГЕНИТОР во ериторцити.

-Лимфоидна прогениторна клетка (не се обновува):

 Б кл. Прогенитор -> Б лимфоцит

 Т кл. Прогенитор -> Т-помошнички кл или Т-цитотоксични
 Кл. Природни убијци
 Стеблеста клетка

*Во коскената срцевина хематопоеткста клетка се диференцира во стромални клетки (масни кл, ендотелни кл. Фибрин и
макрофаги. Стромалните клетки влијаат врз диференцијацијата и овозможуваат микросредина (се состои од клеточен
матрикс и фактори за раст) која поттиснува хематопоеза.

Регулација на генетско ниво.

 ГАТА 2 – препишувачки фактор кој засега повеќе лози (лимфоидни еритроидни и миелоидни)
 ИКАРОС – развиток на клетки од лимфоидно потекло
 ГАТА 1 – Еритроцити
 БМИ 1 – сите хематопоетски лози
 ОКТ 2 – Б лимфоцити

*Апоптоза – неопходен хоместатски механизам, -> за клетки кои не поттикнале воспалитен одговор (се оштетува клеточната
мембрана) / некрозата – поттикнува апоптоза (клеточен содржај се излева)

Гени кои ја регулираат апоптозата:

 Спречуваат Апоптоза : bcl2, bcl – XL

 Поттикнуваат Апоптоза: bax, bcl – Xs, Fas, Каспази.

-> Во тимоцитите апоптозата може да биде поттикната со зрачење ако е присутеn р33.

*Клетки во имуниот систем

 Лимфоидни клетки:

-Б Лимфоцити (хуморален и стекнат)

-Т-Лимфоцити (хуморален и стекнат)

-Клетки природни убијци (вроден)

 Лимфоцит – лимфобласт: ефекторни (Б клетки- плазма клетки и Т клетки –цитотоксични, Тпомошнички) и памтечки и
од Т и од Б.

Кај лимфоцитните различни лози и фази на зреење се разликуваат мембрански молекули кои се разликуваат по
прикажувањето на различни мембрански молекули кои ги препознаваат одредени моноконски противтела = КЛАСТЕР НА
ДИФЕРЕНЦИАЦИЈА – КД.

Б лимфоцитите можат да бидат памтечки или ефекторни (плазма клетки), на мембраната прикажуваат противтела ИгГ, а тие
се противгени рецептори.
Т лимфоцитите можат да бидат: Цитотоксични КД8 / ГТК1(кај сите јадрени клетки), Помагачки КД4 / ГТК2 (само кај антиген
презентирачки клетки) и Регулаторни – на мембраната има КД4 и КД2, тие ги супресираат имуните реакции. Т лимфоцитите
имаат Т клеточен рецептор кој препознава противген само ако е врзан за ГТК – таа се прикажува на противген.

КПУ се дел од вродениот имун систем, не прикажуваат површински мембрански молекуларни рецептори. Ги препознаваат
целните клетки со КИР (клеточно имуноглобулиновидни рецептори). Тие ги разликуваат абнормалностите. Пример,
намалено прикажување на ГТК1 – необичен изглед на површински противгени прикажани од туморски клетки и клетки
заразени со вируси. Прикаувања КД16 мембрански рецептор. Се врзува за специфична област од противтелото. Тоа е
пример за П3КПУ – противтелозависна клетка посредувана цитотосично.

НКТ Клетка – поседува дел од карактеристиките на Ткл и КПУ. Има Т клеточен рецепотр за ГТК молекула наречена КД1 и има
променливи нивоа на КД 16. Може да лачи големи нивоа на цитокини кои се потребни за поддршка при создавање на
противтела од Б-клетките и воспаление, развој и експанзија на цитотоксичните Т келетки.

Еднојадрени фагоцити

Тоа се Моноцитите во Крвта и Макрофагите во ткивата. Со амебовидни движења патуваат низ ткивата, при што си добиваат
име според локацијата,

 -Теноцревни макрофаги, во утробата,

 -Алвеоларни макрофаги, во белите дробови,
 -Хистоцити, во сврзните ткива,
 -Купферови клетки, во црниот дроб,
 -Мезенгијални, во бубрезите,
 -Микроглијални клетки, во мозокот,
 -Остеокласти, во коските.

Активираните макрофаги прекиажуваат ГТК 2, што им овозможува да функионираат како противген прикажувачки клетки,
поефективно.

Фагоцитоза

Процес при кој се прилепува противген за макрофагната клеточна мембрана. Псевдоподиите се прошируваат окулу
прилепената материја = фагозом -> влегува со ендоцитоза во внатрешноста на клетката и се фузира со лизозом = настанува
фаголизозом, во кој се врши дигестија, по што се отстранува со Егзоцитоза.

Опсонизација – процоес при кој опсонините – Антитела ги прават антигените поосетливи за фагоцитоза. Антитело со Fab – за
антиген или со Fc – за макрофаг (фагоцит).

Гранулоцити

Неутрофили: имаат мултилобулирано јадро, се нарекуваат полиморфонулеарни леукоцити, приви пристигаат во областа на
воспалението. Леукоцитоза- привремен пораст на циркулирачки неутрофили укажува на инфекција во крвта. Екстравазација
– премин на неутрофили од крвта во ткивата. Хемотаксични фактори – привлекуваат неутрофили кај воспалителни области.
Постојат првичи (поеоксидаза, лизозим, хидролитички ензими) и вторични зрна (колагеназа, лактоферин, лизозим итн).

Еозинофили: билобуларно јадро, служат за одбрана од паразити.

Базофили: нефагоцитни гранулоцити, играат улога при алергиски реакции.

Мастоцити: тие се значајни при развој на алергии, содржат цитиплазматски зрнца со хистамин и други фармаколошки
активни супстанци.

Стеблести клетки – дендритски клетки

Лангерхансови- епидермални слоеви од кожа, Интерстицијални –во интерстициски обвивски н сите органи (освен мозок),
Стеблести клетки изведени од моноцити – крвоток – ткива – лимфни органи и Стеблести клетки изведени од плазмоцити –
вроден имунитет и антиген прикажувачки клетки.

Прикажуваат ГТК 1 и 2, присутна е и Б7 фамилија на костимулаторни молекули, КД80, КД86 и КД40. Функцијата е да го
заробат антигенот на едно место, а да го прикажуваат на друго место, уште наречени чувари на периферијата.
Фоликуларни Стеблести клетки

Тие не се призлезени од коскената срцевина е се сосема различни од стеблестите. Не лачат ГТК2, но функционираат како
антиген презентирачки клетки. Се наоѓаат во лимфни фоликуии, учествуваат во зреењето и разновидноста на Б клетките.

*Органи во имуниот систем:

ПРВИЧНИ – тимус и к.срцевина и ВТОРИЧНИ лимфни јазли, лимфни ткива, МАЛТ и ГАЛТ.

ПРВИЧНИ лимфоидни органи:

Тимус – функција – да создаде и одбере група на Т клетки кои ќе го штитат телото од инфекција. Повеќе од 95% од сите
тимоцити умираат со апоптоза, без да созреат бидејќи препознаваат сопствен противген – ГТК. Вродени дефекти – Sy
DiGeorg – отсусто на Т клеточен имунитет и пораст на воспалителни болести.

Коскена Срцевина – место за развој на Б клетките – кои се извор на ИгГ и ИгА имуноголобулини. Ги отстрануваат клетките
кои самореактивни противтелни рецептори.

Лимфен систем – најголем лимфен сад е ductus thoracicus кој се празни во левата v. subclavia, oд целото тело освен од десна
рака и десна страна – глава – кои се празнат во ductus thoracicus dexter, па во v. subclaviea dexter. Обезбедува стабилни
нивоа течност во цирклулаторниот системи. Исто така, лимфоцити, стеблести клети и макрофаги има во лимфата.

ВТОРИЧНИ лимфоидни органи:

Лимфни фоликули – Првични – не дошле во контакт со противген (мрежа од фоликуларни стеблести клетки и Б-мирувачки
клетки) и Вторични – доаѓаат во контакт со противген. Се создава Зародишениот центар фокус за размена на Б-лимфоцити) –
окулу него концентрични кругови на Б-лимфоцити (втор).

Лимфни јазли – Кора – содржи лимфоцити, најмногу Б, макрофаги и фоликуларни стеблести клетки наредини во 1 фоликул,
по напад на антиген преминува во 2 фоликул со зародишен центар. Паракора – густо населена со Т клетки и стеблести клетки
кои се преселуваат од ткивата во јазолот. Прикажуваат високи нивоа на класа 2 ГТК. Медула – ретко населена со лимфни
клетки, најчесто плазма клетки.

Високи Ендотелни Венули ВЕВ – Тие се значајни бидеќи повеќето лимфоцити кои навлегуваат во јазолот доаѓаат со
минување помеѓу специјализираните ендотелни клетки од ВЕВ преку екстравазација-истекување.

Слезина – Има улога во успорување на имунолошкитие реакции на противгените во крвниот систем, специјализирана за
прочистување на крв и заробување на противгените создадени во крвта, таа одговара на системски инфекции (сепса).
ЦРВЕНА ПУЛПА – област каде се уништуваат старите еритроцити – има мрежа од синусоиди населени од макрофаги,
ериторцити и лимфоцити. БЕЛА ПУЛБА – опкружува гранки од слезенската артерија формираќи ПАЛО – периартериоларна
лимфоидна обвивка. Главно се населени со Т лимфоцити.

Првичен лимфоиден фоликул се прикачува на ПАЛО (богат со Б клеки и зародишни центри). Маргинална зона – периферија
на ПАЛО – населана со лимфоцити и макрофаги. Таму противгенот со ГТК2 и го прикажува на Т помошничката клетка, потоа
се активира Б клетката + Т помошничката клетка, се преселува во првичниот фоликул од маргиналната зона. Ако се изгуби
слезината, организмот е подложен на батериски инфекции – бактериемија.

 МАЛТ –мукозно асоцирано лимфоидно ткиво

 БАЛТ – бронхусно асоцирано лимфоидно ткиво
 ГАЛТ – гастроинтестинално асоцирано лимфоидно ткиво – сите имаат мукозен епител кој содржи интраепителни
лимфоцити.

Епителните клетки доставуваат примероци до МАЛТ/БАЛТ/ГАЛТ соодветно, преку специјални М – клетки – рамни епителни
клетки без ресички со длабока инфагинација покриена со Б клеточен рецептор. Во кожата овие се нарекуваат
интраепидермални лимфоцити.
 3. ВРОДЕН ИМУНИТЕТ

Тој вклучува физички, хемиски и клеточни бариери:

 АНАТОМСКИ БАРИЕРИ – кожа, кожни мембрани, мукозен епител, респираторен, гастроинтестинален и

урогенитален)
 КОЖА – противмикробни пептиди, масни киселини во лојот,
 УСТА И ГОРЕН ДИГЕСТИВЕН ТРАКТ – ензими, противмикробни пептиди, и чистење на површината со насочен тек на
течност кој стомак,
 СТОМАК – низок рН, дигестивни ензими, противмикробни пептиди, течност упатена кон цревата,
 ТЕНКО ЦРЕВО – дигестивни ензими, противмикробни пептиди, течност упатена кон дебелото црево,
 ДЕБЕЛО ЦРЕВО – цревна флора која се натпреварува со нормалните непатогени микроби, течност, фекални
инфекции од ректум,
 ДИШЕН ПАТ И БЕЛИ ДРОБОВИ – ресички кои ја чистат слузницата нанадвор, макрофаги во алвеолите во белите
дробови
* псоријазин-спречува колонизација на кожата со Е. Соli.

Поврзаност помеѓу вроден и стекнат имунитет

Молекулски сензори на клетките од имуниот систем кои препознаваат одредени молекулски обрасци кај патогените, затоа
се наречени рецептори за препознавање обрасци, РПО, а кога таквите обрасци ќе се сретнат кај патогените се нарекуваат
ПАМО – патоген асоцирани молекулски обрасци (комбинација од шеќери и протеини).

На вродениот имунитет тоа му овозможува да рагира само на работите кои не може да предизвикаат инфекција, а не на
работи кои се умерено туѓи, пример: вештачки колк, додека стекнатитот имунитет препознава ситни детали од молекулските
структир ии различни противгени по само мали структурни разлики. Се активира започнување на комплемент-МВЛ-маноза
врзана со лектин, при откривање на молекулски обрасци поврзани со патоген. Комплементот опфаќа вроден и стекнат
имунитет преку врзување за специфични туѓи противгени, а вродениот преку ПАМО. Незрелите стеблести клетки имаат ТВР
толовидни рецептори кои им овозможиваат да откријат широк спекатр на патогени, односно сигналите кои доаѓаат од овие
ТВР и стимулиираат фагоцитна активност. Активираните макрофаги и останатите супстанци го поттикнуваат специфично
клеточно активираниот Ил1, Ил6, ТНФ-алфа, кои поттикнуваат воспалителна реакција. Стеблестите клетки во областа на
инфекцијата го внесуваат и обработуваат противгенот, созреваат и се преселуваат во лимфоидното ткиво каде го
прикажуваат противгенот, на Т-клетките – односно поттикнуваат стекнат имун одговор.

Воспаление

Тоа е сосојба кога патогените ќе ги поминат надворешните бариери и ќе започнат воспалителен одговор. Се дели на акутно
(има оштетено ткиво) и хронично (присутни се агрегати). Знаци на воспаление се Тумор, Рубор, Долор, Калор и ФункциоЛеза.

Хемокините се група од цитокини кои се хемоатрактанти, тука спаѓаат и С5а и С3а – остатоци од комплементот и различни Н
формални пептиди – од распад на бактериски протеини. Врзувањето на хемоатрактантите за мембрааната на неутрофилите,
наречени ИНТЕГРИНИ – го зголемува афинитетот за меѓуклеточните атхезиски молекули МКАМ.

Регулација на леукоцитната Екстравазација

Неутрофилите го препознаваат воспалениот ендотел, се прилепуваат цврсто за КАМ клетките, атхезивните молекули
преминуваат низ ендотелниот слој и навлегуваат во ткивото. Растворливите молекули кои се создаваат во областа на
инфекцијата се: дефензини, кателицини, интерферон, протеини на акутна фаза. Рецептори кои го користи вродениот
имунитет за откривање на инфекции се МВЛ, ЦРП, АВП.

 НОД – протеини од нуклеотино врузувачки олигомеризациски домен,

 НОД 1 – с е врзуваат за трипептидни продукти од цепење на пептиди,
 НОД 2 – п репознава муромилни дипептиди настанти од разградување на пептидогликанот на грам + бактерии,
 ЧР – чистачки рецептори, вклуцени во врзувае и несување на грам + и – бактерии и фагоцитоза на апоптотичните
клетки.
Толовидни рецептори

ТОЛ-Трансмемрански Сигнално Рецепторски Протеин

Молекулите поврзани со ТОЛ се Толовидни Рецептори ТВР – мембраниски вгенездени протеини кои опфаќаат молекули кои
делат заедно структурни елементи во нивните вонклеточни подгрупи хXLxL, x е било која амино киселина, а L е лиеуцин, =
ЛБП – леуцински богати повторувања. Внатреклеточниот домен од ТВР е наречен ТИР домен кој има 3 подрачја, 1, 2, и 3 кои
служат за врзување на внатреклеточните протеини кои учествуваат во сигналните патеки.

Видови клетки во вродениот имунитет

Неутрофили – ТВР2 и 4 ги прикажуваат специјализираните материи за фагоцититоза. Фагоцитозата се подобрува доколку

има опсонизација од противтело. Имаат две дополнителни противмикробски сретства – ОКСИДАЦИСКИ – реактивни
кислородни радикали кои се создаваат од NADPH фагозомна оксидаза и НЕОКСИДАЦИСКИ – за одредени патогени со
фузионирање на неутрофилни зрна со фагозомите. Тие се создаваат преку метаболен процес – фокс ензимски комплекс
познат како респираторен – ПРАСОК – експозија. БЛ3 – бактерицидно пропусно зголемувачки протеин, 55кДа протеин – се
врзува со висок афинитет ВПС во ѕидовите на грамнегативни бактерии. Потоа дефензини, кателицидини, кетонски пептиди
кои се со широк оспек на противмикробност.

Макрофагите развиваат бројни противпатогенетски механизми

Толовидните рецептори врз површината од мкарофагите препознаваат микробски делови како ЛПС, Пептидогликани и
флагелини. Дополнителни хемиско оружје во макрофагите и неутрофилите е индивидуалната нитрооксидна синтетаза и
НОС, азотен оксид. Покрај убивањето макрофагите учествуваат во кординирање со други клетки од имуниот систем преку
излачување на цитокинити ИЛ 6, ИНФ-алфа. КПУ се прва линија за одбрана од вируси кои ги пронаоѓаат и убиваат заразените
клетки.

Патеки за пренесување на сигналот

Сигнал – рецептор – патека за пренос на сигнал – ефекторен механизам – пренос на сигнал

ТВР

Започнува на меѓудејството на сигнал со рецептор (микроби се врзуваат со ЛБЛ вонклеточно). Сигнално поттикнато
групирање на сигналните делови, вклученост на адапторниот молекул. Адапторните протеини се врзуваат за ТИР домени од
ТВР најчест супстрат е адапторниот протеин – МиД88 кој поттикнува врзување на 2 протеински кинази ИРАК1 и ИРАК4.
Фосфолирација потикната од претеинска киназа – ИРАК4 и ИРАК . Започнување на ензимска каската ТАК1 – овозможува
активација, поттиканата од фосфолирање на митоген активирана протеинска киназа МАП – киназата. Крајниот продукт на
каскадата – навлегува во јадрото и поттикнува дефосфорилација на еден или повеќе транскиптирачки фактори кои влијаат
врз клеточниот циклус или диференцирање. ТАК1 фосфолира ИКК кој активира НФкБ кој е моќен тракскриптирачки фактор.

Активирањенто на ТВР сигналните патеки го поттикнува прикажувањето на гените кои придонесуваат за воспаление,
поттикнува промени на антиген презентирачките клетки што ги прави поефикасни и предизвикува синтеза и изнесување на
меѓуклеточните сигнални молекули кои влијаат врз однесувањето на белите клетки и другите клетки.
 4. ПРОТИВГЕНИ И ПРОТИВТЕЛО

Вроден имунитет – програмиран за препознавање обрасци.

Стекнат имунитет – противтело / Т – клеточен рецептор – препознавање ЕПИТОПИ (противгени детерминанти)

Противтелата можат да бидат епитоп врзувачки протеини како момбрани врз соединенија врз Б – клетките или растворливи
молекули излачени од плазма клетките

Противгените се молекули кои стапуваат во меѓудејство со имуноглобулински рецептор од Б-клетките или со Т-клеточен
рецептор кога е во комплекс со ГТК.

Имуногеност способност да се поттикне хуморалниот и / или клеточно посредуваниот имун одговор. Имуноген е супстанца
која поттикнува специфичен имун одговор.

Противгеност е способност да се комбинира специфичноста со крајните продукти од горните одговори-одговорие од

хуморланиот и клеточниот имунитет. Сите молекули кои се имуногени се и противгени. Хаптени се мали молекули кои се
противгени но не се способни сами да предизвикаат имун специфичен одговор – немаат имуногеност. Хемиското врзување
на хаптенот со поголем имуноген протеин наречен носач, дава хаптен – носач коњугат. Сите имунизирани со таков конјугат
создаваат противтела за 3 вида противгени одредници: хаптенската одредница, непроменетите епитопи од носечкиот
протеин и нови епитопи создадени со комбинација од подрачја заеднички за молекулот хаптен и молекулскиот носач.
Вкрстена реакција е кога противхаптенското противтело ќе се врза за хаптен со незначително различна хемиска структура.
Многу биолошки значајни супстанци вклучувајќи и лекови, пептидни хормони, стероидни хормони функционираат како
хаптени. Нивните конјугати се големи протеински носачи и можат да се користат за создавање на хаптен специфични
противтела кои се корисни за мерење на присуството на одреден супстрат во телото. Врзувањето на противхаптенски
протиивтела се користи за одредување на бременост.

Имуногеноста се дефинира преку 4 особини на имуногенот и тоа: Туѓост, Молекуларна големина, Хемиски состав и
Сложеноста и сопособноста за обработка и прикажување со ГТК молекули врз антиген презентирачки клетки. Фактори кои
придонесуваат за имуногеност се: генетски состав, начин на кој е прикажан материјалот, адјуванси (тоа се супстанци кои
кога ќе се измешаат со противгенот ја зголемуваатн еговата имуногеност).

Епитопи се детерминанти на противгените, нив ги препознаваат пртвтелата – кај протеинските противгени може да вклучува
примарна, секундарна, терциерна или кватерна структура. Б-клеточните епитопи во природните протеини се состојат од
хидрофилни аминокиселини врз протеин површини кои се топографски пристапни за мембран врз или слободно противтел.
Б-клеточните епитопи се стремат да бидат лоцирани во подвижни области на имуногенот и ја прикажуваат таа подвижна
област. Комплексни протеини содржат повеќе преклопувачки Б-клеточни епитопи при што дел од нив се имунодоминатни –
поттикнуваат понагласен имун одговор од другите епитопи.

Струкура на противтела
Имуноглобулинските домени се здиплени во компакна структура нареченан имуноглобулинска дипла.

Варијабилност (променливост на противтелото врз местото за противген фпв) = бројот на различни аминокиселини на
дадена позиција / зачестеноста на најчестата амино киселина на дадената позиција.

Домени во констатнтното подрачје

Домените КТ1 и Кл, служат да и продолжат гранките на противтелниот молекул и да го олеснат меѓудејството со против
противгенот и да ја зголемат максималната ротација на гранките на ФПВ, имаат значајно влијание врз градењето на широка
палета противтела. Зголобно подрачје (алфа, бета гама тешки вериги) – КТ1и КТ2 помеѓу нив има продолжена пептидна
секвенца. Како резултат на тоа може да се заземат различни агли.

Ефекторни функции на противтелата –опсонизација, активација на комплемент, противтелнозависна клеточна посредувана

цитотоксичност, пасивна имунизација.
Класи на противтела
ИгГ – 8 0%, мономер, 1,2,3 и 4 хумани поткласии

 ИгГ 1,3 и 4 – лесно минуват низ плаценттат и го заштитуваат плодот

 ИгГ 3 најефикасен комплемент активатор
 ИгГ 4 неможе да активира комплемент
 ИгГ 1 и 3 имаат висок афинитет за ФК рееепторот- опсонизација, ИгГ4 просечен афинитет и ИгГ2 мал афинитет

ИгМ – 5-10%, пентамер, секој пентамен содржи дополнителна попипетид поврзан за ФК = Ј врзувачка верига окулу која се
полимеризираат мономерите. ИгМ се создава при првичниот одговор, прв се создава во новороденчето. Поради висока
валенција е поефикасен кај противгени со мнпгу повторувачки изотипови (вирусни и еритороцити). Ефикасен е при
активација на комплементот (повеќе отколку ИгГ). Се сретнува во ниски концентрации во ткивните течности, бидејќи е
пентамер. Се сретнува и во мукозните мембрани бидејќи Ј веригата му овозможува да се врзе за рецепторите од
секреторните клетки.

ИгА – 10-15% димер, најмоугу го има во секретите (плунка солзи , слуз и во млекото). Содржи Ј верига, на дневно ниво
најголемо производство споредбено со другите имуногплобулини. Б-лимфоцитите кои секретираат ИгА се населени во
мукоза, лачат ИгА, а тој се врзува за поли – Иг рецептор и преку него се пренесува во секретите, а поли-Иг рецептор
ензимски се пресечува и заедно со ИгА оди во секретите и ИгМ се треанспоритра на ист механизам. Значајна одбрана против
бактерии, Salmonela, Neisseria Gonohreae и вируси Polio, Infulenzae и Rhinoviridae.

ИгЕ – Има ниска концентрација во серумот. Тој е посредник при хперсензитивнки реакции, се врзува за ФК рецепторот на
крвните базофили и ткивни мастоцити што предизвикува ослободување на нивни зрнца – дегранулација а со тоа се
ослободува фармаколошки активни посредници и предизвикуваат алергиски манифестации.

ИгД – 0,2% во серум, главен мембрански врзан имуноглобулин врз Б-лимфоцитите заедно со ИгМ.

Противгени одредници на имуноглобулините – во три главни катеегории, и тоа:

 ИЗОТОП – се одредува во константни подрачја кои заедно ја одредуваат класата и подкласата, видот и подвидот од
лесните вериги кај одредени видови од тешки. Кога противтелото од еден вид ќе се внесе во друг вид ќе биде
препознаено ако туѓо (серумски реакции)
 АЛОТИП – иако сите членови од еден вид наследуваат иста група изотипни гени, за еден дел од гените постојат
многу алели, кои кодираат аминокиселински секвенци со мали разлики наречени алотипни одредници, нивни збир
прикажан од протителната одредниза е АЛОТИП. Противтелото за алотипот може да се создаде со внесување на
противтело од еден член на видот во друг член од истиот вод кои носи разлина алотписка одредница (трансфузиска
реакција)
 ИДИОТИП – е секоја одделна протигена одредница на варијабилното подрачје, нивен збир е идиотип на противген.
Најваријабилни уникатни аминокиселниски секвенци се Вт и Вл доменот.

Имоноглобулинска суперфамилија

Овој израз се користи за именување на протеини чии соодветни гени произлегуваат од заедничкиот провобитен ген кој ја
кодира основната структура на доменот. Овие гени се развиле независно и не делат генска поврзаност или функција.
Моноклонски противтела – изведени од еден клон и кои според тоа се специфилни за еден епитоп. Прочистувањето се
овозможува со активирана противтелно создавачка Б-клетка со миеломска клетка (канцерозна плазматска клетка – наречена
хибридом)

Клинички употреби на моноклоналните против тела, во ДИЈАГНОСТИЧКИ ЦЕЛИ – за одредување бременост, за откривање и
лоцирање на тумори и ТЕРАПЕВСКИ – лекови за рак и артритски нарушувања.

АБЗИМИ – моноклонски противтела кои катализираат реакции, имаат двојна улога, како противтела и ензими.
 5. ОРГАНИЗАЦИЈА И ПРИКАЖУВАЊЕ НА ИМУНОГЛОБУЛИНСКИ ГЕНИ

При развој на Б-клетките, зреењето на Б клетката прогенитор, минува низ редослед од секвенци на преуредување на Иг
гените, кои придоенесуваат за разновидноста на крајните продукти. Зрелите имунокомпетентите Б-клетки ќе содржи
кодирачки секвенци за едно функционалните фаријабилно подрачје од тешките вериги и едно варијабилно подрачје од
лесните вериг, според тоа ЛБ клетките се создава со веќе предодредена специфичност. По противгената стимулација,
преуредувањето на генските сегменто во константното подрачје може да создаде промени во ефекторните функции на
Имуноголбулинот без да ја менува неговата специфичност. Секој остварлив модел на имуноглобулински гени треба да ги
поседува следниве особини на противтелото:

 Разновидна специфичност на противтелата

 Присуство на Имуноглобулини со тешки и лесни вериги во В (варијабилната) подгрупа и Константното подрачје
 Постоење на изотипови со иста противгенска карактеристика.

Противтелна разновидност

 Теоријата на зародишна линија -> геномот од зародишните клети – јајце клетка и сперматозоид содржи голема
група на Имуноглобулински гени – затоа е противтелната разновидност.
 Теорија на соматска варијација -> геномот содржи мал број на Имуноглобулински гени од кои во соматски клетки со
мутации и рекомбинации се создава голем број специфични противтела.
 Модела на 2 гена – различни (кодираат една тешка, една лесна верига од Имуноглобулитните, еден ген за
варијабилното подрачје и еден за константното подрачје) кодираат 1 полипептид

Имуноглобулинските гени се преуредуваат за време на Б-клеточното диференцирање – Шок на ТОНЕГАВА.

Во ДНК – зародишната линија. Секоја од повеќе генските фамилии содржи неколку кодирачки секвенци наречени Генски
сегменти, одвоени со некодирачки подрачка. За време на зреење, овие генски сегмени се преуредуваат и се спојуваат за да
формираат функционални Имуноглобулински гени.

 Фамилиите на лесни вериги К и Л содржат: В, Ј и К генски сегменти; ВЈ – го кодираат варијабилното подрачје

 Фамилиите на тешките вериги содржат: В,Д, Ј, К генски сегменти; ВДЈ – го кодираат варијабилното подрачје на
тешката верига

К генскиот сегмент кодира константо подраќје на 2х вериги

Псевдогени – се дефектни гени кои не се способни да кодираат протеин, се означуваат со буква ПСИ ( )

Преуредувањето на гените во варијабилното подрачне се случува за време на зреење во коскената срцевина на Б клетките,
прво се преуредува Варијабилното подрачје во Тешката верига, па Варијабилното подрачје во лесната верига. Овој процес
создава здрели имунокомпетенти Б клетки, кои се посветени да создадат противтело со врзувачко место кодирано од
определена секвенца на неговите преуредени Варијабилни гени.

Механизам за преуредување на ДНК во варијабилното подрачје. – Присуство на уникатни рекомбинациски сигнални

секвенци лоцирани на 3’ за секој Варијабилен генски сегмент и 5’ за секој Ј генски сегмент и на двете страни за секој Д
генски сегмент. Тие функционираат како сигнали за процес на рекомбинација кој ги подредува гените. Секоја
рекомбинирачка сигнална секвенца содржи конзервиран палиндром хептамер и конзервирана секвенца богата со АТ
нонамер, одвоена со една секвенца вметната што има 12 до 23 базни парови, тие базни парови одговараат на 1 или 2
свртувања на ДНК и затоа секвенците се наречени еднократна и двократна рекомбинациска сигнална секвенца. В капа
сигналната секвенца има еднократен разделувач. Ј капа сигналната секвенца има двократен разделувач.

Сигналните секвенци кои имаат еднократен разделувач можат да се спојат со сигнална секвенца кои имаат двократен
разделувач -> дека ВЛ сегментот со тој со ЈЛ сегментот, а не ВЛ со ВЛ, за да не се спојуваат сегменти од ист тип. Генските
сегменти се поврзуваат со рекомбинази – ензими кои ги катализираат – спојуваат меѓу рекомбинациски активирачки гени
чии кодирани протеини се потребни за да овозможат поврзување. Рекомбинацијата доведува до создавање на КОДЕН СПОЈ
кој се наоѓа меѓу кодирачките секвенци и СИГНАЛЕН СПОЈ кој е помеѓу рекомбинираните сигнални секвенци.
Преуредувањето на имуноглобулинските гени може да биде продуктивно или непродуктивно. Кога генски сегменти ќе бидат
поврзани надвор од фазата така што рамката за читање триплети за преведување не е сочувана, тоа е непродуктивно
преуредување, и добиените единици ВЈ и ВДЈ содржат бројни СТОП кодони. Кога генсските сегменти се поврзуваат во фаза,
рамката за читање е сочувана, и тоа е продуктивно преуредување. Единиците ВЈ и ВДЈ можат да се преведат целосно и тоа
ќе создаде целосно противтело. Алелското исклучување обезбедува единечна противтелна специфичност, односно иако
клетката Б е диплоидна, таа прикажува преуредени гени со тешки вериги, само од еден хромозом и преуредени гени со
лесни вериги исто само од 1 хромозом.

Привлекување класи меѓу гени со константно подрачје. По противгена стимулација на Б клетките, ДНК за тешката верога
може да претрпи понатамошно преуредување при кое ВДЈ се додава Кт генски сегмент. Овој процес се нарекува
превклучување на класи или менување на изотоп, не е јасно, но вклучува дупење на ДНК секвенцата. Ензимот активирачки
индуциран цистидин димериназа АНД е посредувач за соматостатската хипермутација, преобразување на гени и
рекомбинација со превклучување на гени.

Прикажување на Имуноглобулински гени

Првите записи се состојат и од егзони и од интрони, а со преработување остануваат само егзони – кодирачки секвенци.
Преработувањето на Имуноглобулинските гени, првичен запис може дададе неколку различни mRNA – таа објаснува како
една Б клетка може да создаде излачена форма или мембрански врзна форма од ИгГ и ИгД. Двете форми се разликуваат по
секвенците на аминокиселините на карбоксилно крајните домени од тешките вериги. Излачената форма има хидрофилна
секвенца од 20 аминокиселини, додека мембрасни врзаната форма има 40 амино киселини, со хидрофилен сегмент кој се
протега надвор од клетката, хидрофобен транмембрански сегмен и краток хидрофилен сегмен во карбоксилниот крај кој се
протега во цитоплазмата. Диференцијалното преработување на РНК иста така му подлежи истовременото прикажување на
мембрани врзани ИгМ и ИгД.

Имуноглобулините се синтетизираат во рапавиот ЕР, нивните тешки и лесни вериги mRNA се преведуваат во одделни
полирибозоми во рапавиот ЕР. Редоследот на склопување тешки и лесни вериги варира мееѓу класите, а ензимите присутни
во рапавиот ЕР го катализираат создавањето на меѓуверижни дисулфидни врски кои се неопходни за склопувањето.
Противтелата се упатени кон нивните места врз база на присуство на хидрофобни (се прикачува мембраната) или
хидрофилни (се ослободува како секреторни везикули) аминокиселински секвенци на карбоксилните крајни домени. ЕР има
механизми за контрола на квалитетот кои обоезбедуваат изнесување само на целосно склопени противтелни молекули и
укажува за разградба на нецелосните. БиП врзувачки протеин кој предизвикува задржување во ендоплазматскиот
ретикулум.

Регулирање на препижување на Имуноглобулинските гени:

- Потикнувачи – промотори -> нуклеински секвенци кои поттикнуваат препис на РНК во специфичен правец
- Засилувачи – енхансери -> активира препишување од потикнувачката секвенца на начин кој не зависи од
ориентираноста.

Преуредувањето на ДНК во голем степен го забрзува препишувањето, бидејќи генското преуредување во варијабилното
подрачје ги приближува поттикннувачите и засилувачите од 2 кб доволно близу за да влијае засилувачот врз препишувањето
до блискиот поттикнувач, што не е случај кај неуредена генска секвенца. Преселувањето на онкогените с-myc и bcl-2 во
близина на енхансерите во локусите на тешките и лесните вериги од Имуноглобулините, води кон малигни Б клеточни
лимфоми, на пример Буркиот-ов лимфом.

Химерно противтело

Тоа е кодирано од рекомбинираните ген химера, глушец – човек. Неговата противгена специфичност која се одредува
според варијабилното подрачје е одредена од ДНК на глушецот, а неговиот Изотоп кој се одредува по константото подрачје
е изведен од ДНК на луѓето. Овие противтела се помалку имуногени од обичните глувчешки противтела, кога се внесуваат
кај луѓето. Збирот на фагите овозможуваат создавање на моноклонски противтела без имунизација.
 6.МЕЃУДЕЈСТВА – ПРОТИВГЕН-ПРОТИВТЕЛО
(начела и примени НЕБИТНА ТЕМА !)

-Меѓудејството противген – противтело е бимолекулско поврзување кое е слично на меѓудејствата, ензим – супстрат со
разлика што тоа не води до неповратно хемиско менување на противигенот или противтелото. Помеѓу врските на
противгенот и противтелот има висок степен на комплементарност. Противтелниот афинитет е квантитативна мерка за
силата на врзување меѓу едно противген врзувачко место (паратоп) и еден епитоп. Противтелата со низок афинитет за
противгенот се врзуваат слабо и тежнеат лесно да се одделат, додека ти со висок афинитет поцврсто се врзуваат и
остануваат врзани подолго време. Ова врсак се прикажува и како равенка:
К1
Пг + ПтК−1 Пг – Пт К1- константа на предната поврзувачка стапка, К-1 - константа на спротивната поврзувачка стапка.

К а е афинитетна константа (мерка)

Вредноста на К а варира за разликата во компонентите Пг- Пт

Кд = одвојувајча (дисоцијациска) константа таа е еднаква на реципрочната вредност од К а

[Пг][Пт] [Пг−Пт]
Кд= =1/Ка Ка=[Пг][Пт]
[Пг−Пт]

Скарчардова равенка:
Р
= Кан − Кар
К
Р – однос на концентрациите на врзаните лиганди со вкупната концентрација на противетло

К – конетрација на слободен лиганд

Н – број на врзани места по еден противтелен молекул.

Кога сложените противгени кои содржат повеќе повторувачки протвгени единици ќе се измешаат со противтелата кои
содржат повеќе страни за поврзување меѓудејствата на противелниот молекул со противгениот молекул во едно место ќе ја
зголеми можност за одговор меѓу два молекула во втората област. Силата на таквите повеќекратни меѓудејство меѓу
повеќевалентното противтело и противгенот е наречена АВИДИТЕТ.

Тој во идеални услови треба да е продукт од афинитетите на секое единечно врзно место на противтелото.

[Пг][Пт]
Авидитет= Ка х Ка = (Ка)2=К eq = [Пг][Пт]

Авидитетот е константа за рамнотежа Кeq за меѓудејствата меѓу незасегнатото противтело и противгенот. Афинитетот е
константа за рамнотежа меѓу реакциите на еднечно врзно место за противтелото и противгенот. Вистински авидитети се
секогаш неколку пати помали од продуктото на афинитетитет, но висок АВИДИТЕТ може често да надомести низок
АФИНИТЕТ.

Вкрстена Реактивност

Иако реакциите Противген – Противтело се високо специфични, во одредени случаи противтелото е поттикнато од еден
противген може вкрстено да реагира сонеповрзан друг противген. Таквата вкрстена реактивност настанува кога 2 различни
противгени делат идентичен или доста сличен епитоп. Често се среќава кај полисахаридни противгени кои содржат слични
олигосахаридни остатоци, пример противгени од крвната група АБО.
 7. КОМПЛЕМЕНТ

Литичкото дејство на комплементот е резултат на земни меѓудејства на протеини на акутна фаза чиј концентрациja се менува
во текот на процесите на воспалението.

Функции на комплементот:

– Лиза на клетки, бактерии и вируси, опсонизација која поттикнува фагоцитоза на соодветни противгени, врзување на
специфични рецептори за комплементот кои се наоѓаат на површината на клетките од имунолошкиот систем, поттикнува
спецефични клеточни функции, воспаление и излачување на имунорегулаторни молекули, имунолошко чистење – се
оттстрануваат имуните комплекси од крвотокот и се депонираат во слезенката и црниот дроб.

Компоненти на комплемент – растрворените гликопротеини синтетизирани од хепатоцити, моноцити, макрофаги и епителни

клетки, цирклулираат во серумот во неактивна форма – проензими – зимогени молекули, активацијата на комплементот
започнува како ензимска каскада. Во почетната фаза се создава К5Б и се активираат 3 патеки: лектинска, класична и
алтернативна. Крајни фази се создавање на МНК – мембрански напаѓачки комплекс.

КЛАСИЧНА ПАТЕКА

– Започнува со создавање на комплекс Противген-противтело. Почетната фаза вклучува К1, К2, К3 и К4 кои се присутни во
ИгМ (цирклулирачки има планарана структура и нема изложување на врзни места за К1К, но 2хИгГ активен за врзување,
бидејќи кога е превиткан има изложување на врзните места и активира комплемент.) со ФК се поврзани за К1 <-
К1Кр2О2 комплекс кој обстојува благодарение на Са++ јони. Поврзувањето го претвара К1Р во активен ензим и го цепи К1С
(активиран) на К4 (гликопротеин алфа, бета и гама полипетидна верига) и К2, кој се активира кога К1С хидролизира од К4а и
со тоа го открива врзното место на поголемиот фрагмент К4б кој се врзива за К1, а потоа К2 се врзва за К4б за неговото
место, а помалиот фрагмент кој се сздава дифундира наокулу Кb2. Се создава комбплекс К3b2а=К3 конвертаза, која ја
активира К3 компонентата хидролизирајќи ја до К3б и К3а. К3б се врзува и ја засилува реакцијата. Добиениот К4б2а3б
комплекс наречен К5 конвертаза ја активира К5 компонентата и се создаваат К5а која дифундира наокулу и К5б, кој се врзува
за К5 и КОНЕЧНО поттикнува создавање на МНК.

АЛТЕРНАТИВНА ПАТЕКА

– Дел од вродениот имун систем, нема потреба од реакција противген – противтело. Вклучува 4 серумски протеини: К3,
фактор Б и Д и пропердин. Се активира од страна на составни мембрански делови на клетки кои се туѓи за домаќинот.

К3 серумски е подложна на спонтана хидролиза при што се добива К3а (дифундира) и К3б кој се врзува за туѓа површина
противгени (може и за домашни клетки но се инактивира со сијалинска киселина која ја има во клетката) и се врзува за
ФАКТОР по што се формира комплекс кој е стабилизиран со Мg++. К3б го отвора врзното место на површината на фактор б
по што ФАКТОР Д го расцепува фактор Б + К3 на КрбБб и се ослободува мал фрагмен Бб кој дифундира. Потоа тој има
конвертазна антивност, со ограничена вредност на полуживот ако за неа не се врзе ПРОПЕРДИНОТ, по што се активира К3
конвертазата. К3 се цепи на К3а и К3б која го засилува комплементот, се врзува за К5 конвертазата, но претходно К3
конвертазата води до создавање К3бБб3б кои заедно ја цепат К5 конвертазата на К5а која дифундира и К5б кој се врзува за
К6 компонентата и конечно го поттикнува создавањето на МНК.

ЛЕКТИНСКА ПАТЕКА

– Таа е дел од вродениот имунитет. Започнува кога протеините од домаќинот ќе се врзат за површината на микробите.
Лектините се специфични протеини кои ги препознаваат и се врзуваат за специфични јаглеглехидратни цели. Лектинот кој го
активира комплементот се врзува за манозни остатоци (Тоа е посилна со класичната патека). Лектинската патека се активира
со врзување на МАНОЗА ВРЗУВАЧКИ ПРОТЕИНИ, (крвните клетки имаај сијалинска киселина затоа не се врзуваат), (член
на фамилијата на колектини, протеини на акутната фаза-МВЛ)...кои се врзуваат за ѕидот на бактеријата за
гликопротеинот или јаглени хидрати на микроорганизмот или вирусот. Откако тоj ќе се врзе на МВЛ се врзуваат МАСП1 и
МАСП2 со МВЛ асоцирани серински протеази. Ваквиот активен комплекс кој се формира предизвикува расцепување и
активирање на К2 и К4 со ова активност се формира К5 конвертазата, К5б , К6 по што конечно доаѓа до создавање на МНК.
МНК-мембрански напаѓачки комплекс, К5б, К6, К7, К8 и К9

– Овој комплекс создава голем канал низ мембраната на целната клетка и овозможува јони и мали молекули да
дифундираат низ мембраната.

К5 конвертаза, К5 кој се врзува со К3б и настанува К5а (дифундира) и К5б кој се врзува за површината на целната клетка и
создава места за поврзување на К5б, К6, (се стабилизира со реакцијата, се одвива на хидрофилната површина на
мембранскиот или имуниот комплекс) К7, К8 и К9 – кој се полимеризира и се вметнува во мембраната. Реакцијата се одвива
во хидрофобен двослој кој е фосфолипиден.

Регулирање на системот на комплемент

1. Ки инхибитор – класичен – инхибиција на серински протеази

2. К4Б врзувачки протеин – класичен лектински – блокира создавање на К3 конвертаза
3. Фактор Х – алтернативен – блокира создавање на К3 конвертаза
4. Комплементарен рецептор тип 1 – Класичен, алтернативен и лектински – блокира создавање на К3 конвертаза
5. Фактор И – Класичен, алтернативен и лектински – серински протеази ги расцепува К4б и К3б
6. Фактор кој го забрзува распаѓањето – Кл. Ал. и Лек. – забрзува разградување на К3 конвертазата
7. С протеин – заеднички – Врзува раствори К567 и го спречува нивното вметнување во мембраната од клетката.
8. Хомолегоен рестриктивен фактор – заеднички – врзува за К567 и го спречува врзувањето на К9
9. Анафилатоксински активатор – извршен – ја инактивира анфилатоксинската активност на К3а и Кга со
карбосипетидазно Н – катализирачко остранување на АРГ од јаглеродниот крај

Биолошки последици од активирање на комплеметот

– Воспалителен одговор обеззрнување на мастоцити, базофили и еозинофили, лиза на клетки, неутрализација на вируси,
опсонизација, слепување на крвни плочки, реакции на чистење на Имуни комплекси. Продуктите од цепењето на
компонентите на комплементот посредуваат во воспалението и се наречени АНАФИЛАТОКСИНИ и се врзуваат за
рецепторите на мастоцитите и крвните базофили и предизвикуваат дегранулација при што се ослободува хистамин и други
фармаколошки активни супстанци. Активноста на анфаилатоксините е регулирана од високата активност на ерумската
протеаза наречена КАРБОКСИПЕПТИДАЗА Н. Комплементот игра улога во хемотаксата К5а – најмногу. Врзувањето на К3Б и
К4б ја олеснува опсонизацијата, фагоцитната клетка прикажува рецептор из а комплемент на својата површина.
Комплементниот систем ја неутрализира инфективноста на вирусите: преку создавање на големи вирусни агрегати со
прилепување на вирусни честици, со тоа го намалува бројот на инфективните вирусни честички, преку врзување на
комплемент за површината на вирусната честичка, создадена протеинска обвивка и ја неурализира честичката.

Стратегии на вирусите за одбегнување на комплементот:

1. Попречување на врзување на комплемент за комплекс Противген – Противтело

2. Вирусна мимикрија за регулирање на комплементот кај цицачите
3. Вклучување на клеточните регулаторни механизми во комплентот на вирионот.

Комплементниот систем ги отстранува имуните комплекси од циркулациајта кај СЛЕ и води до оштетување на ткива преку
преосетливост тип 1 и 3, по парадокаслно е дека луѓе кај кој недостигаат К1, К2, К3, К4 и КР1 се предиспонирани кон развој
на СЛЕ.

Недостатоци на комплементот

 Недостаток на почетните компоненти за класичната патека водат кон значителен пораст на болести предизвикани
од имуни комплекси, повторувачки инфекции предизвикани од пиогени
 Недостаток на Фактор Д и ПРОПЕРДИН – првичен дел од алтернативната патека, резултира со инфекции поврзани со
Неисериа, и заболувања предизвикани од ИМ комплекси
 Недостаток МВЛ – пиогени инфекции кај деца
 Недостаток К3 – најтешки клеточни манифестации – тешки бактериски инфекции и заболувања од имуни комплекси
 Недостоаток на К4 – автоимуни заболувања
 Недостаток од комплемент на МНК – менингококни и гонококни инфекции предизвикани од Неиссерија

Недостаток од регулаторни протеини К1 ИНХ – наследен ангоневропатски едем.

 8. ГЛАВЕН ТКИВНОСОВПАДЛИВ КОМПЛЕКС И ПРОТИВГЕНСКО ПРИКАЖУВАЊЕ

Б-клеточните рецептори препознаават слободен противген.

Т-клеточните рецептори препознаваат противгени преработени и прикажани со ГТК – тој влијае врз способноста на
организмот да прифати или отфрли пресадено ткиво од друга единка од истиот вид. ГТК продуктите создаваат комплекс ->
пептид – ГТК кој потекнува од протеинските противгени и се пренесува врз мембраната на клетките каде противгенот се
прикажува за да се препознае од страна на Т клетките. ГТК е група на гени сместени на хромозом 6 и кодира 3 класи на
молекули:

 ГТК класа1 – кодира гликопротеини кој се прикажува на скоро сите клетки со јадро, нивната функција е прикажана
на пептидидните противгени врз туморските клетки.
 ГТК класа2 – кодираа кои се прикажуваат врз противген прикажувачки клетки (макрофаги, стеблести клетки, Б-
клетки), а преработува протвгени пептиди и прикажува врз Т помошничките клетки
 ГТК класа 3 – кодира различни излачени протеини со имуни функции вклучувајќи компоненти од комплементниот
систем и молекули кои се вклучени во воспалителните реакции.

Алелеските форми на ГТК гените се наследуваат во поврзани групи наречени халотипови. Локулисте кои го сочинуваат ГТК се
восоко полиморфни, значи дека имаат многу алтернативни форми од овој ген, или АЛЕЛИ, постојат во секој локус кај
различни видови во популацијата. Има многу мало растојание помеѓу дадение генски сегменти, а кросинговерот при мејоза
е поверојатен кај генските сегменти кои се подалечни. Затоа повеќето индивидуи ги наследулаат алелите кодирани од овие
локуси во вид на два комплета, по еден од секој родител а секој комплет е наречен хаплотип. Алелите се прикажуваат
кодоминантно, значи во истата клетка се прикажуваа генските продукти и од таткото и од мајка, кога ќе се вкрстат
индивидуи со идентични алели во сите локуси секој Х-2 локус ќе биде хомозигоотен, па затоа сите деца ќе прикажуваат
идентични хаплотипови.

ГТК-класа 1

– имаат гликопротеинска тешка алфа верига и мала протеинска лесна верига.

– има алфа1, алфа 2 (мебрански дистални) и алфа3 (мембрански проксимален) = мембрански домени

– помеѓу дисталните алфа1 и алфа2 постои процеп во кои се прикажуваа преработениот противген 8 – 10 амино киселини, со
затворени краеви, најчесто 9.

– бета 2 микрогобулинот – потребен за да ГТК 1 постигне целосно здиплена конформација и да се прикаже врз клеточната
мембрана.

– Кај алфа 3 (проксималната) има хидрофобен трансмембрански сегмент на алфа веригата кој завшува во клетката како
цитоплазматска опашка.

ГТК-класа 2

– имаат 2 различни гликопротеински вериги алфа и бета.

– алфа 1 (проксимално) и алфа 2 (дистално) кои завшруваат со трансмембрански сегмент и со цитоплазматска опашка,
паралелно.

– бета 1 (проксимално) и бета 2 (дистално) кои завршуваат исто како алфа веригите.

– помеѓу алфа и бета има жлеб - пептидно поврзан, вдлабнатинка со сотворени краеви, 13-18 амино киселини.

ЕГЗОН / ИНТРОН распоред на гени.

– различните егзони го кодираат секое подрачје од протеини од класата 1 и 2. ГТК1 има 5’ лидерски егзона кодирање на
краткиот сигнален пеприд, 5 или 6 егзони за алфа веригата , следните 3 егзони за алфа1, алфа2 и алфа3 домен, следен егзон
за трансмембранско подрачје, 2 – 3 егзони за цитполазматскиот домен. ГТК 2 има 1 лидерски егзон, алфа1 – алфа2 егзон,
бета1 – бета2 егзон, трансмембрански и цитоплазматски егзон.
Меѓудејство меѓу ГТК1 и пептид

 ги преставуваат КД8 и Тцт. Клетки.

 ги изнесува на површината преку цитосолна / ендогена патека.
 8 – 10 аминокиселни, најчесто 9.
 Затворени краеви на процепот.
 Прикачувачки остатоци од аминокиселини кои ги прикажуваат пептидот во длабнатината на 2 ра позиција од
аминокиселинскиот крај и 9 та позиција од карбоксилниот крај.
 Помеѓу прикажаните пептидни краеви се издигнува од дното на процепите во средината,тоа им овозможува и на
подолгите пептиди да се сместат и подирекно стапуваат во дејство со Т клеточниот рецептор.

Меѓудејство меѓу ГТК2 и пептид

 Ги преставуваат КД4 на Тпо клетките.

 Цитосол / едногена патека (пептидите се разредуваат во цитосолот па преку ЕР стапува во меѓудејство со ГТК).
 13 – 18 аминокиселини, најчесто 13.
 Отворени креаеви на процепот.
 Задржуваат релативно постојано издигнување од дното на процепот.
 Немаат прикачувачки остатоци, туку имаат водородни врски помеѓу пептидот и ГТК2 распоредени по целата
врзувачка област.

– ГТК е полигенски систем и е еден од најполиморфните генски системи познати кај повисоки класи на рбетници. Кај ГТК
пости неурамнотежено поврзување, одредени комбинации предиспонираат кон отпорност на некои болести и други
предиспонираат на пример, кон автоимуни заболувања. Алелските разлики придонесуваат за постоечките разлики во
способноста на ГТК да стапат во меѓудејство со даден пептиден лиганд. Подрачјето од ГТК 1 кај луѓе зафаќа окулу 2 000 КБ
парови на теломерниот крај до ХЛА комплексот. ГТК2 се наоѓаат на ценромерниот крај од ХЛА и ГТК3 се наоѓаат меѓу ГТК1 и
ГТК2. Највисоко ниво на ГТК1 се прикажува од страна на лимфоцитите, додека фибробластите, мускулните клетки,
хепатоцитите и нервните клетки прикажуваат многу ниски нивоа, а ГТК2 се прикажува на ангиген презентирачки макрофаги,
зрели стеблести клетки, Т пом. Клетки.

РЕГУЛАЦИЈА НА ПРИКАЖУВАЊЕТО

Регулацијата се остварува со позитивни и негативни елементи. Препишувачкиот активатор на ГТК2 е наречен ЦИИТА и
другиот РФИкс. Се врзуваат за исто потикнувачко подрачје, и дефекти во нив предизвикуваат синдром на “голи лимфоцити”
– нема приказ на ГТК или е намален. ИФН гама – поттикнува создавање на препишувачки фактори за ГТК2. ИЛ4 го зголемува
приказот на ГТК2 врз мирувачките Б – клетки. Прикажувањето на ГТК врз површините на клетките е намалено при инфекции
со некои вируси (хепатитис Б и хуманиот цитомегаловирус – Инфекција со аденовирус 12 предизвикува пад на
препишувачките гени за транспорет ТАП1 и ТАП2, кои го транспортираат пептидот од цитоплазмата во Рапавиот
Ендоплазматичен Ретикулум.

ГТК и осетливост на болест

Според ХЛА алелите се појавуваат со повисока фрекфенција кај луѓе кои страдаат од одредени болести отколку кај општата
популација. Поврзаноста меѓу ХЛА алелот кај лица засегнати со болеста и со споредба на овие податоци со фрекфенцијата на
истиот алел кај општата популација се овозможува пресметка на релативниот ризик.
(𝐴𝑔 +/ А𝑔−)заболена група
𝑅𝑅 =
(𝐴𝑔 +/ А𝑔−)контролна група

Вредноста RR=1 значи дека ХЛА алелот е прикажан со истата фрекфенција и кај пациенти од општата популација и не носи
зголемен ризик за болеста, додека ако вредноста е значително над 1-носи ризик за болеста.
ГТК и имунолошка реактвиност.

Според моделот за избирање одрденица, различна ГТК2 се разликуваат во нивната способност да врзат преработен
противген. Според алтернативниот модел, празнини во рецепотрот, Т клетките кои имаат рецептори што препознаваат туѓи
противени кои се слични на сопствените протвгени можат да бидат елиминирани при зреење во тимусот. КД4 и КД8 Т
клетките можат да препознаат противген само кога тој е претставен со сопсвен ГТК молекул, ограничување кое е неречено
спрегнато прпознавање со сопствени ГТК молекули. Примарниот противтелен одговор и клеточно посредуваниот одговор се
поттикнати од протеин во негативна природна конформација, а секундарен противтелен одговор со посредниик од Б-
клетките може да биде поттикант само од страна на природниот протеин, додека вторичен клеточен посредуван одговор
може да се поттикне или со природен или од денатурираниот протеин.

Преработувањето на притвгенот е неопходно за препознавање од страна на Ткл.

Стеблестите клетки се најефикасни од противген прикажани клетки, бидејќи тие констутитивно прикажуваат високо ниво на
ГТК молекули од класа 2 и имаат костимулаторна активност – можат да активираат наивни Тпо клетки. Макрофагите мора да
бидат активирани со фагоцитоза на одредени противгени пред да прикажат ГТК2 или костимулатна молекула пр Б7. Б
клетките констимулативно прикажуваат ГТК молекул 2, но мора да се активирани пред да прикажат костимулаторни
молекули. Прикажувањето со ГТК1 Бара синтеза на вирусен протеин што би било покажано со неопходноста на целната
клетка да биде инфицирана од жив вирус, и со попречувањето на претставување со класа 1 кога бил применет инхибитор на
протеинската синтеза (еметин). Прикажувањето со ГТК2 било со жив вирус или вирус неспособен за репликација,
инхбирањето на протеинската ситеза немаат влијание, укажува на фактот дека синтезата на нов протен не е е неопходен
услов за прикажување со ГТК. Прикажувањето на ГТК2, но не и 1 е попречено со третирање на клетки со агенс (хлорокин) кој
го попречува ендоцитното преработување во клетки.

ЕНДОГЕНА ЦИТОСОЛНА ПАТЕКА

Ендогени противгени ⟶ цитоплазматски протеазомен комплекс ⟶ пептиди ⟶ ЕР ⟶ Комплекс пептид ГТК1

ЕГЗОГЕНА ЕНДОЦИТНА ПАТИКЕА ↳ ендо- -> амино-

↱ пептидази киселини

Егзогени противгени ⟶ ендолитни оддели ⟶ пептиди ⟶ комплекс пептид ГТК2

ЕНДОГЕНА ПАТЕКА: ГТК1

– Ендгениот противген се разложува од протеазомот. Пептидот се пренесува до РЕР преку ТАП(транспортен протеин). Алфа
веригата во ГТК од класа 1 се врзува за калнексин, потоа со бета2 микроглобулин. Калнексионот се оделува. Се врзуваат
калпретикулин, тапасин и ЕРn57. ГТК го врзува пептидот, придружниците се одделуваат. Пептидот од ГТК 1 се пренесува од
рЕР во Голџи комплекосот па се до плазматската мембрана.

ЕГЗОГЕНА ПАТЕКА : ГТК2

– Алфа и бета веригите од ГТК2 се врзуваат за неменливата верига, блокирајќи го поврзувањето со ендогени противгени. ГТК
комплексот минува низ Голџи апарат до одеелите на ендоцитната патека. Неменлвата верига се разложува, оставајќи го
грагментот КЛИП. Егзогенито противген е преземен, разграден и преместен до оделите на ендоцитната патека. ХЛА – ДМ
посредува во размената на КЛИП за противген пептид. ГТК од класа 2 – пептид се пренесува цо цитоплазматската мембрана.

Вкрстено прикажување на егзогени противгени

– Интернализираните противгени кои се прифатени од егзогената патека која води до приказ на ГТК2, за да се вкрстат со
ендогента патека ГТК1, овие пептиди пото вкрстено се прикажани со ГТК1. Механизмите на ова прикажување вклучуваат
размени во ендозомалните одели на егозгените пептиди со оние пептиди кои веќе се вклучени во молекулите од класа 1 во
ЕР. Исто така можно е егзогените пептиди да имаат пристап до ЕР во текот на целиот период на преработувањето.

Прикажувањето на непептидни противгени

– Т клетките ки прикажуваат Т клеточен рецептор со гама - делата верига реагира со гликолипидни противгени кои
потекнуваат од бактерии како Мycobacterium Тuberculosis. Овие непротеински противгени се прикажани со членови на КД1
фамилијата на некласични класа 1 молекули. Се потврдило дека покрај Т клетките, и КПУ ги препознаваат овие КД 1.
 9. Т – КЛЕТОЧЕН РЕЦЕПТОР

– Тој е врзан за мембраната и не се појавува во растоврена форма како Б клеточнот рецептор, кој се врзува за противген.
Огранучување на сопствениот ГТК – значи – Т клетките го препознаваат противгенот само кога е претставен врз мембраната
на клетка од страна на сопствените ГТК молекули. За објаснување на ова има 2 модели: модел на двоен рецептор, еден за
противгенот и за молекул од класа 1 или 2, и модел на самооштетување – единечен рецептор кој препознава промени кај
сопствените ГТК предизвикани од нивно поврзување со туѓи противгени. Т клеточниот рецептор е хетеродимер кој се состои
од алфа и бета верига и друг вид на хетеродимер со гама и делта вериги, преовладвајќи алфа – бета веригите.

Структура и функција, алфа – бета, гама – делта

– Слични на имуноглобулинските структури. Секоја верига во ТКР има два домени поврзани со дисулфатни врски. ТКР
домените се еден варијабилен В и еден контантен К, се хомологни стуктури на В и К домени од имуноглобулините, а ТКР
молеклуот е слиќен на ФАБ фрагментот прикачен за кл. Мембрана, наместо за константното подрачје од Иг молекула.
Варијабилните подрачја на ТКР имаат при хиперваријабилни подрачја кои се оквивалентни на КОП (комплемен одредено
подрачје) во тешки и лесни вериго од ИГ. Во константно подрачје секоја верига од ТКР содржи кратка повторувачка секвенца
каде цистидинскиот остоаток формира дисулфина фрска со другата верига од хетеродимерот.

Гама2 – Делта2 се најчесто прикажани во периферната крв на луѓето. Имаат длабок жлеб врз површината на молекулот кој го
приспособува микробникот фосфолипид за кој рецепторот гама – делта е специфичен. Овој противген се препознава без
прикажување на ГТК. Најголема карактеристика и разлика од алфа – бета е во насокта на В и К подрачјата ∡111°. Тие можат
да функционираат како дел од одговор на вродениот имунитет.

Организација и преуредување на гените на ТКР

Слично како и ИГ со преуредување:

 ВЈ сегмен кај алфа и гама

 ВДЈ сегмен кај бета и делта

ТКР гените со варијабилно подрачје се преуредува на сличен начин како ИГ, ВЈ се поврзува за алфа и ВДЈ за бета.

Механизам за преуредување на ДНК–Тклетките ги прикажуваат гените кои се активираат со рекомбинација РАГ1 и РАГ2.

Алелско исклучување кај ТКР гените

Делта гените се поставени во комплексот на алфа генот и се бришат со преуредување на алфа-веругата, со тоа се
овозможува начин на исклучување на делта гените кои се поставени на ист хтомозом со алфа. Така настанува исклучување и
кај алфа и кај бета ТКР гените.

Разноликоста на ТКР се создава слично како разноликоста на противтелото, но без соматска мутација, комбинираното
поврзување на варијабилното подрачје на генските сегмени создава голем број на случајни комбинации за гени на сите
вериги од ТКР. Поврзувањето на генски сегменти при преуредување на гените од ТКР покажува флексибилност при
поврзување, што ја зголемува разноликоста со кодирње на неколку алтернтивни аминокиселини при секое поврзување.
Варијацијата во ендонуклеазното раселување води кон додавање на понаамошни нуклеотиди кои се полиндромални . Такво
додавање во нуклеинските подрачја П и додавање во подрачјето Н.

Тклеточен рецепторен комплекс

ТКР се поврзува со КД3, кој учествува во пренос на сигналот помеѓу дејството на Б и Т клетки те со противгенот. КД3 е
соединение од 5 непорменливи полипетидни вериги кои се поврзуваат за да се формира 3 деимери кои се потребни за
мембранско прикажување на Т клеточниот рецептор и за пренесување на сигналот. Цитоплазматските опашки на веригите
во КД3 содржат мотив наречен имунорецепторен тирозин активирачки мотив ИТАМ, тие стапуваат во меѓудејство со тирозин
киназата и играат значајна улога во пренсот на сигнал.
Т клеточно помагагачки мембрански молекули

Корецепторите КД4 и КД8 се врзуваат за зачуваните подрачја од молекулите од класа 1 и класа 2, тие имаат способност да го
препознаат комплексот пептид ГТК и имаат улога во пренос на сигналот. Афинитетот на ТКР за комплексот пептид – ГТК е
засилен преку корецепторите.

Алокреативност на Т клетките

Поради изводрениот полиморфизам на ГТК, повеќето подединици од ист вида имаат единствени уникатни сетови од ГТК
молекули или ткивновсопадливи противгени и се сметаат за АЛОГЕНИ – израз со кој се објаснува разлчните генетски
подединици од истиот вид. Т клетките реагирааат слично на алотрансплатанти, пресадоци од членови од ист вид. Т клетките
можат да одговорат само врз туѓ противген, плус на сопствените молекулу од ГТК. Зачестеноста на алореактивните Тклетки е
висока.
 10. Т КЛЕТОЧНО ЗРЕЕЊЕ, АКТИВАЦИЈА И ДИФЕРЕНЦИЈАЦИЈА

Крајните фази од зреењето на Т клетките продолжува во 2 различни развојни патеки и создавање на функционално
различну субпопулациии КД4+ и КД8+, кои прикажуваат ГТК1/2. Активирањето на здрели периферни Т клетки започнува со
меѓудејствио на Тклеточниот рецептор со антиген пептид прикажан во вдлабнатината од ГТК. Во тимуост тимоцитите
пролиферираат и се диференцираат во здрели Т-клетки, таму има позитивна селекција, дозволува опстанок само на оние Т
клетки чиишто ТКР е способен да препознае споствен ГТК молекул – овој процес е одоговорен за создавањето на ГТК
спрегната Т клеточна разноликост, потоа следи НЕГАТИВНАТА селкција која ги отстранува клетките кои реагираат премногу
силно со сопстевените ГТК молекули, важен фактор за создавање на првичната саморолерантна Т клеточна разноликост.
Растот на кривните матични клетки, на клетки кои го прикажуваат забец – лигандот и го насочуваат развојот на овие
мултипотентни матични клетки, кон Т позата. Забецот е клучен протеин во специфицикацијата на Т лозата. Кога предходно
на Т клетките присутни во тимусот тие не прикажуваат ТКР, КД4 и КД8. Тимоцитите во раната фаза на развој немаат КД4- и
КД8- и се наречени двојно негативни (ДН) -> има 4 подгрупи:

 ДН1 – се способни за создавање на сите подгрупи Т клетки и се ц-кит+ КД44(високи) и КД 25-, откако тие ќе се најдат
во тимусот и ќе пролиферираат се ...
 ДН2 – КД 25+, Ц-кит+, КД 44 (ниско) – за време на нивниот развој има рекомбинација на гени за ТКР, гама бета делта
верига и за локус од алфа верига од ТКР, не е пристапен за ркомбинирање. Тие се многу густо се збиени. Повеќето
од нив сеоздаваат алфа и бета Т клетки.
 ДН3 – Ц кит-, КД44-, КД25+, клетките ја стопираат пролиферацијата, во нивна цитоплазма се забележуваат остатоци
од преуредувањето на ТКР бета, овие новосинтетизирани вериги со спој од 33КД, а гликопротеин Пре – Т – алфа
верига и се поврзува со КД3 групата и се формира комплекс наречен пре – Т – клеточен рецептор или ПРЕ – ТКР.
Клетките кои не прикажуваат забец не созреваат впо оваа фаза од ПРЕ ТКР. По завршувањето на преуредувањето на
бета веригата, ДН3 -> напредува во ДН5 (КД25 ниско).
 ДН4 – КД 25(ниско), КД4+, КД8+ = двојно позитивни-> тие прикажуваат алфа и бета ТКР- КД3 комплекс и ја
преживуваат тимус селекцијата, па се развиваат во незрели еднечни позитивни или КД4 или КД8. Окулу 98% од сите
тимоцити умираат во тимуост со апоптоза, не поминувајќи ги селекциите.

Тимусна селекција

* Парадокс: ако + селекција овозможува само тимоцити кои се реактивно си сопствен ГТК молекул да преживеат, а –
селекција ги отстанува, тие што се реактивни тогаш би требало ниедна клетка да не преживее, а тоа не е случај. Хипотеза на
авидитет – тврди дека разликит во силата на сигналите кои ги примаат тимоцитите кога претрпуваат позитивна и негативна
селекција ги одредуваат резултатот каде што силата на сигналот е диктирана од авидитетот на меѓудејството на ТКР – ГТК
пептид. Хипотезата на различно сигнализирање – резултатите се диктирани од различни сигнали наместо од различна сила
на истиот сигнал.

*-> немање сигнал (нема пептид), не ја поддржува позитивната селекција, слаб сигнал (ниско ниво на пептид) поттикнува
позитивна селекција, прејак сигнал (високо ниво на пептид) води до негативна селекција.

**ПАРАДОКС: како двојно позитивните тимоците се насочуваат да станат КД4- или КД8+ и и КД4+ и КД8- ???

Два модели:

 ИНСТРУКТИВЕН модел = повеќето меѓудејства меѓу ТКР, КД4 и КД8 и ГТК1 или ГТК2 им наложуваат на клетките да се
диференцираат или во КД8+ или КД4+ соодветно.
 СТОХАСТИЧКИ модел – прикажувањето на КД4 или КД8 е исклучен по случаен избор без да биде поврзана по специфичноста ТКР.

Активација на Тклетки

Т клеточнта акивација е поттикната од меѓудејство на комплекост ТКР – КД3 со обработен противген пептид кој е врзан или
за ГТК1 (КД8+) или а ГТК2 (КД’+) Т клетки.

 Непосредни гени = се прикажуваат половина час по препознавањето на протигенот, кодираат одреден број транскрипциони
фактори.
 Рани гени= 1-2 часа по препознавање на против генот, кодираат интерлеуцини и др протеини
 Доцни гени= прикажани после 2 дена од преопознавањето кодираат атхезивни молекули.
Сигнални патеки

– Преносот на сигналот започнува со меѓудејство меѓу сигнал и неговиот рецептор. Многу сигнални патеки вклучуваат сигнал
– поттиканато групирање на некои компоненти од патеката, овие групи користат адапторни протеини. Примањето на
сигналот води до создавање на “втор гласник” во клетките – молекул или јон кој може да дифндира до други делови од
клетката и да предизвика метаболични промени. Протеин киназата и протеин фосфатазата се активираат или инхибираат.
Сигналите се засилени од ензимската скала – каскада. Има создавање на повеќе внатреклетпчни сигнали.

*имунолошка синапса – супрамолекулска структира, динамична и високоорганизирана, која се формира таму што Т клетките
стапуваат во контакт со противгенски прикажувачки клетки.

Сигнлни патеки: - фосфолипаза Ц – гама, Са+, протеин киназа Ц, Нуклеарен фактор капа Б, Патека на РАс / МАП киназа.

За целосна активација на Т клетките потребни се констимулаторни сигнали.

 Почест сигнал кој се создава во меѓудејство на протигенот-пептид со ТКР-КД3 комплекс.

 Се остварува примарно од меѓудејство меѓу КД28 од Т клетките и членови од Б7 фамилијата на противген
прикажувачки клетки.

Клонална анергија – состојба на нерактивност, неспособност на клетките да пролиферираат, како одговор на поврзувањето
на пептид – ГТК комплексот. Дали следи колонална експанзија или клонална анегија зависи од присуството или отуството на
костимулаторен сигнал 2.

Суперпротивгените поттикнуваат Т клетпчна активација преку истовремено поврзување со ТКР и со ГТК2. Има ЕГЗОГЕНИ
(растоврени протини кои ги лачат батериите – егзотоксини) и ЕНДОГЕНИ (протеини од клеточната мембрана кои се кодирани
од одредени вируси кои ги инфицираат Т клетките на цицачите, неречени мали мифоцитни “стимулирачки детерминанти”)
противгени.

Диференцијација на Т клетките.

Кд4+ и КД8+ клетките го напуштаат тимусот и влегуваат во циркулацијата како клетки во мирување во Г0 стадиум од
клеточен циклус. Во периферијата има 2х повеќе КД4+ и КД8+. Неискусните Тклетки постојано рециркулираат меѓу крвниот и
лимфниот систем. Неискусните остануваат во секундарните лимфни ткива (лимфни јазли), ако не се сретне со противген во
лимфниот јазол, таа излегува преку еферентните лимфни садови и се дренира во Ductus Thoracicus и повторно се приклучува
во крвта. Рециркулирањето е на секои 12 – 24 часа. Активираните Т клетки создаваат ефектрони и памтечки Ткл. Ефекторните
клетки формираат 2 суппопулации кои се разликуваат по различни групи на цитокини кои ги лачат. Т помошничките 1
подрупа лачи: ИЛ2, ИНД гама, ТНГ бета, таа е одговор за калсичните клеточно посредувани фукнции -> пример: доцен тип на
преосетливост и активација на Т цт. Лимфоцити. Т помошничките 2 подрупа лачи: Ил4, 5, 6 и 10, таа функционира како
помагач на Б клеточната активација. Т-памтечките клетки реагираат со зголемена активност на повторен напад со истиот
противген.

-> КД4+ и КД25+ суппопулација на Тклетките негативно ги регулира имуните одговори, а со тое и го попречува развојот
на автоимуните болести.

Противген прикажувачките клетки имаат карактеристични костимулаторни прикажувачки својство. Само професионалните
противген презентирачки клетки (стеблести, макрофаги и Б клетки) можат да го претстават противгенот заедно со ГТК2, и да
дадат сигнал за целосна Т-клеточна активација. Стеблестите клетки прикажуваат високи нивоа на ГТК 1 и 2 и се моќни
активатори на неискусните, памтечките и ефекторните Т-клетки. Мирувачките макрофаги не можат да ги активират
неискусните Т-клетки и се слаби активатори на памтечките и ефекторните клетки. Б келтките служат како противген
презентирачки клетки, мирувачките Бклетки прикажуваат класа 2 ГТК, не неможат да прикажат костимулациски молекул Б7
и неможат да ги активираат неискусните Т клетки, иако можат да ги активираат ефекторните и памтечките Т клеточни
популации.

Клеточна смрт и Тклеточни популации.

-Значајна карактеристика на лимфоцитанта хомеосотаза. По примњето на соодветниот сигнал за смрт, одредени КАСПАЗИ се
активираат преку протеолитичко разложување, а потоа активираат други каспази, кои се на ред што води до активација на
ефекторните каспази. ФАС и ФАС Л имаат големо значење при отстранување на активираните Т клетки, тие се членови на
фамилијата поврзана со рецептор лиганд, каде се вклучени ТНФ и неговиот лиганд и стапуваат во меѓудејество за да се
поттикне апоптозата. Бцл 2 фамилијата учествува во инхибицијата на митохондријално посредувана апопооза значајна кај
лимфоцитите.
 11.СОЗДАВАЊЕ, АКТИВАЦИЈА И ДИФЕРЕНЦИЈАЦИЈА НА Б-КЛЕТКИТЕ

Toa e развоен процес кој води до созревање на плазма и памтечки Б клетки. Поделен е на : зреење – создавање на
имунокомпетентни клетки, активација кога ти стапуваат во меѓудејство со антиген и диференцијација на активни Б клетки во
плазма клетките и памтечки Б клетки. Незрелите Б клетки кои немаат дојдено во контакт со противген циркулираат во крв и
лимфа и се пренесуваат до секундарните лимфни органи. Ако Б клетката се активира од противген, таа се диференцира за
да создаде популација (клонална експанзија). Како последица од активирањето на одредени Б клетки ќе претрпат
афинитетно зреење -> постепен пораст во просечниот афинитет на противтелата кој се создава како одговор од активацијата
која претходи. Исто така многу ќе претрпат и класно превклучување -> промоена на изотипот на противтелата кое е
создадено од Б клетката од ми во гама, алфа или епсилон. Создавањето на зрели Б клетки започнува во ембрионалниот
развој во жолчната ќеса, црниот дроб и коскената срцевина, а по раѓањето само во коскената срцевина. Најрана специфична
клетка од лозата е родителска Б клетка – нејзината диференцијација во пре Б клетки бара микросредина која ја
овозможуваат стромалните клетки од коскената срцевина. Тие стапуваат во дирекно меѓудејство со родителските Б клетки и
пре Б клетки и лачат цитокини – ИЛ 7 – кој го поддржува развојниот процес. Во најран развоен стадиум родителските Б
клетки бараат директен контакт со стомалните клетки во коскената срцевина, тоа е посредувано од клеточни атхезивни
молекули ВЛА – 4 на родителската Б клетка, ВЦАМ 1 на стромалните клетки, откако ќе созреат во пре Б клетки има надолна
регулација на атхезивните молекули така што пролиферативните клетки можат да се оддалечат од стромалните.

Пре Б клеточниот рецептор е неопходен за клеточен развој. Кај пре Б клеткитите мембранската МИ верига е поврзана со
срогат на лесната верига, комплекс кој се состои од 2 протеински секвенци слични на В домен наречен ‘’В пре Б’’ и секвенца
слична на К доменот наречен ламбда 5 кои се поврзуваат да формираат структури во вид на лесна верига. Мембрански
врзан комплекс од МИ – тешка и сирогат на лесна верига поврзан со Иг алфа и Иг бета хетеродимер по форма пре Б клеточен
рецептор, само овие клетки кои ќе го прикажат тоа на клеточната мембрана можат да продолжат по патеката на зреење.

Неопходни препишувачки фактори се: Е2А, ран Б клеточен фактор (неопходен во раната фаза), Б клеточен специфичен
активирачки протеин (неопходен и во рана и во доцна фаза) и Сокс 4. Клеточно побршинсите одбележувачи ги отврдуваат
развојните стадиуми.

 Родителска Б клетка : КД 45Р, протеин тирозин фосфатаза, КД 19, КД 43, КД24

 Пре Б клетки : ц КИТ, пре Б клеточен рецептор

Б-1 Б клетки се самообновлива Б клеточна подругпа, тие се создаваат пред главната група на Б клетки и можат да создаваат
немускулни Б – 1 клетки, имаат прикажано на КД 5 одбележувач кој е поврзан со Т клетките. Нивните противтела се врзани
со послаб афинитет за противгенот, немаат афинитетско значење.

Самореактивните Б клетки се селектираат во коскената срцевина. 90% од клетките умираат во коскената срцевина. Постои
негативна селекција – против сите незрели Б клетки кои прикажуваат автопротивтела врз нивната мембрана (реакција со
автопротивген) = следи последователна елиминација – клонална делеција. Само реактивните Б клетки може да се спасат со
уредување на гени од лесна верига - > кога незрелите Бклетки се врзуваат за сопствен противген, зреењето запира, а
клетката напорно го регулира прикажувањето на РАГ 1 и РАГ2 и започнува понатамошно преуредување на нивната ендогена
ДНК од лесната верига. Дел од овие клетки успеваат во заменувањето на лесната верига на противтелото кое е реактивно кој
сопствен противген. Со различна лесна верига кодирана од страна на други генетски сегменти од лесната верига.
Б клеточна активација и пролиферација

Противген управуваната активација и клонална селекција води до создавање на плазма клетки и памтечки Б клетки. Иако
одговорите на повеќето противгени бараат тимус (тимус-зависни противгени) неколку видови противгени – тимус независни
поттикнале одговор – противтело, дури и во отсуство на тимус. Б клетките одговарни кај Т зависни противгени бара директен
контакт со Т помошнички клетки, а не смао изложување на цитокини создадени од нив. Т независните противгени се
поделени во 2 типа и активирани се на различни механизми:

 ТН – 1 – > се поликлонски митогени Б клетки активатори. Тие поттикнуваа создавање на противтело преку
липосахарид кој стапува во контакт со 2 различни рцептори ТВР4 и Б клетпчен рецептор.
 ТН – 2 – > противгенитеги активираат Б клетките преку проширено вкрстено поврзување со МиГ рецептор, тие се
разликуваат од ТН – 1 со : не се митогени и немаат улог како поликлонски активатори, ТН 1 активира и зрели и
незрели Б клетки, а ТН – 2 ги активираат само зрелите а ги инактивираат незрелите, трето, иако Б клеточниот
одговор на ТН – 2 противгените не бара дирекно вклучување на Т помошничките клетки, цитокините создадени од Т
помошничките клетки се потребни за ефикасна пролиерација на Б клетките и за класно превклучување на
останатите типови, освен ИгМ. Два типа на сигнали ги управуваат Б клетките низ клеточниот циклус – Сигнал 1 и
Сигнал 2, кои се создаваат по различни патеки како одговор на ТН и Т2 противгените. Штом клетката е стимулирана
од овие сигнали доведува до клеточно активирање, клеточна делба и диференцијација. Преносот на активирачките
сигнали вклучува Иг алфа / Иг бета хетеродимери. Мембранскиот Иг е поврзан со дисулфиди и е врзан Иг алфа / Иг
бета хетеродимер – создавајчи го Б клеточниот рецептор кој функционално е поделен ан лиганд поврзувачни
имуноглобулински молекули и на сигнал пренослив Иг алфа / Иг бета хетеродимер. Цитоплазматилните краеви на
Иг алфа / Иг бета содражат 18 остаточен мотив наречен Имунорецепторски Тирозин – базиран Активирачки Мотив
или ИТАМ, кој исто така е присутен во неколку молекули од Т клеточниот рецептор. Б клетпчното сигнализирање е
поттикната од врзувањет на противгенот и поттикнува голем број сигнално преносливи патеки.

Сличности помеѓу Б клеточниот рецептор и Т клеточниот рецептор

 Поделба на фукнвијата меѓу подединиците во рецепторот

 Активирањето од страна на мембранско врзан протеин Src протеин тирозин киназа
 Група голем сигнализирачки комплекс со протеин тирозин киназна активнот
 Вклучувае на други сигнални пренесувачки патеки
 Промени во генското прикажување

– Б клеточниот корецепторен комплекс може да ги засили Б клеточните одговори, а КД 22 може да ги попречи. Т

помошничките клетки играат значајна улога во повеќето Б клеточни реакции. Има создавање на Т – Б конњугати – штом Т
помошнилките глетки го препознаваат преработениот противгенски пептид прикажан од страна на ГТК 2 молекул врз
мембраната на Б клетката, двете клетки стапуваат во меѓудејство за да формираат Т – Б коњугат, кој води до ослободување
на Т помошнички клетки, цитокин, и напорна регулација на КД 40Л, Т помошнички клеточен мембрански протеин кој потоа
стапува во меѓудејство со КД40 во Б клетките за да го даде неопходниот сигнал за Т клеточнозависна Б клеточна активација.
КД 40 припаѓа во фамилијата на ТНФ на клеточни површни протеини и растворливи цитокини кои ја регулираат клеточната
пролиферација и програмираната клеточна смрт – со апоптоза. Сигнали овозможени од Т помошните клетки цитокини – Б
клетките немоат да се диференцираат без присуство на цитокини. Зрелите саморактивни Б клетки можат да бидат негатвно
селектирани во периферијата –> бидејќи одредени сопствени противгени немаат пристап во коскената срцевина, Б клетки
кои прикажуваат мИгМ специфични кон таквите противгени не можат да бидат отстранети од процесот на негативна
селекција во коскената срцевина. За да се избегнат автоимуните заболувања тие мора да бидат отстранети со некој процес
во периферијата.

Хуморален одговор

Првичните и вторичните одговори значително се разликуваат.

ПРВИЧНИ – се карактеризираат со фаза на задоцнување при која неискусните Б клетки претрпуваат клонална селекција,
клонална експанзија и диференцијација во памтечките и плазма клетките. По оваа фаза на задоцнување следи пораст на
серумскто ниво на противтелата, достигнува врв и одржува плато одреден период, а потоа опаѓа. Првично се излачуваат
ИгМ, па ИгМ. За време на овој одговор се формираат памтечки клетки.
ВТОРИЧЕН – се карактеризира со пократок перио на задоцнување, постигнува поголема вредност и трае подолго. Се
излачуваат и противтела со повисок афинитет за противгенот, а изотиповите кои доминираат не се ИгМ

Т помагачките клетки играат значајна улога во хуморалниот одговор кој хапте – носечки коњугати. При имунизација со
хаптени (мали органски делови) коњугирани со големи носачи (протеини), коњугатот поттикнува хуморален одговор кој се
состои од противтела против епитопи од хаптенот и против епитопи од носач – протеинот. Созревањето на имун одговор –
хуморален, бара препознавање на противгенот од страна на Т помошничките клетки и Б клетките при што и двете клетки
препознаваат различни епитопи од истиот противген.

Ин виво активацијата и диференцијацијата на Б клетките настанува во дефинирани анатомски области Кога противген е
внесен во телото, тој е коцентриран во различни периферни лимфоидни органи. Тој од крвта се филтрира во слезинката, а од
ткивните простори е дрениран во регионалните лимфни јазли. Хуморален одговор во лимфни јазли –> противген
специфични Т и Б клетки пристигнуваат едни кон други да формираат коњугати. Штом ќе настане противген посредувана Б
клеточна активација мали фокусо ид пролиферативните Б клетки се создаваат на рабовите на Т клеточно богата зона, Тие се
диференцираат во плазма клетки кои излачуаат Иг М и ИгГ изотипови. Неколку дена по формирањето на фокусите внатре во
лимфните јазли неколку активни Б клетки заедно со Т помошничките клетки мигрират во фокусите во првичните фоликули,
овие фоликули се развиваат во вторични фоликули што обезбоедува специјализирана микросредина која е погодна за
меѓудејствата меѓу Б клетките, активираните Т помошнички клетки и фоликуларните стеблести клетки. Активираните Б
клетки заедно со Т помошничките клетки може да мигрираат кон центарт на вторичните фоликулиформирајќи зародишен
центар – во нив се случуваат 3 значајни процеси од Б клеточната диференцијација – Афинитетно зреење, - Класно
превклучување и - Создавање на памтечки клетки. Во тек на првата фаза од создавањето на зародишниот центар
активираните Б клетки интензивно пролиферираат и се нарекуваат центробласти, се појавуваат во зародишните центри како
темна зона; тие созреваат до центорцити -> мали неделиви клетки со ИгГ на површината, тие од темната зона се движат кон
подраќјето што содржи фоликуларни стеблести клетки, наречено светла зона, каде што некои од нив остваруваат контакти со
противгенот кој е прикажан како противген – противтелен комплекст врз површината од фоликуларните стеблести клетки.

Афинитетното зреење е разултат од повторено зреење и селекција. Просечниот афинитет за противтелата кои се создааат
во тек на хуморалниот одговор се зголемени при афинитетно зреење кое претставува главно резултат од соматската
хипермутација <- таа се одвива во зародишните центри. Таа се одвива по случаен избор, и создава неколку клетки.
Непроменет или понизок афинитет за некој противген, затоа селекцијата е потреба за да се создаде популација на клетки
која има зголемен афинитет. Зародишниот центар е местото на селекција – настанува сваетлата зона меѓу неделивата
центроцитна популација. Најзначаен фактор кој влијае врз селекцијата е способноста на ммебранските Иг молекули од
центроцитот да препознаат и да врзат противген кој е прикажан од фоликуларните стеблести клетки. Тие центроците кои
препознаваат и кои нивни мембрански Иг се врзуваат вкрстено со противгенот поврзан за фоликуларните стеблести клетки
кон сигналот кој е неопходен за негово опстојување, но тоа не е доволно, центроцитот мора да прима сигнали создадени од
КД 4 + Т помошнички клетки за да преживее, сите останати ќе претрпата апоптоза.

Класно превклучување. Тоа овозможува на секој Вт домен да се поврзе со постојано подрачје од било кој изотоп, ова
овозможува противтелото специфично да остане постојана, додека биолошко ефекторните активности на молекулите
варираат. Во случај на Т зависни противгенски мембрани меѓудејството меѓу КД 40 од Б клетките и КД 40 Л од Т
помошничките клетки е неопходно за класното превклучување. Кај хипер ИгМ синдром, х – врзан, имунонедостаток е што Т
клетката неможе да прикаже КД 40 Л, пациентите создаваат ИгМ но не и другите типови. Таквите пациенти не можат да
создаваат паметечко-клеточни популации, не можат да формираат зародишни центри и нивните противтела не претрпуваат
соматска хипермутација.

Регулаицја на имун одговор – При контактот со противген, имуниот систем или ќе развие имун одговор или ќе навлезе во
состојба наречена нерактивност – толеранција. Различни противгени може да се натпреваруваат меѓу себе. Присуството на
натпреварувачкиот противген може да го регулира имунолошкиот одговор на несроден противген. Присуството на
противтело може да го сушресира одговорот на противгенот. Како и многубиохемиски реактанти противтелото извржува
повратно попреќување на сопственото создавање. Хуморалните одговори можат да се попречат од противтелна ретракција,
процес при кој врзувањто на противгенот – противтелниот комплекс е со ФК гама рецепторите на Б клетки, го попречува БКР
– по сигнализирање.
 11. ЦИТОКИНИ

Развојот на ефективен имун одговор вклучува лимфоидни клетки, воспалителни клетки и хематопоетски клетки, нивните
меѓудејства се посредувани од група протеини – цитокини – регулаторни протеини. Цитокините кои се лачат од лимфоцити
= лимфокини, а од моноцит ии макрофаги = монокини. Многу цитокини се наречени интерлеукини – име кое означува дека
тие се излачени од една бела клетка а дејствуваат на друга. Други пак, се наречени ТНФ и ИНФ. Други – хемокини = група на
цитокини со мала молекулска тежина кои влијаат вез хемотаксата. Осетливоста на целната клетка за цитокин е одреден од
присустото на одреден рецептор.

 Автокрино дејство – цитокин кој се врзува за мембраната на клетката која го излачила

 Паракрино дејство – цитокинот се врзува во околина на клетката која го излачила
 Ендокрино дејство – цитокинот се врзува за целна клетка во оддалечени делови од телото.

Цитокините го регулираат интензитетот и трањето на имуниот одговор преку стимулации или попречување на активацијата,
пролиферацијата, диференцијацијата на разни клетки и преку регулирањето на лаччње на противтела и други цитокини.
Даден цитокин има различки биолошји ефекти врз различни целни клетки има – ПЛЕОТРОПНО ДЕЈСТВО. За 2 или повеќе
цитокини кои посредуваат слични функции се вели дека се РЕДУНДАНТИНИ, редундантноста го отежнува препишувањето на
една активност на еден цитокин. ЦИТОКСИНСКИ СИНЕРГИЗАМ – кога комбиниран ефект од 2 цитокини врз клеточната
активност е поголем од адаптивните ефекти на одделните цитокини. АНТАГОНИЗАМ – ефект на еден цитокин - кога
попречува или неутрализира ефект на друг цитокин. СКАЛЕСТО ПОТИКНУВАЊЕ – кога дојствот на цитокините врз клетката
поттикнува таада создава еден или повеќе други цитокини кои во редослед можад да поттикнат друки клетки да создадат
цитокини.

Цитокините припаѓаат на 4 фамилии:

 ХЕМАТОПОЕТИНСКА
 ИНТЕРФЕРОНСКА
 ХЕМОКИНСКА
 ФАМИЛИЈА НА ТНФ

Функции на цитокини – поттикнуваат воспалителен одговор, регулриаат хематопоеза, контролираат клеточна

пролиферација и диференцијација и лекување на рани. Тие дејствуваат противген неспецифичен начин. Тие ретко, може
никогаш не дејствуваат сами, туку целната клетка е изложена на средина која содржи смеса од цитокинисо комбиниран
синергистичен или антагонистичен ефект.

Цитокински рецептори – фамилии.

 Имуноглобулинска суперфамилија рецептори – ИЛ1, ИЛ18

 Класа 1 цитокинска рецепторска фамилија – хематопотеинска
 Класа 2 цитокинска рецепторска фамилија – интерферонска
 ТНФ рецепторска фамилија
 Хемокинска рецепторска фамилија – ИЛ2

Х врзан тежок комбиниран имунонедостаток -> дефект на ген за гама верига -> губиток на активноста на Т клетките и КПУ –
поради губење на сите Цитокински фикции кои се посредувани преку ИЛ – 2 потфамилиски рецептор (најдетално
проучувани).

Тримеричен рецептор со алфа, бета и гама верига -> класа 1 цитокински рецептори.

Овој рецептор се појавува во сите три форми кои покажуваат различен афинитет за ИЛ2

- ниско афинитетен мономеричен, Ил2р алфа

- високо афинитетен, тример Ил2 р алфа, бета и гама

- средно афинитетен, димеричен Ил2 р бета и гама

ИЛ-2 р Алфа – е прикажан само во Т клетките, и се наречени ТАС – Т клетки активирани.

Цитокинските рецептори поттикнуваат сигнализирање. ИНФ гама е способен да ги поттикне клетки да го блокираат или
попречуваат разможувањето на широка палета на вируси.

 Димеризација на рецепторот
 Активација на ЈАК фамилијата тирозин кинази, фосфор на рецепторот
 Тирозинска фосфорилација на СПАП од страна на ЈАК киназата
 Димеризација на СПАП
 Генско препишување.

Цитокински противници. Тие или дирекно се врзуваат за цитокинската реакија но не ја активираат клетката или се врзуваат
дирекно за витокинот попречувајќи ја неговата активност. ИЛ-1 Рп – рецепторски противген на ИЛ-1 игра улога во регулација
на интензитетот на воспалителниот одговор. Одредени вируси развиле стратегии за попречување на цитокинската
активност.

Противцитокински стратегии:

 Цитокински хомолози
 Растворливи цитокини-врзувачки протеини
 Хомолози на цитокински рецептори
 Мешање на внатреклеточното сигнализирање
 Мешање на цитокинското лаќење
 Поттикнување на цитокинскипопречувачи во домаќинската клетка

Тпо1:

 -Одложен тип на преосетливост

 -Активација на Тцт Клетки
 -Поттикнувањена прекумерно воспаление и ткивна повреда
 -Актиивира макрофаги

Тпо2

 -Стимулира еозинофилна активација и диференцијација

 -Поттикнува создавање на ИгМ, ИгГ, ИгЕ
 -Поддржува алергиски реакции

Развојот на Тпо1 и Тпо2 подгрупите се одредени од цитокинската средина. Ил4 е неопходен за развој на Тпо2. ИНф-гама,
Ил12, Ил18 за развој на Тпо1 клетките. Цитокинит создадени од Тпо1 и Тпо2 поттикнуваатраст на групата клетки која ги
создава, но тие истовремено го определуваат развојот и активноста на спортивната група.

Вкрстена реакција – рамнотежата, односот меѓу Тпо1 и Тпо2 ги одредува резултатите од болеста, пример туберкулоидната и
лепроматозната лепра.

Цитокински поврзани болести : СЕПТИЧЕН ШОК- предизвикува прекумерно создавање на цитокини Ил1 и ТНФ, БАКТЕРИСКИ
ТОКСИЧЕН ШОК – передизвикан од суперпротивгените – се врзува стимулаторно заа ГТК и В бета домен од ТКР и ги активира
сите Т клетки со ист бета домен. Лимдоидни и миелоидни карциноми – ИЛ6, Чагасова болест – предизвикана од паразит.

Цитокин базирани терапии: - интерферони, - колонистимулирачки фактори ГМ–КСФ, - блокирачи на ТНФ, - цитокин
рецепторска блокада, - употреба на цитокински аналози и цитокин- токсински коњугати.

Цитокини во хематопоезата : -еритропоетин, -тромбопоетин, - ИЛ (3,5,6,7,11), -Гксф, -Мксф, -КМксф, -лигант Флт-3
 13. АКТИВИРАЊЕ И МИГРИРАЊЕ НА БЕЛИТЕ КЛЕТКИ

Клетки од вроден имун систем пристикнуваат први на местото на инфекцијата и ја организираат имунолошката одбрана.
Собри на клетки кој учествуваат во воспалението не е возможно без да постои контролирана мибрација на популацции на
белите клетки. Клеточните атхезивни молекули ги држат нашите ткива заедно и тие се искористен од белите клетки за да
стапат во заемно дејство со ткивото. Крвосадниот ендотел го регулира движењето на крвните молекули и белите клетки кој
ткивта – преминот се нарекува ЕКСТАВАЗАЦИЈА. Ендотелните клетки прикажуваат на својата повржина КАМ – мембрански
протеини, а рециркулирачките лимфоцити, моноцити и гранулоцити поседуваат рецептори за нив што им овозможува да
преминат во ткивата.

КАМ припаѓаат на 4 фамилии на протеини:

1. СЕЛЕКТИНСКА ФАМИЛИЈА – има вонклеточен лектоновиден домен кој им овозможува на овие молекули да се врзат
за специфични јаглено-хидратни групи. Тие стапуваат во дејство со сијалинизирани јаглено-хидратни домение
наречени -> сијал-Левис, која најчесто се поврзува со муцин – вид на молекул. Има 3 типа на молекули Л, Е, и П
селектини наречени КД62 л/п.е. Цирклулирачките клетки прикажуваат Л, а Е и П се прикажуваат врз ендотелните
клетки од крвните садови при воспалителен одговор. Селектински молекули се одговорни за почетната лепливост
на белите клетки за крвосадниот ендотел.
2. МУЦИНИ – богати со серин и треонин и се гликолизирани. Тие им ги преставуваај Сијал Левис и други сулфатни
јагле-хидратни делови како поврзувчки места за селектините.
3. ИНТЕГРИНИ – хетеросдимери протеини составени од алфа и бета верига. Тие ги врзуваат вонклеточните молекули
на матриксот и иовозможуваат клеточно – матриксни заемни дејства низ улогата. Има автозомни рецесивни
заболубања наречени недостатон на атхезивни молекули, кои се карактеризираат со повторни бактериски инфекции
и тешко зараснување на рани.
4. ИМУНОГЕНСКИ СУПЕР ФАМИЛИИ НА КАМ – пКАМ, 1,2,3, и кКАМ кои се прикажани на крвозадните ендотелни
клетки и кои се врзуваат со различни видови на интегрински молекули.

Хемкокини – суперфамилија од мали полипетиди . Тие ја контролраат атхезијата, хемотаксата и активацијата на многу
видови бели клетки. Откако ќе микрираат во ткивата, белите клетки патуваат во правез на зголемена покачена концентација
на хемокини. Се делат во 2 подгрупи, врз основа на цистеинските остатоци.

 Поддгрупа ЦЦ- цистеин

 Поддгрупа ЦхЦ каде х е било која амино киселина

За неколку секунди со додавање на соодвете хемокин на Б клетката може да се предизвика наглии опсежни промени во
облик на зголемена атхезија, ослободување на содржај на зрнацата – пример: протеази, хистамин.

 Неутрофилите прикажуваат ЦхЦ Р1, 2 и 4 рецептор

 Еозинофилие прикажуваат ЦЦ 1 и 3
 Неискусните Тклетки прикажуваат ЦЦ Р, 7

Екставазацијата на белите клетки –воспален ендотел – зголемен приказ на КАМ :

 -тркалања (посредувани од селектините),

 -активирање (од хемоатрактатен стимуланс),
 -запирање и врзување – атхезија (посредувана со врзување на интегрините од Иг фамилии за член)
 –миграција низ ендотелот.

Неутрофилите се прв вид на клетки кои се врзуваат за воспалениот ендотел и екставазацијата, како што тој се тркала, се
активира од разни хемоатрактаните ИЛ8, макрофагниот воспалителен протеин 1 делта, го зголемува нивниот афинитет (на
неугрофилите) за имуноглобулински суперфамилии на КАМ. Моноцитите мигрираат подоцна поради тоа што на
воспалителниот ендотел му треба време за да го зглеми прикажувањето на БКАМ 1 . Во невоспаленото ткивко мигрира
многу мала популација преку КД11/КД8 ПКАМ.
Рециркулација на лимфоцитите - овозможува максимален број на противген специфични лимфоцити да се сретнат со
противгенот.

Екстравазација на лимфатиците, насочено на воспалителни места и во секундарни лимфоидни органи вклучува заемни
дејства меѓу одредени групи на клеточни атхезивни молекули.

Високо ендотелните венули ВЕВ – се места за екстравазација на лимфоцитите, одредени подрачја на васкуларен ендотел,
составен од специјални клетки со дебел висок коцкаст облик. Развојот и оддржувањето на ВЕВ е под влијание на цитокини
кои се создаваат во одговор на средбата со противгенот. ВЕВ не се развиваат кај животните кои живеат во стерилна средина.
Имаат клеточни атхезивни молекули, растат на начин специфичен за ткивата наречен крвоасадни адресини – КА – служат за
да ја насочат екставазацијата .

Домувањето на лимфоцитите е насочувано од профилот на рецепторите (за домување) и сигналите кои ја насочуваат
циркулацијата на разни популации лимфоцити во воспалителни ткива. Наивните лимфоцити рециркулираат кон вторилното
лимфоидно ткиво, а ефекторните и памтечките лимфоцити преифаќаат различни модели на движење (селективно
домување).

Дурги посредници на воспалението се:

 Систем на кинини - серија од ензими реакции -> започнува Хагеманов фактор -> прекаликриен -> каликриен ->
брадикинин (пермеабилност, вазодилатација, контракција на мазни мускулни кл)
 Систем на сосирување, создава фибрин и фибринопептиди и плазмин
 Комплементен систем, создава анафилатоксини – предизвикува обезрнувње на гранулоцитите, ослободување на
хистамин и др.
 Липиди – простагландини, тромбоксани, леукотриени
 Цитокини

Воспалиние – Физиолошки одговор на бројни стимуланти, индикации и оштетување на ткивото, придружувано од акутна
воспалителна системска реакција – акутно фазен одговор.

Локална воспалителна реакција: ТУМОР, РУБОР, КАЛОР, ДОЛОР, ФУНКЦИО ЛЕЗА. Траењето и интензитетот на локалниот
воспалителен одговор мора да се контролира за да се контролира оштетувањто на ткиво и да се олеснат механизмите за
негова репарација. ТНФ бета – го ограничува воспалителниот одговор.

Системски акутнофазен одговор поттикнува: грозница, зголемена синтеза на хормони, зголемено создавање на бели крвни
клетки и зголемен број на акутнофазни протеини во црн дроб, Ц реактивен протеин.

Хронично воспаление – кога микроорганизмот го избегнува отстранувањето од страна на имуниот систем, кај автоимуни
заболувања и кај рак. Во областите на фиброза – хроничното воспаление води и до создавање на гранулом – туморифидна
маса, составена од централа област исполнета со макрофаги, опколена од активираните лимфоцити. ИНФгама (од Тпо1) и
ТНФалфа (од активирани макрофаги( играат значајна улога. Ги уништиуваат туморските клетки, се лачи при бактериски
инфекции – колиеви токсини – со цел да се уништи туморот, но неуспешно. При хронично заболување се појавуваат
структири кои наликуваат на ВЕВ, окули крвните садови во третичните екстралимфни органи, поттикнати од ИНФ гама и ИНФ
алфа. Ги има кај Хашимотов тиреоидит, реуматски артрит, Кронова болест и др.

Противвоспалителни агенси. Терапиите со противтела ја намалуваат екстравазацијата на белите крвни клетки, се блокира
активноста на разни атхезиони молекулои со противтела. Кортикостероидите го намалуваат бројот на циркулирачките
лимфоцити, или со лимфолиза или со измените во циркулацијата – шема на лимфоцити. Употребата на НСПВЛ (нестероидни
противоспалителни лекови пример: аспирин, салцилат) против болка и воспаление вршат инхибиција на циклооксигеназната
патека, со која се создаваат простагландини и тромбоксани од арахидонската киселина.
 14. КЛЕТОЧНО ПОСРЕДУВАНИ ЦИТОТОКСИЧНИ РЕАКЦИИ

Тие можат да се поделат во две категории. Има ефекторни клетки кои имаат директна цитотоксична активност. Тие ги
отстрануваат туѓите клетки и променатите сопствени клетки.

 Постојат Т цитотоксични лимфоцити (специфични),

 КПУ Т-клетки и макрофаги (неспецифични).

Ефекторите КД+ T клеточни лимфоцити посредуваат во реакции на преосетливост од одложен тип.

Ефекторните клетки се карактеризираат по нивните помали барања за активирање, зголемено прикаување на клеточните
атхезивни молекули и создавање на мемранско поврзани и растворливи ефекторни молекули.

Активирање на неискусните Т-клетки бара првичен сигнал, додека ефекторните клетки кои претходно се сретнале со
противген можат да реагираат со малку или воопшто без костимулација.

Многу популации на неискусни и ефекторни Т-клетки прикажуваат различни изоформи на КД45, наречени КД45РО и КД45РА.
Неискусните клетки ја прикажуваат изоформата КД45РА, а кај памтечките доминира КД45РО формата.
Клеточните атхезивни молекули ги олеснуваат ТКР посредуваните меѓудејства. Вакви адхезивни молекули се КД2 и
интегринот ЛФА-1.

Ефекторните Т-клетки прикажуваат многу ефекторни молекули и секоја од нив има значителна улога во клеточни реакции:
фас-лиганд, перфорини и гранзини. Тие посредуваат во уништување на целните клетки од страна на Т цитотоксичните
лимфоцити, мембранскиот ТНФ-бета и растворливиот ИФН-гама и ГМ-КСФ кои поттикнуваат активирање на макрофагите од
страна на Тпо-1 клетките, а мембранскиот КД40Л и растворливите ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-6 активираат Б-клетки од страна на Тпо2
клетките.

Цитотоксичните лимфоцити се создаваат со имуноактивирање на Т цитотоксичните клетки. Имуниот одговор може да се

подели во 2 фази. Прво неискусните клетки се активираат а потоа ги препознаваат комплексите противген-ГТК1 во клетките и
ги уништуваат. Неискусните клетки не се способни за убивање и се наречени предходници на цитотоксичните Т лимфоцити.

Само за активирање на ЦТ лимфоцитни предходници таа се диференцира во цитотоксичен леукоцит со последователни 3

сигнали:
 противген специфичниот сигнал, кој се пренесува од комплексот ТКР по препознавање на комплексот пептид – ГТК
1.
 костимулативен сигнал кој е пренесен од меѓудејство КД28-Б7 во ЦТЛ и лиценцирана ППК
 сигнал поттикнат од меѓудејство на ИЛ-2 со рецепторот ИЛ-2 со висок афинитет што резлутира со размножување на
ЦТЛ-П активиран од противген во ефекторен ЦТЛ.

ППК мора прво да стекне способност за активирање на ЦТЛ-П преку претходни интеракции во процес на “лиценцирање”. Тоа
може да настанува со дејство меѓу ППК (стаблести клетки) и Тпо преку преработен и преставен противген во контакт на ГТК2,
таа бара и костимулаторна интеракција меѓу КД40 (на стеблестите клетки) и КД40П на Тпо1 клетките.
Строгото барање Тпо1 и Т цитотоксичните клетки да препознаваат противген пред Т цитотоксичната клетка да биде
активирана за да стане ЦТЛ овозможуваат заштита против самореактивност.

КД8+ ЦТЛ може да се следат со ГТК-тетрамерната технологија. ЦТЛ убиваат клетки на два начина. Првичните настани во ЦТЛ
посредувана смрт се создавање на конјугат, напад на мемраната, одделување на ЦТЛ и уништување на целната клетка.
Во ЦТЛ има интраклеточни зрнца, кои учествуваат во оштетување на целната клетка. Во зрнцата има протеин -перфорин и –
гранзими, кои одат во просторот на спојот помеѓу двете клетки. Тие претрпуваат структурни промени и формираат пори.
Се формираат и комплекси Б/маноза 6-фосфат, кој се интернализира и се појавуваат во внатрешноста меурчиња.
Перфоринот кој е интернализиран во исто време, создава пори кои го ослободуваат гранзимот Б од меурчето во
цитоплазмата од целната клетка.
Два механизми се одговорни за поттикнување на сите ЦТЛ-посредувани апоптоточни убиства на целните клетки:
 Насоченото доставување на цитотоксичните протеин (перфорин и гранзими) кои се ослободени од ЦТЛ и
навлегуваат во целните клетки.
 Меѓудејството на мембранско-врзаниот Фас-лиганд на ЦТЛ со рецепторот Фас на површината од целните клетки.

Карактеристика на клеточната смрт со апоптоза е вклучувањето на фамилијата каспази од цистеинските протеини, кои се
присутни во клетката како неактивни прокаспази кои бараат протеолитично разложување за претворање во активните
форми. Активната форма разложува други прокаспази со краен резултат –систематско и организирано разложување на
клетката што е белег за апоптозата.

Клетки природни убијци: има создавањето на ИФН-гама. Вклучени се во ран одговор на инфекции со вирусни и
интраклеточни инфекции. Имаат заеднички ран прогенитор со Т-клетките, тие ги убиваат туморските и вирусните заразни
клетки преку ФасЛ. Во цитоплазмата содржат перфорин и гранзимини. Тие имаат активирачки и инхибиторни рецептори:

- Во вид на лектини
- Во вид на имуноглобулини

Постојат и инхибиторни рецептори во вид на имуноглобулини (КИР), инхибиторните сигнали може да преовладаат над
активноста за сигурна заштита на здравите клетки на домаќинот.

КПУТ клетки: имаат особини заеднички и за ЦТЛ и КПУ клетките. Овој вид клетки припаѓа на вродениот имунитет. Имаат ТКР
комплекси врз нивните површини, кој не препознава пептиди врзани за ГТК, туку гликолипиди кои се претставени од КДЛД?
молекули. Не создаваат противбактериски имунитет и имунитет против тумори.

Противтелно заисна клеточно посредувана цитотоксичност (ПЗКЦ): овие клетки не се специфични за противгени туку за
противтелото. Во ова група спаѓаат: КПУ, макрофаги, моноцити, неутрофили и еозинофили.

Експериментално испитување на клеточно посредуваната цитотоксичност: три експериментални системи се посебно

корисни при мерење на активирањето и ефекторните фази на клеточно посредуваните цитотоксични реакции:
- Мешана лимфоцитна реакција (МЛР)
- Клеточно посредувана лимфолиза (КПЛ)
- Реакцијата пресадок-против-домаќин (ППД)
 15.РЕАКЦИИ НА ПРЕОСЕТЛИВОСТ

– Несоодветен и штетен имун одговор на противгени кои вообичаено не предизвинуваат имунолошки рекации-анафилакса.
Анафилактичките рекации поттикнати од противтелото или комплексите противген-противтело се наречени непосредна
преосетливост, бидејќи симптомите се манифестираат за неколку минути или часови по контактот на сензибилизирањето на
организмот со противгенот. Преосетливост од одложен тип – симптомите можат да се јават неколку дена по изложувањето.

1 – ИгЕ посредувана преосетливост

-предизвикана е од алергени, кои се лачат од ИгЕ антитела, по поттикнат хуморален орговор, везувајќи се за ФК рецепторот,
по што се предизвикува обеззрнување на мастоцитите и на базофилите (хистамин и фармаколошки супстанци).
Абнормалниот атопичен одговор кај атопичи лица има силна генска компликација и силна генетска компонента.
Мастицитите и базофилите врз својата површина покажуваат ФК епсилон Р1, кој се врзува за ИгЕ со висок афинитите, а
другиот е ФК епсилон Р2 со низок афинитет (посредуваат). Фармаколошки агенси кои поттикнуваат реакција од тип 1:
ПРВИЧНИ-се создаваат пред обеззрнувањето и се складираат во зрнцата: хистамин, протеази, еозинофилниот и
неутрофилниот хемотаксичен фактор и хепаринот, и ВТОРИЧНИ кои или се синтетизираат по активирање на целната клетка,
или се ослободуваат со распадот на мембранските фосфолипиди при процесот на обеззрнување – фактор кој ги активира
крвните плочки, леукотриените, просотагландините, брадикинините и различни видови на цитокини и хемокини.

*Системски реакции-системска анафилакса-шоковидна и често фатална состоба, адреналинот ги спречува ефеките на

посредниците како хистаминот и лукотриените.

*Локализирани реакции- атопија-> Алергики ринит(обеззрнување во нос), Алергии на храна(обеззрнување во ГИТ), атопичен
дерматит(кожа со осип) итн. Реакциите на доцната фаза предизвикуваат локализирани воспалителни рекации, ги
вовлекуваат неутрофилите, базофилите, еозинофилите и макрофагите, посредувано е и од цитокини кои продонесуваат за
поголемо оштетување. Реакциите од 1 тип се регулирани со многу фактори, генетската наследност, дозата на противгенот,
начинот на прикажување, имунизацијата, цитокините ИЛ 4,5,9 или 12, го стимулира тип1. Методи за откривање на реакции
од 1 тип-кожни тестирања, одржување на серумско ниво на вкупен ИгЕ, противтела со радиомунофорбентетн тест РИСТ, и
иста таков тест се преви и спецефичен за даден алерген.

Преосетливостоа може да се контролира со лекови. Првчекор е да се избегне контактор со позначајни алергени,

имунотерапијата со повторно давање на зголемени дози алергени-хипосензибилизација, може да ја намали тежината на
реакциит ицелосно да ја отстрани кај некои видови ринит. Друг вид на имунотерапија е употреба на хуманизиран
моноклонски против ИгЕ. Со користење на антихистаминици и други лекови кои го блокираат ослободувањето на
алергиските посредници преку попречување на различни биохемиски реакции-теофилин и динатрум хроматилин,
кортизонот и различни други антиинфламаторни средстава се користат за намалување на воспалението.

2 тип, противтело посредувна цитотоксична преосетливост

Противтелото кое е врзано за противгенот, од површината на клетката може да го активира комплементиот систем,
создавајќи пори во мембраната на туѓата клетка. Тоа исто така може да послужи и како опсонин овозможувајќи им на
фагоцитите да ја фагоцитираат. ТРАНСФУЗИСКИ РЕАКЦИИ, нивни мембрански гликопротеини се препознаени како туѓи од
противтелата и се предизвинкува комплемент посредувана лиза, со следниве симптоми: треска, гадење, настинка,
засирување на крв и сл. ХЕМОЛИТИЧКА БОЛЕСТ НА НОВОРОДЕНО, настанува кога мајчински ИгГ противтела кои се
специфични за крвниогрупните противгени на фетусот ќе ја преминат плацентата и ќе предизвикаат уништување на
фетусните еритроцити-еритробластозис феталис и најчесто се развиа кај Rh+ фетус а Rh- мајка. Најчесто се спречува со
давање на против противтела на мајката-Рогам. Мајката во текот на бременоста може да се лекува и со плазмафереза, со
што се отфрла Rh-противтелото. ХЕМОЛИТЧНА АНЕМИЈА-предизвикана од одредени лекови, на пример антибиотици
(пеницилин, цефалоспорини, стептомицин) можат да се адсорбираат неспецифично за протеини од мембраната на
еритроцитите создадено комплементарен хаптен-носач кои предизвикува создавање на противтела кои потоа се врзуваат за
адсорб-лек на еритроцитите и предизвикува со комплемент лиза и развој на анемија. По престанувањето на користење на
лекот кој го придизвикува ова, и анемијата исчезнува.
3 тип, преосетливост посредувана со имуни комплекси

Реакцијата на преосетливост со противгенот создава имуни комплкеси кои можат да доведат до оштетување на ткивото,
таложење на овие компоненти предизвикува реакција кја води до собирање на неутрофили во местото на таложњето и
ткивото се оштетува како последица на ослободување на зрнца од нетурофилот. Врзувањето на имуни комплекси на ФК и
комплементните рецептори на белите крвни зрнца води до активација на воспалителен одговор. Активацијата на МНК води
до клеточна лиза, оштетување на ткивото а оштетуањето на ткивото предизвикува агрегации на крвни плочки-микротромби.

ЛОКАЛНО, Артрусова реакција- имуни комплекси во крвен сад -> едем и еритема, Артрусовата реакција во белите дробови
предизвикана од бактериски спори, габи или фекални протеини можат да предизвикаат воспаление на бели дробови или
алвеоли (фармерски бели дробови пример).

ГЕНЕРАЛИЗИРАНИ, кога големи количини на противген ќе навлезат во крвотокот и ќе се врзат за противтелото –

цирклулирачки имуни комплекси, тие не можат да бидат лесно отстранети од фагоцитите, и може да дојде до оштетување
на ткивата на разни места, Серумска болест (симтоми: грозница, слабост, генерализирано воспаление на крвните садови,
воспаление на лимфните јазли, артрит, гломерулонефритис).

4 тип, Преосетливост од одложен тип =ПОТ

Кога одредени популации на активираните Тпо клетки ќе се сретнат со одреден тип на противгени тие излачуваат цитокини
кои поттикнуваат воспалителнна локална реакција,=ПОТ4, се карактеризира со голем прилив на неспецифични клетки на
воспаление, особено макрофаги. Пример-туберкулинска реакција кај лица заразени со туберкулозниот микобацил. Таа
некогаш предизвикува големо оштетување на ткивата , но некогаш оштетивањето на ткивата е ограничено, а одговорот игра
значителна улога во одбраната против интраклеточните патогени и контактни противгени.

Фази во ПТО-одоговор, 1ФАЗА, започнува сензибилизацијата на 1-2 недели по прв контакт, со противген, се активираат Т
клетките, и се размножуваат, па и Лангеханносви клетки и макрофаги. После започнува ЕФЕКТОРНАТА ФАЗА, каде Тпо1 лачат
цитокини кои ги активираат макрофагите и останаите неспецифични клетки. Макрофагите се ефекторни клетки, тие се
значајни за одбрана од паразитарни инфекции. Има и зголемена фагоцитоза. Грануломот се развива кога продолженото
активирање на макрофатите предизвикува нивно слепување во епителоидната форма, тие ги потиснуваат нормалните Т -
клетки, создавајќи чворчиња, а и ослободените литички ензими кои го уништуваат околното ткиво. Во овие реакции
учествуваат многу цитокини, ИЛ3, ГМ-КСФ(создавач на крвни клетки) ИНФгама, ТНФбета(олеснува екстравазација на
моноцити. ПОТ се откирва со кожен тест.
 16. ТОЛЕРАНЦИЈА И АВТОИМУНИТЕТ

Бројни механизми ја штитат индивидуата, наречена толеранција. Централана толеранција - ги отстанува Т и Б клеткочните
клонови, пред да созреат, ако има рецептор за овој противген. Периферна толеранција - лимфоцитите во вторичните органи
ги прави неактивни аненергични. Автоимунитет - се создава хуморално или клеточно посредувани реаквии против
споствените противгени. Противгените кои имаат толеранција се викаат олерогени, фактички, кои поттикнуваат толеранција.
Високи нивоа на противгени, упорност на противгенот во домаќинот. Интревенозно или орално внесување. Отсуство на
помагачи-адјуванси. Има ниски нивоа на костимулатори.

Анергија = нерактивност на противгена стимулација. Регулаторните Т-клетки се дел од периферната стимулација, тие
прикажуваат уникатна подгрупа КД4+ Т-клетки со високи нивоа на ИЛ 2Р и КД 25. Тие го супримираат имуниот одговор.
Изолацијата на противгенот е заштитно средство од сопствените противгени, значи криење, одделување на сопствените
противгени да не се сретнат со реактивните лимфоцити, ако противгенот не бил никогаш изложен на имуните клетки, тогаш
нема место за реактивност, последица на ова е што ако противгенот не бил никогаш сретнат со развој на лимфоцитите, нема
ни толелранција. Автоимуната болест настанува од неуспехот на толерантните процеси да го заштитат домаќонот од
дејството на самореактивни лимфоцити, пример ФАС и ФАС Л – нивни мутации водат до АЛПС - автоимун
лимфопролиферативен синдром.

 АПЕКИД – aвтоимуна, полиендокринопатоја, кандидијаза,екодермална дистрофија.

 ИПЕХ – имуна дисрегулација, полиендокринопатија,ентеропатија Х врзан синдром ( мутација во фокал 3-води до
создавање на КД4+/КД25+ регулаторни Т-лимфоцити.

Орган специфична автоимуни болести

Хашимотов тиреоидит - автопротивтела и сензибилираани Тпо1 за тироидни противгени. Поради ПОТ (преосетливост од
одложен тип) – со силна инфлитрација на тироцитите со лимфоцити, макрофаги и плазма клетки, се појавува гуша -
зголемена тироидна жлезда како резултат на хипотиреоидизмот (недостиг на хлор).

Автоимунианемии - пернициозна (антитела против Б12 интризички фактор), хемолитичка (против т против еритроцити) и од
лек предизвикана (хемолитичка, од антибиотици).

Гудпастеров синдром - автопротивтела специфични за базално мембрански протеинските врзани мемврани на бубрежните
гломерули и алвеолите во белите дробови. Има последователна активација на комплементот и води до дирекно клеточно
оштетување и воспалителен одговор, посреден од создавање на распадните продукти на комплемент. Биопсиите на овие
пациенти се со обележани флуроцентни против ИгГ и против К3б - открива линеарни депозити на ИгГ и К3б долж базалните
мембрани.

Инсулин зависен дијабет - автоимуно наследно заболување, врз панкреасните Бета-клетки лоцирани во Лангерхансовите
островчиња, активираните ЦТЛ микрираат во островчињата и започнуваат да ги напаѓаат бета клетките.

Одредени автоимуни болести се посредувани од стимулирачки или блокирачки автопротивтела. Противтелата дејствуваат
како агонисти, кои се врзуваат за хормонскиот рецептор на местото на здравиот лиганд, и стимулира несоодветна активност-
зголемување. Противтелата може да дејствуваат и како антагонисти - кои ја блокираат работата на рецепторот.

Гравесова болест - автопротивтелата се врзуваат за рецепторот на ТСХ и ја имитираат нормалната работа на ТСХ ,
зголемувајчки ја синтезата. Порастот на овие автопротиветела е наречен долгодејствувачки тироидесн стимулатор (LATS) .

Миастенија гравис - автопротивтелата се врзуваат за ацетилхолинските рецепотри на моторните плочи од мускулите, го

блокираат нормалното врзување на ацетилхолинот и поттикнуват на комплементот посредувана лиза на клетките->
автоимуна болест посредувана од блокирање на противтелата.
Системски автоимуни болести - одговорот е насочен кон широк спектар на целни противгени и вклучува бројни органи и
ткива:

 Системски лупус еритематозус – грозница, слабост, артрит, кожни исипи, плеврит, неправилна функција на
бубрезите, создавање на автопротивтела кон ДНК, хистони, циркулирачки крвни клетки, крвни плочки, леукоцити и
фактори на коагулациајта, се создаваат имуни комплекси, циркулирачки и се јавува преосетливост 3 - активација на
комплемент
 Мултипла склероза – невролошки инвалидитет од вкочанетост на екстремитетите до парализа и губење на видот.
Создавање на автореактивни Т-клетки кои создаваат воспалителни лезии долж миелинската обвивка на нервните
вклака, цереброспинална течност е инфилтрирана со активни Т лимфоцити.
 Ревматоиден артрит – хронично воспаление на зголобови, често зафатени се и хематолошки, КВС и респираторниот
систем. Се создаваат автопротивтела, наречени ревматоидни фактори. Пр. ИгМ противтело со таква реактивност тие
се врзуваат со циркулирачките ИгГ и создаваат ИгГ-ИгМ комплекси кои се таложат во зглобовите и активираат
комплемент, што резултира со преосетливост тип 3 и води до хронично воспаление на зголобовите.

Кд4+ Тклетките , ГТК и ТКР се вклучени во автоимунитетот. Автоимунитетот може да биде поврзан со ГТК или со посебни
ТКР, има поврзаност и на ХЛА-алелите во автоимунитетот исто и со В алфа и В бета домен на ТКР.

Механизми за поттикнување на автоимунитет – јормониски разлики меѓу половите и потенцијални фактори на

ембрионалните клетки во циркулацијата на мајката при бремоенст. Ослободување на скирени противгени - може да
поттикне автореактивност. Подоцнежно изложување на Т-Клетките на нормални скриени противгени, пример при
Миелински базичен протеин МБП, скриен од имуниот систем во крвно-мозочната бариера.

Молекулската мимикрија може да придонесе за автоимуна болест. – Микробни или вирусни противгени кои се идентични
или слични на нормални делови на домаѓинот. Пример, Постбезнилниот енцефалит кој се развивал кај лица кои примиле
вакцини против беснило. Пример: 2 херпесен стомален кератинит и др.

-Несоодеветното прикажување на класа 2 КГТК молекули може да ги сензибилизира автореактивните Т клетки. Полоклонска
Б-клетка активација може да доведе до автоимуни болести, пример, Г-бактерии, цитомегаловируси, и Ештејн бар вирусот се
поликлон активатори, кои поттикнуваат пролиферација на Б клетките, кои прикажуваат ИгМ во отсуство на Тпо Клетки.

Лекување на автоимуни болести

-Идеално, лекувањето треба да се насочи кон намалување на автоимуни одговори, но оставајќи го останатиот дел од
имуниот систем недопрен, но ова не е достигнато уште. Моменталната терапија на делува куративно туку палијативно- во
намалување на симптомите - имуносопресивни лекови - кортикостероиди. Можност за лекување се моноклонските
противтела. Воспалението е цел при лекувањето на автоимуни хронични воспаленија и е белег на исцрпениот автоимунитет.
Има класа на лекови наречени статини, кои го намалуваат нивото на холесторил, но и на ЦРП, исто и моноклонското
противтело Ритуксан кое ги убива Б-клетките преку цепење на површински обележаниот КД20 (Се користи кај ревматоиден
артрит).

Активираните Т клетки се можна терапевтска цел - голем недостаток на имуносупресивните терапии е што го прават
домаќинот осетлив кон инфекција преку општото намалување на имунитетот, начин за отстранување на овој недостаток е
блок само на противген активираните Тпо клетки кои се значајни посредници во имунитетот. Оралните противгени можат да
поттикнат толеранција, пример, орално примање на миелин, симтомите кај мултипла склероза се намалени само кај
мажите, но не и кај жените.
 17. ПРЕСАДУВАЊЕ ВО ИМУНОЛОГИЈАТА

Трансплантација е процес на пресадување на клеточни ткива или органи од една област во друга, од пресадок – КАЛЕМ -> во
примател –домаќин. Имунолошкиот систем развива совршен механизам за заштита на домаќинот од туѓи агенси, па тие
предизвикуваат отфрлање на пресадоците од секој кој не е генетски идентичен со примателот. Многу имуносупресивни
агенси можад да го забават или спречат отфрлањето на пресадениот орган но тие немаат имуносупресивен ефект вкупен, а
нивната долготрајна употреба има несакани штетни ефекти кај примателот.

 АВТОПРЕСАДОК- сопствено ткиво пресадено од една област во друга кај домаќинот

 ИЗОПРЕСАДОК- ткиво пренесено меѓу генетски идентични лица (близнаци)
 АЛОПРЕСАДОК- ткиво пренесено меѓу генетски различни членови од ист вид (ХЛА совпадливост)
 КСЕНОПРЕСАДОК- ткивно пренесување меѓу различни видови (животно-човек)

Пресадочното отфрлање има специфично паметење, кога втор пат истото ќе се трансплантира отфрлањето настанува побрзо.
Т-клетките играат клучна улога во алопресаденото отфрлање – ги вклучуваат КД8+ и КД4+, луѓе без тимус не се способни за
отфрлање на алопресадок. Инхибицијата на стеблестите клетки може да помогне во пресадочното прифаќање преку
вклучување на противгенското прикажување.

Слични противгени профили потикнува алопресадочното прифаќање. За овие противгени се вели дека се
ТКИВНОСОВПАДЛИВИ, таквите не водат кон потик на имун одговор. Локусите кои се одговорни за моќни реакции при
алопресадочното отфрлање се лоцирани во ГТК. Пресадените дарители и приматели се типизираат за УКК и ГТК
противгените. Крвна група и ГТК бидејќи тие се услов за најинтензивните реакции на пресадочно отфрлање. Најпрво се
испитува АБО крвно групна совпадливост, ХЛА типизирањето се поставува со микролимфоцитотоксичен тест каде белите
крвни клети од потенцијалните дарители и примателот се распределени во серија бунарчиња на микроцитарна плочка, а
потоа противтела специфични за ГТК1 и ГТК2 алели се додава во различни бунарчиња. По инкубацијата, се додава
комплементот и преку консумирање или исфрлање на разни бои се проценува цитотоксичноста. Ако белите крвни клетки
прикажуваат ГТК-алел за кој постои посебна специфична моноклонално противтело. Тогаш при додавањето на
комплементот овие ќе се лизираат и ќе се обојат во сина боја, според тоа ова одредување покажува присуство или отсуство
на разни ГТК алели. Дури и кога нема целосно ХЛА совпадлив дарител, пресадувањето може да биде успешно, се употребува
еднонасочна лимфоцитна реакција МЛР за да се одреди степенот на совпадливост на ГТК2 меѓу дарителот и примателот.

Лимфоцитите од дарителот се претходно озрачени со митомицин ц и служат како стимулаторни клетки а лимфоцитите од
примателот како реагирачки. Пролиферацијата на Т-клетките од примателот укажуваат на Т-клеточната активација, која се
мери со вградувањето на тимидинот Н3 во клеточната ДНК, колку се поголеми разликите кај ГТК2 толку ќе има поголемо
вградување на Н3 на МЛР анализата. Предност на оваа анализа е што таа подобро го покажува степенот на Тпо клеточното
активирање, а недостатокот што се спроведува неколку дена (доколку дарителот е кадавер)

Спарувањето на ГТК 1 има помало влијание врз отфрлање на пресадокот, освен ако не постои истовремено неспарување на
ГТК 2. Кога ткивото е пресадено меѓу генетски различни индивидуи диури иако нивните ГТК-противгени се идентични,
ткивото може да биде отфрлено поради разлики во разни минорни-ткивно-совпадливи локуси, тие се препознаени само
кога се претставени во контекст на соствените ГТК молекули. Ова отфрлање е послабо од понагласените ткивносовпадливи
разлики. Главните ткивно совпадливи противгени се дирекно препознаени од Тпо и Тцт клетки= феномен наречен –
АЛОРЕАКТИВНОСТ.

Клеточно посреденото отфрлање настанува во 2 фази: 1фаза-СЕНЗИБИЛИЗАЦИЈА, КД4+ и КД8+ Т-клетките ги препознаваат
алопротивгените и пролиферираат. Тпо клетки се активирани кога стапуваат во меѓудејство со противген презентирачка
клетка при што и двете ги овозможуваат костимулаторен сигнал (ППК-стеблести кл на пример). Понекогаш ППК може да се
пресели во лимфен јазол и таму да стимулира имун одговор. ППК поттикнувва засилена Т-кл пролиферација која ја има
главниот одговор во отфрлањето. 2фаза-ЕФЕКТОРНА, најчести се клеточно посредуваните реакции на одложен тип на
преосетливост и ЦТЛ посредувана цитотоксичност, поретко противдело+комплимент лизирање и уништување од
противтелно зависна клеточна посредувана цитотоксичност. Во сите механизми цитокините се посредници на
ИЛ2=поттикнува Т-клеточна пролиферација, ИФН-гама= е важен за развојот на реакција на преосетливост од одложен тип ,
ТНФ-бета има директен цититоксичен ефект врз клетките од пресадокот.
Клинични манифестаци на пресадочното отфрлање:

 Хиперакутно отфрлање- во првите 24 часа – посредувано од веќе постојните противтела кај примателот. Пресадокот
не се васкуларизира.
 Акутно- први неколку недели – од Т-клеточни одговори
 Хронично –неколу месеци или години – вклучува хуморални и клеточно посредувани одговори, не се спрецува со
имуносупресивни лекови

Општа имуносупресивна трапија

 Митоттични инхибитори кои ја спречуваат клеточната пролиферација, азатиопирин,циклофосфамид, микофенолат,

мофетиол
 Кортикостероидите – супресираат воспаление
 Некои габични метаболитеисе имуносупресиви, циклоспорин а, рапимицин-ја блокираат активацијата на Т-клетките
 Целосното лимфоидно рентгенско зрачење ги отстранува лимфоцитите при што се озрачува тимус, слезенка, но
коскената срцевина не е озрачена, па лимфоцитните матични клетки пролиферираат и се обновува популацијата на
цирлулирачките лимфоцити кои се потолерантни за пресадокот

Специфична имуносупресивна терапија

 Противтелата можат да ги супресират реакциите на пресадочно отфрлање, тие се насочени кон површинските
молекули од имуниот систем или да бидат насочени кој специфични цитокини
 Блокираат на констимулаторните сигналии може да предизвика анергија
Пр. Блок на меѓудејство меѓу Б7 молекул врз мембраната на ППК и КД28 или ЦТЛА-4 молекул на Т-кл.
Пр2. КД40 на ППК и КД40 на Т клетките

Имунолошка толеранција на алопресадоците

Кај ткивата кои немаат алопротивгени – ‘pскавица, срцеви залистоци итн. не постои имунолошка бариера за пресадувањето.
Алопресадокот може да биде прифатен на 2 начина и тоа:

1.Кога клетките или ткивото се пресадени во таква област- привилегирано место кое е изолирано од достапноста и
надгледувањето на имуниот систем –имунонепривилегирана област пр. Рожница (нема васкуларизација), мозок (крвно-
мозочна бариера)

2. Рано изложување на алопротивгените може да поттикне специфична толеранција, пр. Ако има споделена плацента па
овозможува слободна циркулација на клетките од еден близнак врз друг.
Клинично пресадување

 Најчесто пресадуван орган е БУБРЕГОТ,достапноста е поголема бидејќи бубрег може да се добие не само од
кадавери туку и од волонтери. Хируршките процеси се дирекни, полесен е за повторно вградување отколку црн
дроб или срце. Имуносупресивните мерки се детално разработени (бидејќи најчесто се пресадува). Пациентите кои
ќекаат бубрег се соочуваат со 2 проблеми: 1-недостаток на достапни органи, 2- отфрлање на првиот пресадок, кој
потоа го сензибилизира организмот и води до создавање против тела и активација на кл. Механизми насочени
против бубрежните противгени.

 Коскеносрцевинските пресадоци се користат против леукемија, анемија и имунонедостаток, најчесто помеѓу

идентични близнаци, примателот е имуносупресиран, што го прави отфрлањето реткост, но бидејќи коскената
срцевина на дарителот содржи имунокомпетентни клетки може да го отфрли домаќинот- болест пресадок против
домаќин, се користат различни третмани да се надмине тоа: примателот е на режим со имуносупресивни лекови со
цел да ги попречи имуниот одговор на дарителските клетки, има дарител. Коскена срцевина третирана со против
Тклеточен против серум или со моноклонални против Тпротивтела.

 Срцевото пресадување е предизвикувачка операција бидејќи пациентот мора да се одржува жив преку целосно
вештачки средства и дарителското срце мора да се одржи на таков начин да почне со работа откако ќе се постави во
примателот. Посебен проблем при срцевото пресадување е нов вид атеросклеротска болест во коронарните
артерии каде протвтелата од домаќинот посредуваат при оштетување на крвни садови кај донираното срце.
 Белодробни пресадувања- само за себе или цо комбинација со срце со користат за лек на цистична фиброза,
емфизем, акутно оштетување на белите дробов и др.

 Црнодробните пресадувања лекуваат вродени дефекти и оштетувња од вирусни или хемиски агенси, црниот дробе
голем и има комплицирана циркулација, па има малку технички проблем, црниот дроб од еден дарител може да се
подели и да се даде на 2 приматели, исто може да се даде дел од црниот дроб на жив на друг. Органот е отпорен на
хиперакутно отфрлање, но се појавуваат манифестации на болест пресадок против домаќин, кои се предизвикуваат
од дарителски лимфоцити.

 Панкреас и панкреасни клетки- лек за шеќерната болест, пресадувањето само на лангерхансови островца, бета-
клетки земање на нив и внесување во црн дроб каде што се фиксираат во синусоидите трајно,но бубрежното
откажувае е честа компликација кај дијабетот, па може ќе треба да се пресадува и бубрег.

 Кожни пресадоци се користат за лекување на изгореници на лице. Најчесто од автологноткиво или пресадоци туѓа
кожа одмрзнати од резерворатие со замрзнато ткиво. Тие дејстувуваат како биолошка облека, не се
употребливи.Пресадокот не заживува туку опстојува неколку дена, а после се заменува соодветно. Се користи и
имуносупресивна терапија кај автологни пресадоци.

 Ксенопресадувањето –може да биде одговор за недостаток на дарителски органи.

 18. ИМУН ОДГОВОР НА ИНФЕКТИВНИ БОЛЕСТИ

Вирусни инфекциии

За репликација потребни им се ресурсите на домаќинот, но и ма и смртоносни мутанти кои не се задоволуваат со состојба

на рамнотежа и тие предизвикуваат смрт, но вирусите се жират кај нови домаќини.

Вродениот имун одговор на вирусната инфекција првенствено се состои од поттикнување на ИНФ1 (алфа и бета) и
активирање на КПУ. Молекулата на двоверижна РНК се открива од ТВР, инфективно поттикнат отпор на вирусната
репликација преку врзување со интерферон алфа или бета активација на ЈАК-СПАП патеката, се синтетизира ензим 2’ – 5’
олиго – аденилат синтетаза, тоа активира рибонуклеаза која ја разликува од вирусната РНК. Други гени се активирани со
врзување на ИНФ алфа/бета и поттикнува протеинска ПКР киназа, што инактивира протеинска синтетаза и се блокира
вирусната репликација. Врзувањето на ИНФ алфа и бета за КПУ поттикнува литичка активност, правејќи ги поефикасни за
убивање на вирусните заразениклетки, активноста е и засилена со ИЛ12.

Многу вируси се неутрализирани со противтела, особено ако селокализирани на местото каде што овирусот навлекол во
телото. ИгА има доста важна улога.

Клеточно посредуваниот имунитет е важен за вирусната контрола и отстранување -> КД 8+Тцт и КД4+ Тпо клетки, создава
ИНФ гама, ТНФ кои овозможуваат дирекна или индирекна одбрана противвируси, тие ги активираат ЦТЛ и КПУ. ЦТЛ
пренесува заштитита против тој вирус кај неимунизирани приматели илистекато преноссување на ЦРЛ овозможува
заштитува одедреден тип на вирус, не од сите типови, пример заштитува од Х вирус на Инфлуенца, но не иод У типот.

Вирусните механизми можат да ги избента одбрабените механизми на домаќинот – стратегии кои го надминуваат дејството
на ИНФ алфа/бета преку инхибиција на дејството ПКР (хепатитис Ц); инхибиција на противгенско прикажување (херпес
симплекс); намалување на нивоата на ГТК 2 молекулата врз клеточната површина, ја блокираат работата на противген
спефични противвирусни Т помагачки противклетки (ЦМЦ, сипаници, ХИВ); избегнување на уништувањето со комплемент –
вирусот на вакцинација ја избегнува класичната патека на комплементот, а херпес симплекс лачи глукуронска компонента
што се врзува за К3Б и ја инхибира класичната и алтернативната патека, постојано менување на противгени (инфлуенца), а
најголем кај ХИВ; придизвикува општа имуносупресија, ЕБ вирусот, ЦМ вирус, парамиксовирусот, и вирусот на сипаници;
вирусот може да ги уништи имуните клетки преку цитоплазматски механизми; може да преидизвика цитокинска
нерамнотежа.

Инфлуенца вирус – груби честици , вирони, обвиткани со липиден двослон, стекнат од плазма мембрани на заразените
клетки на домаќинот при процес на пупење, во него има 2 гликопротеини и тоа : НЕВРАМИНИДАЗА (НА) и ХЕМАГЛУТИНИН
(ХА). ХАсе одговорни за врзување на вирусот з клетката домаќин, додека пак НА ја разложуваат сијалинската киселина од
почетните вирусни, гликопротеини и мембрански гликопротени на клетката домаќин. Во обвивката содржи матриксен
протеин од 8 РНК вериги, секоја поврзана со РНК полимераза и секоја кодира еден или повеќе различи инфлуенца протеини.
3 основни типа на инфлуенца, А, Б и Ц се разликуваат по нивни нуклеински протеини и матриксни; А најчест, главни
мадемии предизвикува; Б протеинот само кај човек, не и кај животни; Ц протеинот благи човечки болести.

Тој има огромна способнос за промена на противгените, што негативниот имун одговор кој предизвикува пандемија може
воопшто да не даде заштита за последователната пандемија. Противгената замена вклучува серија на точкести мутации.
Противгено поместување доведува до појава на нови подтипови инфлуенца, или ХА или НА се значително различни од
предходниците.

Хуморален одговор кој инфлуенца -> се создаваат хуморални противтела специфични за ХА, но негативното дејство може да
се заобиколи со противгена замена. Серум противтелата специфични за обете страни од залуваната сијалинска киселина
врзвуајќи процепот го достигнува врвот на титар неколку дена по инфекцијата, и се важни за блок на почетната вирусна
инфекција. По нивното намножување од неколку месеци тие пак го достигаат платото и остануваат стабилни неколку години.
Птичјиот Х5Н1 претставува закана за пандемија.
Бактерики инфекции

Имунитетот се постигнува со противтела, додека бактериите не растат интраклеточно, тука игра улога доцниот тип на
преосетливост ПОТ. Кај надворклеткочните бактерииете се лачат противтела, бактериите можат да поттикнат локален
воспалителен одговор, лачејќи токсини, кои на пример, Дифетрискиот – блокира протеинска синтеза. Кај Грам негативните
осебено со комплементната лиза се уништува болест, но комплемент распадните продукти К3Б и К3А дејствуваат како
анафилатоксини и поттикнуваат обезрнување на мастоцит и базофили. Другиот комплемент служи како хемотаксаички
фактор. Противтелото мож да се врзе за токсин и да го неутрализира или комплексот да биде отстранет од фагоцитите.
Внатреклеточните пактерии активираат КПУ или поттикнуваат ПОТ, важни се ИНФгама – се лачи од КД4+ Т по клетки, а ги
активира макрофагите.

Избегнувањето на одбрабените механизми на домаќинот се состои во 4 механизми:

1. Прикачување за клетката домаќин

2. Пролиферација
3. Напад на ткивото на домаќинот
4. Токсините поттикнуваат оштетување на ткивата на домаќинот.

Грам негативните бактерии имаат пили кои се прикажуваат за мембраната од интестинални или генито-уретралниот тракт,
други лачат атхезивни молекули кои се прикачуваат за бактерии и за цилии на горен респираторен тракт. Некои го
избегнуваат ИгА одговорот со лачење на протеази, кои го разложуваат, друго го избегнуваат преку промена на нивните
површисни противгени. Некои пак поседуваат површински структури што попречуваат фагоцитоза. Некои патогени
Стафилококи акумулираат крвни протеини од домаќинот ккао заштитна обвивка, тие лачат коагулозен ензим кој ја
преципитира фиброзната обвивка шти ги заштитува од гагоцитоза. Други опстојуваат во гакоцитните клетки а некои се
отпорни на кислородниот напад во фаголизозомот.

Кај одредени бактериски инфекции симптомите не се предизвикани од патогенот, туку од имуниот одговор на патогенот –
активација на макрофаги – ослободување на Ил 1 и ТНФ алфа = септичен шок. Некои бактерии ошстануваат внатреклеточно
што води до хронична противгенска активација на КД4+ Т клетките = ткивно уништување = ПОТ. Цитокините кои се лачат од
овие клетки водат до акумулација на макрофаги -> се создава гранулом, а лизозомалните ензими лоцирани во него
предизвикуваат ткнивна некроза.

Corinebacterium diphteriae - бактериска болест е предизвикана од излачен егзотоксин, може да постигне имунизација со
инактивиран токсоид. Се јавува смао кај луѓе, се шири преку воздушни респираторни капки . Егозтоксинот предизвикува
уништувње на ткивото под него = се создава тврда фиброзна мембрана = псевдомембрана, таа самата може да предизвика
задушување. Токсоидот се подготвува преку ттетирање на дифтеричниот токсинсо формалдехид. (се губи трајнонеговата
токсичност)

Micobaterium tuberculosis – се јавува по вдишување на респираторни капки кои содржат бацил, капките можат да преживеат
интраклеточно во алвеоларните макрофаги, не создавајќи фаголизозоми. Имуниот одговор е клеточно посредува КД4+ Т по
клетки. Тие се активираат 2 – 6 недели по инфекцијата, поттикнувајќи инфилтрација на многу активирани макрофаги – се
прави грануломатозна лезија – туберкулум што води до ослободување на литични ензими кои ги уништуваат околните
здрави клетки и појава на кружни подрачја на некротично ткиво, кои создава лезија со казеозна – како сирење
конзистенција. Тие се калцифицираат и лесно се видливи на ренгенска слика и се наречени Гонови комплекси. Одговорот од
КД4+ Т лимфоцитите ја контролира инфекцијата и заштитува од реинфекција но во одреден случај се јавува – хронична
белодробна или вонбелодробна туберкулоза. Во овој случај акумулацијата на големи конентрации микобактериски
противгени води до поттикнување на антивација на КД4+ Т и макрофагна активација, па литичките ензими предизвикуваат
некротички лезии, казеони, да станат течни, создавајќи богат медиум кој им овозможува на бацилите од туберкулумот да се
размножат вонклеточно, лезиите руптурираат, а бацилите се распостранети во белите дробови или крвта и лимфните јазли,
плевралниот простор, коски, урогенитален тракт, менингитиси, перитонеум, кожа. Лекувањето е со изониазид и рифампин
(најефикасна комбинација), стрептомицин и др. Терапијата трае најмалку 9 месеци. Вакцината е атенуиран вид на М.Bovis ->
БКЖ (бацилот на комплемент Жерин) овозможува ефикасна заштита на вонбелодробна туберкулоза но не и на
белодробната.
Паразитарни болести

Паразит – протозоални (едноклеточни) и хелмитични (повеќеклеточни) организми, најчесто предизвикуваат хронична

болест. Типот на имун одговор зависи од локацијата на маразитите, во крв – хуморален одговор, внатреклеточни паразити –
клеточно посредуван одговор.

Маларија – вид плазмодиум, предизвикана од родот Plasmodium. Алармантен развој на орпорност на повеќе лекови и
зголемен отпор на местицинди на неговиот вектор комарец Anopheles. Животниот циклус наплазмодиумот и патогенеза на
маларија – женките од комарецот Anopheles сејранат со крв и се вектор. Спорозоите навлегуваат во крвотокот кога
инфициран комарец цица крв – мигрираат во црн дроб, се размножуваат, ги трансформираат хепатоцитите во гиганстки
поцеќејадрени шизонти кои ослободуваат во крвотокот илјадници мерозоити. Тие ги инфицираат црвените крвни зрнца,
кои подоцна руптурираат и ослободуваат повеќе мерозоити. Со тек на време тие се ингестирани од комарец и се
диферемцораат во спорозоитна фаза во плунковите жлезди на комарецот. Симтомите се состојат од: повратни настинки,
грозница, потење. Достигуваат врв на секои 48 часа, кога идната генерација на мерозотие се ослободува од црвените крвни
клетки. Лицето станува слабо, анемично, покажува спленомегалија, со главоболки,инфаркт на срце или церебарално
оштетување. Постојат сомневањеа дека дел од симтомите на маларија не се од плазмодиумот туку од зголемено создавање
на цитокини. Децата имаат низок имунолошки одговор на маларијата. До денешен ден нема развиена вакцина.

Африканска спиечка болест (2 типа на трипаносома) – Хронична исцрпувачка болест која се пренесува преку убод на мувата
цеце. Во крвотокот трипаносомата се дефинитра како долга, тешка дорма која продолжува да се дели на секои 4-6 часа.
Болеста започнува со рана системска фаза каде трипаносомот се множи во крвта и напредната до невролошка фаза, каде по
инфекцијата нервниот систем предизвикува менингоенцефалитиси и губење на свеста. Како што се зголемува бројот на
паразити, по инфекцијата се јавува ефикасен хуморален одговор против гликопротеинската обвивка наречен променлив
површински гликопотеин-ППГ. Тој ја покрива трипаносомската површина. Овие противтела го отстрануваат тој дел од
паразитот во крв, но 1 % од организмите со различен ППГ преживуваат. Тие се размножуваат во крвотокот и има нов бран
паразитемија, и така се повторува процесот, ова го отежнива и создавањето на вакцина

Лајшманијза – Leichmania major - пример како реакциите на домаќинот можат да се разликуваат меѓу различни лица, што
води или до отстанување на паразитите или до смрт. Leichmania та живее и во фагозомите на макрофагите, отпорот се
против инфекцијата се поврзува со создавање на ИНФ гама и развојот на Т помагачките клетки., доколку нема ИНФ гама,
доаѓадо фаталност – смрт.

Паразитски црви – Хелминти. Иако се подостапни за имуниот систем повеќето зарази носат мал број од овие паразити, па
имуниот систем не реагира силно. Некои видови на Schistosoma се одговорни за фаталното заболување – Шистосомијаза,
кое е патогено за луѓето. Инфекцијата се појавува преку контакт со инфицирани ларви – церкарии кои слободно пливаат, тие
навлегуваат преку кожата кај луѓето со помош на дигестивни ензими и се трансформираат во пистосоми кои навлегуаат во
капиларите, во белиот, па во црниот дроб, потоа тие созреваат во машки и женски црви, се парат и се создаваат јајца кои се
исфрлаат преку фецес, а пола од нив остануваат во домаќинот, го напаѓаат тенкоцревниот епител, црниот дроб, мочниот
меур и предизвикуваат крварења. Поттикнуваат ПОТ -> формираа грануломикои го попречуват текот на крвта. Се јавува
имун одовор, но недоволен за да ги елиминира возрасните црви. Хуморален одговор, покачено ниво на ИгЕ и пораст на
мастоцитите. Хуморално ИгЕ – имунизација не обезбедува заштите, не е развиена вакцина.

Габични болести

Габичните продукти може да се токсични, карциногени, дури и халуциногени. Се класифицираат по: - Место на инфекција, -
Начин на навлегууање (ендоге/егозген), -Вируленција (првична/опортунистичка). Кожни инфекции вклучуваат напад на
кожа, коса, нокти. Поткожните инфекции обично се поддржани со воспаление, а ако тоа е хронично може да следи големо
ткивнооштетување. Вродениот имунитет ги конролира повеќето габични инфекции преку: бариера, фагоцитоза, лектинска и
алтернативна патека. Имунитетот против габичните патогени може да се стекне, кај лица со инфекции не се повторува
истата.

Нови фатални болести:

Ебола, Legionella pneumophilia – лигионерска болест = вирулентна пневмонија, вирис на западен нил, САРС – коронавирус.
 19. ВАКЦИНИ

Вакцините се оружје за избегнување на болест. Постои Активна и пасивна имунизација. Активната имунизација е во вид на
вакцини за самостојно создавање противтела, што предизвикува долгорочна заштита. Пасивната преставува внес на
противтела од луѓе и животни, пример е преминувњето на противтела низ плацентата од мајката, може и преку серум.
Најчесто се прима кај лица изложени на тетанус, дифтерија, ботулизам, хепатитиси, сипаници итн. Не е долготраен
имунитетот кој се стекнува. Како несакани ефекти може да предизвика имун одговор тип2, тип3 или тип1.

Програма за вакцини:

 Хепатитис Б
 Дифтерија, тетанус, пертусис
 Хемофилус инфуенца
 За детска парализа
 Сипаници, заушки, рубеола
 Варичела зостер (мали сипаници)
 Менингококна вакцина
 Пневмококна конјугирана
 Вакцина за инфлуенца
 Вакциназа хепатит А

При создавање на успешни вакцини треба да се имаат во предвид неколеку факти:

o Дизајнерите треба да знаат значајни разлики меѓу хуморален и клеточен имунитет

o Развој на имунолошко памтење.

Живи – атенуирани вакцини. Ја губат патогеноста но го задржуваат капацитетот за повремено растење во вакцинираното
лице. Поради нивниот капацитет за повремен развој тие овозможуваат продолжено изложување на имуниот систем на
епитопите од атенуираните организми што води до зголемување на имуногеноста и создавање на памтечки клетки, па нема
потреба од ревакцинација. Пример е Сабиновата вакцина – за детска парализа – три атенуирани видови полиовирус, се дава
орално, но има потреба од ревакцинации. Предизвикува создавање на ИгА, ИгМ и ИгГ. Со првата имунизација еден виде ќе
доминира во развојот што предизвикува имунизација од тој вид, со втората друга, и така за сите три. Голем недостаток на
атенуираните форми е можноста тие да се вратат во својата првобитна вирулентна форма. Тие исто се поврзани и со
компликации кои се јавуваат силно и при природното заболување. Техниките за генеско инжињерство овозможува
неповратно да се инактивира, атенуира вирус преку селективно отстранување на генот за вирулентност, или растење во
вакциниран организам.

Инактивирани – мртви вакцини. Инактивирањето на патоген со топлина или хемиски средства, има потреба од ревакцини и
поттикнува често хуморален одговор, не се ефикасни во клеточно посредуваниот имунитет и лачебен одговор со ИгА. И тие
носат со себе ризици, пример за тоа се првите Салкови вакцини, формалдехидот не успеал да ги убие сите вируси, во 2 серии
од вакцините, што предизвикало паралитично полио кај многу вакцинирани. За да се направи инактивација треба да се
ракува со големи количини од инфективен агенс, па оние кои се во процес на производство се изложени на ризик од
инфекции.

Подединечни вакцини. Голем број на ризици поврзани со атенуираните вакцини или умртвени цели организми можеат да
се спречат со вакцини кои содржат специфични прочистени макромолекули добиени од патогените. Три форми кои се
користат: 1.Токсоиди, 2.Полијагленохидрати и 3.Рекомбинирани протеински противигени.

Вакцини против дифтерија и тетанус се добиваат со прочистување на бактерискиот езготоксин, па се инактивираат со

формалдехид.

 -како вакцини се употребуваат бактериски полисахаридни капсули

 -вирусни гликопротеини се вакцински кантидати
 -Патогените протеини се изработуваат со техники на рекомобинација.
Конјугирани вакцини – Еден од начините за дирекно вклучување на Т помагачките клетки во одговорот против
полисахаридниот противген e противгенот да се конјугира со одреден вид протеински носач. Еден полисахарид
предизвикува заштите против повеќе габи. Повеќевалентните подединични вакцини поттикнуваат појава на клеточен и
хуморален имунитет. За добивањена повеќе валентни вакцини кои можат да прикажат повеќе копии на даден пептид или
смеша пептиди на имуниот систем се применуваат нови техники:

 Цврсти матрикс противтело – противген комплекси, преку прикажување на моноклонални противитела за одредени
стврсти матрикси, кои потоа се заситуваат со саканиот противген, тие предизвикуваат силен клеточени хуморален
одговор.
 Со употреба на детергент да се вградат протеински протвгени во протеинските мицели, липидни меурчиња или
имуностимулаторни комплекси. Одделни протеини се ориентирааити себеси со хидрофилен остаток кон водена
околина, а хидрфобниот крај кој цента за да може да се исклучи нивното заемно дејство.

Протеините се внесуваат во липидниот дослој изложен на липидните носачи добиени со мешање на протеините со
детергент и гликосид наречеј Квил А. Мембранските протеини – кои се внесени = противгени = вирус – инфуенца сипаници
хепатитис Б и ХИВ = потенцијални вакцини.

Вакцини со ДНК – ДНК-кодира различни противгени кои се внесуваат во мускулот на примателот, тие го земаат ДНК
молекулот и го прикажуваат генот што го кодира, што води до појава на хуморален и клеточен одговор. Вирусниот противген
во областа на внесување се прикажува не само од мускулни клетки, туку и од стеблести клетки. Мускулните клетки
прикажуваат ниски ниевоа на ГТК1. Кодираниот протеин се прикажува во домаќинот во неговата природна форма, нема
денатурација или модификација -> имуниот одговор е нсочен кон противгената форма, и го стимулира хуморалниот и
клеточниот имунитет.

Рекомбинирани векторни вакцини – Гените кои гик одираат главните противгени на особено вирулентните патогени можат
да се вметнат во атенуираните вируси или бактерии, атенуираниот организам служи како вектор, кој се размножува со
домаќинот и го прикажува продуктот од генот на патогенот. Живите атенуирани вирусни вакцини се подготвени
одпостојните лиценцирани вакцини во кои се вметкнати гени кои кодираат противгени продукти во новопојавените
патогени. Пример за ваква химерична вакцина за жолтата треска, која е модифицирана да ги прикажува противгени од
вирусот на западен нил.
 20. СИДА И ДРУГИ ИМУНОНЕДОСТАТОЦИ

Кога системот не успеа да го заштити домаќинот од агенсите кои предизвикуваат болест или од малигните клетки, резултат е
имунонедостаток. Тој може да биде ПРВИЧЕН: генетски или развоен дефект на имуниот систем, кој е присутен од раѓање и
ВТОРИЧЕН: губиток на имунската функција како резултат на изложување на штетни агенси. Најчест стекнат имунонедостаток
е - Синдром на стекната имунодефициенција = СИДА. Таа е инфекција со вирусот на ХИВ – хуморален вирус на
имунонедостаток.

ПРВИЧНИ ИМУНОНЕДОСТАТОЦИ
Може да влијаат на – лимфоидната и – миелоидна клеточна лоза.
-последиците зависат од бројот и видот на компонентите од имуниот систем кои се вклучени, дефектите на комплементот,
рано влијание врз цел имун систем – ретикуларна дисгенеза, дефекти на зародишните клетки кој влијае врз зреење на сите
бели клетки, општо откажување на имуниот систем води до појава на инфекции од голем број микроорганизми. Дефекти во
подиференцирани делови на имуниот систем имат помалку тешки последици.
Лимфоидните имунонедостатоци може да вклучуваат и Б и Т клетки или оние кои ги вклучуваат и Б и Т се смртоносни.
Нарушувања со Б клеточен недостаток доведуваат до различни болести од отсуство на Б и ИГ и плазма клетки до селективно
отсуство на одредена класа ИГ, пациентите се болни со повторувани инфекции. Недостаток на Т клетки влијае и врз
хуморалните и клетките на имуниот систем – зголемена чувствителност на вирусни, протозоични и габични инфекции.

ТЕЖОК КОМБИНИРАН ИМУНОНЕДОСТАТОК (ТКИН) – фамилијата на нарушувања – дефекти во лимфоиднио развој кои
влијаат или само врз Т-клетките , или врз Т-клетките во комбинација со Б-клетките и КПУ. ТКИН се карактеризираа со многу
низок број на циркулирачки лимфоцити, нема т – клеточни реакции, тимус не се стимулира со митогени - тие не можат да се
размножат во одговор на противгени. Миеолоидните и еритроидните клетки се со нормален број и функција, што укажува
дека кај ТКИН е намален само бројот на лимфоидните клетки. Ова состојба доведува до тешки повторувани инфекции и
завршува фатално во првата година од живите новороденчиња. Тие страдаат од хронична дијареа, пнеумонија, кожни и усни
инфекции како и инфекции на грлото и други опортунистички инфекции. Дури и атенуираните вакцини можат да
предизвикаат инфекција и болест.

ВИСКОТ-ОЛДРИЧОВ СИНДРОМ (ВОС) – ова нарушување е поврзано со Х хромозомот и доведува до фатална инфекција и
лимфоиден малигнитет. Најпрво се манифестира со нарушена реакција против бактериски полисахариди со потпросечно
ниво на ИгМ. Со стареење се јавуваат повотрувани бактериски инфекции и губење на хуморалните и клеточните одговори.
Синдромот вклучува исипи на кожата, тромбоцитопенија...

ДЕФЕКТ ВО РЕЦЕПТОРОТ ЗА ГАМА ИНТЕРФЕРОН – го има кај пациенти со инфекци со атипични микобактерии. Се наследува
автосомно рецесивно.

ИКС ВРЗАНА АГАМОГЛОБУЛИНЕМИЈА – М. Bruton – ниско ниво на ИгГ со отсуство на др класи Иг, нема периферни Б-клетки
и има повторувани инфекции. Пациентите умираат во тинејџерските години

ИКС ВРЗАН ХИПЕР-ИгМ СИНДРОМ – настанува заради дефект на молекул од површината на Т-клетките (недостаток на ИгГ,
ИгА, ИгЕ). Се наследува рецесивно но може да биде и стекнат. Во периферната крв и лимфоидните ткива има многу плазма
клетки кои лачат ИгМ, и тие често имат често високи нивоа на автопротивтела против неутрофилите, тромбоцитите и
црвените крвни клетки. Овие лица не прикажуваат функционалеб КД40Л на нивната површина, не можат да вршат менување
на имуноглобулинските класи во исотиповите ИгГ, ИгА или ИгГ и неможност за создавање на памтечки Б-клетки, заради
зародишни центри за време на хуморалниот одговор.
ЧВИ – се карактеризира со значителен пад на плазма клетки кои лачат противтела, ниски нивоа на најголем дел од
имуноглобулинските изотипови (хипогамаглобулинемија). Болеста се манифестира подоцна од други недостатоци па
понекогаш се нарекува хипогамаглобулинемија. Б-клетките не се способни за создавање плазма клетки или да созреваат
во одговор на соодветни сигнали.

ХИПЕР ИгЕ СИНДРОМ (ПРОФЕСИОНАЛЕН СИНДРОМ) – се карактеризира со кожни апсцеси, повторувачка пнеумонија, егзем
и зголемено нивоа на ИгЕ, придружени од лицеви абнормалности. ХИЕС генот се наоѓа на 4-тиот хромозом. Заболувањето е
автосомно доминантно.

CЕЛЕКТИВНИ НЕДОСТАТОЦИ НА ИМУНОГЛОБУЛИНСКИТЕ КЛАСИ – постојат податоци за фамилијарна поврзаност кои

покажуваат дека ИгА недостатоците понекогаш се појавуваат во исти семејства со ЧВИ = можна поврзаност помеѓу овие
болести. Недостатокот на ИгА доведува до повторени инфекции на РС И ГУТ, тенкоцревна малапсорпција. Недостигот на ИгМ
е автосомно рецесивен и таквите пациенти имат тешки инфекции како на пр. Од менингокок.

ИМУНИ НАРУШУВАЊА КОИ ГО ВКЛУЧУВААТ ТИМУСОТ – засегнати се сите популации od T-клетките. Синдромот Ди Џорџ е
вродена типична аплазија, имунонедостаток со карактеристики на фацијални абнормалности, хипопаратироидизам и
вродена срцева слабост. Синдромот некогаш се нарекува синдром на третата или четвртата фарингеална бразда за да се
прецизира неговото ембријонално потекло. Иако се присутни Б-клетки или неможат да создават противтела бидејќи
намален е бројот на Т-клетки. Трансплантација на тимус е корисна во извесна мерка за корегирање на дефектите со Т-
клетки, но тие пациенти имаат многу тешки срцеви мани што шансите за долготраен опстанок им се мали. НЕЗЕЛОВ
СИНДРОМ – наследно нарушување, каде има тимична хипоплазија. Има неразвиени Т-клекти, а кај некои пациенти има
недостаток и на Б-клетки кој се јавува секундарно. Лицата страдат од хронична дијареа, вирусни и габични инфекции.

ИМУНОНЕДОСТАТОЦИТЕ НА МИЕЛОИДНИТЕ КЛЕТКИ ГО ЗАСЕГААТ ВРОДЕНИОТ ИМУНИТЕТ – имунонедостатоците на

лимфоидната линија влијаат врз стекнатиот имунитет. Резлутираат со намалено ниво на фагоцитни процеси кои се
манифестираат со повторливи микробни инфекции.

НАМАЛУВАЊЕ НА БРОЈОТ НА НЕУТРОФИЛИТЕ – вродената неутропенија се јавува поради генски дефект кој влијае врз
миелоидните зародишни клетки. Ретко се диференцира повеќе од промиелоцитна фаза. Засегнатите имаат чести бактериски
инфекции.

ХРОНИЧНА ГРАНУЛОМАТОЗНА БОЛЕСТ – таа е Х-врзана автосомно рецесивна болест, каде има дефект на оксидативната
патека, преку која фагоцитите создаваат водород пероксид (H2O2) и други продукти. Пациентите претрпуваат прекумерни
воспалителни реакции, кои резултираат со гингивитис, отечени лимфни јазли и немалигна грануломатоза. Тие се
чувствителни на бактериски и габични инфекции. Друг дефект кој води до ХГБ се: недостаток на цитохром оксидаза. Се
покажа дека додавањето на ИФН-гама ја врача функцијата на гранулоцитите и моноцитите од болни со ХГБ. Генската
терапија е кандидат за лекување на ова болест.

ЧЕДИЈАК-ХИГАШИЕВ СИНДРОМ – автосомно рецесивно заболувањесо повторувачки бактериски инфекции, делумен очно-
кожен албинизам и агресивна но немалигна инфилтрација на органите со лимфоидни клетки. Молекуларна основа за овој
дефект е мутација на протеин (LYST) вклучен во регулација на интраклеточниот сообраќај.

ЛЕУКОЦИТЕН АТХЕЗИВЕН НЕДОСТАТОК (ЛАН) – има недостаток на прилепување на белите крвни клетки зради откажување
на атхезивните молекули и нивните функции. Кај овие случаи има чувствителност кон Г+ и Г- бактерии.
ДЕФЕКТИ НА КОМПЛЕМЕНТОТ – резултира со имун недостаток или болест на имуни комплекси при што има зголемена
чувствителност на бактериски инфекции. Пример: недостаток на пропердин – кој ја стабилизира К3 конвертазата од
алтернативната патека на комплементот. Имунонедостаточните болести се лекуваат со замена на дефектниот елемент.

СИДА И ДРУГИ СТЕКНАТИ ВТОРИЧНИ ИМУНОНЕДОСТАТОЦИ

- тaкви се:
 1/ стекната хипогамаглобулинемија и
 2/ стекнат имунонедостаток предизвикан од агенс.

ХИВ/СИДА -> предизвикана е од агенсот ХИВ1-вирус или вирус хуман недостаток -1. Прв пат СИДА се појавила во САД, 1981
година кога и добила епидемиски размери. ХИВ се шири преку сексуален контакт, преку инфицирана крв и од мајката на
дете.
ХИВ-1 е ретровирус, генската информација ја носи во РНК, а кога навлегува во клетка одново препишува во ДНК преку ензим
кој е кодиран од страна на виурсот – обратна транскриптаза (ОТ), која прави копија од вирусниот геном со РНК. Оваа копија е
провирус. Вирусот може да останува латентен во клетката додека некој регулирачки сигнал не го започнива преносувањето.
Прв чекор при инфекција со ХИВ е вирусно прикачување и влез во целната клетка. Тој ги инфицира и моноцитите.
Инфекцијата е помогната од хемокинскиот рецептор ЦЦР5. По навлегувањето провирусот се вклучува во геномот на
домачинот. Инфекцијата на Т-клетките со ХИВ-1 води до создавање гигантски клеточни синцициуми.
Инфекцијата со вирусот води до опортунистички инфекции.
Најчесто употребуван тест е оној за присуството на противтела насочени кон протеините на ХИВ-1, тие се појавуваат во серум
кој заразува лица 3 месеци по инфекцијата.
Почетокот на болеста варира кај одредени лица. Најчесто времето меѓу добивањето на инфекцијата и смрта е од 9-12
години. Кај овие лица за развиваат туберкулоза, пнеумонија, дијареа и тешки малигни болести.
Првичната инфекција се карактеризира со треска , лимфаденопатија и исип, таа најчесто проаѓа незабележано, а по неа
следи хронична фаза, во која лицето не покажува симптоми на ХИВ-1. Првата видлива индикација за СИДА може да е
опортунистичка инфекција со габата Candida albicans -> појава на рани во уста и вулвовагинални инфекции; постојана сува
кашлица од инфекција со P. cariinii на бели дробови, и пад на Т КД+ лимфоцитите. Почетните продукти на инфекцијата
предизвикуваат распросранетост на вирусот во лимфоидните органи и силен имун одговор. Од лимфоидните органи вирусот
може да стапува во контакт со Т-клетките и да започне циклус на продуктивно размножување, каде веројатно ги вклучува
стеблестите клетки. Иако сеуште нема клинички манифестации за вирусот, тој може да се забележи во циркулацијата преку
чувствителна ПВР анализа на вирусната РНК, а тие го мерат вирусното оптоварување одн. бројот на копии на вирусниот
геном во плазмата.
Намалувањето на бројот на КД4+ Т-клетките е главен белег на СИДА-та. Некои терапевтски агенси го спречуваат
размножувањето на вирусот. Инхибитор на обратната транскриптаза се нуклеозидните аналози: диданозин, зидовудин,
ламивудин.
Вакцината може да биде единствен начин да се запре епидемијата со ХИВ/СИДА.
 21. РАКОТ И ИМУНИОТ СИСТЕМ

Туморските клетки се клеткои кои не реагираат на механизмите за контрола на растењето, создавањето на клонови на
клетки кои можат да се размножуваат до значаен нброј создавајќло тумор или НЕОПЛАЗМА, окон кој не е способен
неограничено да расте и кој значително не навкегува во околното ткиво е Бениген, а оној кој продолжува ра расте и е
прогресивно инвазиве е Малиген, тој може да манифестриа и МЕТАСТАЗИ -> процес при кој мали групи од туморските
клетки е одделува од туморот, навлегува во крвта или лимфните садови и се пренесува до други ткиа, кае продолжува да се
размножува, вака првичен тумор создаден на едно место може да предизвика создавање на вторичен тумор на друго место.

Карциноми-тумори кои настануваат од ЕКТОДЕРМ и ЕНДОДЕРМ-кожа, епителелен слој на клетки кои обвиваат внатрешни
органи и жлезид пр: простата, дебело црево, града, бели дробови итн.

Леукемија и лимфома – Малигни тумори на крвотворните клетки од коскената срцевина, лекумеиата се размножува како
поединечна клетка,а лимфомите тежнеат да растат как отуморски маси.

Саркомите – произлегуваат од мезодермално сврзно ткиво како коскено, ‘рскавично и масно ткиво.

Малкигна трансфомација на клетките, може да настане со дејство на нормлана клеточна популација со хемиските
карциногени, зрачење и едредени вируси. Тие непрекинато се размножуваат и се бессмртни. Малигната транформација се
одвива во 2 фази и тоа, ИНИЦИРАЊЕ (промени во геномот) и ПРОМВИРАЊЕ ( промотори го стимулираат делењето на
клетките). РНК вирусите неможат да предизвикаат малигнитет, но ретровирустие можат. Во одредени случаи
трансформацијата која е поттикната од ретровируси со присуство на онкогени во вирусениот геном – канцерозни гени,
пример, вирус на рисов сарком.

Онкогени, клеточни гени, протоонкогени- кои можат да се најдат и во нормални здрави клетки. Вирусот може да ги земе
онкогените од геномот на инфицираната клетка. Протварањето на протонкогенот во онкогенво голем број случаи е
проследено со промена во прикажувањето на нормалниот протен за контрало на растот. Гените кои се асоцирани со ракот
имаат голем број функии, предизвикуваат размножување на клетките, инхибираат размножување на клетките = тумор
супересор гени, протв-онкогени -> нивна супресија/ деактивација, води кон малигнитет. Регулација на апоптозота-
одговорен е bcl2 генот. Противонкогените можат да се претворат во онкогени под дејство на вируси или сл, можат да
претрпат хормозомска транслокација-преместување на прото-онкогенот од едно место на хромозомот, на друго место. Кај
Буркитов лимфом, канцерските клетки се преместени од 8ми на 14тихромозом. Предизвикувањето на ракот е процес кој се
одвива во повеќе чекори, процес на клонална еволуција, движење од соматски мутации кои прогресивно ја доведуваат од
состојба со нормален раст до преканцерозна состојва и конечно во канцерозна состојба.

Тумори на имунот систем

ЛИМФОМ- Хочкинов и не Хочкинов, цврсти тумори во лимфните ткива, јазли, тимус и коскена срцевина.

ЛЕУКЕМИИ- се размножуваат поединечни и се откриваат како зголемен број на клети во крв или лимфа, класификација- како
иакота и хронична, Акутна:се појавува ненадејно и напредува бргу, а Хронична: се помалку агресивни и се развива поспоро.
Со денешното клеточно лекување акутните имаат добра прогноза, а честопати може и трајно повлекување на болеста.
Акутната леукемија призлеува од понезрели клети, а хроничната од поздрели (акутна или хронична лимфоцитна/миелогена
леукемија). Во настанувањето на одредена број Б и Тклетки леукемии и лимфоми е вклучен еден протоонкоген кој е
транслоциран за гените на Иг и ТКР.

Туморски пртивгени. Туморската имунологија се занимава со пручување на протвгение на туморските клети и имун одговор
кон нив 2 вида на туморски противген и тоа: тумор специфични песадувачки противгени ТСПП и тумор асицијативни
пресадувачки противгени ТАПП

ТСПП-карактеристични за туморски клетки, не се јавуваат кај нормлани лица, се јавуваат како резултат од мутации во
туморските клетки.

ТАПП- не се карактеристични за туморски клетки, можат да претставуваат протеини кои се прикажани врз нормланата клетка
во феталнито развој коа имунито систем е нездрел и не е способен да реагира на нив.
Реактивирањето на овие Т(А)СПП ембионски гени кои ги кодираат овие протеини во тумори кои имаат целосно нови
карактеристики. Туморските противгени кои се пропознаени од човечките Т клетки се во 4 катергории

1. Противгени кодирани од гени кои исклучиве се прикажувани од тумори

2. Противгени од различни форми на нормални гени кои се изменети благодарение на мутациите
3. Противгени кои нормално се прикажани само шри одредени физички од развојот или при одредени клеточни линии
4. Противгени кои се прекумерно прикажани само кај одредени тумори
5.

Туморските противгени можат да бидат предзвикани :

 Хемиски – метилхолантрен и УВ светлина

 Вируси – тие се исти за сите тумори предизвикани од истиот вирус.
 Повеќето туморни противгени не се керактеристични само за туморските клетки, може да се прикажат на фетални
клетки или противгени кои прикажуваат врз нормалните клетки во многу мали количини, на пр. Фактори за раст,
нивни рецептори и противгени кодирани од онкогени. Дколку се прикажат во значајни поголеми количини -> ТАПП
 Онкофетални туморски противгени-> се сречаваат кај фетус, рано, пред да стекне имунокомплетентност, а ако се
појави подоцна се туморски алфа-фетопротеин, карциноембионски противген.
 ТАТП туморски асоцирани трансплантациони противгени идентифицирани во човечкиот меланома МАГЕ1-3, БАГЕ,
ГАГЕ1-2 противгени од онкофетален теип, не се прикажани врз нормални клетки, можат да се искористат при
клиничко лекување, да се создаде тумор вакцина која ќе ги прикажува заедничките противгени, за лекување на
голем број од овие тумори.

Имун одговор на туморите

КПУ и МАКРОФАГИТЕ играат важна улога во препозанвањето на туморот. Во одреден случај ФК рецептрот на КПУ може да се
врзат за туморските кл кои се одвива со противтелото, што води до ПЗКУ.

Туморско избегнување на имуот систем. Противтуморските противтела можат да го засилат растот на туморот, наместо да
покажат заштита. Противтелата можат да ги приспособуваат туморските противгени, одредени тумор-специфични
противгени можат да исчезнат од површината на туморските клетки во присуство на противтела во серум или повторно да се
прикажат подоцна кога противтелата нема да се присутно=феномен на приспособување. Туморските клетки прикажуваат
ниски нивоа на ГТК од класа 1 за активност на Тклетките, потребно за да предизвика нивно размножување и создавање на
ИЛ2. Без доволен број на противгени прикажани на клетката во непосредна близна на тумор Тклетките ќе примат делумен
сигнал за активација, што може да доведе до клонална анергија.

Туморска имунотерапија

Таа се одвива во неколку форми, може да биде вклучено и засилување на активноста на имуниот систем, преку опотреба на
помагач или цитокин или со употреба на уште поспецифична природа – внес на моноклонско протитело. Панипулацијата со
костимулаторни сигнали за д го засили имунитетот. Заслувањето на активноста на ППК може да го приспособи туморскиот
имунитет. Терапијата со цитокини го зголемува имуниот одговор кон туморите, интерфероните, го зголемува
прикажувањето на ГТК1 и ГТК2 врз макрофагите, а ИНФ гама индирекно ја појачува активноста на Тцт и макрофагите. ТНФ
алфа и бета убиваат туморски клетки и ја намалуваат стапката на размножување на другото. Туморската терапија е можна и
со моноклонски противтела.