СОДРЖИНА

Вовед во Имун систем ............................................................................................................................ 2

Клетки и органи на имуниот систем..................................................................................................... 5
Органи на имун систем ....................................................................................................................... 9
Вроден имунитет (неспецифичен) ..................................................................................................... 11
Комплемент систем ............................................................................................................................... 13
Создавање и развој на Б лимфоцити................................................................................................ 15
Антигени и антитела .............................................................................................................................. 24
MHC/HLA комплекс ................................................................................................................................ 29
ХЛА класа 1 ............................................................................................................................................ 32
ХЛА класа 2 ............................................................................................................................................ 32
Создавање и развој на Т лимфоцити ................................................................................................ 33
Т клеточна активација , диференцијација и меморија .............................................................. 36
Т клеточна диференцијација ........................................................................................................... 38
Цитокини ................................................................................................................................................... 40
Ефекторен одговор ................................................................................................................................ 40
Хуморално посредуван ефекторен одговор ................................................................................ 40
Клеточно посредуван ефекторен одговор ................................................................................... 42
Реакции на преосетливост ................................................................................................................... 44
Тип1 ....................................................................................................................................................... 44
Тип 2 ...................................................................................................................................................... 48
Тип 3 ...................................................................................................................................................... 48
Тип 4 ...................................................................................................................................................... 50
Имуна толеранција ................................................................................................................................ 51
Автоимуност ............................................................................................................................................ 61
Трансплантациона имунологија ......................................................................................................... 64
Имун одговор кон заразни заболувања ............................................................................................ 70
Вакцини ..................................................................................................................................................... 78
Вовед во Имун систем
Зборот имунитет потекнува од латинскиот збор immunis кој во буквална смисла
значи воена служба, даноци и друго. Во медицинска смисла значи заштита од
болест и потекнува уште од19 век.
Имунитет е одбрана на организамот од се она што имуниот систем ќе го
препознае како туѓо.
Имуниот систем е еден од најсложените системи во организамот кај човекот,кој
опфаќа голем број на клетки, молекули, ткива, органи и има доста сложен начин на
фукционирање кој тешко може да се разбере, но има една цел да го одбрани
организамот од агенс, молекула, или туѓ организам кој сака да му наштети. Често
начинот на функционирање на имуниот ситем се споредува со фудбалски тим, сите
играчи се распоредени на различни позиции на фубалското игралиште и имаат
различна улога ама сите имаат иста цел нивниот тим да не прими гол, на сличен
начин функционира и имуниот систем.
Уште во 15 век Кинезите и Турците правеле обиди за да предизвикаат имунитет.
1798 година – Едвард Џенер земал гној од пустули од крави кои имале кравји
сипаници и ги внесувал кај луѓето за да ги заштити од големи сипаници.
Еден век подоцна Луј Пастер направил експеримент со антракс кај кокошки.
Ослабениот вид кој давал заштита го нарекол вакцина (vacca – крава, во чест на
Едвард Џенер и неговиот експеримент).
Луј Пастер е човекот кој прв ја внел вакцината и кај човекот од ослабен вирус на
младо момче кое било каснато од бесно куче. Затоа подоцна е наречен и татко на
имунологијата.
Денеска вакцините се ширум распространети низ светот и благодарение на нив се
искоренети многу смртоносни болести, истите вакцини се дел од задолжителен
вакцинален календар во многу земји ширум светот.
Имунологијата е релативно нова наука. 1901 година Беринг и Китаза покажале дека
серум од животно кое било имунизирано од дифтерија може да ја пренесе
имунизираната состојба на кај животни кои не се имунизирани.
1883 година – Мечников ја објаснил фагоцитозата.
Како туѓите супстанци се препознаени од имуниот систем?
Порано се мислело дека само инфективните молекули предизвикуваат имун
одговор, но со напредокот на науката се дошло до сознание дека и неинфективни
молекули предизвикуваат имун одговор.
Антиген е молекула која потикнува специфичен имун одговор.
Селективната теорија е една од најприфатените теории, според која, клетките во
крвта имаат селективни рецептори со кои ги детектираат различните инфективни
молекули, реагираат со нив и ги деактивираат. Врската меѓу овие инфективни
молекули и клетките кои ги деактивираат во крвта е многу и строго специфична и
самото врзување ја потикнува истава клетка да создава многу нови рецептори и
истава реакција на поврзување ја прави уште поспецифична.
Пол Елрих ја поставил оваа теорија и тој сметал дека оваа специфичност е
детерминирана уште пред да дојдат во контакт инфективниот молекул и клетката
во крвта.
Сите негови претпоставки биле подоцна потврдени, освен претпоставката дека
рецепторот после ракцијата на поврзување се ослободува. Тоа се докажало дека
не е така бидејќи Б клетките имаат мембрански рецептори и имаат лачевна форма
односно создаваат имуноглобулини.
Сите други теории до тој период не биле потвредни.
Во 1950 година била потврдена теоријата „избор на клонови“, според оваа теорија
еден лимфоцит поседува мембрански рецептор кој е строго специфичен за
соодветен противген. Оваа уникатна рецепторна специфичност на лимфоцитите се
одредува уште пред тие да бидат изложени на противген, и моментот кога ќе биде
изложен ја активира клетката и таа почнува да се размножува во клон од клетки кои
ја поседуваат истата мембранска специфичност и имаат можност да врзат многу
поголем број на противгени кои се внесени во телото.
Имунитетот се дели на:
1. Вроден (Неспецифичен)
2. Стекнат (Специфичен)
Специфичен имунитет
Кога нашето тело доаѓа во контакт со антиген за него не специфичен доаѓа до
активација и на хуморалниот и на клеточниот имунитет.
Хуморалниот имунитет се состои од Б клетките (лимфоцити) кои уште се
наречени и антитела секретирачки клетки.
Клеточниот имунитет се состои од Т клектки (лимфоцити), кои можат да бидат:
 Помошнички – лачат цитокини
 Цитотоксични – ги убиваат инфицираните клетки

Овие два дела на специфичниот имунитет функционираат заедно.

Патоген претставува материја, молекула, клетка,организам кој има способност да
предизвика болест. Тоа може да биде вирус, габа (фунга), паразит (црви), или
бактерии. Имуниот систем може да биде активиран од сите овие патогени.
Стекнатиот имунитет е составен од:
Б клетки (лимфоцити) – овие клетки на својата мембрана поседуваат б клеточен
рецептор ( рецепторот всушност е имуноглобулинска молекула со одредедна
специфичност за специфични антигени Аг). Овие рецептори имаат способност да
врзуваат слободни Аг, притоа се активираат и почнуваат да секретираат Ат (
антитела).
Т клекти (лимфоцити) - овие клетки поседуваат т клеточен рецептор, овие клекти
имаат способност да врзуваат само Аг кои се обработени од HLA молекули. Без
антигените да бидат одработени од ХЛА, Т клетките не можат да ги препознаат,
ниту да ги врзат антигените. Кога Т клектите ќе се активираат тие почнуваат да
лачат цитокини ( мали молекули кои учестуваат во меѓуклеточната комуникација).
Неспецифичен ( Вроден) имунитет
Најважен дел од вродениот имунитет се pattern recognition receptors (PRR), овие
рецептори се наоѓаат на клетките кои се дел од вродениот имунитет а тоа се
макрофагите, клетките природни убијци и други, овие рецептори уште се
нарекуваат и половидни рецептори и имаат способност да препознаваат обрасци,
тоа се делови од патогените. Ги препознаваат како конформации, и прават јасна
дестинкција меѓу своето од туѓото, ги препознаваат, ги врзуваат, фагоцитираат или
ги уништуваат на некој друг начин.
Вроден имунит:
 Потребни му се неколку часови за да се активира;
 Има ограничен начин на делување (фиксен), секогаш е ист, без разлика колку
пати се има сретнато со истиот антиген
 Се состои од бариери, кожа, слузокожа, фагоцитите, клетките природни
убијци, хуморални компоненти како што се ензимот лизозим, интерферони,
комплемент системот и толовидните рецептори.
Стекнат имунитет:
 Потребни му се неколку денови за да се активира;
 Реагира специфично, постојат посебни клетки за различни патогени,
најважна карактеристика е клеточното паметње, секој нареден пат кога ќе
дојде во контакт со антигенот тој го препознава бидејќи го памти од првиот
контакт со него, и на секоја наредна средба со него многу побрзо, појако
реагира и побрзо се спавува со него недозволувајќи му да направи
оштетување на организамот.
 Се состои од Б и Т клекти, и хуморални антитела (имуноглобулините)
Клонална теорија:
Сите лимфоцити ( Б и Т) потекнуваат од исти плурипотентни, матични стем клетки
кои се наоѓаат во лимфоидните органи, овие клетки уште за време на
диференцијација во овие лимфоидни органи се специјализираат, учат на
сопствените антигени на телото, за да кога ќе созреат доволно и ќе бидат пуштени
во циркулацијата да не реагираат на сопствените антигени. Кога ќе се најдат во
крвта и тука ќе се најде некој антиген кој е туѓ за организамот клетките кои се
специјализирани за овој антиген се поврзуваат со него и се активираат и создаваат
клонови од себе кои ги поседуваат истите специфични рецептори кои сега можат
да врзат многу повеќе антигени.
Главната врска меѓу вродениот и стекнатиот имунитет ја вршат дендритските
клетки кои во ткивата ги превземаат антигените, ги врзуваат, а потоа одат во
лимфните јазли и им ги презентираат на Т и на Б клетките, ги запознаваат и на тој
начин тие се активираат.
Понекогаш имуниот систем може несоодветно да реагира, да даде несоодветен
одговор пример за тоа се:
1. Хиперсензитивни реакции т.н. алергии – кај овие реакции имуниот систем
реагира многу бурно на антигени кои се бенигни т.е. не се штетни за
организамот, ама тој ги перципитира како такви, пример алергии на полен,
прав, јагоди, млеко и сл.
2. Автоимуни болести – кај овие болести имунито ситем сопствените антигени
ги препознава како туѓи и реагира со нив, ги напаѓа, фагоцитира, убива.
3. Имунонедостаток – самото име кажува има недостаток на некоја од
компонентите на имуниот систем и тој не може да го одбрани организамот од
туѓи материи, и овие болести најчесто се наследни, овие лица страдаат уште
во детска возраст од чести инфекции.

Клетки и органи на имуниот систем

Имуниот систем се разликува од другите системи. Дигестивниот систем сите
органи кои спаѓаат во него се поврзани, кај имуниот систем не е така неговите
делови и органи се насекаде низ целото тело.
Имуниот систем се состои од клетки и ткива. Клетките се делат на:
 Клетки од лимфоидна лоза каде спаѓаат: Т клетки, Б клетки и клетки
природни убијци
 Клетки од лимфоидна лоза каде спаѓаат: гранулоцити(неутрофили,
еозинофили, базофили и мастоцитите) и антиген презентирачки клетки (
дендритски, макрофаги, моноцити)
Хематопоеза е процес во кој се создаваат клетките на имуниот систем, кај
возрасен овој процес се одвива во коскена срцевина. Овој процес започнува
уште во ембрионален развој во жолчната ќеса, од таму клетките се
преселуваат во хепар и во слезина на ембрионот и тука имаат главна улога
се до 7ми месец од бременост. Од овој период диференцирањето на
матичите стем клетки започнува да се врши во коскената срцевина. На
почеток т.е. кај млади индивидуи се врши во сите коски со текот на годините
опаѓа во долгите коски и продолжува само во сплесканите коски (череп,
карлична, градна и ребра). Хематопоетските клетки имаат способност за
самообновување и затоа нивниот број е константен во коските во текот на
целиот живот. Во тој процес на самообновување тие може да се
диференцираат на две прогениторски клетки: миелоидна и лимфоидна
прогениторска клетка. Овие клетки се подиференцирани од матичната и од
лимфоидната се развиваат Т и Б лимфоцитите, клетките природни убијци
како и дендритичните клетки, додека пак од миелоидната лоза се развиваат
исто дендртитичните како и клетките од гранулоцитната лоза, мегакариоцит
(од недо потоа се создаваат крвни плочки – тромбоцити), и еритроидниот
прогенитор (еритроцити на крај).
Хематопоеза е процес кој е во постојана рамнотежа, се создаваат толку
клетки колку што и се губат. Секоја клетка која се создава од хематопоезата
има различен век на преживување, еритоцитите120 дена, неутрофили 1 ден,
Т лимфоцити 20-30 години.Просечен човек на ден создава 3.7х10“11
леукоцити. Апоптоза процес на активно умирање на клетката, бидејќи таа
сама придонесува за своето умирање преку активирање на соодветна
програма. Кога ќе се активира таа програма почнува да кондензира
хроматинот, кондензира и цитоплазмата, клетката почнува да се собира,
почнуваат да се формираат фрагменти апоптотични телца кои содржат дел
од цитоплазмата и потоа тие фрагменти се фагоцитирани од фагоцитите, на
тој начин настанува апоптозата, се отстрануваа клетките кои веќе не се
потребни без да настане воспаление. Овој процес се разликува од некрозата
каде клетката експлодира и ја ослободува својата содржина во околината и
предизвикува воспалние.
Главни клети на имун систем се Т и Б клетките тие зафаќаат 20-40% од
клетките во крвта и 99% од клетките во лимфата. Овие клетки се многу мали,
а имаат големо јадро а мала цитоплазма, на површината на мембраната
имаат површински рецептори ( вака изгледа мал неискусен лимфоцит Г0,
неискусен оти се уште нема направено контакт со некој антиген). Во
моментот кога ќе дојде во контакт со некој антиген се вкучува во неговиот
 циклус и влегува во Г1фазата, потоа следи С фазата кога има синтеза на
ДНК и тој се зголемува неколкукратно (лимфобласт), понатаму овие клетки
се делат и можат да прерасната во два типа на клетки: едните се ефекторни
клетки (плазма клетки)се разликуваат од основниот Б лимфоцит по тоа што
имаат поголема цитоплазма заради поголем ендоплазматски ретикулум и
голџи а им е потребен оти главна улога на овие клетки е синтеза на антитела;
другата група на клетки во кои се диференцираат се памтечки клетки кои се
многу исти како основниот Б лимфоцит.(основен оној на почеток од кој
почнуваа да се диференцираат, циклусо им иде од Г0, Г1, С у која
синтетизираа ДНК, и М фаза па од М па идат у Г0).
Б лимфоцити
Зреат во коскена срцевина, на површината имаат имуноглобулински
молекули кои се рецептори и кај една глетка има (1.5х10“5) идентични
рецептори за еден антиген. Рецепторот има изглед на У буквата и има два
лесни и два тешки синџири и плус уште еден дел со кој се врзува за
мембраната на Б лимфоцитот.Овие рецептори на Б клетките можат да
препознаат солубилни антигени кои не се врзани за некои други молекули.
Ефекторната кл од Б лимфоцитот т.е. плазма клетката не се дели кога
создава антитела туку она ги секретира и може од 100-1000 во секунда да
создава.
Т лимфоцити
Зреат во тимусот, на површината имаат т клеточен рецептор и преку него го
препознаваат и врзуваат антигенот. Овој рецептор не може да препознае
солубилен антиген, туку тој мора да биде врзан за некоја друга клетка и
така да биде презентиран пред Т лимфоцитите, презентацијата ја вршат
ХЛА молекулите. Т лимфоцитите се делат на неколку подгрупи:
 Т помагачки – ЦД4+ се врзуваат за антигени през од класа 2 ХЛА
 Т цитотоксични – ЦД8+ за антигени од класа1 ХЛА
 Т регулаторни – ЦД4+, ЦД25+ - тие инхибираат имун одговор.

Т лимфоцитите исто потекнуваат од матична стем клетка која после се

диференцира во некоја од подгрупите на Т клетките. Онаа клетка која ќе дојде во
контакт со антиген, само на таа клетка се создава клонална експанзија( ако дое у
контакт Т цитотоксична со антиген од таа матична стем само Тцитотоксични ќе
почнат да се создават ногу другите ќе останат у нормален број). После таа Т
цитотоксична ќе се дели на ефекторна или на памтечка.
Клетки природни убијци
Дел се од вродениот имун систе за разлика од Т и Б клетките. Се разликува од нив
и по тоа што се доста поголеми, поголема цитоплазма (зрнеста) богата со везикули,
5-10% ги има во крвта. Немаат антиген специфични рецептори туку имаат
површински молекули кои им помагаат да препознаат туморски клетки и вирусно
заразена клетка такви молекули се ЦД16 и ЦД56, со помош на овие молекули можат
да препознаат намалено прикажување на ХЛА класа 1 молекилите. ЦД16
молекулата препознава специфичен дел од антителата и се врзува за нив а тоа
антитело треба да е врзано најпрвин за некоја вирусна или туморска клетка и на тој
начин кога цд16 ќе се врзе за антителото после со своите механизми ќе ја уништи
клектата, овој процес се вика антитело зависна клеточна цитотоксичност. NKT
клетки се подтип на клетки на кл природни убијци кои имаат ТКР рецептор ама
имаат и рецептори кои се карактеристични за кл природни убијци. Тие препознаваат
специфични липиди и гликопротеини кои се презентирани од ХЛА протеини познати
како ЦД1. Тие ослободуваат цитотоксични гранули и лачат многу цитокини.
Еднојадрени фагоцити
Во коскената срцевина од гранулоцитната моноцитна прогениторна клетка се
создава промоноцит кој се уфрла во циркулацијата, циркулира и зрее во зрел
моноцит кој циркулира само 8 часа а за тоа време многу се зголемува, од крвта тие
минуваат во ткивата и стануваат ткивни макрофаги и тука претрпуваат одредени
промени во морфологијата како обемот, се зголемуваат органелите и се зголемува
фагоцитната способност. Во зависност од тоа дали се движат(амебовидно) или не
во ткивата се делат на слободни и фиксирани. Улогата им е да ги фагоцитираат
антигените кои ги препознаваат како туѓи, а исто така имаат улога и на
професионални антиген презентирачки клетки, таа функција ја вршат така што го
обработуваат антигенот и преку класа 2 на ХЛА ги презентираат на Т помагачките
клетки, тие пак лачат цитокини кои па цитокини дејствуваа на макрофагите да ја
засилат фагоцитозата и така у круг си се активираа. Фагоцитозата макрофагите ја
вршат така што кога ќе дојдат до бактеријата испуштаат псевдоподии, ја
обиколуваат, со ендоцитоза ја внесуваат се создава фагозом, тој се спојува со
лизозом, се создава фаголизозом, со лизозомот се донесуваа хидролитички ензими
и кислородни радикали, се дигестира бактеријата и остатоците се исфлаат. Еден
дел од бактеријата преку класа 2 се презентира на т помагачките и така се активира
и специфичниот имунитет. Ако бактеријата пред да е фагоцитирана е обложена со
некое антитело (опсонизација) се вели дека тогаш е засилен имуниот одговор.
Гранулоцитите – први респондери – први доаѓаат на место на инфекција
Неутрофили - 50-70% во циркулација, 7-10 часа се во крвта после одат во ткива
каде остануваат неколку дена. При воспаление многу им се зголемува
бројот(Леукоцитоза) први одат кај него, имаат способност за фагоцитоза, лесно
излазат од крвните садови, привлечени се од хемотаксичнни материи.
Еозинофили – 1-3%, се бојат со еозин, помалку фагоцитна способност имаат,
учествуваат во одбрана од паразити преку ослободување на содржина од своите
гранули и делумно во алергиски реакции.
Базофили- помалку од 1%, при алергиски реакции, немаат фагоцитна способност
во нивните гранули има многу хистамин.
Мастоцити – помалку од 1%, од коскена срцевина заминуваат недиференцирани
во крвта остануваат такви се додека не навлезат во некои ткива, кога ќе навлезат
се дифенецираат и содржат гранули кои имаат хистамин играат улога во
алергиските реакции.
Дендритчни клетки
Клетки кои овозможуваат врска меѓу вроден и стекнат имунитет, лиќат на
дендритите на нервните клетки, и се професионални антиген презентирачки
клетки. Кога ќе се сретнат со антиген тие секретираат протеини кој ги привлекува
другите имуни клетки, можат да вршат фагоцитоза и дигестија на патогените од
протеини до пептиди и да ги презентираат на Т помагачките лимфоцити, или лачат
костимулаторни материи за Т помагачките лимфоцити.
Овие клетки потекунуваат и од миелоиднта и од лимфоидната лоза. Кога ќе се
сретнат со антигенот во ткивата, одат потоа до лимфното ткиво ги презентират на
Т лимфоцитите. Антигенот го превземаат со фагоцитоза, рецептор посредувана
едноцитоза и со пиноцитоза. Постојат и фоликуларни дентритични клетки кои не
потекнуваат од хематопоетска матична стем клетка тие се наоѓаат во лимфните
јазли и котролираат активација на Б клетките.

Органи на имун систем

Се делат на:
 Примарни лимфоидни органи (тимус каде зреат Ткл, и коскена срцевина каде
зреат Бкл)
 Секундарни лимфоидни органи (MASP, лимфни јазли, слезина, мукозно
асоцирано лимфоидно ткиво тоа се пајеровите плочки, апендиксот,
крајниците) при секундарните органи клетките од имуниот систем стапуваат
во контакт со антигенот
Тимус
Примарен орган, се состои од два лобуса поделени со сврзно ткиво – трабекули, се
состои од кора- надворешен дел во кој има незрели Т лимфоцити густо е населен,
и медула ретко населен внатрешен дел. Освен Т кл има и дендритични кл, епителни
и макрофаги. Диференцирањето иде на тај начин што тие Тлимфоцити кои ќе
реагираат со сопствените антигени на домаќинот на човекот ќе бидат уништени и
нема да бидат пуштени во циркулацијата. Функцијата на тимусот отпаѓа со возраста
(максимум достигнува во пубертетот) после се заменува со масна содржина.
Коскена срцевина
Примарен орган, се одвива хематопоеза, складира масно ткиво, зреат Б
лимфоцити, се прави селекција на Б клетките. Во коските крвта циркулира под
голем притисок и плазмата поради тај притисок излегуа во интерстициумот во
коските , преку лимфните капилари кои започнуваат од тие простори и подоцна ги
градат поголемите лимфни садови тие оваа содржина повторно ја враќаат во крвта
и спречуваат да не настанат отоци во коските. Всушност лимфниот систем ги
собира сите антигени кои се внесени во телото и ги насочува кон лимфните јазли,
и таму ќе им бидат презентирани на имуните клетки.
Лимфни јазли
Се наоѓаат по должината на лимфните садови, откако антигенот ќе биде донесен
со лимфата тој потоа тука останува заробен. Лимфните јазли се организирани во
три слоја: Кора, паракора и медула
Кора – има Б клетки, макрофаги, фоликуларни дендритични клетки и секунарни
фоликули со зародишен центар
Паракора – Т клетки и дендтритични клетки
Медула – главно населена со плазма клетки
Лимфата доаѓа преку аферентен лимфен сад, со кој се донесуваат антигените, тие
минат низ кора, паракора, медула се презентираат, фагоцитираат се активираат Б
клетки и слично. Од лимфен јазол излегува еферентен сад, богат е со антитела кои
ги лачат плазма клетките. Лимфоцитите во лимфниот јазол можат да навлезат и
преку посткапиларни венули (високи ендотелни венули ВЕВ) тоа се случува кога во
организамот има многу јака антигенска стимулација и многу антигени, и мнгоу
лимфоцити ќе дојдат во лимфниот јазол и тоа се детектира како зголемен или
реактивен лимфен јазол.
Слезина
Секундарен орган, значаен за пречистување на антигени од крвта. Се состои од два
дела црвена и бела пулпа. Црвената служи е мрежа од синусоиди населена со
макрофаги , еритроцити и малку лимфоцити, се уништуваат старите еритроцити
тука. Белата пулпа ги опкружува гранките на слезинската артерија и формира пери
артериоларна лимфоидна обвивка ПАЛО во која има многу Т лимфоцити. Измеѓу
се наоѓа маргинална зона каде се наоѓаат првичните фоликули со Б лимфоцити кои
понатаму можат да се дефиренцираат и во секундарни лимфоцити т.е. плазма
клетки. Кај лица на кои им е отстранета слезината се јавува често сепса
предизвикана од стептококус пнеумоние, најсерија менингитис и хемофилус
инфлуенце и треба сериозно да се се штитат од инфекции со овие бактерии.
Мукозно асоцирано лимфоидно ткиво МАЛТ
Пајерови плочи, апендикс, крајници и опфаќа 400 м квадратни, долж дигестивен
систем, уринарен и сл системи.
Кај овие ткива има голема популација на плазма клетки најмногу ИГА(Ига2).
Во надворешен мукозен епител има и многу интраепителни лимфоцити, ламина
проприа е богата со Б лимфоцити, плазма кл, Т активирани, макрофаги.
Пајерови плочи, тоа се јазли кои содржат 30-40 лимфоидни фоликули се протегаат
од подепител до мускулниот слој. Посебен тип на клетки присутни кај ова МАЛТ
ткиво се М клетките кои се разликуваат од другиот ресест епител на цревата,
бидејќи немаат ресички има длабока инвагинација на базолатералната страна, кој
е богат со Б кл, Т кл и макрофаги. Оваа М клетка е специјализирана клетка која
антигенот од празнината на цревата го пренесува до подлежечкото лимфно ткиво.
Ќе го пренесе таму ќе биде презентиран на Б клетките а тие ќе почнат да се
диференцираат до плазма клетки кои потоа плазма клетки ќе почнат да лачат ИГА
а тие ИГА ќе се пренесат до луменот на цревото за да реагираат во антигенот.
Терциерни лимфни органи се местата каде што се случува инфекцијата.
Лимфоцитите се активирани од антигени кои потекнуваат од местото на инфекција,
лимфоцитите се во секундарните органи, и потоа може да патуваат до терциерните
каде се случува инфекцијата, или да останат во секундарните како памтечки клетки.

Вроден имунитет (неспецифичен)

Се развил пред 10021031230132 години и е основен имун одговор кон страните

тела (микроорганизмите) . Се состои од повеќе компоненти, кои најпрво треба да
се активираат па да дејствуваат како на пр: комплемент систем, фагоцити, протеини
на акутна фаза, клетки природни убијци итн...
ПРЕТСТАВУВА БРЗ ОДГОВОР КОН МИКРООРГАНИЗМИ, ТОЈ НЕ Е
СПЕЦИФИЧЕН И НЕ СОЗДАВА КЛЕТКИ КОИ ПАМТАТ
Вродениот имун одговор се дели на:
1. Прва линија на одбрана (надворешна) – физички бариери како кожи,
слузокожи
• Кожата учествува во одбрана со неповолните услови кои ги нуди за
размножување на бактериите, содржи голем број на специфични структури како
што се потни, лојни жлезди кои имаат дејство врз микроорганизмите. Исто така
и потта која се наоѓа на кожата има улога во заштита со нејзината киселост која
е неповолна за размножување на бактериите, содржи и ензим лизозим кој го
разградува пептогликанот од бактериската клетка и на тој начин ја нарушува
функцијата на ѕидот. Кожата со тоа што врши десквамација исто така не
заштитува на начин што ги отстранува атхерираните микроорганизми.
• Слузокожата ни ги препокрива шупливите органи како што се органи од
респираторен дигестивен и уринарен систем. Во внатрешноста имаме присуство
на секрет кој има улога на бариера и спречува непосреден контакт на
микроорганизмот со организмот, кој се врзува со секретот и се исфрла во
надворешната средина. Клетките на слузокожата содржат цилии и го создаваат
МУКОЦИЛИЈАРНИОТ ЛИФТ преку кој се овозможува исфрлање на
микроорганизмите.
 Солзи, плунка, урина – ги плакнат органите
 Хемиски фактори – кисела pH на потта, лизозим во солзи, HCl во желудник
 Биолошки фактори – нормалната микрофлора во кожа, црева и другите
делови од тело која се натпреварува со патогените микроорганизми за
место и храна (зато ко ќе користиме антибиотици , даваме и пробиотици
оти ќе ја заебиме и нормалната флора)
2. Втора линија на одбрана (внатрешна) – крв, ткива, клетки
 Протеините на акутна фаза се класа на протеини кои циркулираат во
плазмата чија концентрација може да се намали или зголеми во зависност
од инфламацијата. Цитокините, интерлеукин 1, интерлеукин 6 и тумор
некротични фактор се оние кои ги активираат протеините на акутна фаза.
Во оваа група спаѓаат: Ц реактивен протеин, серумски амилоид А,
серумски амилоид П..
 Комплемент систем
 Клетки
o Неутрофилните гранулоцити – реагираат први за време на
инфекција , застапени се со 50 % - 60 % во крвотокот , по потреба
влегуваат и во ткивата по пат на дијапедеза (преку атхезивни
молекули-селектини на површината на ендотелот кај оштетеното
место) , имаат краток живот, не се антиген презентирачки клетки.
Ослободуваат пероксид и азотен оксид кои имаат бактерицидно
дејство. Ослободуваат цитокини, кои имаат хемотаксично дејство.
Ослободуваат и еластаза, колагеназа, кои го ремоделираат
оштетеното ткиво.
o Моноцити(5% во крв) и макрофаги – во одредени органи имаат
специфични имиња како на пр. Макрофаги во хепар (купферови
клетки), во алвеоли (алвеоларни макрофаги) , во коска
(остеокласти) , во мозокот (микроглија). Откако моноцитот ќе
помини во ткивото – макрофаг. Макрофагите “фагоцитираат ѓубре”
. Макрофагите имаат улога на антиген – презентирачка улога (по
контакт со INF-гама). Доколку е активиран од INF-гама и бактерија
тогаш има фагоцитно дејство.
 o Клетки природни убијци – убиваат сопствени клетки инфицирани
со фунги, вируси, бактерии (интраклеточни инфекции) . Убиваат
и клетки на канцер. Како ги убиваат? Кога доаѓа во контакт со
клетката проверува дали на површината има HLA молекули, кај
домаќинот ги има, доколку ги нема , што е случај кај
заразени/туморски клетки тогаш ги напаѓаат. Ослободуваат
перфорини и гранзими.
Толовидни рецептори (TLR)
Претставуваат трансмембрански протеини, присутно на макрофагите. Тие се како
“чувари”, препознаваат ГРУПИ на микроорганизми, а не поединечни. Се врзуваат
за шаблоните од микроорганизмите. Започнуваат каскада на реакции за убивање
на микроорганизмите. (TLR1- паразити, TLR2-грам позитивни, TLR3- грам
негативни).

Што се случува кога TLR рецепторот ќе се врзи за микроорганизмот?

 Фагоцитоза на таргет клетка
 Апоптоза на клетка
 Поттикнува воспаление
 Секреција на цитокини

ФАГОЦИТОЗА
-го знајте процесо стопати е спомант- фагозом, фаголизозом, итн... Битно е тука да
се знај дека макрофагите имаат Fc рецептор и можат да се поврзат со Fc
рецепторот за антителото, кое го има врзано антигенот, со што ќе се олесни
фагоцитозата. Имаат и рецептор за C3b (компонента на комплемент системот) која
исто така може да се врзи за површина на микроорганизам.

Комплемент систем
Дел од неспецифичен имун одговор.Претставува група од 30 протеини синтетизирани
главно во ХЕПАР, но може и во епителни клетки на ГИТ, моноцити, макрофаги. Се
изразуваат нумерички (C1-C9) или со букви (фактор D, B). Функции на комплемент системот
се: лиза на клетките, опсонизација на клетки, активација на восплалителен одговор и
клиренс на имуни комплекси.
Циркулираат во крвотокот во неактивна(зимогена) форма. За да тие се активираат треба
да се раздвојат на два дела: фрагмент А (помал) и фрагмент Б (поголем). Поголемиот
фрагмент ја продолжува каскадата.
Класичен пат на активација ( ПОТРЕБНО Е ПРИСУСТВО НА АНТИГЕН-АНТИТЕЛО )
Субкомпонентата C1q се прикачува за Fc фрагментот на
антителото(igM>>igG3>>igG1>>igG2-најлесно може да го активира игМ оти е пентамер и
може сама да активира комплемент , а потребни се 1000+ молекули на игГ да активираат
комплемент) на нејзе се додаваат C1r и C1s, кои заедно ја градат C1QR2S2. C1QR2S2 го
дели C4 на C4а и C4b(а компонентата изостанува), го дели и C2 на C2a и C2b(б
компонентата изостанува). C4b се спојува со C2a и се формира C4bC2a или уште познато
како C3 конвертаза. C3 конвертазата го дели C3 на C3a и C3b (а компонентата не е
потребна) , C3b се спојува со C4bC2a(C3 конвертаза) и се добива C5(C4bC2aC3b)
конвертазата. C5 конвертазата ја цепи C5 на C5b(се прилепува за таргет клетката) и C5a
(а изостанува и има хемотаксично дејство). СЕ АКТИВИРА ТРЕТ

Алтернативен пат на активација ( НЕ Е ПОТРЕБНО ПРИСУСТВО НА АНТИТЕЛО )

Се активира со спонтана хидролиза на C3, се дели на C3a(во околина) и C3b(има краток
полуживот и мора одма да се поврзи за таргет клетка, истовремено се спречува и
хиперпродукција). Се врзува за активатори од микроорганизми . Активатори се
липополисахариди, габи, паразити, туморски клетки. Потребни се и фактор B и D . Факторот
D го цепи факторот Б на Ba и Bb. Бб се заедно со C3b се врзува за мембраната и се
формира C3bBb (C3 конвертаза). C3 конвертазата го дели C3 на C3a и C3b (а компонентата
не е потребна) , C3b се спојува со C3bBb(C3 конвертаза) и се добива
C5(C3bBbC3b)конвертазата. C5 конвертазата ја цепи C5 на C5b(се прилепува за таргет
клетката) и C5a (а изостанува и има хемотаксично дејство). СЕ АКТИВИРА ПРВ.
Лектински пат на активација ( НЕ Е ПОТРЕБНО ПРИСУСТВО НА АНТИТЕЛО )
Започнува со создавање на “smart bombs”, т.е MBL ( MANOSA BINDING LECTIN ) кој е
протеин и се синтетизира во хепар. MBL се врзвува за манозата која е дел од бактерискиот
ѕид и на ГРАМ ПОЗИТИВНИ и на ГРАМ НЕГАТИВНИ бактерии. Откако MBL ќе се врзи за
мембраната, иницира активација на MASP 1 и MASP 2 . Формираниот комплекс
MBL/MASP1/MASP2 ја цепи C4 на C4а и C4b(а компонентата изостанува), го дели и C2 на
C2a и C2b(б компонентата изостанува). C4b се спојува со C2a и се формира C4bC2a или
уште познато како C3 конвертаза. C3 конвертазата го дели C3 на C3a и C3b (а
компонентата не е потребна) , C3b се спојува со C4bC2a(C3 конвертаза) и се добива
C5(C4bC2aC3b) конвертазата. C5 конвертазата ја цепи C5 на C5b(се прилепува за таргет
клетката) и C5a (а изостанува и има хемотаксично дејство). СЕ АКТИВИРА ВТОР.

ЗОШТО ХУМАНИТЕ КЛЕТКИ НЕ МОЖАТ ДА АКТИВИРААТ ЛЕКТИНСКИ ПАТ?

Затоа што имаат сијалина киселина на мембраната која ги покрива шеќерните
продукти(манозата) и не дозволува интеракција со MBL, т.е MBL се врзува за туѓи тела, а
не за сопствени клетки.
Заеднички дел од активациониот пат на комплементот
C5b се прилепува за таргет клетката заедно со C6,C7,C8,C9 и ја градат стукртурата MAC
(Membrane attack complex) која што прави пора во мембраната на штетниот агенс. Јоните
излегуваат надвор од клетката, а водата влегува во неа (бабри и пука).
Една C3 конвертаза активира иљадници C3 компоненти (“loop” принцип). C3b ќе формира
C5 конвертаза, а другите C3b ќе учествуваат во процесот на ОПСОНИЗАЦИЈА.

Регулација на комплемент систем

1. Пасивен механизам – компонентите имаат многу краток начин на полуживот
(неколку милисекунди), со што ако нема некој патоген агенс да се врзат, одма ќе се
инактивираат
2. Активен механизам – со регулаторни протеини (зафаќаат ½ од целиот комплемент
систем) “НЕ ГИ БАРАМЕ ЗА НА ИСПИТ РЕГУЛАТОРНИТЕ” – ПРОФ. ДР. КОЧО
ДИМИТРОВСКИ
Опсонизација
Овозможена преку C3b, во помала мера и C4b , која со едниот дел се врзува за патогениот
микроорганизам, а со другиот дел за соодветниот рецептор од ФАГОЦИТОТ.
Клиренс на имуни комплекси
Овозможено преку C3b, кој се поврзува за имуниот комплекс со едниот дел, а со другиот
се поврзвува со соодветен рецептор на ЕРИТРОЦИТИТЕ(CR1 рецептор). Каде што се
насочуваат во хепарот и слезината и од страна на макрофагите комплексот е фагоцитиран,
а еритроцитот продложува да циркулира.
Со активирање на комплемент системот се активира и КОАГУЛАЦИЈАТА. Затоа при
тромбози даваме и антибиотици за да не се активира комплементот.
Недостиг во систем на комплемент
Главно е заради дефицит на C3- најизразени сиптомоми на чести инфекции и имуни
комплекси (не може да се елиминираат)

Создавање и развој на Б лимфоцити

„ОД АЛХЕМИЧАРИ И ЛАУРЕН КНИГАТА“

Припаѓаат на стекнатиот(хуморален) имун систем.

Најпрво, во феталниот период се создаваат во црн дроб, а подоцна се создаваат во
коскената срцевина.
Се развиваат во 2 фази кои се физички одвоени:
1. Антиген НЕЗАВИСНА фаза(зреење) – се создаваат во коскената срцевина, од матична
клетка која преминува во зрел Б лимфоцит. Низ овој процес се случуваат разни
рекомбинации на гени (recombination activating genes 1 и 2), се кодираат разни
рецептори на Б лимфоцитите. Секој лимфоцит во коскената срцевина има
специфичност, независна од антигенот. Откако ќе ја стекни специфичноста се
насочува во крвотокот, па во лимфа. СЕ СОЗДАВА НАИВЕН Б ЛИМФОЦИТ. При
циркулирање во крвта/лимфата тие се сретнуваат со соодветен антиген (антиген
специфичен за рецепторот на Б лимфоцитот). Ако не најде антиген дури циркулира ќе
УМРИ. На кратко: се создава антигенски рецептор, спефичност на клетка, отстранува
само-реактивни клетки(процес на негативна селекција), само корисните клетки одат во
периферијата.
2. Антиген ЗАВИСНА фаза(активација и диференцијација) – настапува кога Б лимфоцитот
ќе се поврзи со соодветниот антиген. Се случува во секундарни лимфни органи
(слезина, пајерови плочи, waldeyerov прстен).

Во коскената срцевина прогениторските Б лимфоцити стапуваат во контакт со

СТРОМАЛНИТЕ клетки преку клеточни атхезивни молекули. Стромалните клетки
секретираат разни рецепторски молекули за Б лимфоцитот, но и други молекули кои го
помагаат развојот на Б лимфоцитот. Стромалната клетка секретира и ИНТЕРЛЕУКИН-7,
кој претставува импулс за пролиферација на Б лимфоцитот.

Пре-Б клеточен рецептор овозможува преживување(понатамошно

созревање/пролиферација) на Б лимфоцитот. Пре-БКР овозможува преуредување на
тежок ланец и поттикнува влегување во клеточен циклус. Поврзувањето на пре-Б
клеточниот рецептор е клучно за развој на лимфоцитите.
Протеините кои го заменуваат лесниот ланец се нарекуваат сурогатен лесен ланец. Пре-
БКР праќа сигнал (а сигналот се продуцира кога сите овие молекули подолу на сликата ќе
се поврзат).
ОВАЈ СИГНАЛ Е МНОГУ БИТЕН, АКО НЕ СЕ ДОБИЕ НЕМА МАТУРАЦИЈА! ПО ОВОЈ
СИГНАЛ ИМАМЕ РЕАНГАЖИРАЊЕ НА ГЕНИТЕ КОИ ГО КОДИРААТ ЛЕСНИОТ СИНЏИР.
ПОСЛЕ ОВА ВЕЌЕ СЕ НАРЕКУВААТ НЕЗРЕЛА Б КЛЕТКА (види слика погоре)
АКО Б ЛИМФОЦИТОТ ИМА И игД и игМ антитела на површина – ЗРЕЛ НАИВЕН, откако ќе
сретни антиген, игД ќе ги снема заради процес познат како “ АЛТЕРНАТИВЕН
СПЛАЈСИНГ “
Во периферијата среќаваме 2 вида на Б лимфоцити:
Б2 клетки –неискусни кои имаат антитела на својата мембрана и продолжуваат кон антиген
зависната фаза. Распространети се насекаде. Се возобновуваат во коскена срцевина.
Препознаваат епитопи на антигени како протеини. Изотипско превклучување – синтеза на
антитела со иста специфичност, а различен вид. Ги препознаваат Т зависните антигени.
Б1 клетки (примитивни) – во плевра и перитонеум, не се создаваат во коскена срцевина,
имаат специфичен маркер (CD5). МАРКЕРО СЛУЖИ ЗА ДОДИФЕРЕНЦИРАЊЕ. Спонтано
создаваат антитела. Имаат можност да создаваат природни антитела. Природни антитела
(игМ) се оние антитела кои се создаваат без претходна сензибилизација со антиген.
Способни за самообновување Препознаваат епитопи на антигени како
јаглехидрати(полисахариди). Препознаваат Т независните антигени.

Антигените кои иницираат Т лимфоцитите да помогнат на Б лимфоцитите се нарекуваат

тимус ЗАВИСНИ антигени. Антигените кои НЕ иницираат Т лимфоцитите да помогнат на
Б лимфоцитите се нарекуваат тимус НЕЗАВИСНИ антигени.
Една Б клетка на својата површина може да има и две антитела (игМ и игД), но со иста
антигена специфичност
ПРЕНОС НА СИГНАЛИ ОД ПОВРШИНА НА КЛЕТКА КОН ЈАДРО
Откако незрелиот Б лимфоцит ќе се пушти во циркулацијата и ќе се поврзи за соодветниот
антиген, преминува во антиген зависната фаза.
Сигналот од надворешната средина(антигенот) до Б клетката ќе се пренеси преку
интрацелуларен домен кој е сместен веднаш до антителото на мембраната. Сигналот
потоа се засилува низ Б корецепторски комплекс(CD81, CD21, CD19) кој исто така е
сместен на мембраната. Откако антигенот ќе се врзи за антителото се фосфорилира
корецепторскиот систем и имуплсот се засилува 100302130132 пати. Сигнализирањето
продолжува кон јадрото преку
1. Митоген активирани протеин кинази (MAP kinase)
2. Зголемување на внатреклеточен Ca посредува од IP3
3. Активација на протеин киназа C посредувано со DAG
Конечниот ефект е активирање на гени, чии продукти ќе учествуваат во имуниот одговор.
Целиот одговор се темели на пролиферација на Б лимфоцитите кои го препознале
антигенот.

ДИФЕРЕНЦИЈАЦИЈА ВО ПЕРИФЕРИЈАТА
Зрелиот лимфоцит во периферијата циркулира, сретнува антиген, влегува во процес на
додиференцирање, (7-14дена) односно преминува во Иг секретирачка плазма клетка.
РАЗЛИКИ ПОМЕЃУ ЗРЕЛИОТ НАИВЕН Б ЛИМФОЦИТ И ПЛАЗМА КЛЕТКА
Лимфоцитот откако ќе го сретни антигенот и ќе го врзи се упатува кон секундарниот
лимфоиден орган (пр. Лимфен јазол). Во лимфниот јазол тој влегува во Б клеточната зона
преку аферетниот сад. Голема улога играат и дендритичните клетки, сместени во јазолот,
кои помагаат во прикажувањето на антигенот на Б лимфоцитот. Откако Б лимфоциот со
својот СПЕЦИФИЧЕН рецептор ќе го препознае антигенот, ќе се формира ГЕРМИНАЛЕН
(ЗАРОДИШЕН) центар во кој се случува созревањето на Б лимфоцитот. НА КРАЈОТ ОД
ПРОЦЕСОТ СЕ ИЗДОВОЈУВААТ Б ЛИМФОЦИТИТЕ СО НАЈВИСОКА СПЕЦИФИЧНОСТ ЗА
АНТИГЕНОТ. Резултат на ова созревање се 2 клеточни линии:
1. Плазма клетки – кои ќе ослободуваат антитела
2. Памтечки клетки

МАКСИМАЛНА СПЕЦИФИЧНОСТ НА Б ЛИМФОЦИТОТ СЕ ПОСТИГНУВА СО

МЕЃУСЕБНА СОРАБОТКА НА Б ЛИМФОЦИТ, ДЕНДРИТИЧНА КЛЕТКА И Т ЛИМФОЦИТ

Б ЛИМФОЦИТОТ МОЖЕ ДА ИГРА УЛОГА НА АНТИГЕН ПРЕЗЕНТИРАЧКА КЛЕТКА

Антигенот кој ќе го препознаат, можат да го дигестираат во лизозоми, и дел од него да го
поврзат со HLA/MHC молекули (поврзаноста е помеѓу пептид од антигенот и една
молекула). Ова служи за да се направи соработка со Т лимфоцитот. “Овде станува малце
покомплицирано” – A. Петличковски. (Врати се погоре на то дека б2 лимфоцитите имаат
потреба од Т лимфоцити)
На Б1 лимфоцитите доволно му е ЕДЕН сигнал: откако ќе врзат антиген можат да
продолжат да пролифериаат
На Б2(95% зафаќаат) лимфоцтите му се потребни ДВА сигнали:
1. Врзувањето за антиген
 2. Контактот со Т помагачки лимфоцит (преку CD40 лиганд, CD4 корецептор, Т кл.
Антиген рецептор кои се наоѓаат на мембраната на т лимфоцитот; HLA молекула од
страна на б лимфоцитот)
После овој контакт се овозможува пролиферација на Б лимфоцити. Се зголемува
експерсија на BCL-XL гени(антиапоптотичен сигнал) во Б клетката. Нели ако Б лимфоцитот
не најде антиген – умира, епа ако најди антиген нема да умри ( КОНТАКТОТ ПОМЕЃУ Б И
Т ЛИМФОЦИТОТ ЈА СПРЕЧУВА АПОПТОЗАТА НА Б ЛИМФОЦИТОТ, со експресија на овие
гени спомнати погоре). Дополнително Т лимфоцитите секретираат IL 4,5,6, интерферон,
ТГФ-БЕТА.
ЦИТОКИНИТЕ СЕ ИСКЛУЧИТЕЛНО ВАЖНИ ВО СИТЕ НИВОА ОД ИМУНИОТ ОДГОВОР,
А СЕ ПРОДУКТ НА Т ПОМАГАЧКИ ЛИМФОЦИТИТЕ!!!
Функции на создадените АНТИТЕЛА
1. Создадените антитела многу ретко имаат директен ефект врз антигенот, но кога има
се должи на неутрализација на бактеријата (да неможи да се врзи на клетката и да
ја оштети). Доколку АТ се поврзи за бактеријата – спречена инвазија, а доколку се
поврзи за токсинот – спречена токсичност.
2. Опсонизација (обележување) на антиенот преку FC рецептор , за да фагоцитите
можат да ги препознаат и да ги лизираат
3. Активација на комплемент системот преку FC рецептор.

Организација и прикажување на имуноглобулински гени (ПЕТЛИЧКОВСКИ)

Во коскената срцевина завршува комбинацијата на ИГГ гените и создавањето на пре-Б
клеточен рецептор (ако не се создаде пре-Б клеточен рецептор , лимфоцитот не може да
премини во периферија) . УСЛОВ ЗА Б ЛИМФОЦИТОТ ДА ПРОДОЛЖИ ВО ПЕРИФЕРИЈА
Е ГЕНЕРИРАЊЕ НА ПРОДУКТИВЕН ИГГ РЕЦЕПТОР(пре-Б клеточен рецептор).
Антителата можат да останат фиксирани на Б лимфоцитот и да играат улога на рецептори
- мембрански антитела , или можат да бидат секретирани во периферијата – растворливи
антитела
Структура на антитела:
1. Два тешки ланци (H)
2. Два лесни ланци (L)
3. Амино терминален (ВАРИЈАБИЛЕН) регион
4. Карбоксил терминален (КОНСТАНТЕН) регион
Веригите меѓусебно се поврзани со дисулфидни врски
Постојат 5 класи на ИгГ кои се разликуваат по тешките ланци: GMADE
Имуниот систем создава ТРИЛИОНИ различни антитела. Потребни се милион гени за
синтеза на антитела.
Во човечкиот геном има околу 20500 протеин кодирачки гени, а се создаваат еден куп
различни антитела, како е тоа можно???
СОЗРЕАНИОТ ЛИМФОЦИТ НЕМА ИСТА ДНК КАКО И ДРУГИТЕ СОМАТСКИ КЛЕТКИ, А
ОВА СЕ ДОЛЖИ НА ГЕНСКОТО ПРЕКРОЈУВАЊЕ. (СПЕЦИФИЧНО ЗА СЕКОЈ
ЛИМФОЦИТ)
Комбинациите се регулирани од рекомбинациски сигнални секвенци (РСС), па и не е
толку случајно!
КОМБИНАЦИЈАТА Е ЗАСИЛЕНА СО ДОДАВАЊЕ НА П И Н НУКЛЕОТИДИ
Што би се случило доколку лимфоцитот препознава 2 гени?Кога лимфоцитот поминува низ
созревањето можно е да препознае сопствен антиген и да развие антитела кон него, а пр.
за некоја бактерија да не развие (сегментот за препознавањето на бактеријата се
делетира) со што отвора дупка во препознавачкиот репретоар на клетката.
АЛЕЛСКОТО ИСКЛУЧУВАЊЕ ДОЗВОЛУВА ЕДЕН ЛИМФОЦИТ ДА ПРЕПОЗНАВА ЕДЕН
АНТИГЕН. АЛЕЛСКОТО ИСКЛУЧУВАЊЕ ПРИДОНЕСУВА ЗА ДА ЛИМФОЦИТОТ ГИ
ПРЕПОЗНАВА ТУЃИТЕ АНТИГЕНИ А НЕ СОПСТВЕНИТЕ АНТИГЕНИ. ТАКА ШТО.
КЛЕТКИТЕ КОИ ПРЕПОЗНАВААТ СОПСТВЕНИ АНТИГЕНИ ЌЕ БИДАТ ИЗБРИШАНИ, А
СИТЕ ДРУГИТЕ ДА СТИГНАТ ДО ПЕРИФЕРИЈАТА. ИСТО ТАКА ТОА Е И ШАНСА ЗА
ЛИМФОЦИТОТ ДА ЈА ДЕФИНИРА СВОЈАТА СПЕЦИФИЧНОСТ!
Во генското преуредување може да се создаде и антитело кое препознава сопствени
антигени. ТИЕ МОРА ДА БИДАТ ЕЛИМИНИРАНИ ИЛИ ОГРАНИЧЕНИ. Во периферијата таа
клетка станува АНЕРГИЧНА (нема да биди реактивна, нема ни да умри, ќе си циркулира)

Организација и прикажување на имуноглобулински гени (КИРИЈАС)

За да го заштити домаќинот, имуниот систем мора да создаде голема палета на антитела.
Лесниот ланец е кодиран од три фамилии на генски сегменти. Користењето на различни
генски сегменти го овозможува создавањето на различни рецептори. Во развојот во
срцевата коскевина (антиген независна фаза) се случуваат генските рекомбинации за
создавањето на рецепторот. Најпрво се преуредуваат тешките ланци, па лесните ланци
и се создава зрела неискусна б лимфоцитна клетка.

Лесните вериги имаат –V, -J и –C генски сегменти ( V и J се варијабилни) (C e константен).

Тешките вериги имаат –V, -D, -J, и -C генски сегменти. (V, D и J се варијабилни)
Пред секој –V сегмент има сигнал за кодирање(лидер секвенца).
V-J ГЕНСКО ПРЕУРЕДУВАЊЕ НА ЛЕСНА ВЕРИГА
Најпрво се спојуваат V и J генскиот сегмент и добиваме преуредена днк верига, која се
состои од лидер секвенца, интрони, преуреден VJ сегмент и C регион. Подоцна, во
процесот на транскрипција се скратуваат интроните , следува сплајсинг процесот и
процесот на полиаденилација каде што се додава полиаденилна опашка.Се создава mRNA
која го напушта јадрото и оди во цитоплазмата каде што се врзува за рибозомите и во
процесот на транслација се синтетизира полипептидот, каде што се отстранува лидер
секвенцата и се добива капа лесна верига од VJC.

*Интрон е делот од првичниот РНК сегмент, кој не се кодира, т.е се отстранува во сплајсинг
процесот.
V-D-J ГЕНСКО ПРЕУРЕДУВАЊЕ НА ТЕШКА ВЕРИГА
Најпрво се спојуваат еден D генски сегмент со J генски сегмент, а потоа DJ се спојува со V
генски сегмент и се формира VDJ генски сегмент (варијабилно подрачје). Се создава
првичниот РНК сегмент кој што содржи лидер секвенца, интрони, преуреден VDJ сегмент и
C регион. Подоцна, во процесот на транскрипција се скратуваат интроните , следува
сплајсинг процесот и процесот на полиаденилација каде што се додава полиаденилна
опашка. Се создаваат 2 секвенци ( 2МРНА МОЛЕКУЛИ) се упатуваат кон рибозомите во
цитоплазмата, подлегнуваат на процес на транслација, отстранување на лидер секвенца и
создавање на 2 полипептидни вериги (ми и делта).
Механизам на рекомбинации на VDJ и VJ сегмент
Рекомбинацијата е катализирана од сет на ензими наречени рекомбинациски сигнални
секвенци (RSS) . RSS не дозволуваат да се спојуваат сегменти од ист вид. Најзначајни се
РАГ 1 и РАГ 2 ензимите.
Што придонесува за антителна разновидност?
1. Постоење на генски сегменти во тешки и лесни вериги
2. Додавање на П и Н нуклеотиди
3. Егзонуклеазно ообликување
4. Афинитетно зреење
5. Соматска хипермутација, итн....
Алелско исклучување од петличковски исто.
Рецепторско едитирање
Доколку се синтетизира автореактивен рецептор, тогаш тој ќе се замени во процес на
рецепторско едитирање . Обично е на лесната верига.
Незрелите Б клетки на површината имаат само игМ, но како што зреат тие ги
поставуваат и игД рецептори. По стимулација на антиген , Б клетката создава
секреторна форма на игМ.
Превкучување на класи
По стимулација со антиген, се случува комбинација на ниво на ДНК уште позната како class
switch recombination (CSR), со што се овозможува Б клетката да синтетизира антитело со
друга тешка верига со што се менува ефекторната функција ( се менува тешката верига ),
антителото сеуште е со ИСТА СПЕЦИФИЧНОСТ.

Антигени и антитела
Имуногеност е способност да се поттикне хуморален или клеточен одговор. Антигеност
или антиген е нешто што е туѓо за организмот. Секој имуноген е антиген, но не секој
антиген е имуноген.

 Б-клетките кога дојдат во контакт со антиген се диференцираат во два типа клетки:

ефекторни и памтечки. Ефекторните клетки се всушност плазма клетките кои
учествуваат во создавање на антитела.
 Т-клетките кога дојдат во контакт со антиген исто се диференцираат во ефекторни
и памтечки клетки. Во овој слулај ефекторните клетки се Цитотоксични Т-
лимфоцити или Т-помагачки лимфоцити кои лачат цитокини.
  Хаптените се мали антигени молекули кои не можат сами да поттикнат
специфичен имун одговор. За таа цел се врзуваат за носачи со помош на кои го
поттикнуваат истиот.

За еден антиген да биде имуноген треба да има неколку особини:

 Туѓоста-колку е подалеку од човечкиот вид е поголем имуноген

 Молекулската големина-обично поголемите молекули се поимуногени
 Хемискиот состав и хетерогеноста-ако е полимер од една амино к-на нема
имуногеност, хетероимуногените се поимуногени од хомоимуногените
 Прифатливоста за обработка и прикажување на антиген
Покрај особините, и биолошкиот систем придонесува за имуногеноста:

 Генотипот од животното примател

 Имуногенско дозирање и начин на внесување
 Помагачи (адјуванси) опстојувањето на антигенот е продолжено, констимулатните
сигнали и локалното воспаление се зголемени, стимулирано е неспецифично
размножување на лимфоцитите.

Епитоп е дел од антигенот кој е препознаен од антителото. Соодветниот дел од

антителото е наречено паратоп. Тие се одликуваат со голема специфичност, како клуч и
брава.
Б-клетките имаат соодветни карактеристики според кои се разликуваат од Т-клетките.
Пример Б-клетките можат да се врзат за антигенот ако е тој слободен, со неговите
имуноглобулини и со мембрански врзаните рецептори, а Т-клетките мора да го видат
антигенот обработен и прикажан од ХЛА или ГТК молекулите, а не можат директно да го
препознаат и да се врзат со него. Во однос на хемиската природа Б-клетките можат да
препознаат и протеин и полисахарид и липид, а Т-клетките најмногу препознаваат
протеини, а липидите и гликолипидите само ако се претставени преку ХЛА системот. За
да може епитопот да е препознаен од Б-клетките тие мора да бидат пристапни,
хидрофилни, подвижни пептиди од последователни или непоследователни
аминокиселини, а Т-клеточниот рецептор препознава внатрешни линиски пептиди
обработени од ХЛА молекули.
Антителата се хетеродимери изградени од две лесни и две тешки вериги поврзани меѓу
себе со дисулфдни мостови. Има два типа лесни мостови: капа или ламда зависно од
амино киселините во веригата. Има 5 тешки алфа за ИгА, епсилон за ИгЕ, делта за ИгД,
гама за ИгГ и ми за ИгМ. Во зависност од тоа кој е типот на тешката верига се одредува
за кој имуноглобулин станува збор. Лесните вериги се составени од два домени: еден
варијабилен и еден константен, а тешките од еден варијабилен и 3-4 константни домени.
ИгА, ИгД и ИгГ имаат зглобно подрачје. Подрачјата кај варијабилните домени служат за
врзување на антигенот кај-комплементарно одредувачко подрачје (кај NH3 крајот), а долу
со стеблестиот СОО- дел антителото ги извршува звоите ефекторни функции. На тешкиот
синџир уште има поврзано и шеќерни молекули па антителата заклучно се гликопротеини.
При разградување со протеолитичниот ензим папаин се добиваат 2 идентични фрагменти
Fab (Fragment antigen binding) и 1 Fc фрагмент (Fragment crystallizable).

Под ефекторни функции на антителата се подразбира дека Антителата само

препознаваат и врзуваат антигени, а не ги убиваат или отстрануваат. Кога антигенот ќе се
поврзе за површината на антителото може да:

 делува како опсонент кој ќе ја помогне опсонизацијата на антигенот и потоа

полесно ќе дојде до фагоцитоза
 може да го активира комплементот преку антиген-антитело комплексите
 преку неутрализација -кога влезе некој античен на чија површина има рецептори за
хумените антитела тие се врзуваат и го блокираат микроорганизмот
 преку антитело зависна клеточна цитотоксичност посредувана од клетки природни
убијци и лимфоцири
 Антителата имаат способност за минување низ епителниот слој со трансцитоза.

ИгГ-се создаваат при повторен контакт со ист антиген, рате после 1 недела
 Најзастапен од серумските имуноглобулини (80%)
 Четири поткласи (ИгГ1, ИгГ2, ИгГ3, ИгГ4) во зависност од тоа колку дисулфидни
врски има во зглобното подрачје
 ИгГ1, ИгГ3 и ИгГ4 ја минуваат плацентата
 Активација на комплемент ИгГ3>ИгГ1>ИгГ2
 ИгГ1 и ИгГ3 се врзуваат со висок афинитет за Fc рецепторите на фагоцитните
клетки
 ИгМ-најголем, од 5 мономерни едицини
 5% до 10% од вкупниот серумски имуноглобулин
 10 антиген врзувачки места
 Има дисулфидни и една Ј (врзувачка) верига
 Првата класа која се создава при прв контакт со антигенот
 Активатор на комплементот
 Го има во мукозните секрети

ИгА
 Доминантен имуноглобулин во телесните течности: млекото, солзите, плунката,
слузта од бронхијалниот, генитоуринарниот и дигестивниот тракт.
 Димер: Ј-верига и секреторен дел ги поврзуваат двете мономерни единици.
 2 подкласи: ИгА1 и ИгА2
 Значајна ефекторна функција на површината на мукозните мембрани
 Преку доењето (млеко) го штити новороденото во првите месеци
  Се создава од плазма клетките која лачи двомерен ИгА кој се врзува за поли ИгГ
рецепторот, настанува ензимско распарчивање па се ослободува во телесните
течности

ИгЕ
 Ефекторен при паразитарна инфекција
 Посредува хиперсензитивни реакции (алергија)

ИгД
 Присутен на површината на зрели Б-Ли заедно со мИгМ
 Ниска концентрација во серум
 Непозната ефекторна функција
Б-клеточен рецептор е составен од трансмембрански комплекс од мембрански
врзано антитело и дисулфидно врзани хетеродимери Иг-алфа/Иг-бета кои се неопходни за
да се пренесуваат сигналите во цитоплазматските сигнали молекули. Поточно, прво се
врзува антигенот за мембранскиот имуноглобулин и кога треба да помине преку
плазмината мембрана преминува на долгите цитоплазматски опашки од Иг-алфа/Иг-бета
и го внесува сигналот во внатрешноста.

Моноклонски антитела се антитела кои реагираат со еден специфичен епитоп за

даден антиген, а поликлоналните реагираат со различни епитопи за даден антиген.
Антиген-антитело реакциите се поврзуваат со нековалентни врски: водородни, јонски,
хидрофобни, Вандер Валсови сили кои се многу слаби, па затоа е потребна строга
комплементарност. Комбинираната сила на нековалентните врски меѓу едно антиген
врзувачко место и еден епитоп претставува афинитет на тоа антитело за тој епитоп.
Антигенот може да биде и мултивалентен, да има повеќе идентични епитопи.
Авидитет на антителото е вкупната сила на сите интеракции со таков мултивалентенанти
ген. Вкрстена реактивност на антителото настанува кога два различни антигени делат
идентичен или доста сличен епитоп (Пр. Антигените од АБО крвните групи)
Антиген-антитело реакции: Преципитација (таложење): кај радијална
имунодифузија на агар, двојна имунодифузија, имуноелектрофореза, Аглутинација
(слепување): одредување на крвни групи, ЕЛИСА, Имунофлуоресценција, Проточна
цитометрија
MHC/HLA комплекс
МНС комплексот претставува група на гени кои одредуваат синтеза на одредени протеини.
Тие протеини се наоѓаат на површината на клетки и играат улога во клеточното
препознавање, имаат улога на антигени. Клетките на еден организам имаат уникатна
комбинација на овие протеини-антигени при што својот имун систем си ги препознава
сопствените антигени. Тие играат улога на имунолошка идентификација на клетките на
еден организам ( разликување на туѓото од своето).
Овие протеински антигени служат и за презентирање на ендогени и егзогени пептиди.
Гените се сместени на малиот крак од 6тиот хромозом . Овој регион е поделен во три класи
( класа 1, 2 и 3).
Името на создадените антигени – протеини го носи истото името на гените во соодветните
класи .

Кај првата класа еден ген дефинира еден антиген , а кај втората два гени дефинираат еден
антиген.
Наследувањето на овие гени е од родителите . Целиот сегмент од на МНС се наследува
во блок и се нарекува хаплотип и се најдува на едната хроматида . Секој родител дава по
еден хаплотип па затоа децата се 50% идентични со таткото и 50% идентични со мајката .
И двата хаплотипови се експресираат кодоминантно односно сите гени се експресираат .
Различноста кај овие гени не доаѓа преку генски реаражман .
Овие гени определуваат молекули антигени – пептиди
- Класа I А Б и Ц гените определуваат антигени со соодветните имиња кои се состојат
од тежок синџир составен од 3 домени алфа 1, алфа 2 и алфа 3 и плус има уште
еден домен бета 2 микроглобулин кој е кодиран од ген на 15тиот хромозом , а е
потребен за ХЛА молекулите од класа 1 бидат целосни
- Класа II молекулите се состојат од два синџири , секој синџир има по два домени
алфа 1,алфа2 и бета 1 , бета 2 дефинирани од ген А и ген Б како на сликата погоре
со гените.
Дистрибуцијата на МНС класа 1 е на скоро сите клетки со јадро и на тромбоцитите ( иако
тие немаат јадро , во текот на нивниот развиток кога биле мегакариоцити имале јадро па
затоа содржат ХЛА молекули) , вакви молекули немаат еритроцитите бидејќи немаат јадро
, па и многу се олсенува процесот на трансфузија на крв бидејќи не треба да се проверува
и компатибилноста на ХЛА комплексот .
Дистрибуцијата на МНС класа 2 е на антиген презентирачките клетки. Најмногу се наоѓаат
на дендритичните клетки , а особено при активација се зголемува експресијата и на Б
клетки, макрофаги и епителни клетки на тимус . Оваа експресија може да се зголемува (
експресија- густина на овие молекули на површината) up –regulation (особено на ендотелот)
, со помош на INF alfa, beta, gama , TNF , LT-лимфотоксин, IL-4 . Додека пак простагландини
, кортикостероиди, цитомегаловирус, аденовирус 12 и хепатит б ја намалуваат експресијата
на ХЛА молекули.

Овој систем е најполиморфен во човечкиот род. Разликата кај молекулите во класа 1 е во

жлебот помеѓу алфа 1 и алфа 2 домените , за класа 2 различноста е во бета 1 доменот
Најмногу полиморфизам прикажуваат гените заокружени со црвено

ХЛА антигените на површината се определуваат со серолошки методи со антитела .

ДОдека пак ХЛА гените се определуваат со молекуларна типизација .

Основна улога на МНС молекулите

Со помош на овие молекули настанува селекцијата на т клетките во тимусот. Потоа со
помош на овие клетки се презентираат сопствени и туѓи пептиди на мембраната на
клетките. Пептидот кој овие клетки го презентираат се наоѓа во жлебот помеѓу синцирите
на овие молекули. Молекулите од класа 1 во својот жлеб имаат пептиди кои не се подолги
од 9 амино киселини. Кај молекулите од класа 2 жлебот е отворен па пептидите можат да
бидат со должина до 28 аминокиселини .
Една МНС молекула може да врзува повеќе различни пептиди и обратно. Ова се нарекува
ПРОМИСКУИТЕТ.
Како настанува поврзувањето на ХЛА молекулите со пептидите

ХЛА класа 1 – секоја клетка со јадро содржи ваков тип, врзуваат ендогени пептиди како
што се:
- Дефектни рибосомални продукти
- Вирусни , туморски и паразитни пептиди
( протеин – од сопствено или туѓо потекло во протеозомот се сецка на поситни
делови , па се пренесува до ендопплазматски ретикулум , при што од тука тие се
прикачуваат на жлебовите на хла молекулите. ХЛА молекулите потоа одат до
површината на клетката и ги прикажуваат врзаните пептиди. Доколку пептидот е од
сопствено потекло не настанува реакција , ако пак е од туѓо тогаш се активира
имуниот систем)

ХЛА класа 2 – содржат имуните клетки и тие врзуваат егзогени пептиди како што се
- Бактериски антигени , дигестирани пептиди
Антиген презентирачките клетки вршат фагоцитоза и така внесуваат туѓи пептиди . Во
антиген презентирачките клетки има и ХЛА класа 1 и класа 2. Но во ендоплазматскиот
ретикулум жлебот на ХЛА класа 2 се блокира за да не може да врзува сопствени пептиди
и како таков молекулот на класа 2 излегува од ЕР и во цитозолот на клетката се поврзува
со туѓите пептиди . Овие молекули даваат информација што се случува надвор од клетките
,бидејќи се билборд за надворешноста.

МНС молекулите ги прикажуваат сопствените или туѓите пептиди на т клеточниот рецептор

.
Но покрај пептидите , т клетките можат да препознаат и липиди, тие се презентираат преку
некласични МНС – CD1 молекули кои немаат полиморфизам .
На друг начин на кој што т клетките можат да бидат активирани ( не преку пептид прикажан
од МНС) доколку во жлебот на МНС нема пептид, е преку суперантиген кој прави бајпас
преку т-клеточниот рецептор и МНС молекулата .

МНС и асоцираност со болести

Релативен ризик RR – покажува колку пати некој антиген е почесто застапен кај болни
одколку кај здрави луѓе. На табелата подолу се гледа кои болести се поврзани со кои ХЛА
антигени.
ХЛА молекулите можат да служат за вештачење на татковство.

Создавање и развој на Т лимфоцити

На обичен светлосен микроскоп нема разлика меѓу Т и Б лимфоцитите, главната разлика
е помеѓу нивниот рецептор . Т клетките имаат Т клеточен рецептор (TCR) , Б лимфоцитите
имаат Б клеточен рецептор (BCR). Т лимфоцитите се одговорни за реакција на имуниот
одговор кон штетници кои се наоѓаат внатре во клетката како вируси и паразити . Т
клеточниот рецептор може да има 2 синџири алфа и бета или пак гама и делта . Има едно
антиген врзувачко место , доминантно препознава протеини – пептиди и тоа ги препознава
пептидите презентирани преку МНС . Т рецепторот не се секретира после активација и не
се менува во тек на активација .
Т клеточен рецептор (TCR) е хетеродимер бидејќи се состои од два различни синџири,
каде најчесто доминираат алфа и бета синџирите. Секој синџир има два домени (еден
дистален и еден проксимален) поврзани со дисулфидна врска. Дисталните домени се
варијабилни домени , додека пак проксималните се константни и се најдуваат блиску до
клеточната мембрана . Всушност Т клеточен рецептор (TCR) се состои од дистален дел
(дистални домени) , проксимален дел (проксимални домени), трансмембрански и
цитоплазматски дел. Ваков тип на слична структура се среќава и кај имуноглобулини и хла
молекули .
Најважниот дел од т клеточниот рецептор TCR од имунолошки аспект е варијабилниот
домен бидејќи ја дава специфичноста на антигенот и се состои од три комплементарно
детерминирачки региони . Најваријабилни делови на тклеточниот рецептор се CDR1 2 и 3
регионите каде што 1 и 3 се специфични за пептидот (антигенот) со кој што рецепторот го
препознава антигенот , а 2 регионот е специфичен за сопствената мхц молекула .
Структурата на т рецепторот ја одредуваат четири гени алфа , бета , гама , делта кои се
одговорни за кодирањето на синџирите од т клеточниот рецептор , распоредени се на 7 и
на 14 хромозом . Варијабилниот дел на oвие гени содржи голем број на сегменти како и
Ј(спојниот- junction) делот . Со рекомбинирање на сегментите во гените се добиваат
различни комбинации на т клеточни рецептори. Генскиот реаранжм кој води до диверзитет
на т клеточниот рецептор оди според стратегија mix and match. Се создаваат разни
комбинации , првата комбинација која ќе биде функционална предизвикува алелно
исклучување односно го прекинува процесот на комбинирање и од оваа функционална
комбинација со трансформација и транскрипција се добива еден синџир- еден протеин.
Важни аспекти за TCR е дека секоја т клетка може да прикаже само еден вид TCR, односно
има голем број на рецептори ама со иста специфичност (еден вид рецептор насочен кон
еден антиген) .

Алфа бета клеточните рецептори препознаваат пептиди антигени презентирани од МНС

молекулите ,а гама делта се исклулок, се најдуваат на т лимфоцити во црева, утерус и јазик
односно места кои имаат контакт со надворешноста, немаат толку диверзитет како алфа
бета немаат потреба од презентација на протеини преку MHC, препознаваат
фосфолипифи ,класични липиди и интактни протеини, тие се битни кај инфекции како
туберкулоза и лајшманија и кај автоимуни заболувања како лупус, миозитис и мултипла
склероза. Кај гама-делта нема меморија. Многу важен е CD3 комплексот кој се најдува
веднаш до Тклеточниот рецептор. Овој комплекс секогаш се наоѓа на т-лимфоцити и
според него може да се одредат лимфоцитите дали се Т-лимфоцити . Претставува група
од 5 протеини со непроменливи синџири кои со комбинирање создаваат три хетеродимери
и еден хомодимер . Неопходен е за експресија на ТКР на клеточната мембрана и пренесува
сигнали после интеракција на антигенот со ТКР.
Има и други помошнички молекули кои или пренесуваат сигнали или имаат атхезивна
улога. Најбитни се CD4,CD8 ( служат и за атхезија и за пренос на сигнал ) CD28, CTLA-4 (
за пренос на сигнал). CD4 и CD8 се алтернативни молекули , тоа значи дека ако едната ја
има другата не може да ја има кај зрели т лимфоцити. CD4 се врзува за дел од класа 2 HLA
молекулите кои се најдуваат на антиген презентирчки клетки , што значи дека таа служи за
активирање на т лимфоцитите , па т лимфоцит кој содржи CD4 молекула се нарекува
помошнички т лимфоцит , бидејќи помагаат во активирање на имуниот систем . CD8 пак
се врзува за класа 1 на HLA молекулите која ја има кај сите клетки кои имаат јадро (освен
еритроцити) . Кога се прикажуваат сопствени пептиди нема никаква реакција , но кога
нашите клетки се инфицирани тогаш се активираат клетките кои содржат CD8 молекули и
ги убиваат инфицираните клетки на домаќинот па затоа се наречени цитотоксични т
лимфоцити. ( проточна цитометрија одредување на број на т лимфоцити и сооднос помеѓу
CD4 и CD8 2:1).
Т клетките се создаваат во коскена срцевина . Уште во 8-9 гестациска недела започнува
зреењето на т клетките. Тие излегуваат од коскената срцевина на ембрионот доаѓаат во
тимус каде настанува нивниот генски реаранжман со алелно исклучување при што се
задржува само функционалниот ген. Незрелите т клетките подлежат на позитивна и
негативна селекција . Одреден дел клетки кои ќе ја поминат селекцијата излегуваат како
зрели клетки во крвотокот и лимфотокот и тука може да се активираат до ефекторни или
меморија клетки .
Клетките навлегуваат во кортексот на тимусот и патуваат низ него до медулата се додека
не се заврши процесот на нивното зреење. Доколку човек нема развиен тимус се нарекува
DiGeorge- синдром и претставува вродена имунодефициенција и клеточниот имун одговор
не функционира . ТИмусот не е истиот во текот на животниот век , се развива после раѓање
и максимална активност достигнува до пубертетот ,потоа има спора регресија но сеуште
задржува минимална функција. Во него се случува едукација на т-лимфоцитите . Во
тимусот почнува зреењето на т-лимфоцитите , тие прво не прикажуваат тклеточен
рецептор и не прикажуваат CD4, CD8 молекули и затоа уште се наречени двојно негативни
– голи клетки . Овде се издвојуваат популациите на т-клетките со рецептор кој има гама и
делта синџири , ваквите клетки излегуваат од тимусот и не подлежат на селекции како
останатите т клетки со алфа и бета синџири . Во овој ран стадиум од тимусот излегуваат и
НК клетките ( клетки природни убијци) кои се разликуваат бидејќи содржат CD16 ,CD56
молекули. Тие не прикажуваат Fas лигант ( молекули кои стартуваат апоптоза) затоа не се
убиваат и можат да опстојат во тимусот . Во почетните стадиуми потоа настанува
генетскиот реаражман каде т лимфоцитите добиваат соодветни дефинитивни антиген т
клеточни рецептор. Секој т лимфоцит кој веќе се најдува во кортексот на тимусот на
површината има и CD4 и CD8 молекула и во оваа фаза т лимфоцитите се двојно позитивни
. ( на периферијата како зрели имаат САМО една од тие две).
Потоа следи позитивна селекција која се одвива во кортексот на тимусот од страна на
епителните клетки кои на својата површина како и сите клетки со јадро имаат хла молекули
од класа 1 и од класа 2 ( како и антиген презентирачките клетки) . Кога т клетката доаѓа во
контакт со епителната клетка, т клеточниот рецептор преку CDR2 деловите на неговиот
рецептор ги препознава антигенот претставен само од сопствените хла молекули на
епителните клетки на тимусот . ( тој мора да ги препознае сопствените хла молекули) . Оние
клетки кои нема да ги препознаат сопствените хла молекули ќе бидат уништени со апоптоза
– позитивна селекција . Што значи при оваа позитивна селекција се издвојуваат т клетките
кои ги препознаваат сопствените мхц – хла молекули .
Негативната селекција се одвива во медулата од страна на дендритичните клетки и
епителните клетки кои имаат и класа 1 и класа 2 хла молекули на површината . Но овде
овие сопствени мхц – хла молекули се прикажуваат во комплекс со сопствените пептиди
од организмот па така , доколку т-лимфоцитот ги препознае сопствените пептиди подлежи
на апоптоза . ( ваквите т-лимфоцити може да предизвикаат автоимуност) . ( не смее да ги
препознава мхц што прикажуваат наши антигени од телото , а смее да препознава мхц ама
што прикажуваат туѓи антигени)
Зреењето во тимусот трае 2-3 недели. 60 милиони влегуваат а само 2 милиони ги
поминуваат селекциите.
Условот за т-лимфоцитите да ги поминат селекциите е да ги препознаваат своите хла
молекули но без сопствени пептиди.
Постои уште една трета група на т регулаторни лимфоцити кои излегуваат од тимусот тие
имаат висок афинитет кон интерлеукин 2 и го одземаат од другите т клетки и не им даваат
да се активираат , секретираат интерлеукин 10 и TGF-beta кои се врзуваат за активирани т
клетки и ја редуцираат нивната активност, ги инхибираат другите т лимфоцити и антиген
презентирачките клетки , дури може да влијаат и цитотоксично врз одредени т клетки .
Нивната функција е да го модулираат имуниот одговор во зависност од потребите , да не
дојде до претеран имун одговор.
АКо сакате плус инфо убо е пишувано во патофизиологија 1 во имун систем . :D

Т клеточна активација , диференцијација и меморија

Наивните Th и Tc лимфоцити кои ги поминале селекциите во тимусот , веќе излегуваат

како зрели т-лимфоцити од него и навлегуваат во циркулацијата. Тие прават еден круг во
рок од 24 часа , такашто во крвта се задржуваат само 30 минути а останатото време се во
лимфотокот каде поминуваат низ периферните лимфни јазли ( ги има 500 на број) . Таму
се сретнуваат со антиген презентирачките клетки доколку треба да препознаат некој
антиген. Од крвотокот во лимфотокот преминуваат низ таканаречени високо ендотелни
венули. Вака т лимфоцитите патуваат 6 недели и доколку за 6 недели не го сретнат
„соодветниот“ антиген тие подлежат на апоптоза.Оние лимфоцити пак кои ќе го препознаат
туѓиот антиген презентиран од антиген презентирачките клетки , ќе продолжат во
понатамошен процес на активација , излегуваат од лимфниот јазол и одат на местото каде
што е антигенот од кој што тие се активирани .
Мало потсетување за антиген презентирачки клетки – така кочо рече
Има три типа на антиген презентирачки клетки
- Дендритични клетки
Фагоцитираат на местото на настанот туѓи антигени , се активираат сами и патуваат
до најблискиот лимфен јазол- регионален лимфен јазол и на циркулирачките т
лимфоцити им го прикажуваат антигенот кој го уловиле .
- Макрофагите
Во мирна состојба се „собирачи на ѓубре“ , но кога сретнуваат туѓ антиген тие се
активираат и стануваат „жестоки борци“ со цел да ја сопрат инфекцијата и
остануваат на местото на настанот ( не одат до лимфни јазли за да активираат т
лимфоцити) . Кога на тоа место доаѓаат веќе активирани т клетки , макрофагите на
местото се стимулатори на т лимфоцитите ( поточно на цитотоксичните т
лимфоцити) да убиваат многу целно и специфично благодарение на нивниот т
клеточен рецептор.
- Б клетки
Во мирна состојба ја немаат таа функција , но се активираат кога за б клеточниот
рецептор се закачи специфичниот антиген , па тие почнуваат да ги презентираат тие
антигени на т помошничките клетки.
Активацијата на т лимфоцитите исклучиво се случува во ЛИМФНИТЕ ЈАЗЛИ не на некое
друго место. Циркулацијата мора да биде многу спора за да можат клетките да се прилепат
една до друга и да препознаат која што презентира . За да настане прилепувањето помеѓу
т клетката и антиген ппрезентирачката клетка , прво има потреба од акцесорни молекули
кои ги прилепуваат двете клетки да се приближени една до друга . Потребно е да има или
CD4 или CD8 на т лимфоцитот ( да се знае дали е помошничка или цитотоксична клетка).
Основен услов е т клеточниот рецептор да го препознае презентираниот антиген како туѓ,
доколку не го препознае клетките се одлепуваат и не се случува ништо. Вака т-
лимфоцитите циркулираат низ лимфните јазли , се прилепуваат со разни клетки и ги
скенираат прикажаните антигени . Овој процес е епицентарот на имуниот одговор , тука е
одлуката дали имуниот систем ќе се активира или не . А тоа завииси од т клеточниот
рецептор и од презентираниот антиген . При активација на антиген презентирачките клетки
се ослободуваат цитокини кои го потпомагаат и дефинираат понатамошниот развој на
имуната реакција. Цел овој комплекс на спој помеѓу антиген презентирачките клетки и т
клетките со сите молекули кои учествуваат се нарекува имунолошка синапса . Во
централниот дел на овој комплекс се т клеточниот рецептор , CD4 CD8 , а на периферијата
се адхезивните молекули. За да се активира имуниот систем треба да бидат активирани
околу 10 т лимфоцити со ист т клеточен рецептор со соодветниот антиген ( со истиот
антиген). За целосна активација на т клетките покрај овој прв сигнал од антигенот ,
потребен е и втор сигнал наречен костимулаторен , и е помеѓу CD28 молекулата на т
клетката и B7 фамилијата на рецептори на антиген презентирачката клетка. Доколку овие
два сигнали се оствараат доаѓа до активација на специфичниот имун систем .
Постои уште еден безбедносен систем . Кога започнува активацијата доминираат CD28
молекулите , но по 2-3 дена на површината излегуваат CTLA-4 молекули кои имаат поголем
афинитет кон В7 молекулите од антиген презентирачките клетки и поради тоа ги
превземаат од СD28 . Овие CTLA-4 молекули испраќаат инхибиторен сигнал . Со цел да не
се активираат преголем број на т клетки

Доколку нема костимулаторен сигнал настанува клонална анергија . Односно клетките

нема да функционираат.
Ако активацијата се одвива успешно , пренесените сигнали активираат одредени гени кои
понатаму предизвикуваат други активациски сигнали. Постои исклучок – СУПЕР
АНТИГЕНИ друг начин на активација на т лимфоцити.
Тие не предизвикуваат активација на т клеточниот рецептор специфично , туку го
премостуваат клеточниот т рецептор и го пренесуваат сигналот. Тие може да активираат
до 5% од т клетките и да предизвикаат цитотоксична бура. Такви може да бидат егзотоксини
од грам позитивни бактерии – сепса , или ендогени – протеини од клеточна мембрана на
клетка инфицирана со вирус .

Т клеточна диференцијација
1-2 дена после успешното врзување и активирање на т лимфоцитите во регионалните (
секундарните) лимфни јазли , почнува вистинската активација во која т клетките
преминуваат во бласти , се делат со по 2-3 делби на ден и во текот на 4-5 дена се создаваат
по 10000 клетки од секоја активирана т клетка. Во овој процес се излачува и интрелеукин
2 . Создадените клетки се диференцираат во ефекторни клетки кои можат да бидат :
- Т- помошнички кои можат да се т-помошнички 1 ( за активирање на цитотоксични т
клетки)
 И т-помошнички 2 ( даваат помош за активација на Б клетки) . Во лимфниот јазол
секогаш прво се активираат т помошничките клетки.
- Т-цитотоксични
- Меморија клетки

Дендритичните клетки имаат главна улога во тоа кои клетки ќе ги активираат. Цитокините
кои се лачат одредуваат кои клетки ќе бидат стимулирани. Доколку дендритичната клетка
излачи интрелеукин 12 ќе стимулира т помошнички 1 лимфоцити кои понатаму секретираат
IL 2 , TNF , INF гама и активираат цитотоксични т лимфоцити. Доколку дендритичната
клетка сака да активира помошнички клетки 2 , таа ќе секретира интерлеукин 4 , па
помошничките клетки 2 ќе секретираат IL4, 5 и 13 кои помагаат понатаму во активација на
Б лимфоцити. Постои и уште една група на т – помошнички клетки 17 кои се активираат од
интерлеукин 6 и TGF бета , и почнуваат да секретираат интерлеукин 17 и 21 . Овие клетки
се активираат при одбрана од фунги и габи , и привлекуваат неутрофили на местото на
активација .

Меморија клетките остануваат во живот долго време после инфекцијата (месеци, години)
во фаза на одмарање . На овој начин се создава стекната имунолошка меморија , па затоа
целта на вакцинацијата е да се стекнат меморија клетки кои го памтат кој бил напаѓачот и
како реагирал имуниот систем. Следната средба со тој напаѓач предизвикува брза
активација на овие клетки и брзо уништување на напаѓачот .
ДЕактивирање на имуниот одговор
Откако ќе се уништи микроорганизмот кој предизвикал инвазија , имуниот одговор треба да
дојде во мирна состојба и да останат само меморија клетки. Тоа се случува преку
регулаторните т лимфоцити кои преку интерлеукин 10 и TGF бета ќе го блокира
костимулаторниот сигнал или ќе ја редуцира пролиферацијата на т клетките.
Инактивацијата може да настане и на ниво на самата т клетка која се деактивира со CTLA-
4 молекулите после извесно време. Не е потребно само да се намали имуниот одговор,
треба да се уништат и вишокот на создадените клонови на т клетки кои учествувале во
имуниот одговор. Уништувањето се случува преку апоптоза преку 2 патишта :
 - FAS-FASL преку каспаза 8 системот
- Каспаза 9 системот
После ова остануваат само меморија клетките кои го штитат организмот од повторно
напаѓање на истиот антиген .

Цитокини (на крајо е за да не се наруши редоследо)

Ефекторен одговор
Во основа, неискусните Б-лимфоцитите се пуштаат од коскената срцевина во периферната
циркулација со претходно оформена специфичност кога при пронаоѓање со соодветниот
антиген се засилува и умножува во секундарните лимфни органи. Притоа има интеракции
со т-лимфоцитите, дендритските клетки, фоликуларните клетки со кои има додатен процес
на афинитетно созревање каде како резултат се добиваат ефектони плазма клетки и
памтечки б-клетки.

Хуморално посредуван ефекторен одговор

Првичните антитела од б-лимфоцитите не се секретирани, туку врзани се врзани за самата

мембрана и служат како рецептор кој треба да го открие соодветниот антиген. Во антиген
независната фаза Б-клетката поминува преку повеќе стадиуми (прогениторска клетка, про,
пре-бета) до зрела наивна клетка која на површината има ИгМ и ИгД антитела. Овие
антитела ги имаат следниве ефекторни функции: неутрализираат(инактивираат)
патогени или токсини, да аглутинираат патогени, да опсонизираат патогени со што го
обележуваат и со тоа помагаат на комплементот да може да ја искористи
опсонизацијата, да се поврзе со антиген-антитело комплексот, да се активира и каскадно
да го отстрани патогенот. Дополнително, антителата учествуваат во антитело-зависна
клеточно посредувана цитотоксичност при што слично на механизмот на опсонизација,
само не го активираат комплементот, туку активираат цитотоксични клетки.
Од петте имуноглобулински класи, ИгГ и ИгА имаат и поттипови базирани на разликите во
тешките синџири. Може да се разликуваат и по врзните места на Fc сегментот. Пример, Фц
рецепторот на мастоцитите е специфичен за поврзување со ИгЕ антителата, а оној од
макрофагите е специфичен за ИгГ и ИгМ. Ова дава различни биолошки функции, меѓу кои
и различа застапеност на антителата во серум, пример: ИгГ има највеќе, па ИмА, па ИгМ и
скоро незначајни количини количини на ИгД и ИгЕ. Различни од овие класи активираат
комплемент, пример од ИгГ, ИгГ3 поткласата најсилно го активира, што значи дека Фц
рецепторите на компонентите на комплементот најсилно се привлечени од тешките
синџири на ИгГ3, исто ИгМ силно активираат комплемент, додека ИгГ4, ИгА1 и 2, Е и Д
воопшто не активираат комплемент. ИгГ единствено ја поминуваат плацентата. Кај зрелите
наивни Б-клетки ги напуштаат крвните садови со ИгМ и ИгД. За Фц рецепторите на
фагоцитите најсилно се врзуваат ИгГ1 и ИгГ3, помалку ИгМ и ИгА, а воопшто не ИгЕ и ИгД.
Карактеристичен мукозен транспорт е карактеристичен за ИгА. Ова се некои од биолошките
ефектите на тепките синџири.
Има и различен тип на Фц рецептори, па од нивното непосредно поврзување ( на Фц
рецепторот од антителото и Фц рецепторот на целната клетка) зависи текот на
ефекторниот одговор. Пример, Ако Фц се наоѓа на НК клетка може да привлече некое
антитело кое означило некоја туморска клетка па кон неа да го активира тој антитело-
зависен цитотоксичен одговор или опсонизацијата и означените патогени можат да ја
однесат бактеријата до површината на лизозомот каде пто ќе биде униптена. Друг пример,
Фц рецепторот на синцициотрофобластот може да им помогнат на НгГ антителата да ги
спроведат преку плацентата до феталната циркулација или пак Фц рецепторите за ИгА
антителата да ги пренесат со трансцитоза антителата од крвотокот во луменот или
лигавиците. Фц епсилон рецепторот на мастоцитите кој кога ќе биде надразнет од ИгЕ ќе
може да се дегранулира и да направи воспалеие. Значи сите овие комуникации се олеснети
од комуникацијата на Фц рецепторите.
ИгМ: Кога Б лимфоцитете излезат со Игм и Игд преку крвните садови во циркулацијата и
дојдат во контакт со антигенот, почнува нивното афинитетно созревање и по 5-6 дена дена
ИгМ се први кои влегуваат во имуниот одговор при истовремената пролиферација на
лимфниот јазол и тука се зголемува и мултиплицира нивната специфичност па тоа може
да се искористи при серолошки анализи каде се испиитува концентрација на Игм
антителата, па ако се зголемени значи имало присутно некој патоген или вирус пред скоро
време (земајќи предвид дека полуживотот на ИгМ е 5 дена). ИгГ носат стартна
специфичност на лимфоцитот и во следните денови во лимфните јазли настанува
дополнително дооформување и специфичност кој го зголемува нивниот афинитет (но и
покрај тоа афинитетот е многу понизок во споредба со ИгГ), ама имаат висок авидитет
базирајќи се на врзните места бидејќи е пентамер. Голем дел од ИгМ антителата доаѓаат
од В1 лимфоцитите секретираат антитела без да дојдат во контакт со антигенот па се
природни антитела и се ефикасни активатори на комплементот. Сумарно: имаат стартна
специфичност, низок афинитет а висок афинитет, укажуваат на скор контакт со антитело и
потекнуваат од Б1.
ИгГ: влучени во хуморалниот дел на имунитетот, сите поткласи врзуваат Фц рецептори,
ИгГ1 и ИгГ3 се значајни за активирање на комплементот. Имаат својство да ја поминуваат
плацентата и пренесуваат имунитет од мајката на плодот кој трае околу 5-6 месеци, иако
полуживотот на ИгГ е околу 25 дена. Оние ИгГ кои опстануваат во феталниот организам
после полуживотот се приврзани за некои носачи пр: албумини, мастоцити итн.
ИгА: многу мала концентрација во серум, а ги има во секрети. Клучна нивна улога е да врзат
бактерии и или да ги неутрализираат или аглутинираат па да можеме да ги искашламе или
преку пперисталтиката да ги истуркаме.
ИгЕ ретко се спомнуваат како заштитни, туку се причинители на алергенските состојби.
Иако се во мала количина се многу потентни кои со дегранулацијата на мастоцитите,
еозино и базофилите ослободуваат силни вазоактивни супстанци кои развиваат
воспаление кое пр. може да се види како уртика или уртикарии на паразитарни инфекции
ИгД има функција на обележувач на зрелите наивни Б клетки, може да ослободува
антимикробни цитокини.
За да бидат активирани Фц рецепторите на нив мора да бидат врзани Фц фрагменти од
антителата. Примената на антителата во медицината се користи за создавање на
моноклонални антитела со потекло од еден Б-лимфоцитен клон. Сите моноклонални
антитела се специфични за еден антиген поточно за еден епитоп. Покрај од Б-
лимфоцитите, можно е да се создадат и од комбинација на Т-клетка со клетка од мултипен
миелом при што се добива Б-клеточна хибридома која со соодветни услови за живот може
да живее бесконечно и бесконечно да синтетизира моноклонални антитела. Прво
моноклонално антитело одобрено за терапија е антиCD3-антитело или Ортоклон кое ги
убива Т-лимфоцитите и на тој начин спречува отфрлање на бубрежен трансплантат.
Денеска се користат и рекомбинантни ДНК техники каде се добиваат химерни антитела-
комбинација на хумани и глувчешки. Антителата имаат тераписка примена кон различни
болести или кон цитокини во биолошката терапија.

Клеточно посредуван ефекторен одговор

Cd8 цитотоксичните клетки се класични Т-клетки, клетките природни убијци или НК не се

класични Т-клетки, а НКТ се хибридна варијанта која има карактеристики и на едните и на
другите. Сите три класи на клетки имаат цитотксичен ефект. Овие клетки не шетаат
сободно низ циркулацијата туку имаат строга серија на настани која ги лиценцира да станат
ефекторни клетки-убијци, а претходно се само прекурзорни Т-лимфоцити. Тие се
цитотокцични, што значи не ја убиваат директно вирусната или малигната клетка, туку
нашите телесни клетки кои се заразиле со истите односно покажуваат нонселф или
алтеред-селф карактеристики (значи ги губат своите, а почнуваат со продуцирање на
пептиди од геномот на вирусната клетка). Како решение на оваа заразена клетка, од страна
на имуниот систем се скенира во внатрешноста на клетката и од страна на цитотоксичните
и Хла молекулите кои се на површината на секоја клетка со јадро. Суштината е во тоа, се
што клетката создава од протеини, расцепкано во различни пептиди преку
ендоплазматскиот ретикулум стигнува до ХЛА молекулите на површината на таа иста
клетка. Цитотоксичните Т лимфоцити соработуваат со ХЛА молекулите. Кога ќе се врзат на
клетка која е здрава и прикажува само сопствени пептиди ќе препознаат сопствени ХЛА
молекули. Кога кај инфицирана клетка познае сопствена ХЛА молекула, ама стран пептид
внатре, тоа за цитотоксичниот Т-лимфоцит е сигнал дека треба да ја убие. Механизмот на
убивање потекнува од гранулин, Фас-лиганд интеракции и цитокини од Цд8, НК и НКТ
клетките кои на вирусната клетка предизвикуваат апоптоза.
Значењето на Т-лимфоцитите најмногу се забележува кај децата со Ди-Џорџ синдром кои
немаат тимус или голем негов дел недостига (а знаеме дека во тимусот се врши
созревањето на Т-лимфоцитите). Овие пациенти нема да имаат проблеми со
екстрацелуларни бактерии бидејќи ќе може да си се вклучи комплементот, туку со
внатреклеточни како вируси, фунги или бактерии оти Т-лимфоцитите се нефункционални.
Ефекторните цитотоксични клетки потекнуваат од прекурзори. Веднаш кога излезат од
тимусот не се спремни да убиваат, туку за да станат зрели мора да искомуницираат со
антиген-презентирачка клетка (најчесто дендритична, Б-лимфоцити, неурофили..) и да
добијат 3 сигнали:

 Препознавање од страна на Т-клеточниот рецептор на туѓ пептид заглавен во ХЛА

класа 1 (поточно МХЦ). Значи кога прекурсорот на цитотоксичниот Т-лимфоцит
 препознае со рецепторот соодветен антиген прикажан од ХЛА молекула која се
наоѓа на антиген-прикажувачка клетка-го добива првиот сигнал
 Потоа, треба да се случи врска меѓу Цд28(од обележувачот на цитотоксичниот Т
лимфоцит) со Цд 80 или 86 која гради В7 на дендритичната клетка
 Врзување на интерлеукин-2 со Ил-2 рецепторот на препознавачката клетка.
Кога поминат преку овие 3 стадиуми, настанува пролиферација, диференцијација и се
спремни за убивање. Пред цитотоксичниот Т прекурсор да биде активиран, неопходно е
дендритичната клетка или антиген презентирачката клетка да биде лиценцирана, а тоа го
добива преку комплексот ЦД40(од дендритската) со Цд40 лиганд (од Т-клетката), па ова
посредува формирање на Цд80-86 и па си движат сигнали редоследно.

E после на веќе активираниот Т-лимфоцит само му треба да најде клетка коњугат која има
туѓ пептид (1 мин), коњугатот останува 5-6 минути да ги испушти протеолитичките ензими,
гранзините и перфорините во цитоплазмата на клетката и оди бара други алтер-селф
клетки за да го направи истото.Овие клетки еднаш по поврзувањето преку со тн kiss of death
доживуваат апоптоза за 40тина мин.
НК клетки (природни убијци) се одговорни за синтеза на интерферон алфа и бета и при
контакт со вирус дејствуваат првите некоолку дена додека да созреат специфичните
цитотоксични т-лимфоцити и од петтиот ден натаму постигнуваат плато. Се активираат
исто при нонселф карактеристики, со тоа што имаат KIR (killer-cell immunoglobulin-like
receptor) рецептори и тие можат да бидат инхибирачки или активирачки и се поврзуваат со
ХЛА.

 Инхибирачките дејствуваат инхибиторно на НК клетката и се карактеристични во

ситуации кога препознае свој пептид во посредство на ХЛА и не ја убива клетката-
познато како толелирачки сигнал.
 Друг случај е при миссинг-селф сигналот: се случува неповрзување на КИР од Нк
клетката со инфицираната клетка. Неповрзувањето е како резултат на загуба на
ХЛА молекулите на површината од инфицираната клетка, па нема да дојде до израз
инхибирачкиот ефект на КИР спрема инфицираната клетка, туку само активирачкиот
и со тоа НК клетката се активира и помага инфицираната клетка да умре.
 И трет случај е самите инфицирани клетки дополнително да поседуваат
активирачки молекули со кои постигнуваат уште поголема компатибилност и го уште
толку засилуваат активирачкиот сигнал на НК клетката и повторно умираат.

НКТ клетки, хибридни имаат Т-клеточен рецептор кој не е варијабилен,не создаваат

памтечки клетки, не ги препознаваат ХЛА молекулите, можат да лачат цитокини и главно
убиваат со принципот на Фас-лиганди

Реакции на преосетливост
Реакции на преосетливост се пресилни или невообичаени одговори на
имуниот систем заради дејството на некој вообичаен антиген или алерген.
Можат да бидат непосредни реакции во првите 24 часа или продолжени -по неколку
денови од изложеноста.
Според кој дел од имуниот систем реагира поделени се на 4 типа на реакции, во
првите три типа вклучен е хуморалниот имунитет односно анитела, додека кај тип
4 е вклучен клеточен имунитет.
Тип1
Алергиска реакции посредуван е од IgE(тие се создаваат како одговор на
паразитарна инфекција и тогаш се зголемува неговиот број). Ова е реакција при
која непаразитски антигени (алергени) предизвикува создавање на овие антитела.
Механизам- При прв контакт со алергенот тој че биде превземен од антиген
презентирачки клеткии преку HLA класа 2 ќе биде прикажан на Т помагачки 2
лимфоцити кои почнуваат да лачат цитокини (IL-4) кои влијаат врз Б клетките да
се диференцираат во плазма клетки и да се создадат антитела(IgE) против
алергенот.Потоа тој антиген со својот Fc фрагмент се врзува за Fc рецепторот на
мастоцитите и базофилите и врши сензибилизација на истите и тука ни завршува
реакцијата при прв контакт. Потоа при повторен контакт со истиот алерген тој
премостува два IgE рецептори и настанува дегранулација на мастоцитот при што
се ослободуваат вазоактивни материи ( хепарин , хистамин, протеази) кои понатаму
ги даваат симптомите на алергиската реакција ( зголемена пермеабилност,
контракција на мазна мускулатура, вазодилатација и др.)
Медиаторите се поделени на
-Примарни: хистамин,хепарин, сератонин ,еозинофилен хемотаксичен
фактор,неутрофилен хемотаксичен фактори протеази(претходно формирани и
складирани во клетката пред да биде активирана)
-Секундарни: фактори кој активираат крвни плочки,простагландин,
леукотриен,брадикини, цитокини (се синтетизираат по активација или се
ослободени од мембранските фосфолипиди)

Нешто повеќе за медијаторите:

Хистамин се создава со декарбоксилација на аминокиселината хистидин- главна
компонента на мастоцитите и се врзува за еден од 4те рецептори ( Н1,Н2,Н3,Н4)
кои се различно дистрибуирани низ ткивата. Најчести манифестации на алергиска
реакција имаме кога хистаминот ќе се врзи за Н1 рецептор при тоа имаме
контракција на бронхијална и интестинална мазна мускулатура,зголемено
создавање на мукоз и зголемена пермеабилност на венули, додека пак кога се
врзува за Н2 рецепторот имаме зголемува вазодилатација и пермеабилност,
зголемена гастрична и егзокрина секреција. А додека врзувањето за Н3 рецепторот
супримира дегранулација на мастоцити со која имаме негативна повратна спрега.
Простагландин и леукотриенне се создаваат се дури мастоцитот не се
дегранулираат и фосфолипазата тогаш започнува ензимска деградација на
фосфолипидите од мембраната и така се создаваат.Леукотриените имаат до 1000
пати поголема бронхоконстрикторна способност од хистаминот а и се попотентни
во зголемување на васкуларната пермеабилност и секрецијата на мукоз.
Цитокини и хемокини се група на различни медијатори (IL-1,4,13,5,8, TNF alfa) кои
делуваат локоално

Постојат два вида на IgE рецептори и тоа:

1.Високо афинитетен FcƐRIрецептори кои се наоѓа на мастоцити и неутрофили

најмногу а помалку на еозинифили, тромбоцити, моноцити и лангерхансови
островчиња. Повеќето клетки имаат тетрамерна форма од овај рецептор изградена
од 1 алфа 1 бета и 2 гама вериги, алфа веригата со двата имуноглобулински
домени е местото кај што се врзува IgEантителто а бета и гама веригите ни служат
да го пренесат сигнало во внатрешноста на клетката од површината. Бета и гама
веригите на страната која е во цитоплазмата на клетката имаат ITAM(tyrosine based
immune activator)кои се фосфолираат кога ќе севрзе алергенот. Всушност
реакцијата настанува кога алергенот ќе премости две антитела кои се поврзани за
ваков рецептор и притоа започнува каскадна реакција која започнува со
фосфорилација на ITAM, па фосфорилација на други молекули потоа
дегранулација на везикулите кои содржат вазоактивни материи па експресија на
инфламаторни цитокини и конверзија на арахидонска киселина во простагландини
и леукотриени кои исто така се важни медиатори во инфламацијата.
2.Ниско афинитетни FcƐRIIрецептори (CD23) се разликува структурно од
погорниот и постои во две изоформи кои се разликуваат по N терминален
цитоплазматски дел, и тоа CD23a на површината на активирани Б клетки и
CD23bможе да биде поттикнат на различни клетки од страна на IL-4. И двете
изоформи можат да бидат солубилни или врзани за мембрана. Покрај IgEовај
рецептор може да се врзи и за CD21 комплементарен рецептор.

Во однос на времето кога се создава одговорот може да го поделиме на :

1.Ран одговор се случува неколку минути по изложеноста заради ослободување

на медијатори
2.Доцна одговор настанува заради слабеење на медијаторите кои предизвикале
локална инфламација и испусштање на цитокини од мастоцитите како IL-1 и
TNF -alfa кои зголемуваат прикажување на атхезивни молекули на ендотелните
клетки при што го олеснуваат инфлуксот на инфламаторните клетки како:
еозинофили кои играат главна улога и се привлечени од еозинофилен
хемотаксичен фактор и ослободуваат ИЛ-3,5 и др инфламаторни медијатори и
неутрофилите привлечени од неутрофилен хемотаксичен фактор .
3.Трета фаза е по 3 дена а врвот е после 4 ден карактеристично имаме
еозинофилна инфилтрација и присуство на неутрофили.Обично во кожата
цитокините делуваат на локалните клетки како што се фибробластите за да
продуцираат хемокини кои пак дополнително привлекуваат еозинофили и
неутрофили во кожата и може да дојде до хронично оштетување на ткивото.

Типови на тип 1 преосетливост

1.Системска анафилакса која може да биде фатална и настанува неколку минути

по изложување со чести појави на шок (анафалактичен), лек епинефрин (епипен)

2.Локализирани реакции (атопија) зависти од местото на навлегување и

количеството на алергенот и дали имаме претходна сензибилизација.
-Најчести се алергиски ринитисна полен, прашина или мувли каде сензибилизираните
мастоцити се во конјуктивата или во назалната мукоза.
-Исто и астмата каде сензибилизираните мастоцити ни се во подолен дел на
респираторен тракт (бронхоконстрикција,лачење на повеќе мукоза)
-Егзема и ектописки дерматит е болест на коѓа кај млади во детството , посредуван
е од Т помагачки лимфоцити.
-Алергите на храна почести се во младоста додека понатаму во животот се
намалуваат.Најчесто заради големата пропусливост на мукозните мембрани во
ГИТ кои ги пропжтаат алергените во крвотокот а потоа со возраст се подобрува
бариерата.

Најчести тестови кои се применуваат се кожни алергиски реакции на подлактица

или грб ( кои детективаат IgEна површината на мастоцитите) и ин витро тестови
кои детектираат IgEво крвта)

Терапија– главно избегнување на алергенот

-антихистамини лекови кои се врзува и ги блокира хистаминските рецептори
(хлорфенамин) ја преминува крвно мошочната бариера.
-хипозензитизација( повторувачко изложување на зголемувачки дози на алергеноот
преку ингестија или инјекција) за содаванње на повеќе Т регулаторни клетки и за да
се содадат IgG4 наместо IgE
-Ниски дози на кортикостероиди
-Антагонисти на леукотриен – монтелукаст
-Анти- IgEантитело
Зошто настануваат алергиски реакции?
-Полигенетски основа ( предиспозиција за појава на алергија)
-Хигиенска хипотеза ( намалена изложеност кон патогени во детството бидејќи сме
растени во “чиста” средина)
-Оштетување на епителна бариера ( детергенти, нано пластика кои ни го
оштетуваат епителот)
Тип 2
Антитело посредувана реакција на преосетливост. Битно ни е тука што антигените
се врзани за клеточна мембрана или се дел од неа, па имуниот систем ни реагира
при нивно навлегување и се создаваат антитела од тип ИгМ и ИгГ, при што
настанува цитолиза на клетката на чија мембрана е Антигенот. Кога антителото ќе
се врзи за клетката и ќе ја уништува клетката и тоа на 3 различни начини преку
активација на комплемент,преку Fc рецептор кој се врзува за Fc сегментна
антигенот и трет начин антителата да делуваат како опсонини кои олеснуваат
фагоцитозата
1. Трансфузиска реакција- во крвта имаме антигени кои обично се јаглехидрати,
постојат различни јаглехидратни остатоци кои дефинираат А,Б и Х антиген на
површината на еритроцитите. Антителата кон овие антигени се наречени
изохемаглутинини од IgM класа. Кај возрасните обично има антитела кон оние
антигени кои не ги прикажуваат на површината на еритроцитите (пр. Индивидуа
со крва група А има Б антитела). Но ако индивидуа прими различна крва група
од нејзината тогаш антителата ќе ги нападнат антигените и ќе настани
аглутинација односно слепување и уништување на еритроцитите посредувано
од комплемент(хемоглобинурија,билирубинемија).
2. Хемолитичка болест кај новороденче настанува кога мајчините IgG ќе ја
преминат плацентата и ќе ги уништат феталните еритроцитите, најчесто заради
разликата на Рх антигенот.
Доколку Рх факторот се разликува односно мајката е Рх негативна а Плодот
позитивен , првата бременост не е опасна бидејќи мајката не е изложена на
доволно фетални еритроцитити, но за време на пораѓајот заради оделување на
плацентата фетална крв навлегува во мајката и се создаваат IgМ и мемори
клетки , меѓутоа овие антитела неможат да ја преминат плацентата. Но секоја
наредна бременост иницира создавање на IgG кои можат да ја преминат
плацентата, и тука постои опасност дека при хемолизата на еритроцитите
ослободениот билирубино кој може да ја помине крвно мозочната бариера ќе
се исталожи во мозокот. Ова може да се превенира со анти Рх атитела со лекот
РОГАМ во 28 недела од бременост и до 48 часа по пораѓајот.Овие антитела се
врзуваат за феталните еритроцити доколку навлегле во мајчината циркулација.
Постојат тестови за детекција на овие антитела во крвта на мајката (Rhogam)
3.Хемолитичка анемија предизвикана од лекови , некои антибиотици можат
да се апсорбираат неспецифично за протеини на мембраната на еритроцитите
и да иницира создавање на антитела , кои потоа се врзуваат за лекот и иницира
хемолиза и анемија, кога лекот се повлекува од користење престанува
реакцијата. Таков е пеницилино кој може да предизвика тип 1,2,3 и 4 реакција
на преосетливост.

Тип 3
Антителата и антигените реагираат заедно при што формираат имуни комплекси
ои понатаму се отстрануваат со помош на фагоцити и еритроцити. Кога имаме
прекумерен број на вакви имуни комплекси тие се таложат во ткивата и ги
оштетуваат при што се формира тип 3 на преосетливост. Вакви состојби имаме
кога: имаме присуство на антигени кои создаваат посебно големи антиген-антитело
комплекси, голем внатрешен афинитет на атигенот кон некое ткиво, присуство на
високо наелектризирани антигени и нарушена фагоцитна функција. Овие имуни
комплекси можат да се исталожат во многу ткива како кожа, бубрези, зглобови итн.
Најчесто антителата се од ИгМ и ИгГ тип. Во овај тип на реакција имаме
растворливи антигени кои не се врзани за клеточна мембрана и кога ќе се врзат за
антителата формираат имуни комплекси со различна големина, фагоцитите имаат
проблем со отстранување на малите имуни комплекси, и тие се таложат во малите
крвни садови, гломерули и зглобови при што предизвикуваат симптоми. Кога ќе се
исталожат го активираат комплементот по класичен пат при што макрофаги и
неутрофили се привлечени на местото и настанува инфламација и оштетување на
ткивото.Оваа реакција настанува кога имуните комплекси ќе ни ги активираат С3а
и С5а кои се анафилотоксини и предизвикува дегранулација на мастоцити при што
се ослободува хистамин, се зголемува пермеабилноста на крвните садови што
дополнително придонесува кон таложењето. С3а, С5а, С5б67 делуваат како
хемотаксичен фактор за неутрофилите а додека пак С3б делува како опсонин и се
врзува за имуните комплекси. Неутрофилите се трудат да ги фагоцитираат имуните
комплекси , но неможат бидејќи тие се исталожени на базалната мембрана , и тогаш
тие почнуваат да ги испуштаат своите литички ензими надвор во околното ткиво
при што го оштетуваат. Најчести болест при ваков тип на реакција се автоимуните
болести ( Лупис, ревматоиден артрит, мултипна склероза), реакција на лекови или
одговор на инфективен ангенс.

Да се науча тука
целни антигени
и главен ефект

Главно постојат две форми на оваа реакција

1.Локализирана тип 3 реакција

- Артрусова реакција настанува кога е инјектиран антиген или антигенот влекува
интрадермално , при што се формираат имуни комплекси врзувајќи се за
антителото во период од 4-8 часа.Го активира комплементот, привлекува
неутрофили и мастоцити и настанува оштетување на ткивото, оток и агрегација на
тромбоцити со тромбоза. На местото на влезот се појавува и црвенило
2. Генерализирана тип 3 реакција
 - Серумска болест настанува кога голема количина на антиген навлегува во
циркулацијата се врзува за антителата и формира циркулирачки имуни комплекси.
Кога имаме вишок на антигени во споредба со антитела, имуните комплекси се
помали и неможат да се фагоцитираат, па се таложат и предизвикуваат
воспаленија главно на места на крвна филтрација (гломерулонефритис,
артритис,васкулитис). Оваа болест порано настанувала заради внесување на туѓ
антисерум најчесто коњски, денеска е заради лекови или вакцини.

Тип 4

Т посредуван тип на реакција, одложена реакција заради тоа што е потребно време
да се регрутираат макрофагите. Прво имаме почетна фаза во која т
презентирачките клетки го земаат антигенот и го ностат во локалните лимфни јазли
и активираат т лимфоцити. Активацијата на клоналните специфични Т лимфоцити
може да тра 1 до 2 недели. Главно се СD4+ Т клетки но можат да бидат и Т
помошнични клетки. После следува втора фаза односно ефекторна , која следи по
втор контакт со антигенот , тогаш активираните Т клетките почнуваат да
секретираат IF gama и лимфотоксин алфа кои вршат регрутација на макрфагите ,
овде одговорот станува видлив за 24 часа а максимумот го постигнува за 48-72
часа. Најголем дел од клетките се макрофаги и клетки од имун систем а само 5%
се Т-1 помошнички клеки. Овие тип 1 Т помошнички се главни во започнување на
овие реакции, но главни ефекторни клетки се активираните макрофаги.
Активираните макрофаги го зголемуваат прикажувањето преку HLA класа
молекули, зголемено создавање на кислородни радикали и азотен моноксид.
Доколку антигенот неможе веднаш да се отстрани настанува пролонгиран тип 4
одговор и се формира гранулом кој се создава поради пролонгирано активација на
макрофаги и нивно поврзување ( се нарекуваат и епителоидни клетки) и почнува
испуштаат литички ензими и го оштетуваат ткивото. Присуството на овој тип на
реакција се потврдува со инјектрање со антиген и следење на реакцијата. Пример
имаме со реакцијата за да видиме дали индивидуата била досега во контакт со
Mycobacterium tubercolosis при што внесуваме антиген интрадермално и кај
индивидуи кои биле во контакт со бактеријата реакција имаме после 48-72 часа при
што имаме црвена отечена лезија на местото на инјекција. Контактен дерматитис
имаме кога различни хемиски супстанци ќе се врзат за кожните протеини и такви ќе
ги изменат и како такви ќе се прикажат заедно со антиген презентирачки клетки
преку MHC класа 2 на Т помошничките лимфоцити. Овие хемикалии можат да бидат
козметика , отрови, фарби и др.
 Бактери кои предизвикува
каков тип на реакција

Имуна толеранција
- Е Специфичнa нереактивност на имуниот систем (Т и B лимфоцити) кон одредени
антигени

Според локација на процесот на толеранција:

–Централна толеранција
- (примарни лимфоидни органи: коскена срцевина – B - Ly и Тимус за T - Ly
- незрели Ly + сопствени антигени
- 2 до 3 недели
- Само 3-5% преживуваат
– Периферна толеранција
- секундарни лимфоидни органи (таму кај што доаѓа до активација на лимфоцитите)
- зрели Ly + сопствени и/или туѓи антигени

Механизми на дејствување:
Т - лимфоцити:
- Делеција (со апоптоза) - на одреден рецептор
- Анергија - функционална инактивација
- Супресија на лимфоцитен клон
Б - лимфоцити:
● Делеција на клон - на некое мембранско антитело
● Анергија на клон
● Едитирање на рецептор на лесни синџири
ЦЕНТРАЛНА ТОЛЕРАЦИЈА НА Т ЛИМФОЦИТИ
- Во тимус
- Механизам на дејствување - Делеција (со апоптоза) - на одреден рецептор при
негативна селекција
- антигените на организмот кои ги нема во ткиво се прикажани во тимусот со помош
на AIRE - автоимун регулатор
- Основен механизам: делеција на клонот при негативна селекција
- Зависи од:
- Концентрацијата на претставените Аг во тимусот
- Афинитет на TCR кон self-Ag

3 исходи при излегување од тимус:

1.Елиминација на автоеактивни клонови на лимфоцити
2. Создавање на регулаторни Т - Ly
3. Созревање на наивни Т - Ly (CD4/CD8)

ЦЕНТРАЛНА ТОЛЕРАЦИЈА НА Б ЛИМФОЦИТИ

- Во коскена срцевина

Механизми на дејствување:
● Делеција на клон - на некое мембранско антитело
● Анергија на клон
● Едитирање на рецептор на лесни синџири

ПЕРИФЕРНА ТОЛЕРАНЦИЈА
Цели:
- Да ФАТАТ автореактивни лимфоцити, кои избегнале на централна толеранција
- Превентивно да не реагираат на туѓи антигени пр. Храна. (централна толеранција
нема никаков ефект врз развивање на толеранција на алергените од храната)

ПЕРИФЕРНА ТОЛЕРАНЦИЈА НА Т ЛИМФОЦИТИ

Механизми на дејствување:
● Делеција - со активирање на гени за „рецепторот на смртта“ (Fas) и неговиот лиганд
(FasL)
○ Се случува заради континуирана стимулација (честопати заради инфекција)
○ Кога FasL ќе се спои со Fas, се случува апоптоза
 ● Анергија - функционална инактивација
○ Кога нема костимулаторен сигнал (пр. B7), и затоа лимфоцитот се
инактивира (нема пролиферација и диференцијација) ама не умира!!!
○ Може да се постигне и со инхбирачки сигнал преку CTLA-4 молекулата
○ Костимулаторните сигнали во нормални услови ги прикажуваат АПК
○ Некои обични клетки (срце, бубрег…) прикажуваат слаби антигени, но немаат
костимулаторни молекули и затоа не можат да ги активираат Т лимфоцитите
● Супресија на лимфоцитен клон
○ Преку цитокини (најчесто ИЛ-10 и ТГФ-бета)
○ Цитокините ги лачат зрели регулаторни Т клетки кои ја поминале
централната селекција и се во периферијата
○ Регулаторната Т клетка ќе прими сигнал преку CTLA-4 молекулата (од АПК)
што ја индуцира нејзината супресивна активност → ќе лачи ИЛ-10 и ТГФ-бета
→ супримира активност на CD4+ Т лимфоцити и спречува лачење ИЛ-2

ПЕРИФЕРНА ТОЛЕРАНЦИЈА НА Б ЛИМФОЦИТИ

1. Анергија
a. Отсуство на сигнал CD40 (од Б лимфоцитот) и CD40L (од Т лимфоцитот)

ОРАЛНА ТОЛЕРАНЦИЈА
- Дендритичните клетки (АПК) во GALT ги процесираат и презентираат ингестираните
антигени
- Преку ниски дози на ингестиран антиген се индуцираат Трег и го супримираат
имуниот одговор (посебен спектар на цитокини ИЛ-4, ИЛ-10, ТГФ-бета)
- Преку високи дози на ингестиран антиген - анергија и делеција
- Кај пациенти со автоимунозаболување треба да се праша каква исхрана имаат

Имуно-привилегирани ткива и органи: ОКО, ТЕСТИС, МОЗОК, ПЛАЦЕНТА, ОВАРИУМИ

- Крвно-ткивни бариери
- Доминирање на супресивни цитокини ИЛ-10 и ТГФ-бета
- Експресија на FasL
- Специфични суп-популации на лимфоцити, на фето-матернална линија

Еден ист антиген може да биде имуноген или толероген, во зависност како е презентиран
на имуниот систем! (имуномодулација)
РАК И ИМУНИОТ СИСТЕМ

Во развиените земји се намалува бројот на заболени од инфективни болести, ама расте

бројот на заболени од рак

Туморите ги делиме на бенигни и малигни

- Бенигни тумори - не можат неограничено да растат и не навлегуваат во околното
здраво ткиво
- Тие прават солидна туморска маса која може да биде отстранета
- Малигни тумори - неконтролирано растат и стануваат инвазивни, можат да
метастазираат (преку крвни садови)

Во зависност од тоа од кое ткиво потекнуваат, туморите ги делиме на:

- Карциноми (повеќе од 80% од сите тумори) - потекнуваат од ендодермалните и
ектодермалните ткива (кожата и епителниот слој на клетките кои ги обвиткуваат
внатрешните органи)
- Најчести карциноми: тумор на дебело црево, градите, простатата,
белите дробови
- Саркоми (помалку од 1%) - потекнуваат од мезодермалните ткива (коски, масно
ткиво, рскавици)
- Леукемии, лимфоми и миеломи (околу 10%) - малигни тумори на хематопоетските
клетки во коскената срцевина
- Леукемии и миеломи се на поединечни клетки, лимфомите тежнеат да бидат
ограничени туморски маси (не разбирам баш шо значи ова?? 2:45)
Малигна трансформација на клетките - кога нормални клетки ќе бидат изложени на
некоие агенси (зрачења, хемиски супстанци…) кои ќе предизвикаат промена во нивната
морфологија и карактеристики на растење
- Овие агенси се викаат канцерогени (предизвикуваат ДНК мутации)
- Канцерогените можат да бидат физички агенси или хемиски супстанци
- Физички агенси - азбест, ултравиолетова светлина, јонизирачко зрачење
- Хемиски супстанци - формалдехид, ДДТ, пестициди
- Инфекција со некој вирус може да предизвика понатаму во текот на годините да се
појави тумор
- HTLV1 (human T lymphotrophic virus) → возрасна Т клеточна
леукемија/лимфом
- HHV-8 (херпес вирус) → Капоши сарком
- HPV → цервикален канцер
- HBV & HCV (хепатит) → тумор на црн дроб
- EBV (Epstein Barr) → Буркит лимфом
- Клетките имаат механизми за репарација на ДНК со кои им се спротивставуваат
на канцерогените
- Заради тоа НЕ СЕКОЈА клетка изложена на канцероген ќе се претвори во
малигна клетка
- Потребно е подолго изложување на канцерогенот за да се насоберат поголем
број мутации за да дојде до појава на некој тумор

Нормалните клетки ја одржуваат ткивната хомеостаза преку високо регулирани процеси на

клеточна пролиферација балансирани со клеточна смрт
- Ако има нерамнотежа на било кој крај од оваа скала (повеќе клеточна
пролиферација или повеќе клеточна смрт) ќе промовира развиток на туморска
состојба

Гените кои учествуваат во создавањето тумори се делат на 3 групи: прото-онкогени, тумор-

супресорски клетки, гени кои ја контролираат апоптозата
1. Прото-онкогени - кодираат протеини кои промовираат клеточен раст и
пролиферација
- Биле откриени како вирусни прото-онкогени, ама подоцна било откриено дека
постојат и клеточни прото-онкогени
- Доколку мутираат, преминуваат во онкогени со засилена активност
- Протеини кои ги кодираат прото-онкогените:
- фактори на раст
- sis
- рецептори на факторите за раст
- Пример: fms, erbB, neu, erbA
- пренесувачи на сигнали
- src & abl (тирозин кинази)
 - Ha-ras, N-ras, K-ras (ГТП врзувачки протеини со ГТП-азна
активност
- транскрипциски фактори
- jun, fos, myc
- Хромозомската транслокација на некои прото-онкогени влијае врз појавата
на тумори
- Б и Т клеточни леукемии и лимфоми
- Буркитов лимфом
- Myc генот кој обично се наоѓа на хромозом 8 е транслоциран
на хромозом 14

2. Тумор-супресорски гени - кодираат гени кои го контролираат прекумерното

клеточно размножување
- Во нормална клетка спречуваат клетката да прогредира низ клеточниот
циклус несоодветно
- Rb - инхибитор на ретинобластом
- Мутација во овој ген предизвикува тумор во детска возраст - наследен
ретинобластом (туморските клетки потекнуваат од невралните
прекурзорни клетки во незрелата ретина)
- Заболените деца наследуваат еден мутиран Rb алел, а подоцна со
соматска инактивација настанува промена и во вториот алел
- Додека кај прото-онкогените потребна е промена во само еден алел за да се
случи туморски раст, кај тумор-супресорските гени потребни се „два удара“
во секвенцата!
- TP53 - го кодира протеинот P53
- Мутиран кај повеќе од 60% од сите тумори
- Често мутиран кај тумор на дебело црево, бели дробови, градите

3. Гени вклучени во регулација на апоптозата - кодираат гени кои или индуцираат

или блокираат апоптоза
- Проапоптотичните гени делуваат како тумор супресорни, а
антиапоптотичните делуваат како онкогени
- bcl2 - супресор на апоптоза
- Поврзан со голем број тумори, особено на хематопоетско ткиво (пр. Б
клеточни лимфоми)

Карактеристики на малигните клетки: постојана пролиферација, отпор кон клеточна

смрт, репликативна бесмртност, создавање нови крвни садови (ангиогенеза), способност
за инвазија на други ткива (метастазирање)
ТУМОРСКИ АНТИГЕНИ
- Туморските клетки се сопствени клетки, и затоа антигените асоцирани со нив се
подложни на толеранција-поттикнати процеси за одржување на хомеостазата и со
тоа инхибиција на развој на автоимунитетот
- Сепак, некои единствени или несоодветно прикажани антигени можат да бидат
најдени кај голем број тумори и тие често се препознаени од имуниот систем
- Можат да бидат продукти на онкогените - нема квалитативна разлика меѓу
онкогените и прото-онкогените, туку има зголемување на нивото на
онкогениот продукт кое може да биде препознаено од имуниот систем (малку
нејасно ама претпоставувам сака да каже дека нема квалитативна разлика,
туку е битно само количински доволно да бидат продуцирани)
- Антигените создаваат протеини кои потоа се препознаени од имуниот систем преку
прикажување со ХЛА класа 1 молекули (не знам зашо вика дека антигените
СОЗДАВААТ протеини, кога би требало они да СЕ протеини 16:16) кои потоа
поттикнуваат пролиферација или на цитотоксични Т лимфоцити или на Т хелпери
- Туморските антигени може да потекнуваат од
- Антигени кодирани од гени исклучиво прикажани од тумори
- Антигени кодирани од различни форми на нормалните гени кои биле
променети со мутација
- Антигени нормално прикажани само во одредени фази од развојот
- Антигени кои се прекумерно прикажани во одредени тумори
- Туморските антигени ги делиме на тумор специфични (ТСА) и тумор асоцирачки
антигени (ТАА)
- Тумор-специфични антигени - резултираат од мутации во туморските
клетки кои создаваат променети протеини и со тоа нови антигени
- По цитоплазматска обработка се прикажуваат со ХЛА 1
- Поттикнуваат ЦТЛ одговор (цитотоксични Т лимфоцити)
- Идентификувани се на тумори поттикнати од физички и хемиски
карциногени, и од вируси (полесно се препознаваат)
- HPV - Е6 и Е7 се најдени кај повеќе од 80% од случаите со
инвазивен цервикален карцином
- Има многу различни видови, и затоа тешко се идентификуваат
- Најлесно се идентификуваат преку способноста да предизвикаат Т
клеточно посредувано отфрлање
- Имуниот одговор најчесто ги отфрла сите клетки кои имаат прикажано
доволен број на антигени
- Тумор-асоцирани антигени - нормални клеточни протеини типично
прикажани во различни развојни фази (фетус) или во многу ниски нивоа во
нормални услови, но нагорно се регулирани во туморските клетки
- Онкофетални туморски антигени - потекнуваат од мутација која
прави реактивација на фетални или ембрионални гени
- Се создаваат во раните периоди на развој пред клетките да
стекнат имунокомпетенција - подоцна во животот доколку се
 уште ги има, клетките ги препознаваат како туѓи (заради тоа
што е веќе развиен имуниот систем)
- Алфа фетопротеин (АФП) → оваријален, тестикуларен, и
црнодробен тумор (во високи концентрации)
- Помага во следење на ефикасноста на терапијата
- Карциноембрионски антиген (CEA) → колоректален
карцином (кај 90% од пациентите) и кај 50% од пациенти со ран
колоректален канцер
- Трагови можат да се најдат и кај нормални индивидуи
- Помагаат во следење на развојот по операција и
вадење на туморот
- Епидермален фактор на раст (EGF) (продукт на прото-
онкогени) → разни тумори

ИМУН ОДГОВОР НА ТУМОР

- Вградени механизми во клетката → пр. NER патека за поправка на ДНК (промовира
стоп на клеточниот циклус или апоптоза при првиот знак за нерегулиран знак)
- Надворклеточни механизми - околински сигнали кои водат до стоп на растот на
клетката или апоптоза
- Три механизми со кои имуниот систем го контролира туморот
- 1. Ги уништува вирусите кои знае дека предизвкуваат трансформација на
клетките
- 2. Ги елиминира патогените и ја намалува про-туморската инфламација
- 3. Активно идентификува и елиминира туморски клетки (immunosurveillance)
- Претпоставува дека имуниот систем континуирано мониторира
- Хипотеза: кога постои некое оштетување на имуниот систем,
всушност имаме зголемена појава на тумори
- Immunoediting хипотеза - спој на тумор-инхибирачки и тумор-засилувачки процеси
посредувани од имуниот систем
- 3 фази: елиминација, еквилибриум, бегство
- Елиминација - идентификација и уништување на новосоздадените туморски
клетки (тука најмногу се фокусираат клиничките студии)
- Еквилибриум - баланс помеѓу уништувањето и преживувањето на мал број
туморски клетки, може да трае со декади пред вистински да се појави туморот
- Бегство - резидуалните туморски клетки почнуваат да се развиваат и да се
шират

ИМУНОЛОШКИ ПАТЕКИ КОИ ПОСРЕДУВААТ ВО ОТСТРАНУВАЊЕТО НА ТУМОРИТЕ (кој

дел од имуниот систем учествува во отстранување на туморите?)
- Постојат добри и лоши форми на инфламација како одговор на присуството на некој
тумор
 - Ако доминираат имун активирачки макрофаги М1, крос презентирачки дендритички
клетки, КПУ, цитокини кои промовираат Т помагачки и цитотоксичен Т клеточен
одговор → добра прогноза
- Ако доминираат антиинфламаторни макрофаги М2, миелоид-создавачки
супресорни клетки → полош клинички исход и намалена стапка на преживување
NK клетки (КПУ) - 2 начина на кои препознаваат трансформирана клетка
- Трансформирана клетка од вируси поттикнува down регулација на ХЛА молекулите,
со што предизвикува недостаточно прикажување на сопствени антигени →
детекција на „недостаточни сопствени“ антигени
- Поттикнување на сигнали во форма на молекуларна експресија на опасност, при
што се активираат NK cell активирачки рецептори → „променет сопствен“ сигнал
- Директен цитолитички ефект врз туморски клетки преку излачување перфорин и
ИФН-гама
Макрофаги (М1)/проинфламаторни - имаат Fc рецептори преку кои се врзуваат со
антитело на туморската клетка и посредуваат ADCC (антитело посредувана клеточна
цитотоксичност)
- Не се МХЦ ограничени
- Кога ќе се активираат, ослободуваат литички ензими, реактивен кислород и азотни
соединенија + синтетизираат ТНФ-алфа
Еозинофили (кај животни кај кои биле одземени супстанците кои привлекуваат
еозинофили, како ИЛ-5, имало поголема суцептибилност на канцер)
ЦТЛ (цитотоксични Т лимфоцити) - препознаваат антигени прикажани со ХЛА класа 1 на
површината на туморски клетки
- Ако постои силен одговор на ЦТЛ, тоа се смета за добра туморска регресија
- Сепак туморските клетки, со метастазирање, го избегнуваат дејството на ЦТЛ пошо
ја намалуваат експресијата на ХЛА молекули
Б клетки и анти-туморски антитела - контрадикторна улога
- Б клетки прават антитела кои посредуваат цитотоксичен одговор, ама имаат
покажано и протуморско дејство така шо не знаеме
Цитокини (ИФН-гама, ИЛ-12, ТНФ-алфа) - директен анти-туморски ефект

ИНФЛАМАТОРНИ ОДГОВОРИ КОИ ПРОМОВИРААТ ТУМОРИ

Инфламаторен одговор - баланс помеѓу инхибирачките и активирачките патеки (за да нема
прекумерно активирање на имуниот систем)
Хронична инфламација - овозможува про-туморска микросредина
- Ги зголемува клеточните стрес сигнали → водат до зголемување на стапката на
мутации во клетките → промовирање туморогенеза
- Стимулираат фактори на раст и цитокини секретирани од леукоцитите →
поттикнуваат клеточна пролиферација (прави и неимуните клетки да одговорат на
 сигналите од факторите за раст и цитокините //го избрза ова и не мислам дека е
толку битно ама сепак да го напишам)
- Инфламацијата е проангиогена (правење нови крвни садови → полесна метастаза)
Анти-туморски антитела - некогаш делуваат анти, некогаш про-туморски
- Во некои случаи делуваат како серум-блокирачки фактор
- Пр. се врзуваат за тумор-специфични антигени на површината на туморските клетки
и ги маскираат овие антигени за да не можат да бидат препознаени од Т-
цитотоксичните клетки
- Можат да се врзат и за слободни туморски антигени и да блокираат одговор од
цитотоксични Т лимфоцити или макрофаги
Активна имуносупресија во туморската микросредина
- Пр. Зголемена експресија на ТГФ-бета и индоламин-2,3-диоксигеназа (ИДО)
инхибираат Тпо1 одговор
- ИЛ-10 (имуносупресивен) - тумор-промовирачка улога, ама некогаш поттикнува и
анти-туморски одговор
- Присуство на Трег клетки, myeloid-derived suppressor cells (MDSC), M2 макрофаги,
Тпо2 → водат до состојба на имуносупресија и дозволуваат туморско напредување

ТУМОРСКИТЕ КЛЕТКИ МОЖАТ ДА ГО ИЗБЕГНАТ ИМУНОТО ПРЕПОЗНАВАЊЕ И

АКТИВАЦИЈА
- Ова се случува преку мутации во туморските клетки кои доведуваат до намалено
прикажување на ХЛА молекулите на површината и инхибиција на КД8+ Т
клеточното препознавање
- Секреција на специфичните туморски антигени наместо прикажување на
површината
- Дефектен транспортер асоциран со антигено процесирање
- ИФ-гама инсензитивност
- Намалено прикажување на лиганди кои ги врзуваат активирачките рецептори
на КПУ и го избегнуваат убивањето посредувано од нив
- Нагорна регулација на анти-апоптотички медијатори и експресија на мутирани
или отсутни „рецептори за смрт“ - ги прави туморските клетки отпорни на сигнали
за апоптоза (живеат неограничено)
- Намалено прикажување на костимулаторни сигнали (пр. Б7 на АПК со ЦД28 на
Т клетка) води до Т клеточна анергија и имуна толеранција
- Овие костимулаторни сигнали се потребни за синтеза на ИЛ-2 и
пролиферација на Т клетките
ТУМОРСКА ИМУНОТЕРАПИЈА
4 групи
1. Хемотерапија - блокирање на ДНК синтеза и клеточна делба
2. Хормонална терапија - влијае врз растот на туморските клетки
3. Целна терапија - мали молекуларни инхибитори на туморите
4. Имунотерапија - го поттикнува/засилува анти-туморскиот имун одговор
a. Моноклонални антитела
i. Може да се користат немодифицирани или конјугирани со различни
агенси со цел да се зголеми нивната ефикасност
ii. Пр. Ритуксимаб против КД20 антиген (се наоѓа на површина на Б
клетки) - се дава кај нон-Хоџкин лимфом (Б клеточен лимфом) и
спречува пролиферација на Б клетки
b. Цитокини - можат да го засилат имуниот одговор против тумори
i. Тешко се внесуваат локално
ii. Влијаат на многу ствари и тешко е да се предвиди што ќе напраат ако
ги користиш, затоа е опасно
c. Тумор специфични Т клетки
i. Се вадат од пациент со канцер, се активираат екс виво и се враќаат
во пациентот
d. Вакцини за засилување на анти-туморскиот имун одговор
i. Има една одобрена за простатичен канцер, насочена кон ПАП
антигенот (мислам дека тоа го изговори)
e. Манипулација со костимулаторните сигнали може да го подобри имуниот
одговор

Автоимуност
- Значи да се нападне сопствениот имун систем
- Се работи за клетките од специфичен имун систем (Т и Б лимфоцити)

Која е причината?
- Генетска предиспозиција
- Асоцираност со ХЛА антигени
- Скриени антигени - секвестрирани
- Дополнителни инфекции - молкеуларна мимикрија
- Демографски
- Дополнителнни фактори од околината
- стареење , стрес, хормони и бременост
*причините се како опашка од паун, кога е затворена - се гледа тоа што се гледа, кога ќе
почне да се отвара почнуваат да се гледаат и други, нови фактори кои се прелеваат едни
во други*
Генетски фактори - најголема асоцираност со МХЦ класа 2 антигените
- Дијабет тип 1 - Релативен Ризик е 25
- Ankylosing spondylitis - Релативен Ризик е 87.4, зависи од пол - однос Ж/М 0.3
- СЛЕ - Ж/М е 10-20
- Мултиплекс Склероза - Ж/М е 10

Дијабет тип 1
- Треба да им се праи генетска ХЛА типизација - тие немаад дијагностичко
значење ама се битни за предвидување на болеста и да се преземат мерки
на време
- Има гени со висок, среден, и низок ризик
- Има протективни гени

Скриени антигени - кога во тимус нема да може да се презентираат некои

антигени,имуниот систем нема контакт со нив заради постоењето на некои специфични
бариери
Пр. ОКО - не влегуваат во окото, па ако настане некоја повреда на едното око, ќе влезат
имуните кл ќе се запознаат со антигените и ќе почнат да го напаѓаат и другото око -
ОФТАЛМИЈА СИМПАТИЈА

Дополнителни инфекции - антитела и Т лимфоцити генерираат одговор кон

инфекцијата и вкрстено реагираат на своите антигени.
Пр. Кон стрептококата се прават антитела кои вкрстено реагираат со срцевото ткиво и
предизвикуваат ревматска треска

- молкеуларна мимикрија - кога два антигени имаат заедничка секвенца пр.

Human CitoMagaloVirus и HLA-DR, Polio virus и Acetil Holin Receptor

Хормонски фактори - жени повеќе заболуваат од мажите (пр. Сле - 10-20 пати,
хашимото - 4-5 пати, мултиплекс склероза - 10 пати)
Несоодветна експресија на ХЛА гените - пр. Кај Дијабет тип 1 има превисока
експресија на МХЦ класа 1 и 2 на клетките на панкреасот, а во нормален случај класа 1
треба да се малку претставени додека класа 2 не треба да се изразени.

Поликлонална Б лумфоцитна активација - некои бактерии и вируси предизвикуваат

создавање на авто-ИгМ, пр. Мононуклеоза

Автоимуните заболувања се делат на две големи групи:

- Орган - специфични
- Орган - неспецифични (системски)

*сепак ако се гледа спектарот меѓу двата типа, нема мн јасна граница*

Примери за орган специфични:

- Хашимото тироидитис (хипотиреоза)
- Се испитуваат автоантитела: anti - TPO(tireoperoxidaza) и anti - TG
(tireoglobulin)
- Grave’s disease (тиреотоксикоза - хипертиреоза) - рецепторна преосетливост тип
2, автоантитела за ТСХ рецептори
- Мијастенија Гравис - рецепторна тип 2, автоантитела за ацетилхолински
рецептори
- Автоимуна анемија - може да е пернициозна и хемолитичка
- Дијабет тип 1 - автоантитела против бета кл на панкреас
- Целијакија - интолеранција на глутен
- Гудпастер синдром - автоантитела против базална мембрана на гломерули и
алвеоли

Примери за орган неспецифични (системски):

- СЛЕ(системски лупис еритематозус)
- се создаваат антитела против: ДНК, еритроцити, тромбоцити, леукоцити,
фактори на коагулација, срце, бубрег, кожа, мозок
- Мултипла склероза - автореактивни Т лумфоцити оштетуваат миелинска обвивка
на нерви
- Ревматоиден артрит - автоантитела прават комплекси кои се таложат во
зглобовите
ТРЕТМАН
*специфичен третман што ќе делува само на автоимуноста НЕМА*

Имуносупресивни лекови
Плазмаферези - отстранување на големи количини Ат од плазма

Имуномодулација
- Синтетски пептиди - блокираат одредени рецептори и спречиваат природен тек на
развој на болеста, се разликуваат од оригиналите во една амино киселина, прават
БЛОК
- Моноклонски антитела
Орални антигени - со цел да се постигне имуна толеранција
Вакцина - со развој ќе стигнеме

Трансплантациона имунологија
Вовед
Зборува за како многу е битна организацијата за да може да се направи правилна
трансплантација и учење на техниките за изведување на истата. Хрватска се има
многу качено меѓу земјите со најмногу трансплантации и пак зборува колку е важна
организацијата. ( непотребно е ова знам ама идк зошо го ранташе 10 мин :) )

Што може да се трансплантира?

- Хепар, бубрези, панкреас, црева , бели дробови , срце <3

Трансплантација е чин на префрлање на клетки, ткива и органи од едно на друго место.

Типови на трансплантати:
● Автографт - од сопствено ткиво од едно место се префрла на друго место на
индивидуата ( сам на себе )
● Изографт - меѓу две генетски идентични индивидуи ( еднојајчани близнаци ) се
изврши трансплантација
 ● Алографт - трансплантација меѓу генетски различни индивидуи, од иста врста (
човек на човек )
● Ксенографт - меѓу различни врсти ( отпаѓа како трансплантациија од клинички
аспект )

Зошто трансплантацијата е проблем, после организацијата?

● Пред се’ заради имунолошкото отфрлање и затоа треба да се одреди што поголема
компатибилност меѓу дарителот на орган и примателот.
● Потребно е да бидат слични во АБО системот
● Да бидат покомпатибилни во ХЛА типизацијата
● Мешана лимфоцитна култура ( MLC ) - ин витро стимулација на Тh : е кога
лимфоцитите од примателот и дарителот се промешаат во една култура и се мери
колку се стимулираат лимфоцитите од примателот со оние од дарителот
● Вкрстена проба - е кога серум во кој очекуваме да има или нема антитела од
ПРИМАТЕЛОТ и клетки од дарителот кои се антигени, се ставаат во реакција на
лимфоцитотоксичност и доколку пробата е позитивна значи дека кај пациентот има
антитела кон антигените од дарителот и тие ги убиваат клетките од дарителот
( најважен тест е кој треба да се направи и мора да е НЕГАТИВНА )

Ако се изврши трансплантација на негативна вкрстена проба, доаѓа до отфрлање на

трансплантатот.

Како се отфрла?

I. Фаза на сензитизација - има два начина на препознавање:

Директно препознава
● Туѓата ХЛА молекула или MHC молекули прикажани на туморските клетки како на
клетките од самиот орган така и на антиген презентирачките клетки ( АПК ) од
донорот ќе предизвикаат активирање на имуниот систем т.е. на CD4+ ( хелпери ) и
CD8+ ( цитотоксични ) Т - лимфоцити
● Се работи за препознавање на туѓи ХЛА молекули, ќе има како прескокнување на
селекција од тимус и затоа може да се активираат многу Т-клеточни клонови
односно до 5% што е многу голема имуна реакција
Индиректно препознава
● Донорските ХЛА молекули се внесени во организмот на примателот, но АПК на
примателот ги земаат, обработуваат и прикажуваат ХЛА молекулите како пептиди
● Бидејќи се работи за потекло на антигените од туѓи ХЛА молекули, се работи за
отфрлање на орган
 ● Се активираат Т- цитотоксични лимфоцити дирекно од АПК, а понатаму се
разврзува целиот репертоар на имуни реакции и тој е следниот:

Со ова започнува ефекторна фаза односно:

● Активирање на Т- цитотоксични
● Т- кл како одложен тип на хиперсензитивност,
● Може да се активира и хуморалниот имун одговор и да се формираат антитела ( при
хиперакутно и забрзано отфрлање ) и на ова да се надоврзе комплементот
● Antibody-dependent cellular cytotoxicity ( ова е кога клеточна цитотоксичност
зависна од антитела се активира )

Може да има:
1. Хиперакутно отфрлање доколку се случи во првите 24 часа заради перзистирачки
антитела ( пример при погрешен резултат кај вкрстена проба ). Антителата ако
постојат кога ќе се внесе туѓиот орган, антителата преку циркулацијата доаѓаат и се
вразуваат за ендотелот од капиларите на трансплантираниот орган, се активира
комплементот, се оштетува ткивото, се јавува тромбоза и целосна дисфункција на
органот. Најчесто органот не се вади туку се остава, освен ако не се развие
инфекција или крварење.

ЗАПАМТИ!!
СЕ РАБОТИ ЗА ХИПЕРАКУТНО ОТФРЛАЊЕ ВО ПРВИТЕ 24 ЧАСА, СО ПРЕТХОДНО
ФОРМИРАЊЕ НА АНТИТЕЛА !

Кога се формираат овие антитела?

1. Се формираат на пример при бременост т.е. жените може да ги формираат овие
антитела кон ХЛА гените кон сопругот, но во случај на некаква трансплантација
доколку се совпаднат тие антитела поспецифично со трансплантираниот орган
многу би го оштетиле.
2. При трансфузии на крв (има во трансфузиите клетки кои носат ХЛА молекули) па
затоа сите пациенти мора да примаат филтрирана крв, а ова значи СИТЕ КЛЕТКИ
кои имаат ХЛА молекули да бидат отстранети, односно затоа остануваат САМО
еритроцитите.
3. Претходна трансплантација

2. Акутно отфрлање - почнува после 10-тина дена од трансплантацијата. Тука НЕМА

претходно формирани антитела, се формираат ради контактот после трансплантацијата,
каде што може да се создадат Т-клетки или НL антитела т.н. de novo донор - специфични
антитела кои се “ловат“ при испитување на серумот после трансплантацијата особено ако
трансплантантот не функционира како што треба. Во ова отрфрлање битно е да се одреди
дали оштетувањето е заради Т-кл или антитела и да се процени каква имуносупресивна би
се дала.

3. Хронично отфрлање - се јавува месеци и години после трансплантација. Ова не

можеме да го спречиме, само може да го пролонгираме со имуносупресивна терапија и
така да се продолжи дејството на органот ( бубрези подолго ќе работат ) .

Општа Имуносупресивна Терапија

● Иако е општа индивидуално се проценува, за секој пациент, за секој ден се пишува

терапија која треба да се прима и се менува во текот на престојот.

Специфична Имуносупресивна Терапија

● Ги блокира костимулаторните сигнали и индуцира специфична АНЕРГИЈА ( ова е
доколку со антитела се блокираат костимулаторните рецептори , тогаш НЕМА
КОСТИМУЛАЦИЈА и активирање на имун систем )
● Не е мнг функционален
Имунолошка толеранција кон алографтот

Ткива кои немаат алоантигени: ‘рскавица на срцеви валвули

Имунолошки привилегирани места:

● Предна очна комора
● Корнеа
● Утерус
● Тестис
● Мозок
- Овие места не предизвикуваат имун одговор зш се ефективно одделени од имуните
клетки, зш отсуствуваат лимфни и крвни садови или постои бариера меѓу крвта и
ткивото

Рана експозиција кон алоантигени доведува во специфична толеранција:

● Неидентични близнаци кои имаат заедничка плацента ( им се меша крвотокот во
интраутериниот живот - рана експозиција на туѓи алоантигени ) стекнуваат
имунотолеранција кон неидентичните алоантигени од близнакот.
● Ненаследен хаплотип кој може да биде „запознаен“ во интраутериниот живот

Инфузија на коскена срцевина од донорот, пред трансплантација на солиден орган:

● Покажува подобро преживување на органот доколку претходно или симултано се
даде инфузија на коскена срцевина
Трансплантација на бубрег
- Дарателите можат да бидат живи или кадавери
- Најфреквентна и најусогласена трансплантација
- Добра организација!! Најава до властите !
- ХЛА и АБО совпадливост
- Недостиг за органи за Th
- Сензибилизирани пациенти кои примале крв
- Компликации од имуносупресија: канцер, инфекции, хипертензија, метаболни
заболувања на коските

Трансплантација на коскена срцевина

- Најчеста Тх после бубрег
- 10^9 клетки/кг на пациент
- Тотална иридијација на пациентот пред Тх
- Постои GVHD
- Потребна е макс компатибилност во ХЛА

Трансплантација на срце
- Битен е тајмингот ( коа на некој ќе му откаже срцето баш у тој момент да има донор
)
- Не е потребна стриктна ХЛА совпадливост

Трансплантација на бели дробови

- Со срце како цел блок или посебно
- Кај цистична фиброза на БД, емфизем кај пушачи

Трансплантација на хепар
- После вирусни или токсични оштетувања, ако не се авторегенерира
- Хируршки комплицирана
- Ризик до GVHD
- Можност за долго преживување, заради микрохимеризам

Трансплантација на панкреас:
-голем потенцијал, заради бројот на дијабетичари во светот, особено во развиените
земји.
- често пати е комбинирана со бубрег, заради страдањето на вториот од дијабетот.

- може да се трансплантираат „островца“ , панкреасни клетки, не цел орган

Матичните клетки се чуваат длабоко под земја за да бидат заштитени од радиоактивни

срања.

Имун одговор кон заразни заболувања

Места преку кои навлегуваат патогените:
-контактни (пр. Коњуктива)
-вдишани ( респираторен)
-Ингестија ( гит)
-Оштетување на кожа ( рана, каснување од инсекти)
-Урогенитален тракт
Можат да се сместат во вонклеточен простор или внатре во клетка, исклучок е вирусна Днк
која мора да влезе во јадро за да ја програмира клетката.
Во зависност каде се наоѓа патогенот и како навлегол, различни делови од имуниот систем
ќе бидат вклучени:
  Преку мукози- Т хелпери- 2 одговор, мукоидното лимфно ткиво- Т и Б клетките со
солубилен ИгА, Мастоцити со ИгЕ
 Надворклеточни организми- ИгА, ИгМ, ИгГ, б клетки, т хелпери- 2 и 17, фагоцитни
компоненти, антимикробни компоненти
 Внатреклеточни патогени- клеточен имунитет- клетки природни убици, цитотоксични
т лимфоцити, макрофаги

Инфекции – 2 причина во светот за смртност ( прва- заболувања на квс, а трети се тумори)

Вирусни инфекции

Може да налезат преку клеточни површински рецептори, и да го реплицира геномот.

И хуморален и клеточен одговор.

Механизми на вроден имун систем

Врзување на двоверижна РНК за толовидни рецептори(Твр) на површината на клетките од

вроден имун ( макрофаги,моноцити...) и лачат интерферон од прва класа алфа и бета-
поттикнуваат др одговори
Со врзување за рецептор ја активираат:
1. ЈАК-СТАТ патеката- која потикнува препишуање на ензими за РНК деградација
2. Синтеза на двоверижна РНК зависна протеин киназа- инактивација на протеинска
синтеза
3. ИНФ-алфа и ИНФ-бета ( со допринес од интерлеукин 12 од дендритични клетки) -се
врзуваат за NK клетки- ја засилува активноста
Механизам на стекнат имун систем

Цтл- цитотоксични т лимфоцити

1. Прво се активираат -Антителата се значајни:
a. особено за заштита од реинфекција- ИгА од мукозите
b. Ако е навлезен вирусот да ја спречат неговата фузија со мембраната
c. Улога на опсонини и ја засилуваат фагоцитозата
d. Да активира комплемент( некои можат)
2. Потоа се активираат клеточните механизми- кога вирусот е во латентна фаза- кога
днк е вградена веќе во клетката на домаќинот
a. CD4+ и CD8+ Т лимфоцити синтетизираат интеферон гама- директна
противвирусна активност и др цитокини кои активираат макрофаги и NK-
клетките( во првите денови)

Механизми на вирусите за одбегнување

HSV-херпес симплекс вирусот, CMV- цитомегаловирус и аденовируси– го инхибира

прикажувањето на Тап, односно врзувањето на антигенот со што се намалува негово
прикажување на HLA1
Инфлуенца вирусот

Хемаглутинин- одговорен за врзување за клетка домаќин, за сијалинска киселина на клетка

домаќин
Неураминидаза- за излегување на вирусот од клетката домаќин
главна карактеристика на овој вирус е неговата
променливост, и имуниот систем да не ги
препознае површински антигени.
Мутациите може да бидат:
-Антигенски дрифт/амена: спонтана точкеста
мутација кои доведуваат до мали промени во
хемаглутининот и неураминидаза

-Антигенски шифт/ поместување: нови поттипови на инфлуенца со значајни промени, со

мешање помеѓу човечка и животинска инфлуенца, мешање на едноверижните днк и се
добива нов тип на вирус
H1N1- познат, се појавил кај популација која не била изложена претходно, голем број на
случаи( се означуваат пр. H0N1, H1N1, H2N1 итн)

При имунизација на примарен имун систем, Б клетки се врзуваат и прават антитела кои се
специфични за епитопите на површината на антигенот
За време на втор имун одговор на варијанта од тој истиот патоген, мемори Б клетките се
врзуваат за епитопите со кои се сретнале претходно и тие антитела со Fc-рецепторите се
врзуваат за Fc рецепторите на наивните Б клетки и ги инхибираат да не реагираат на
новите епитопи на истиот патоген.
Оваа инхибиција на примарен имун одговор спрема специфични нови епитопи на патогенот
од страна на меморирачките клетки- ОРИГИНАЛЕН АНТИГЕНСКИ ГРЕВ
Имун дговор при повторна експозиција на некоја варијанта ќе активира само мамориски
клетки. Тогаш кога ќе дојде во контакт со оганизам кој има премн разл епитопи и мемори
клетките не можат да реагираат, се создава нов примарен имун одговор со потешки
симптоми.
Бактериски инфекции
Кај екстраклеточни доминира хуморален
имун систем
Кај интраклеточни доминира (пр
Mycobacterium tuberculosis )– клеточен
имун одговор, одложен тип- тип 4
преосетливост- постојано активирање на
CD4+ Т лимфоцити( помошнички) што
доведува до постојано формирање на
грануломи со ослободување на на многу
литични ензими и цитокини што доведува
до некроза

Имуни реакции на домаќинот кон бактерии

При навлегување на бактерија има неколку фази: да се прикачи, да пролиферира, да
напаѓа клетки или да предизвика уништување на клетката со токсин.
На почетокот се важни ИгА, ( pr. Neisseria gonorrhoeae, инфлуенца- лачат протеази ги
разложуваат игА)
Бактерии поседуваат површински структури кои избегнуваат фагоцитоза( пр. Стрептококус
пнеумониае која има полисахаридна капсула, околу 84 серотипови постојат од кој секој
организмот го препознава како разл антиген и создава спец. Одговр посебно за секој-
можна реинфекција ради ова)
Можат да бидат уништени и со комплимент( грам негативните имаат отопор кон
комплементот)
Бактерии кои што можат да опстанат во фагоцитите ( пр. Listeria monocytogenes) која бега
од фаголизозомот во цитоплазмата.

Паразитарни болести
Паразитите имаат многу налини за избегнување на имуниот одговор:
-Постојат болести : Амебијаза, маларија,
Шавасова болест, Африканска спијачка болест,
лајшманизиоза, шистосома, токсоплазмоза и
др.
Мувата цеце- преносител на африканска
спиечка болест.

Маларија
Голем процент смртност.
Предизвикувач е: Plasmodium falciparum
При убод од комарец се испуштаат спорозоиди
кои по половина час влегуваат во хепатоцитите и се размножуваат до мерозоити ( еден
хепатоцит испушта од 5000 до 10000 мерозоити) кои одат во циркулацијата
кадеинфицираат еритроцити и се размножуваат и диференцираат- дел доведуваат до
пукање на ериторцитат, а дел се диференцираат до гаметоцитикој при повторен убод ќе
бидат внесени во цревата во комарецот каде се диференцираат во машки и женски гамети
кои формираат зигот кој оди во плунковата жлезда на комарецот каде преминува во
спорозоид и повторно се одвива истиот циклус.
Симптоми: На секој 48 часа кога доаѓа до ослободување на нова генерација мерозои-
повторувачки настинки со герозници и потење. Анемија, зголемена слезина, интензивни
главоболки, откажување на бубрези, инфаркт на срце и смрт.
Во афрички земји е ендемична и населението не се разболува тлк тешко. Ефикасна
вакцина се уште нема заради тоа што животниот циклус на паразитот е многу комплициран.

Паразитарни црви- Хелминти

Слаби имуни одговори- големи клеточни организми и влагаат преку ГИТ, а можат да
контаминираат храна, вода, фецес и почва. Исклучок пр. Шистосома која влегува преку
кожа.
Слаб имун одговор преку Т хелпери-2 со лачење на интерлеукин 4 и ИгЕ и ослободување
на литички ензими од мастоцити, еозинофили, неутрофили.
Габични инфекции

Нивното значење станало поголемо кај луѓе со СИДА затоа што тие луѓе имале габични
инфекции кои нормално не се присутни кај здрави индивидуи бидејќи тие многу лесно се
справуваат. Главно е вклучен вродениот имунитет тоест бариерите, фагоцитозата е многу
силна, па затоа чуѓе со намален борој на неутрофили се изложени на инфицирање,
толовидни рецептори се значајни. Иако е главен вродениот, делумно учествува и
стекнатиот.

Појавување/репојавување на нови вируси

Можат да бидат појавувачки и ре-појавувачки инфекции.

Случаи:
Тежок акутен респираторен синдорм(САРС)

Spike протеинот се врзува за Аце рецепторите и така навлегува.

Зошто се појавуваат инфиктевнити болести почесто?

Цитокини (ова е)
Toa се мали молекули , ги создаваат различни клетки , најмногу Т помагачите клетки. Кога
се создаваат се секретираат од клетката во непосредна близина го остваруваат својот
ефект бидејќи имаат мн краток полуживот (неколкумин.) Можат да имаат
автокрино,паракрино и малку ендокрино дејство. Плеотропност е означува кога еден ист
цитокин предизвикува две различни дејства на две различни клетки. Редундантност е кога
две различни клетки имаат исто дејство, Синергистичко дејство и антагонистистичко
дејство. Една од причините зошто имаат краток полуживот бидејки ако се задршат долго
можат да предизвикаат оштетувања во клетката. Се лачат во многу мали количини , и за
ивна детекција се користат многу сензитивни техники како ЕЛИСА. Клетките најчесто
секретираат цитокини карактеристични или за вроден или за стекнат имунитет. Еден
цитокин за да делува треба да се врзи за рецептор и потоа настанува генска експресија.
Поатојат две субкласи на Т помагачи клетки, Т1 одговорот цитокински е карактеристичен
создава ИЛ-2, ИФ гама ТНФ бета, ГМ-СКФ , додека Т2 создаваат ИЛ-3,4,10,5,13. Т1
одговорот има поголема улога во клеточна активација а Т2 олеснато создавање на
антигени односно хуморален имунитет. Каков пат ќе одбере на пр еден лимфоцит зависи
од комбинацијата на цитокини. Цитокините се користат и во имуни терапии, каде што има
прекумерна имуна активност, односно антитела кон интерлеукините со цел да ја запре
активноста на имуниот систем.

Вакцини