Professional Documents
Culture Documents
מיקרוביולוגיה ן
מיקרוביולוגיה ן
[ן היגולויבורקימ
8.3.20
ריבוזום – חלקיק המורכב מחלבונים ומ . RNA -אחראי על תרגום RNAלחלבון.
נמצאים על ה . RER -כלומר ,ריבוזום מסנטז חלבונים .
– RERרשת אנדופלסמית מחוספסת .איזור תוך תאי בו נמצאים הריבוזומים ונוצרים
החלבונים .
– SERרשת אנדופלסמית חלקה – מסנטזת שומנים .בה נוצרים הליפידים.
ליזוזום – אברון שמפרק דברים שהתא לא צריך ,מתבצע בו עיכול תאי וסילוק גופים
זרים באמצעות אנזימים .
ציטוסקלטון – מערך של חלבונים שיש להם תפקיד במבנה ,יציבות והובלה תוך
תאית ( .בהובלה הכוונה לא לנשאים ,אלא כמו "כביש" סלול של דרך בין החלקים
השונים של התא ).
מיטוכונדריה – מפעל האנרגיה של התא .בתא יש כל הזמן תהליכים כימים של
בנייה ופירוק ובשביל כל התהליכים האלה צריך אנרגיה .המיטוכונדריה היא "מפעל
הכוח" של התא המפיקה את האנרגיה – ATPבאמצעות חמצן .לתהליך זה קוראים
"הנשימה התאית" .
קרום התא – מערכת של חלבונים ופוספוליפידים שעוטפת את התא וממדרת אותו
מהסביבה החיצונית (ממברנה) .המידור מתבטא בחום , pH ,מעבר של חומרים אל
ומתוך התא ,יציבות התא – יוצרת מבנה וקשיחות מסויימת .
גולג'י – אברון שבו מתבצע תהליך עיבוד של חלבונים .חלבונים – בנויים מחומצות
אמינו וכל חלבון מורכב מסדר ,הרכב ומספר שונה של חומצות אמינו .החלבונים
מסונטזים בריבוזום ובסוף תהליך הסינטוז החלבונים עדיין במצב גולמי ולכן הגולג'י
מעבד את החלבונים ונותן להם את מצבם הסופי .
גרעין התא – בו נמצא ה , DNA -במצב שמור ובטוח .בגרעין מתבצע התהליך של
שיעתוק ה DNA -ל . RNA -זה קורה כדי שהתא יוכל לעבוד עם הקוד הגנטי .הRNA -
יוצא החוצה מהגרעין ,הולך לריבוזום ושם הוא מסנטז חלבונים .בנוסף הגרעין
מהווה את מרכז הבקרה של התא " ,המוח" .גרעין נמצא רק בתאים אאוקריוטים.
ציטופלזמה (ציטוזול) – נוזל התא .התווך בו נמצאים האברונים .יש לה שני
תפקידים – ייצוב האברונים בתא ,שלא יזוזו ממקום למקום ,ומאגר של כל הרכיבים
שהתא צריך לכל הפעולות המטבוליות שלו .
כל האורגניזמים מתחלקים לשלוש קבוצות עיקריות המוגדרות מבחינה אבולוציונית .שתי
קבוצות הן אורגניזמים חד תאיים -חיידקים וארכאה ,ואאוקריוטים (בעלי חיים ,בני אדם
ועוד) בהם ישנם אורגניזמים רב תאיים.
עולם החיידקים – בקטרולוגיה :
יצורים מיקרוסקופים חד תאיים הגדלים במושבות או כבודדים .
קיימים מאות אלפי מינים שונים של חיידקים.
חלקם פתוגנים -גורמים למחלות ,וחלקם לא פתוגנים ואף מועילים .
הארכאות – חייקדים קדומים העומדים בתנאי קיצון של חום ,מלח ועוד.
פטריות – הן אאוקריוטיות .לדוגמא -שמרים ,פטריות ועובש .
שקופיות 21-22לא צריך .
עולם הנגיפים – ווירולוגיה :
הנגיפים מצויים על הגבול שבין יצור חי לדומם ,כיוון שהם אינם יכולים להתרבות
באופן עצמאי אך הם כן מכילים את החומר התורשתי .
הנגיף חודר לתוך תאים אחרים ומשתמש במערכת ההתרבות של התא שבו הוא
מתאכסן על מנת להתרבות .
הנגיף עצמו אינו תא ,הוא עשוי כולו מהחומר התורשתי ,עטוף במעטפת חלבונית.
נגיפים הפוגעים בחיידקים נקראים בקטריופאג'ים ,ויש להם שימוש כאנטיביוטיקה .
בנוסף לפלג'לה ,להרבה חיידקי גרם מינוס יש כמעין שערות קצרות ודקות המשמשות
להידבקות ולהעברת , DNAמבנים אלו בנויים מחלבון שנקרא pilinוהם מתחלקים לשני
סוגים :
( fimbriaפימבריה) – רכיב שמאפשר היצמדות לריקמה ומשטחים .הם מפוזרים
על פני השטח החיצוני של התא .בכך הם מעורבים ביצירת ביופלם והצטברות של
חיידקים על פני סלעים ,זכוכית ,רקמת האפיתל ועוד .
( filiפילי) – התפקיד העיקרי שלהם הם העברת DNAמתא אחד לשני .העברה
היא בקלות יחסית כיוון שהקוד הגנטי לא מוגן בגרעין .הפילי נצמד לקולטן על פני
תא חיידק אחר ליצירת קשר בין התאים ואז נעשית העברת ה. DNA -
דופן תא החיידק :
בנוסף לממברנה ,ישנה דופן פנימית שמקיפה את התא ונותן לו קשיחות והגנה .
הדופן מונעת מהתא מצב של התפוצצות בעקבות שינוי בריכוז המלחים בסביבה שלו
(לחץ אוסמוטי).
הדופן מעגנת את הפלג'לה .
מבחינה קלינית – הדופן מאפשרת לכמה סוגי מינים לגרום למחלות וזהו איזור שעליו
פועלות חלק מהאנטיביוטיקות .
ההרכב הכימי של דופן התא מאפשר מיון של החיידקים .
דופן התא בנויה מרשת של מולקולות שנקראת פפטידוגליקן (חלבון וסוכר) .לחלק
הסוכרי בפפטידוגליקן יש שתי יחידות של סוכרים שחוזרות על עצמן לסירוגין NAM :
ו . NAG -החלק החלבוני קצר ומחבר רצף של מולקולות סוכרים הקשורות יחד לרצף
נוסף כזה .
צביעה מבדלת המאפשרת להבחין בין שתי קבוצות של של חיידקים הנצבעות באופן שונה .
על פי הצביעה הזו מחלקים את החיידקים לחיידקי גראס פלוס הנצבעים בצבע סגול ,
ולחיידקי גראס מינוס הנצבעים בצבע ורוד/אדום .ההבדל בצביעה נובע מהבדלים במבנה
דופן החיידקים .
מבנה דופן חיידקי גראם מינוס :
שכבה דקה של פפטידוגליקן .
ממברנה חיצונית .
פריפלסמה – חלל שנוצר בין
הממברנה החיצונית לממברנה
הציטולסמטית (הדופן הפנימית) ,זה מרווח צמיגי .בפריפלסמה נמצא
הפפטידוגליקן.
קפסולה :
מבנה נוסף של חיידקים .
מבנה שעוטף את דופן התא ,יכולים להיות מספר סוגים מבחינת ההרכב הכימי.
התא מייצר את הקפסולה בתוכו ומפריש אותה החוצה .
הקפסולה נותנת לחיידק יתרון וחסינות מפני תאים פאגוציטוזים .
בצביעה סגולה פשוטה ניתן לראות את הקפסולה :זו נקראת צביעה שלילית שבה
למעשה הקפסולה לא נצבעת ורק אחרי שצובעים את הכל חוץ ממנה ניתן לראות
אותה בתור "הילה" מסביב לחיידק .
דוגמאות לחיידקים עם קפסולה (לא לכולם יש) :סטרפטקוק פנמוניה – גורם לדלקת
ריאות .המופלוס ינפלואנזה – גורם למנינגיטיס בילדים .ועוד.
ה DNA -החיידקי נקרא נוקלאואיד .הוא מכיל DNAכפול ,ארוך ומעגלי – כלומר סגור
על עצמו .
הנוקלאואיד מהווה את הכרומוזום התאי .
התא החיידקי הוא פרוקריוטי ,כלומר ללא גרעין .ולכן החומר הגנטי נמצא פשוט
בתוך התא ללא הגנה ולא ארוז ללא הסטונים
הוא קשור לחלבונים מסוימים שאחראים על שכפול ה DNA -במקרה הצורך .
: Plasmid
בנוסף לנוקלאואיד יש לחיידקים מולקולת DNAכפולה ,קטנה ומעגלית הנקראת
פלסמיד .
פלסמיד קיים רק אצל חיידקים .אינם קשורים לכרומוזים התאי ויש להם יכולת
הכפלה עצמית
מכילים 5עד 100גנים לא הכרחיים להישרדותו
פלסמידים הם לא חלק מהכרומוזומים ,ויכולים לעבור הכפלה בצורה עצמאית .
זהו מקטע DNAשמכיל מעט גנים שלא חיוניים לגדילה והישרדות החיידק ,אלא
דברים אחרים כמו לדוגמא – עמידות בפני אנטיביוטיקה .
בדר"כ הפלסמידים מקנים יתרון לחיידק (עמידות בפני מצבי סטרס וכו) אבל אין בהם
מידע שקשור לאחריות המיידית והתקינה של החיידק .
המידע הגנטי שיכול לעבור בין חיידקים הוא בעצם בצורת פלסמיד .
משתמשים בפלסמידים לצורכי מחקר בתחום הביוטכנולוגיה .
השימוש בפלסמידים במחקר :ניתן לקחת פלסמידים קיימים ולהשתמש בהם או
לבנות פלסמיד לפי הצורך שלנו .הפלסמיד בנוי כך שניתן לחתוך חלק מהאתרים
שלו ולקודד אותם באופן שונה .למשל – פלסמיד שנבנה ב 1977-שיש לו עמידות
לשתי אנטיביוטיקות .משתמשים בחיידקים כמו מפעל – יש המון פלסמידים
שמבטאים את הגן שאנחנו רוצים וכך ניתן להפיק חלבונים באופן סינטטי
החיידק מתרבה והפלסמיד מתרבה איתו
מסנתזים פלסמידים לפי הצורך
שיטת :PCRבשיטה זו צריכים בראימר מקטע דנא ומגבירה אותו ,אנחנו רוצים
לשכפל המון מקטעי דנא בכדי להכניס אתם לפלסמיד .השכפול דרך דנא פולימרז.
מקבלים מליוני עותקים.
אחכ איחוי
והתארכות
מה צריכים:
דגימת דנא עם רצף מוכר. .1
צריכים בראימרים .2
נוקלוטודים בעודף שלא יחסר .3
פולימרז "תק פולימרז" והוא עמיד לחום לכן הוא לא נהרס בשלב הראשון ב95 .4
טמפ מקורו ממעינות
והמכשיר אבל מה קורה במכשיר?
דנטורציה :בשלב ראשון המכשיר מעלה ל 95מעלות מה שגורם לדנטורציה ל
דנא ומתחרשת הפרדה ,אורכו חצי דקה .טמפ פה קבועה.
שלב :annealingהפראימרים מתאחים שניהם כל אחד בצד מקביל בטמפ 45
בין 70אוררכו 5שניות הטמפ תלויה יגודל ואורך המקטע של הדנ"א .
סנתזת דנא :דנא פולימרז מתחיל לעבוד באורך 4דקות בסביבות 60מעלות.
מה עושים בכדי לבדוק נכונות לשכפול?
מכניסים חומר בשם באתיודים ברומיד הוא מתישב בים מקטעי הדנא .תוצרי
הדנא נצבעים ומופרדים על גל אגוריז על ידי אלקטרופזה הפרדה איכותית לא
כמותית של כמויות דנא.
ריאל טיים :לראות במצגת היא דיברה על זה יש שם מפורט
ישנה חלוקה של המיקרואורגניזמים לפי מקור האנרגיה ולפי מקור הפחמן :
כימואטוטרופים – חיידקים שגם מקור הפחמן וגם מקור האנרגיה שלהם אורגניים .
פוטואטרוטרופים – מקור אנרגיה מהאור ומקור הפחמן אורגני .
פוטואוטוטרופים – מקור אנרגיה מהאור ומקור פחמן אנאורגני – . co2
טמפרטורה :
השפעת הטמפרטורה על גדילת החיידקים :
לרוב החיידקים יש טווח טמפרטורה לגידול אופטימלי ,אשר מעל או מתחת לטווח
הזה יש ירידה בגידול החיידקים .
במצב של טמפרטורות קיצוניות אין גידול של חיידקים .
טמפרטורה הינה אחת מפקטורי הגידול המשמעותיים ביותר המשפיעים על
הישרדות וגדילה של מיקרואורגניזמים בטבע .
הטמפרטורה משפיעה על רמת הפתוגניות של החיידק .לדוגמא – חיידק אשר יכול
לשרוד בטמפרטורת הגוף רמת הפתוגניות יותר גדולה כיוון שהוא יכול להתחלק
ולהתרבות בטמפרטורת הגוף .אך למשל חיידק שהטמפרטורה האידיאלית בעבורו
היא 20מעלות רמת הפתוגניות שלו יורדת כיוון שהוא לא יכול לשרוד ולהתחלק
בטמפרטורת הגוף שהיא 36מעלות
: pH
רוב המיקרואורגניזמים גדלים בתחום - pH 5-9ניטרלים.
רק בודדים מצליחים לשרוד בתחום pHמעל ( 10בסיסיים) או פחות מ( 2-חומציים).
החיידקים מתחלקים לקבוצות לפי ה: pH -
בתאים קיימים מנגנונים טבעיים למניעת נזק ,שיכול להיגרם מכניסת המים ,כמו
פיצוץ של התא .למשל דופן .אך המנגנונים מחזיקים מעמד עד גבול מסויים ..
כאשר ריכוז המומסים בתא נמוך מריכוזם בחוץ :
מים מופרשים מן התא החוצה אל הסביבה (שוב – כדי להגיע לשיוויון ריכוזים).
דבר זה מוביל לכך שנפח הציטופלסמה קטן והתא מתכווץ .
בחיידקי גראם חיוביים הממברנה מתנתקת מהדופן .
בחיידקי גראם שליליים הממברנה מושכת עמה את הדופן ונקרעת .
הודות למנגנונים מיוחדים ישנם אורגניזמים שמסוגלים או מעדיפים להתקיים
ולהתחלק בסביבה עם ריכוז מומסים גבוה (בעיקר שמרים ,פטריות ,עובש ואצות
אך גם חיידקים וארכיבקטריה ).
חלוקת סוגי החיידקים על פי תנאי המליחות בסביבת גידולם :
תא של חיידק גדל עש אשר הוא מגיע לגודל שבו היחס בין שטח
הפנים שלו לנפחו מקשה על תפקודו של התא – ואז הוא מתחלק
לשניים .
דרך התרבות זו הינה רבייה אל מינית .
חלוקה של חיידקים נקראת חלוקה בינארית – תא החיידק נחצה
לשניים ומתקבלים שני תאים זהים בגודל ובמטען הגנטי .
הזמן שלוקח לתא חיידק להתחלק ,ובכך להכפיל את מספר
החיידקים ,נקרא זמן דור .
זמן דור משתנה מחיידק לחיידק ויכול להשתנות גם בהתאם לסביבה
החיצונית .לרוב החיידקים יש זמן דור של שעה עד שלוש שעות .
קצב ההתרבות מושפע מאוד מתנאי הסביבה .לדוגמא – טמפרטורת גוף גבוהה
בעת מחלה תאט את קצב הגידול של החיידקים ותאריך את זמן הדור .
כאשר זמן הדור ארוך יותר מערכת החיסון מצליחה להרוג את החיידקים ביעילות
רבה יותר .
כאשר זמן הדור קצר יותר קצב ההתרבות של החיידקים הרבה יותר מהיר והם
מכפילים את עצמם במהירות גדולה .
כדי שנוכל לראות בעין את קצב גידול החיידקים ולהוציא מזה נתונים ,משוואות וכו
וכו בנו את גרף גידול החיידקים בצורה של גרף חצי לוגריתמי .והכוונה היא שהעלו
את כל ציר ה Y -בלוג כדי שתיווצר עקומה ישרה (הקו המקווקו ) ולא עקומה לא
נכונה מבחינה וויזואלית (הקו הרציף) .
הדוגמא שבגרף :לחיידק e.coliזמן דור של 20דקות .כעבור 20דורות (קצת פחות
משבע שעות) יהיו למעלה ממליון תאי חיידק .כעבור עשר שעות אוכלוסיית
החיידקים כבר מגיעה ללמעלה מבליון חיידקים .
תרבית סגורה – זו מערכת סגורה שברגע שזרענו את החיידקים אין שום דבר שנכנס
או יוצא ,פרט לגזים .המשמעות היא שבאיזשהו שלב כמות המזון שהחיידקים
צריכים הולך ואוזל וכמות הפסולת שמצטברת הולכת ועולה מה שמשנה למעשה את
תנאי הסביבה .יש לזה השפעה על עקומת הגידול .
בגרף ישנו ייצוג של צורת גידול של חיידקים בתרבית סגורה .ציר ה – Y-גדילה של
החיידקים וציר ה X-הוא הזמן ,ככל שעובר הסמן מה קורה לחיידקים .ישנם 4שלבים:
שלב – 1שלב ההשהיה או הסתגלות : Lag
החיידקים מסתגלים למצע .
מסנטזים את החומרים הדרושים לחלוקה .
עדיין לא מתרבים ,אבל גדלים מבחינת הנפח שלהם .
שלב – 2שלב הגידול הלוגרתמי (המעריכי) :
לאחר שהתאים הסתגלו לכל התנאים הסביבתיים התאים מתחילים להתרבות .
בשלב ה , log -או השלב האקספוננציאלי ,קצב הגידול הוא מקסימלי וקבוע .
זמן הדור הוא מינימלי .
מאחר וקצב הגידול קבוע מקבלים עקומה של קו ישר וניתן להוציא ממנה נתונים כמו
משוואת ישר.
במצב הזה התנאים טובים – יש מספיק מזון ,מספיק חמצן ,עדיין אין כמויות גדולות
של פסולת .החלוקה מתרחשת בקצב קבוע והתאים מאוד רגישים למעכבים – כמו
אנטיביוטיקות ,וזה השלב בו אנטיביוטיקות עובדות טוב – בפאזה הלוגריתמית .
שלב – 3פאזה סטציונרית :
סטציונרית – מהמילה סטטי .הגרף ישר בשיווי משקל .
כמות החיידקים המתחלקים והחיידקים המתים נמצאים בשיווי משקל .
התאים קטנים יותר ומכילים פחות ריבוזומים .
בחלק מהמקרים התאים לא מתים אבל גם לא מתחלקים .
פאזה זו נובעת מירידה בכמות החמצן ,שינוי PHשל המצע ,ירידה בנוטריינטים
ועלייה בחומרי פסולת ורעלנים .
שלב – 4פאזת תמותה :
כיוון שהתרבית היא תרבית סגורה אין איך לפנות את הפסולת ולהוסיף מזון ולכן
תנאי הסביבה מחמירים .
אוכלוסיית החיידקים מתחילה למות כך שיש יותר תמותה מתאים חדשים ולכן הגרף
שמתקבל הוא קו ישר בירידה .בסוף מגיעים ל 0-חיידקים .
ישנה ירידה במסת התא המתרחשת במקביל לירידה במספר החיידקים .
התמותה נובעת מתנאי הסביבה שמתחילים להיווצר בפאזה הסטציונרית ואשר
מחריפים בשלב הזה .ובעקבות התמותה יש ליזיס – פירוק ,התפוצצות התא ,אשר
גורמת להשתחררות אינזימים .
22.3.20
באותה תקופה היה וויכוח מדעי סביב תיאוריית ההיווצרות הספונטנית .
רוב המדענים האמינו בתיאוריה הזאת הטוענת שחיים יכולים להיווצר מדבר שאינו
חי .כגון – צפרדעים ועכברים יכולים להיווצר מבוץ וכו .
לואי פסטר – נולד ב , 1822-היה כימאי .אחראי לכמה מהתגליות המדעיות
החשובות ביותר במאה ה. 19-
בניסיון להפריך את תיאוריית ההיווצרות הספונטנית (שטענה כי יצורים חיים יכולים
להיווצר מחומר חסר-חיים) הוא ערך סדרה של ניסויים .
ניסוי : 1התבסס על בקבוק מיוחד שהכיל מדיום גידול -שחיידקים יכולים לגדול בו .
בקצה הבקבוק במקום פיה רגילה יצא פסטר צינורית מעוקלת מצינור זכוכית אותו
כופף עד שהיה בצורת האות .S
פסטר הוסיף שמרים (=מיקרואורגניזמים) למדיום הגידול ואז חימם את הבקבוק עד
שהגיע לטמפרטורת רתיחה .במהלך החימום השמרים מתו והשתחרר קיטור רותח
מן המדיום ונפלט מהבקבוק דרך הפיה וכך כל הבקבוק חוטא והפך לסטרילי .וכך
הוכנו בקבוקים רבים .לאחר מכן הונח הבקבוק באוויר הפתוח – מועדון ,על הר
גבוה ,על האדמה וכו -ופוסטר חיכה לראות אם נוצרים בתוכו מיקרואורגניזמים .אך
הבקבוק נשאר סטרילי במשך חודשים רבים .כלומר – לא נותרו בתוכו חיים .
הבקבוק לא היה חסום בשום צורה .אז מה קרה ? כאשר נכנס אוויר עם חיידקים
לצינורית שמובילה לבקבוק האוויר נכנס בלי הפרעה לבקבוק אך כל מה שנכנס עם
האוויר -חיידקים ,אבק וכו – שקע באזור המעוקל של הצינורית ונתקע שם .
פסטר לקח את אחד הבקבוקים והשכיב אותו על הצד כך שמדיום הגידול נשפך
והגיע לחלק הנמוך של הצינורית .לאחר ימים ספורים הבקבוק התמלא לגמרי
בצורות חיים זעירות שהגיעו מאותה שכבת אבק שהצטברה בשקע של הצינורית
המעוקלת .
פסטר הראה כי חיידקים אינם גדלים על מצע מזין שנאטם מיד לאחר עיקורו ,אך הם
כן גדלים על מצע מעוקר שנותר חשוף לאוויר .ובכך הפריך את תיאוריית ההיווצרות
הספונטנית .
בכך הוא הראה שחשיפה לאוויר – המכיל חיידקים ומיקרואורגניזמים אחרים – היא
חיונית להתפתחות צורות חיים על מצע .
מיקרואורגניזמים ומחלות :
רק במאה ה 19-החלו החוקרים להבין שיש קשר בין מיקרואורגניזמים ומחלות .
הרופא האוסטרי זמלוויס הבחין שיש תמותה גדולה של יולדות במחלקה שבה
המטפלים היו רופאים לעומת מחלקה שבה המטפלות היו מיילדות .הוא הסיק שיש
משהו שהרופאים מעבירים ליולדות מהחולים במחלקות האחרות אך לא ידע מהו
הגורם הזה .
הוא הורה לרופאים לרחוץ ידיים בכלור לפני הכניסה למחלקה וכתוצאה מכך תומתת
היולדות ירדה באופן דרסטי והשתוותה למחלקה האחרת .אבל המלצותיו לא
התקבלו טוב והוא פוטר מעבודתו בבית החולים .
כלומר ,התחילה להיווצר ההבנה שיש קשר בין מיקרואורגניזמים ומחלות .
העקרונות של קוך :
היינריך הרמן רוברט קוך הוא רופא גרמני ,מהמייסדים של מדע הבקטריולוגיה .הוא
זה שגילה את מקור מחלת השחפת וקיבל פרנס נובל לרפואה בשנת . 1905
קוך ניסח ארבעה עקרונות (פוסטולטים) המשמשים עד היום כדרך להוכיח
שאורגניזם מסוים גורם למחלה מסוימת :
עיקרון : 1החיידקים ממין החשוד כגורם המחלה חייבים להימצא אצל החולה .
כלומר אם לוקחים דגימה כלשהי מהחולה (רוק ,שתן ,דם) חייבים למצוא את
החיידק שחושבים שהוא זה שגורם למחלה באותה הדגימה .
עיקרון : 2יש לבודד את החיידקים החשודים מגוף החולה ולגדלם במצע גידול
בנפרד מחיידקים אחרים במעבדה – בתרבית טהורה :תרבית של חיידק אחד
בלבד.
עיקרון : 3לאחר בידודם במעבדה יש להזריק את החיידק המבודד לחיית ניסוי
בריאה ולוודא שאותם סימני מחלה שהופיעו בחולה מופיעים עכשיו בחיית הניסוי .
עיקרון : 4אחרי שגורמים לחיית הניסוי להיות חולה ,יש לבודד את החיידקים ממין
החיידק המוזרק מחיית הניסוי .ולוודא שמקבלים את אותו החיידק מהדגימה של
חיית הניסוי .
מגבלות העקרונות של קוך :
עם הזמן התברר שלעקרונות של קוך ישנן מגבלות :
התברר שמספר לא מבוטל של מחלות זיהומיות קיים במצב של נשאות – כלומר
אדם שהחיידק נמצא אצלו אבל הוא לא גורם למחלה .לדוגמא – את החיידק הגורם
למחלת הכולרה אפשר לבודד גם מאנשים בריאים ,המהווים נשאים .דוגמא נוספת
– החיידק הליקובקטר פילורי ,הגורם לכיב קיבה-אולקוס ,נמצא אצל 30%
מהאוכלוסייה אך רק 10%חולים במחלה .
בנוסף לא תמיד החיידקים מעוררים בחיות ניסוי מחלה דומה לזו שבאדם .ולחלק
מגורמי המחלה לא נמצאו חיות ניסוי מתאימות היכולות לשמש מודל למחלה .
כמו כן התברר שהכלל השני אף הוא בעייתי במקרים בהם אין יכולת לבודד את
החיידקים ולגדלם בתרבית טהורה ,כמו החיידקים הגורמים לעגבת והחיידקים
הגורמים לצרעת .
כללי קוך מולקולריים :
חלק מהבעיות שאינן מאפשרות שימוש בכללי קוך אפשר לפתור ע"י שימוש במודל
מולקולרי .
מודל מולקולרי של כללי קוך פורסם בשנת , 1988עם התפתחות השיטות לזיהוי ,
בידוד ושיבוט של גנים .במודל המולקולרי משתמשים בגנים הפתוגניים הנמצאים
בזיהום ולא בחיידק הפתוגני עצמו .כלומר על בסיס העקרונות של קוך בודקים את ה
DNAשל החיידק בלי הצורך לגדל אותו .
כלומר – בודקים תכונה פתוגנית של החיידק ולא את החיידק השלם .למשל – את
היכולת של החיידק לפוצץ תאים ,את היכולת לחדור לתא מסויים וכו .
הכללים המולקולריים :
התכונה הפתוגנית הנחקרת צריכה להימצא בזנים האלימים של החיידק וחסרה
בזנים בלתי אלימים של אותו חיידק .
הפתוגניות תקטן בעקבות מוטציה (פגיעה) בגן הפתוגני .ברגע שפוגעים בחיידק
היכולת שלו לחולל מחלה יורדת.
החלפת הגן המוטנטי בגן נורמלי תחזיר את הפתוגניות .כלומר אם מחזירים את
הגן שיכול לחולל מחלה בתאים רוצים לראות שהיכולת שלו באמת חזרה .
הגן הפתוגני צריך להתבטא ברמה מסויימת במהלך הזיהום והתפתחות המחלה.
כלומר – חלבון שמתבטא כאשר יש מצב מחלה ,וזהו חלבון שהוא תוצא של הגן
הפתוגני .
נוגדנים או תאים של מערכת החיסון המכוונים נגד תוצר של הגן הפתוגני צריכים
להגן על המאכסן – על האדם .שהגוף יודע לזהות את המחלה ולהגן על האדם
מפניה .
מבנה החלבונים :
חלבונים מבנויים מחומצות אמינו שקשורות בשרשראות ,אך הביטוי שלו בגוף הוא
במבנה תלת מימדי .כדי להגיע למבנה הזה יש 4שלבים שהחלבון עובר .
שלב : 1מבנה ראשוני -רצף חומצות האמינו שנקבע לפי רצף ה . DNA
שלב : 2מבנה שניוני -קיפול של חומצות האמינו .יש שני סוגים – אלפא הליקס –
צורת סליל .וביטא הליקס – צורת קו שטוח ,כמו דף .חלבון יכול להיות מורכב רק
מאלפא ,רק מביטא או שילוב של שניהם .
שלב : 3מבנה שלישוני – גוש של סלילי או קווי
חומצות האמינו .כלומר מבנה שלישוני מורכב מהרבה
מבנים שניוניים .המבנה השלישוני הוא תלת מימדי
והוא המבנה הסופי של רוב החלבונים ,שכן הוא
מאפשר קרבה של כל החומצות האמינו אחת לשניה
שבמבנה השניוני היו רחוקות זו מזו ( .כמו שלוקחים
דף ומקפלים אותו הרבה פעמים ) .
שלב : 4מבנה רביעוני – יש חלבונים מועטים
שהמבנה הסופי שלהם הוא תת יחידות .רק לאחר שכל תתי היחידות נהיות במצב
של מבנה שלישוני הם מתחברות אחת לשניה ויוצרות חלבון שלם .
מבנה שלישוני :
מתייחס למבנה החלבון התלת מימדי שנוצר בעקבות קשרים כימיים בין שיירי חומצות
אמיניות המרוחקים זה מזה ברצף הקווי .מדובר בהתקפלות תלת מימדית של השרשרת
הפוליפפטידית .
בחלבון נפוצים שני סוגי מבנה שלישוני תלת-מימדי :
חלבונים כדוריים – , globular proteinsהמבנה הגלובולרי : .1
מאורגנים ככדור וניתן לתאר אותם על ידי הרדיוס או הקוטר שלהם .חלבונים
פונקציונליים הם בדרך כלל חלבונים כדוריים .לדוגמא – כדוריות דם ,אנזימים ,
הורמונים .הם מורכבים בדרך כלל ממבנה שניוני מסוג אחד (אלפא או ביטא – סליל
או שטוח) .
גם עבור חלבונים בעלי מבנה רביעוני הנקודות האלה רלוונטיות .
רצפטורים :
תקשורת בין תאים חשובה בגוף כי כך התאים מעבירים מידע מאחד לשני .
התגובה בתא המתקבלת על ידי הסיגנל ,מתווכת על ידי קולטן – . receptor
ישנם קולטנים המופעלים על ידי עירור פיזיקלי – אור ,מגע ,חום .
קולטנים אחרים מופעלים באמצעות מולקולות כימיות -חומצות אמינו ,נגזרות
ליפידיות ,גזים ,פפטידים ,הורמונים ועוד .
מולקולות כימיות אלו הנקשרות לקולטנים בתאים ומעבירות את המידע נקראות
בשם כללי – ליגנד – . ligandהליגנד נקשר לרצפטורים ומעביר את המידע לתוך
התאים .
קולטנים הנמצאים על פני הממברנה מורכבים משלושה מתחמים :
מתחם חוץ תאי ,הפונה לנוזל הבין תאי . o
מתחם טרנסממברנאלי ,אזור החוצה את הממברנה . o
מתחם תוך תאי ,הפונה לציטופלסמה . o
כאשר הליגנד נקשר אל הקולטן הספציפי שלו בחלק החוץ תאי ,נגרם שינוי מבנה
(קונפורמציה) בקולטן (מתקפל ,משנה זווית וכו) שבכך מעביר את המידע פנימה
לתוך התא .
מידע זה שמגיע לתוך התא יכול לגרום לקישור ולפעילות של חלבונים לאחר מכן .
כלומר לאקטיבציה (שפעול) של חלבונים ,או להיפך – לעיכוב פעולתם .
ברוב המקרים החלבונים התוך תאיים שמופעלים כתוצאה מקישור של ליגנד
לקולטן ,מפעילים בתוך התא חלבונים נוספים או מולקולות אחרות ,כגון קלציום ,
הנקראות "שליח שניוני" – . second messenger
שליחים אלו מעבירים את המידע עד הגיעו לאברון המטרה או לחלבון המטרה .
למעשה ,התהליך כולו של המרת מידע חיצוני לתגובה תוך תאית נקרא
. signal transduction
דוגמא לתגובות בעקבות קבלת המידע – סינטזה של חומרים ,הפרשה של חומרים
החוצה ,עיכוב הפרשה וכו .
השלבים :
בכחול – דרכי הכניסה של
החיידקים .
בירוק – מנגנוני החיידקים
שבאמצעותם הם יכולים לגרום
למחלה .
באדום – הנזק .
בכחול -יציאה של החיידקים.
שלב - 1דרכי כניסה של פתוגנים
לגוף :
ממברנות במוקוזה :
ממברנה מוקוזיאלית יש בדרכי הנשימה ,במערכת הרבייה ובלחמית העין .
רוב הפתוגנים נכנסים דרך מערכת הנשימה – אנחנו מיקרובים דרך האף והפה יחד
עם חלקיקי אבק ולחות .המחלות שנגרמות בדרך כלל בכניסה דרך מערכת הנשימה
הן לדוגמא -הצטננות ,דלקת ריאות ,שחפת .
דרך מערכת העיכול – למיקרואורגניזמים ישנה גישה גם למעי ,באמצעות האוכל
והשתיה וכן דרך ידיים מזוהמות שמכניסים לפה .רוב המיקרובים שנכנסים דרך
מערכת העיכול נהרסים בקיבה על ידי חומציות הקיבה או ע"י אנזימים מפרקים שיש
במעי הדק .אך מי ששורד את אמצעי ההגנה האלו עלול לגרום למחלה .
דרך מערכת הרבייה – עוברים גורמי מחלות מין .
עור :
עור הוא האיבר הגדול ביותר בגוף ,במונחים של שטח פנים ומשקל .הוא מהווה
הגנה בפני מחלות שכן רוב המיקרואורגניזמים לא יכולים לעבור דרכו כאשר הוא
שלם ולא פצוע .
ישנם מיקרואורגניזמים שיכולים להיכנס דרך אזורים בעור בהם יש פתחים מזעריים
שאנחנו לא יכולים לראות אותם .למשל – זקיקי שערה ,בלוטות זיעה וכו .
כניסה ישירה לרקמה – בזמן פציעה ,זריקות ,נשיכות ,חתכים ,ניתוחים וכו .
בנוסף אם ייכנסו לגוף מספר בודד של חיידקים ,סביר להניח שהם לא ייגרמו
למחלה ויזוהו ע"י מנגנוני ההגנה של הגוף .אך כניסה של אוכלוסיית חיידקים גדולה
עלולה לגרום מחלה .
שלב - 2מנגנוני המיקרואורגניזמים שתורמים לפתוגניות :
מה עוזר לחיידקים להיכנס אל הרקמה ?
אדהזיה – : adhesion
לרוב המיקרואורגניזמים הפתוגנים יש יכולת להיצמד את רקמות המאכסן .היצמדות זו
נקראת אדהזיה .היצמדות חיידקים פתוגנים לקרומי התאים מקנה לחיידקים מספר יתרונות:
עמידות בפני מנגנוני שטיפה מכניים הפועלים על הרקמה הרירית .לדוגמא – זרם
הדם ,זרם הרוק ,זרם האוויר .זה לא משפיע עליהם כי הם צמודים לרקמה .
שיפור יכולתם לקלוט חומרי מזון ועקב כך שיפור יכולת גידולם .
הגברת פעילות רעלנים המופרשים על ידיהם .רעלנים הם חומרים שגורמים לתגובה
של הגוף .
הגנה עליהם מפני חומרים שמזיקים להם ,כמו מערכת החיסון .
תהליך האדהזיה :
תהליך הדהזיה חיוני לפתוגניות של החיידקים .
ההיצמדות נעשית ע"י אדהזינים או ליגנדים הנקשרים לקולטנים ספציפיים על פני
התא המאכסן -התא שאותו הם מדביקים .
הקולטנים כמובן לא מיועדים לחיידקים אלא מיועדים לדברים אחרים כמו
נוירוטרנסמיטורים והחיידק מנצל את הקולטנים האלה ומדביקים את התא דרכם .
ולכן אתר הכניסה של החיידק הוא קריטי לפתוגניות שלו כיוון שהרצפטורים בגוף
שונים מאיבר לאיבר והמולקולות של החיידק שמהוות ליגנד של החיידק מתאים
לרצפטור שנמצא באיבר מטרה ספציפי .ולכן אם החיידק נכנס לאיבר אחר –
לדוגמא למערכת העיכול במקום למערכת הנשימה – לא יהיה לו לאן להיקשר ולכן
הוא לא יחולל מחלה .
לדוגמא – ל e.coliישנם אדהזינים בפימבריה המאפשרים קישור של החיידק למעי
הדק .הקישור למעי הדק מאפשר כניסה של החיידק לתוך התא והתרבות בתוכו .
רוב האדהזינים המיקרוביאליים הם גליקופרוטאינים או ליפופרוטאינים והקולטנים
שעל פני התא הם סוכרים מסוגים שונים .
ביופילם – : biofilm
למיקרואורגניזמים יש יכולת להיצמד אל רקמת המאחסן יחד ,כמסה של תאים
ליצירת ביופילם .הביופילם נוצר באיזור לח שמכיל חומר אורגני .
לדוגמא :פלאק שנוצר על השיניים ,חיידקים על קטטר רפואי ,חיידקים על גבי
סטנט – תומכן רפואי המשמש לצנתור .
לאחר ההיצמדות ישנה התרבות של החיידקים והפרשה מהחיידק של גליקוקליקס –
glycocalyxהמצמיד את החיידקים יותר זה לזה ולמשטח .
הגליקוקליקס נקרא גם קפסולה – זהו שם כללי לחומרים שעוטפים ומקיפים את
התא .זהו פוליסכריד או פוליפפטיד או שילוב של שניהם ,שמיוצר בתוך התא
ומופרש אל פני שטח התא החוצה .
יש שני סוגים של גליקוקליקס – קפסולה או סלים .כאשר החומר מאורגן ומחובר
לדופן התא הוא נקרא קפסולה .אם החומר אינו מאורגן וקשור בצורה חלשה לדופן
התא הוא נקרא סלים .
ישנו סוג מסוים של גליקוקליקס שמסייע לתאים להיקשר אל מטרתם וכן אחד לשני .
והוא נקרא EPS- extracellular polymeric substance . -
ה – EPSמגן על התאים שבתוכו ,מסייע בקשר בניהם ומאפשר לתא לשרוד ע"י
קישורם למגוון משטחים .בנוסף הוא מגן על התא בפני התייבשות וצמיגותו מונעת
תנועה החוצה של מזון .
לחיידקים במצב זה ישנה עמידות לתרופות אנטיבקטריאליות .
לפעמים בביופילם יש יותר מסוג אחד של מיקרואורגניזמים .
29.3.20
התחמקות חיידקים ממערך ההגנה של המאחסן :
קפסולה :
לחלק מהחיידקים יש קפסולה העוטפת את דופן התא .הקפסולה מגנה על החיידק
בפני התאים הפגוציטוזים .הקפסולה מונעת היצמדות של התא הבלען אל החיידק
ובכך נמנעת בליעתו .
לדוגמא – לחלק מהזנים של סטרפטוקוק פנמוניה יש קפסולה ואלה הם הזנים
הווירולנטיים – גורמי המחלות .החיידק שגורם למנינגיטיס בילדים .ועוד.
דופן התא:
לחלק מהחיידקים ישנו רכיב בדופן התא התורם לווירולנטיות של החיידק .
לדוגמא – streptococcus pyogenesמייצר חלבון הנקרא M-proteinהמקנה לו
עמידות לחום ולחומצה .
חלבון זה נמצא גם על פני שטח התא וגם בפימבריה .הוא מתווך את היצמדות
החיידק לתאי אפיתל ומסייע לעמידותו בפני תאי הדם הלבנים .כלומר ,החלבון גם
מסייע לאדהזיה וגם מאפשר עמידות בפני הפגוציטוזה של תאי הדם הלבנים בגוף .
לחיידק ה Neisseria gonorrhoeaeיש חלבון שנקרא opaהמאפשר היצמדות לתא
המאחסן וכניסה של החיידק לתא .עצם הכניסה לתא מגנה על החיידק ממערכת
החיסון ,כיוון שתאי מערכת החיסון בודקים גורמים זרים מחוץ לתאים ולא בתוכם .
אנזימים :
יצירה של אנזימים חוץ תאיים – , exoenzymesשיכולים לעשות עיכול לחומר הבין
תאי ,ליצור קרישי דם או לפרק קרישי דם .
אנזים א' : coagulases -אנזימים בקטריאליים שגורמים ליצירת גושים של
פיברינוגן.
פיברינוגן – הוא חלבון פלסמה שמיוצר בכבד והופך ע"י האנזימים לפיברין .
לפיברין יש תפקיד מרכזי בתהליך קרישת הדם .כאשר נוצר קריש דם הוא מגן על
החיידק בפני פגוציטוזיס ומבודד אותו מסביבתו .
כלומר ,החיידק לוקח מנגנון שנמצא כבר בגוף שלנו :לקיחת פיברינוגן והפיכתו
לפיברין .והחיידק משתמש במנגנון הזה לצרכים שלו – החיידק יוצר קריש דם סביבו
וכך הוא מוכן ממערכת החיסון כיוון שהמערכת לא מזהה את החיידק בתוך קריש
הדם .בתוך קריש הדם החיידק יכול להתרבות .
אנזים ב' – : kinasesשם כללי לאנזימים .לדוגמא -יצירת
אנזימים המפרקים את הפיברין .לדוגמא streptococcus :
pyogenesמייצר אנזים הנקרא . streptokinaseאנזים זה
מפרק פלסמינוגן לפלסמין אשר תפקידו לפרק קרישי דם.
שוב ,החיידק משתמש במנגנון של הגוף בשביל עצמו –
ברגע שלחיידק נהיה צפוף מדי בתוך קריש הדם ,והמזון
עומד להיגמר ,החיידק גורם לקריש הדם להתפרק וכמות
החיידקים שגדלה לה בתוך קריש הדם מתפזרת בגוף .
ישנם חיידקים שיש להם גם יכולת ליצור סביבם קריש דם באמצעות אנזימים ,לגדול
ולצמוח בתוך קריש הדם .ואז גם יכולת להפעיל קינאזות על מנת לפרק את קריש
הדם ולהתפזר .
אנזים ג' – יצירת biofilmע"י החיידק : staphylococcus aureusשימוש
בקואגולאז אשר הופך פיברינוגן לפיברין למטרת יצירת ביופילם .
– Hyaluronidasesאנזימים נוספים אשר מופרשים ע"י חלק מהחיידקים .תפקידם
לפרק בהידרוליזה חומצה היאלרונית – סוג של פוליסכריד המחזיק יחד תאים
מסוימים בגוף .חומצה היאלרונית נמצאת בעיקר ברקמות חיבור .זאת אומרת
שברגע שיש לחיידק את האנזים הילרונידאז הוא יכול לפרק רקמת חיבור ולחדור בין
תאים וכך לחדור לחלקים עמוקים ותר ברקמה וליצור דלקת .
– Collagenaseנוצר ע"י חיידק הקלוסטרידיום .אנזים זה מפרק את החלבון קולגן
שתפקידו ליצור רקמות חיבור ,שרירים ורקמות נוספות בגוף .חיידקים שיש להם גם
גולקנזות יכולים לחדור עוד יותר לעומק הרקמה כיוון שהם יכולים לפרק אותה יותר .
תהליך האדהזיה גורם לתהליכי העברת סיגנל בתוך התא שמביאים בסופו של דבר
לכניסתם של חלק מהחיידקים לתוך התא .לא כל החיידקים מצליחים להיכנס לתאים
אבל יש כאלה שכן .
כלומר ,החיידקים מנצלים את המנגנון התאי של הקולטנים ,שתפקידם בעצם
להכניס לתא דברים אחרים ,אך יש חיידקים מסויימים שמצליחים לנצל את
המנגנונים האלה כדי לחדור לתאים .
מנגנון הכניסה נעשה דרך הציטוסקלטון ,תוך שימוש באקטין ,שמשמש גם לתנועת
החיידק בתוך התא .כלומר ,החיידק נצמד אל התא ,חודר אליו ,ואחרי שהוא נכנס
הוא יכול לנוע בתוך התא עצמו באמצעות הציטוסקלטון .
ציטוסקלטון = אברונים בתא שאחראיים לצורה של התא ולמסלולים של התא בתוכו
(כבישים) .
לדוגמא – סלמונלה ו E.coli -פתוגני יוצרים מגע עם התא המאחסן ב= PM -ממברנת
התא (פלסמת ממברן).
חיידקים אלו יוצרים אנזימים הנקראים invasinsשגורמים לארגון מחדש של סיבי
האקטין .ברגע שהם נכנסים לתא ישנם חיידקים שמניעים את עצמם באמצעות
האקטין גם בתוך התא וכן בין תא אחד לשני .
המעבר מתא לתא נעשה דרך קדהרינים – , cadherinsחלבונים המשמשים כגשר
בין תא לתא .
כל זה עוזר להם להתחמק ממערכת החיסון ,כיוון שהתאים של מערכת החיסון
נמצאים בדם ובנוזל הבין תאי ,אך החיידקים האלה לאחר שכבר חדרו לתאים כמו
מוגנים ממערכת החיסון כיוון שגם בשביל לעבור מתא לתא הם לא צריכים לצאת
לנוזל הבין תאי אלא משתמשים בגשר החלבוני בין התאים .
שלב – 3גרימת נזק למאחסן :
כאשר חיידק הצליח להיכנס לתא ולהתחמק מפאגוציטוזה הוא יכול לגרום נזק לתא בארבע
צורות :
שימוש במלאי המזון של התא . .1
גרימת נזק מיידי וישיר . .2
יצירת טוקסינים שיכולים לעבור בזרם הדם ובכך לגרום לנזק . .3
שוק ספטי . .4
חיידקים תוך תאיים (ווירוסים) אשר מתרבים בתוך התא גורמים בסופו של דבר
להרס התא ,כיוון שהתא לא עומד בעומס מבחינת השימוש במלאי המזון וכו .
כאשר התא נהרס החיידקים שהיו בתוכו מתפזרים ברקמה הסמוכה .לחלק
מהחיידקים למשל – , E.coli , shigellaיש מנגנון שגורם לאפיתל להכניס אותם אליו
באופן הדומה לפאגוציטוזה .
הפרשת טוקסינים :
טוקסינים (רעלנים) הם חומרים רעילים שחלק מהחיידקים מפרישים .הם בדר"כ
פקטורים שתורמים לפתוגניות של חיידקים אלו .היכולת של יצירת טוקסינים נקראת
– , toxigenicityוהיא תורמת לפתוגניות החיידק .
טוקסינים אשר עוברים בזרם הדם או דרך הלימפה יכולים להיות בעלי השפעה
חמורה ואף לגרום למוות .המונח "טוקסימיה" מתאר מצב בו יש טוקסינים בזרם
הדם.
חלק מהטוקסינים גורמים לחום ,הפרעות קרדיו-ווסקולריות ,שלשול ושוק .כמו כן
יש לטוקסינים יכולת לעכב סינתזת חלבונים ,להרוס תאי דם וצינורות דם ולפגוע
במערכת העצבים .
כ 40%-מהטוקסינים הידועים גורמים לפגיעה בממברנת התא ובכך גורמים למחלה .
כלומר – יש חיידקים שיש להם יכולת לשחרר לתאים חומרים רעילים אשר יכולים
לפגוע בגוף בהרבה דרכים .
ישנם שני סוגי טוקסינים :אקסוטוקסין ואנדוטוקסין:
: Exotoxins
אקסוטוקסין נוצרים בתוך תא החיידק כחלק מהמטבוליזם שלו ומופרשים החוצה ע"י
החיידק או משתחררים עקב ליזיס (כאשר התא מת) של תא החיידק .
אקסוטוקסין הם חלבונים ,הרבה מהם הם אנזימים – חלבונים שמזרזים ראקציות
כימיות .ומה שמאפיין אנזימים זה שהם לא משתתפים בראקציה הכימית ,כלומר
איך שהם נכנסו לראקציה ככה הם יצאו ולכן לא צריך מהם כמות גדולה .כלומר ,בכך
שרבים מהאקסוטוקסינים הם אנזימים גם כמות קטנה שלהם עלולה לגרום לנזק
נרחב בגלל שהם פועלים שוב ושוב על הסובטרט – מצע שלהם .
כמעט כל הגנים המקודדים לאקסוטוקסין נמצאים בפלסמיד החיידקי ,ולא בDNA -
המרכזי שלהם .הם מסיסים בנוזלי הגוף ובכך עוברים בקלות דיפוזיה לדם
ומתפזרים בקלות בכל הגוף .
האקסוטוקסין הורסים חלקים ספציפיים בתא המאחסן .הם ספציפיים מאוד
בפעילותם והסימפטומים הנגרמים במחלה הם תוצאה שלהם .לכן האקסוטוקסין הם
ספציפיים למחלה מסויימת .
לדוגמא – הרעלת מזון ב – staphylococcalנגרמת מהטוקסין של חיידק ולא
מהחיידק עצמו .
האקסוטוקסינים מתחלקים לשלושה סוגים על פי צורת פעילותם והמבנה שלהם:
טוקסינים מסוג : A-Bהם הטוקסינים הראשונים שנחקרו .הם מורכבים משני א.
חלקים – Aו . B -ה – Aהוא החלק הפעיל – אנזים .ו B-הוא רכיב קישור
שגורם להכנסת החלק הפעיל אל תוך התא .כדי שהחלק האנזימתי יפעל
(את הפעולה הלא רצויה בשביל הגוף) הוא צריך להיכנס לתוך התא A .
לבדו לא יכול להכינס לתא ולכן יש לו את Bשנקשר לקולטן וברגע שהתא
מזהה אותו כתקין (כי התא לא מרגיש את Aאלא רק את ) Bהקולטן מכניס
כאשר הנבגים מגיעים לסביבה חסרת חמצן הם חוזרים להיות חיידקים חיוניים ,
מתחלקים ומפרישים חומרים שונים .ובהם את הרעלן – tetanospasmin
טטנוספסמין .
ברגע שהרעלן מופרש באזור הפצע המזוהם הוא מתפזר דרך נוזלי הרקמה או זרם
הדם ומגיע לכל חלקי הגוף .החיידק עצמו אינו פולש למקומות אחרים והזיהום נשאר
מוגבל למקום הכניסה בלבד ,אבל הרעלן כן מועבר דרך זרם הדם .
כאשר הרעלן מגיע לקצות העצבים ,הוא נספג ע"י קרום תא העצב ומועבר אל
מערכת העצבים המרכזית .בסינפסות המחברות קצות עצבים לשרירים תנועתיים
הרעלן גורם להתכווצויות נוקשות ומתמשכות של שרירים ולתופעות כגון נעילת
לסת ,התכווצות שרירי הפנים הנראית כחצי חיוך ופרכוסים קשים ,אשר לעיתים
קרובות מובילים לשברים בעצמות ולמוות בשל קושי נשימתי .
טטנוספסמין הוא אחד הרעלנים הקטלניים ביותר הידועים כיום 175 .ננוגרם רעלן
יכולים להרוג אדם שמשקלו 70ק"ג .התפקיד של הרעלן בחיידק אינו ברור והסיבה
שהחיידק מייצר אותו עדיין אינה ידועה .מנגנון הפעולה של הטוקסין הוא . A-B
: Endotoxins
אנדוטוקסינים הם חלק מדופן התא של חיידקי גראם מינוס .זהו רכיב ה lipid A -של
ה. LPS -
האנדוטוקסינים הינם ליפופוליסכרידים אשר משתחררים מהחיידק בזמן שהוא מת .
כאשר יש ליזיס של דופן התא יש שחרור של האנדוטוקסין .בנוסף ,האנדוטוקסין
משתחרר בזמן הכפלת החיידק .
השפעת האנדוטוקסין נעשית באמצעות שפעול מאקרופגים לשחרר ציטוקינים
(מתווכי דלקת) בריכוז גבוה שהופך אותם לרעילים .
הסימפטומים הנגרמים הם – צמרמורות ,חולשה ,חום ,כאבים ,שוק ומוות .
השלכות נוספות של האנדוטוקסין זה אקטיבציה (שפעול) של חלבוני קרישה בצורה
לא תקינה ,מה שגורם לחסימת כלי הדם ,ירידה באספקת הדם לרקמה מה שעלול
להביא למותה .
לסיכום – ההבדלים בין אקסוטוקסינים לאנדוטוקסינים :
אקסוטוקסינים מופרשים החוצה מתוך תא החיידק לעומת אנדוטוקסינים שהם חלק
מהרכיב של הדופן (. )LPS
מקור החיידק – אקסוטוקסין – גראס פלוס .אנדוטוקסין – גראם מינוס .
מבחינה כימית – אקסוטוקסין – חלבונים ,בדר"כ אנזימים שצריך מהם כמות קטנה .
אנדוטוקסין – רכיב ליפידי .
היכולת לגרום לתגובות של הרעלן – אקסוטוקסין – טוקסיסיות גבוהה .אנדוטוקסין –
טוקסיסיות נמוכה .
– Septic shockשוק ספטי :
אלח דם הוא מצב מסכן חיים שנגרם בעקבות תגובת יתר של מערכת החיסון של
הגוף לזיהום .
הדבר מתבטא בסדרה של תגובות חיסוניות שעלולות לגרום לדלקת נרחבת ,
לנפיחות ולהיווצרות קרישים בזרם הדם .לפגיעה במערכת הנשימה ותפקוד
האיברים .ספסיס עלול לגרום בסופו של דבר לשוק ספטי .
אלח דם עלול להיגרם עקב זיהום חיידקי ,נגיפי או פטרייתי .
שוק ספטי (הלם זיהומי) – זהו מצב מסכן חיים המתרחש כשלחץ הדם צונח בעקבות
זיהום חיידקי חמור המתפשט בדם .
שוק ספטי הוא מצב מסוכן ביותר הגורם לשיעור תמותה גבוה אם אינו מטופל
במיידי .יותר ממחצית מהחולים אינם שורדים .סיכויי ההחלמה מושפעים ממקור
הזיהום הראשוני ,מהיקף הפגיעה באיברים השונים ומהזמן שעבר עד לקבלת טיפול
רפואי .
: Infection dose of 50%
מאחר וישנם הרבה גורמים שקובעים את הווירולנטיות של מיקרואורגניזמים ,נקבע
ערך שנקרא . infection dose of 50% :
– ID50מספר החיידקים שדרושים כדי לגרום זיהום ל 50%-מחיות המודל .נקרא
מנה מדבקת ומתבטא כ , ID50אשר נחשב גם כמדד לאלימות של החיידק .
זהו לא ערך מוחלט והוא משמש להשוואה בין מיקרואורגניזמים ובעבור אותו החיידק
באתרי כניסה שונים .
לדוגמא – עבור החיידק bacillus anthracisבהדבקה דרך העור ה ID50 -הוא 10-50
אנדוספורות .לעומת זאת בהדבקה בנשימה ה ID50הוא 10-20אלף אנדוספורות .
כלומר ,זהו מדד מספרי שבא לבטא את מספר החיידקים הדרוש לגרום לזיהום .ככל
שהמספר נמוך יותר אלימות החיידק גבוהה יותר כיוון שזה אומר שצריך פחות
חיידקים כדי לגרום לזיהום .
: Lethal dose 50 – LD50
ערך נוסף המודד את עוצמת הטוקסינים נקרא . LD50זוהי מדידה סטנדרטית
המייצגת את מנת המיקרואורגניזמים הנדרשת כדי להרוג 50אחוזים מהאוכלוסייה
של חיות הניסוי .כלומר ערך שמודד תמותה ולא חולי .
בעזרת ערך זה ניתן להשוות את האלימות של מיקרואורגניזמים שונים כך שערך
LD50קטן מעיד שהמיקרואורגניזם אלים מאוד .
כלומר האלימות של החיידק גבוהה יותר ככל שצריך פחות ממנו כדי להרוג – ערך
LD50קטן יותר .
19.4.20
פלמינג בחן את התופעה שגילה והצליח להפיק מהעובש חומר כימי קוטל חיידקים .
הוא קרא לחומר "פניצילין" ,שם שנגזר משמו של העובש שיצר אותו .זו הייתה
האנטיביוטיקה הראשונה שנמצאה .
פלמינג קיבל פרס נובל לרפואה יחד עם שני מדענים אחרים – פלוריי וצ'יין –
שהצליחו לייצר את הפניצילין בכמויות גדולות .
אנטיביוטיקה :
אנטיביוטיקה – הגדרה :גורמים אנטיבקטריאלים המופקים ממיקרואורגניזמים אשר
יכולים להרוג או לעכב מיקרואורגניזמים אחרים .
פעם מקורן של רוב התרופות האנטיביוטיות היה בחומרים שיוצרו באופן טבעי ע"י
פטריות וחיידקים החיים בקרקע כאמצעי להילחם במיקרואורגניזמים אחרים הגדלים
בסביבתם .כלומר אנטיביוטיקה הייתה חומר טבעי שיוצר בטבע .אך כיום קיימות גם
תרופות אנטיביוטיות סינתטיות .
אנטיביוטיות סינתטיות – אלו מולקולות בעלות משקל מולקולארי נמוך (קטנות) שאינן
חלבונים ,המיוצרות כמטבוליט משני (שניוני) בעיקר ע"י מיקרואורגניזמים שהם בעלי
יכולת ליצור ספוארות .
תוצרים שונים של מיקרואורגניזמים :
מטבוליטים ראשוניים :
מטבוליטים (חומרים) חיוניים המיוצרים בתהליך הגדילה של המיקרואורגניזמים
כחלק מחילוף החומרים של המיקרואורגניזמים .
לדוגמא – אתאנול .מהווה מטבוליט ראשוני ,שעקומת הצמיחה שלו היא כמו
עקומת גידול של חיידקים (הפאזה הלוגריתמית) .כלומר ,הוא נוצר בזמן החלוקה
והגדילה של המיקרואורגניזמים ,המיקרואורגניזם צריך אותו בשביל לגדול ולכן
עקומת הצמיחה של אתאנול צמודה לפאזה הלוגריתמית של החיידק .
מטבוליטים שניוניים :
מיוצרים לקראת סוף הגידול (סוף הפזה הלוגריתמית) ,בעיקר בשלב הסטציונרי
(הקו הישר שמתאר את השלב שבו אחות התמותה ואחוז החיים שווים) .
מיוצרים במסגרת תהליכים שניוניים בתא ,בעיקר במצב עקה – מצב סטרס .
הם אינם חיוניים למיקרואורגניזמים בשביל הגדילה ,אלא נותנים יתרון הסתגלותי
במצבי הסטרס ליצור החי .
לדוגמא – פניצילין .
ככל שחולף הזמן כיוון שהתאים משתמשים בסוכר לאנרגיה של הגדילה וההתחלקות
.
דוגמא שניה – פניצילין הוא תוצר שניוני כיוון שהוא נוצר רק
בסוף שלב הגידול .בגרף רואים שהעקומה הירוקה המציינת
את היווצרות הפניצילין מתחילה רק כאשר העקומה האדומה
המציינת את גידול התאים מתחילה לרדת .בנוסף גם פה
העקומה הכחולה המציינת סוכר יורדת עם הזמן כי התאים
עושים בו שימוש לאנרגיה .
עוד דוגמאות למטבוליטים ראשוניים – החיוניים לגדילה
ולצמיחה של החיידק :חומצות אמינו ,ויטמינים ,
נוקלאוטידים ,פוליסכרידים ,אתאנול .
עוד דוגמאות למטבוליטים שניוניים – המסונטזים בזמן סטרס
,כאשר תנאי הסביבה לא אידיאלים לחיידק :אנטיביוטיקה ,
פיגמנטים – חומרי צבע ,טוקסינים ,אלקלואידים – חומרים בעלי אופי בסיסי .
מושגים חשובים :
ספקטרום פעילות – מונח המתאר את טווח פעילות האנטיביוטיקה .כלומר ,האם .1
היא פועלת על גרם פלוס או גרם מינוס או על שניהם .
יש אנטיביוטיקות הפועלות על טווח רחב של חיידקים ,לדוגמא – גם על גרם
מינוס וגם על גרם פלוס .ולעומתן יש אנטיביוטיקות הפועלות על טווח
מצומצם של חיידקים .
אנטיביוטיקה רחבת טווח אינה בהכרח יותר טובה מקצרת טווח .
השימוש באנטיביוטיקה רחבת טווח יעיל כאשר אנחנו לא יודעים מה זהות
הפתוגן ואנחנו לא רוצים לאבד זמן יקר .החיסרון הוא הרג של חיידקים
מהמיקרוביוטה התקינה של הגוף .מיקרוביוטה = אוכלוסיית החיידקים
שמאכלסת את הגוף באופן תקין ,חיידקים טובים שעוזרים לנו .
אחת הדרכים בה המיקרוביוטה עוזרת לנו היא בכך שבדרך כלל היא
מתחרה בחיידקים פתוגנים – "רעים" ,ובמיקרובים אחרים וחוסמת את
גדילתם .אם האנטיביוטיקה לא פוגעת בחיידקים של המיקרוביוטה אבל
פוגעת במתחרים שלהם ,מי ששורד ישגשג ויהפוך לפתוגן אופורטוניסטי (=
הזדמנות :התנהגות המאופניינת בניצול הזדמנויות מרבי תוך ויתור או שינוי
המטרה הראשונית לפי מה שנראה כנוח יותר להשגה) .לדוגמא – candida
albicansשלא מושפעת מאנטיביוטיקה .
כלומר ,אחד החסרונות של טיפול באנטיביוטיקה רחבת טווח היא פגיעה
בחיידקים הטובים .ובנוסף יכולה לגרום למצב של הפיכת חיידק טוב לחיידק
מחולל מחלה – פתוגן .
השגשוג בגדילה במצב הזה נקרא . superinfectionבמונח זה נהוג
להשתמש גם עבור מצב שבו פתוגן פיתח עמידות לאנטיביוטיקה וגורם בכך
להמשך המצב הזיהומי .
לסיכום – אנטיביוטיקה רחבת טווח טובה למצבים מסויימים אבל צריך לקחת
בחשבון שיכולה להיגרם פגיעה במיקרוביוטה ושגשוג של חיידקים שבדרך
כלל לא מחוללי מחלה אך פתאום בגלל שהם משגשגים הם הופכים
לפתוגנים .
דוגמאות לאנטיביוטיקות שונות :
פניצילין – Gאנטיביוטיקה ספציפית לחיידקי גרם פלוס .
פעילות – הכוונה מבחינה כמותית :אנטיביוטיקה נחשבת פעילה יותר כאשר מספיק .2
ריכוז נמוך שלה כדי להרוג חיידק .נחשבת פחות פעילה כאשר נצרך ריכוז גבוה
שלה כדי להרוג חיידק .
בקטריוסטאטי – כאשר האנטיביוטיקה לא גורמת להרג החיידק אלא להפסקת .3
ההתרבות שלו .נותנים אנטיביוטיקות כאלו על מנת לאפשר למערכת החיסון
להשלים את עבודתה .כלומר ,כאשר עומס החיידק הקיים הוא בכמות שמערכת
החיסון יכולה להתמודד איתה אך אם העומס יגדל מערכת החיסון לא תוכל להתמודד
עם החיידק נותנים אנטיביוטיקה שתעצור את התרבות החיידק וככה נותנים לגוף
להשלים את העבודה של הרג החיידקים .בנוסף ,זה נותן למערכת החיסון להכיר
את החיידק כך שבפעם הבאה יהיה זיכרון חיסוני ותגובה חיסונית יותר טובה .
בקטריוצידי – כאשר אנטיביוטיקה גורמת להרג החיידק .נותנים במצב שבו הגוף .4
לא יכול להתמודד עם עומס החיידקים ולא מסוגל להרוג בעצמו את החיידקים .
יש אנטיביוטיקות שבריכוז נמוך הן בקטריוסטאטיות ובריכוז גבוה הן בקטריוצידיות .
כלומר יש אנטיביוטיקות שבמהות שלהן הן הורגות /עוצרות חיידקים או שזה בא
לידי ביטוי באותה אנטיביוטיקה בריכוז שונה .
מדידת פעילות אנטיביוטית :
MIC = minimum lnhibition concentration
זהו הריכוז המינימלי של תרופה מסויימת הדרושה על מנת לדכא (לעצור) את
צמיחת החיידק ומידת פעילותו .ככל שה – MICנמוך יותר – צריך פחות תרופה
להשיג אפקט של שיתוק והפעילות האנטיביוטית נחשבת גבוהה .לדוגמא – ככל
שהערך נמוך יותר – – 5,2 ,10צריך פחות אנטיביוטיקה כדי לעצור את החיידק .
MBC = minimum bactericidal concentration
הריכוז המינימלי של אנטיביוטיקה שגורם להרג של חיידק .בדרך כלל ה MBCיהיה
גבוה מה . MIC
יעילות של אנטיביוטיקה – נמדדת כיחס בין הכמות המקסימלית שניתן לתת
מאנטיביוטיקה Xשלא תפגע באדם ,לבין הכמות המינימלית שתפגע בחיידקים .
כלומר ,ערך של כמות אנטיביוטיקה שתהיה יעילה מבחינת הפגיעה בחיידקים אך
שלא תפגע באדם .
: Tube dilution MIC
ניסוי :הוספת אנטיביוטיקה מהולה בריכוז הולך ויורד במבחנות עם חיידקים באותה
כמות בכל המבחנות .בנוסף יש שתי מבחנות ביקורת – אחת ללא אנטיביוטיקה כדי
לראות שאם החיידקים מתים זה לא בגלל האנטיביוטיקה או שמשהו לא בסדר
בהם ,ושניה בלי חיידקים כדי לראות שהמצע לא מזוהם .עכירות של מבחנה מראה
על הימצאות של חיידקים .
– MICהריכוז הראשון שבו אין עכירות אבל בזריעת חיות על צלחת ללא
אנטיביוטיקה נראה גדילה .כלומר ,היה עיכוב בגדילת החיידקים – כיוון שאין עכירות
.אך עדיין יש חיידקים .
– MBCהריכוז הראשון בו אין עכירות וגם אין גדילה .כלומר – הרגנו את החיידקים .
המיהולים יכולים להשתנות – כלומר ,ניתן להקטין או להגדיל את הטווח של
ההפרשים של הנאטיביוטיקה בין מבחנה למבחנה .ככל שההפרש בין מבחנה
למבחנה קטן יותר הדיוק של הערכים יהיה יותר גבוה ויותר מדויק .
בדיקת רגישות חיידקים לאנטיביוטיקה – in vitroשיטת הדסקיות :
זורעים מספר חיידקים ידוע על פני צלחת אגר כך שתיווצר שכבה אחידה .הריכוז
הסטנדרטי הוא 105*4חיידקים למ"ל .
על פני שטח האגר שמים דיסקיות קטנות הספוגות עם סוגי אנטיביוטיקה שונים .
לאחר מכן מכניסים את הצלחות עם הדיסקיות לאינקובטור .לאחר הדגרה של
24-48שעות מופיעים אזורי עיכוב המתבטאים כעיגול מסביב לדיסקית
האנטיביוטיקה .קוטר העיגול תלוי בפעילות ביחס ישר – ככל שאזור האי צמיחה
גדול יותר זה אומר שהאנטיביוטיקה משפיעה יותר על החיידק הנמדד ,ככל שאזור
האי צמיחה קטן יותר האנטיביוטיקה הספציפית משפיעה פחות .
המדידה יכולה להתבצע או בין אנטיביוטיקות שונות ,או בין אותה אנטיביוטיקה
בריכוזים שונים .
מודדים את המרחק שבו לא הייתה צמיחה של חיידקים ומשווים לטבלאות
סטנדרטיות לפי סוג ומינון האנטיביוטיקה .
לפי הטבלאות מאפיינים את החיידק :
– S – susceptibleרגיש לאנטיביוטיקה.
– I – intermediateביניים.
– R – resistanceעמיד לאנטיביוטיקה.
כמות האנטיביוטיקה הולכת ופוחתת באופן רדיאלי ככל שמתרחקים מהדיסקית .
יש צורך בריכוז מסויים של חיידקים בתרחיף .כאשר התרחיף מהול מאוד הקוטר
מסביב לאנטיביוטיקה יכול להיות גדול אך לא מעיד על עמידות אלא אין צמיחה
מחוסר חיידקים .כמו כן כאשר יש יותר מדי חיידקים הקוטר יכול להיות יותר קטן
מהקוטר האמיתי .
יכולה להיות הטיה של התוצאות כאשר האנטיביוטיקה הומסה במים ואז היא
מתרחקת מאוד בקלות מהדיסקית וקוטלת חיידקים רחוקים – נוצר עיגול גדול ללא
צמיחה שאינו אמיתי .ההפך קורה כאשר לאנטיביוטיקה יש קושי להתפזר באופן
רדיאלי על גבי המצע – יווצר עיגול עיכוב צמיחה קטן .
קוטר העיכוב לא ניתן להשוואה אמינה בין שתי תרופות .
יש אנטיביוטיקות שיש להתאים את מצע המזון לבדיקתן – אם נבדוק סולפות
הפועלות במנגנון של עיכוב סינתזת חומצה פולית יש לגדל את החיידקים על גבי
מצע ללא חומצה פולית .כלומר ,יש אנטיביוטיקות שזקוקות לחומר מסויים או
זקוקות להיעדר חומר מסויים אחרת זה לא עובד .
27.4.20
פניצילין : G
פניצילין Gהוא הנגזרת הטבעית של הפניצילין אבל הוא רגיש לחומצה .ולכן הוא
ניתן רק בצורת מתן IVופעיל רק נגד חיידקי גרם פלוס .
את הפניצילין Gהמקורי אי אפשר היה לקחת דרך הפה בגלל שהוא עובר פירוק
בקיבה ,שהיא מאוד חומצית .לכן עשו שינויים בקבוצת ה R-ויצרו את הרפפן שנקרא
גם פניצילין VKשזאת אנטיביוטיקה שעמידה לחומציות הקיבה .וכך ניתן לקחת את
הפניצילין גם לדלקות קלות וכו ,כלומר במצבים בהם לא צריך טיפול IVוניתן טיפול
דרך הפה .
אמפיצילין ואמוקסיצילין (מוקסיפן) :
אמפיצילין ומוקסיפן – הן שתי תרופות נוספות הנגזרות מפניצילין .
הפניצילין פועל על חיידקי גרם פלוס אך אמפיצילין ומוקסיפן פועלות גם על חיידקי
גרם פלוס וגם על חיידקי גרם מינוס (רחבות טווח).
את שתי האנטיביוטיקות האלה ניתן לקחת גם דרך הפה ,כלומר אין רגישות
לחומצה.
בטא-לקטמזות :
ישנם חיידקים שפיתחו עמידות לפניצילין ע"י אנזימים הנקראים בטא-לקטאמזות –
אנזימים המפרקים את הטבעת הבטא-לקטמית .
ולכן סינטזו נגזרות מפניצילין שאינן מפורקות ע"י אנזימים אלו וגם עמידות לחומצה.
לדוגמא – קלוקסצילין ,דיקלוקסצילין – עמידים לחומצה ולבטא-לקטמזות .
האפקט של תרופות אלה הוא בקטריוצידי (מוות) ,שכן חלק מהחלבונים שמופסקת
יצירתם הם חלבונים חיוניים לחיי החיידק ומצב של אי סינתזה שלהם גורמת למוות
החיידק .
האנטיביוטיקות האמינוגליקוזידיות פועלות בעיקר על חיידקי גרם מינוס .עבור זיהום
הנגרם ע"י חיידקי גרם פלוס משלבים אותן עם פנצילינים – הפניצילין מחליש את
הדופן והאמינוגליקוזידים יכולים להיכנס ולפגוע בריבוזומים .
:Streptomycin
אנטיביוטיקה ממשפחת האמינוגליקוזידיות ,הראשונה שפעלה נגד חיידקי השחפת .
סטרפטומיצין נקשרת ליחידה הקטנה באתר הקישור של ה mRNA -וגורמת לשינוי
במבנה היחידה הקטנה .שינוי זה גורם למוטציה נקודתית הגורמת להזזת מסגרת
הקריאה של הקוד הגנטי ולשיבוש בתרגום שלהם .תרגום משובש גורם לשילוב
חומצות אמיניות שגויות ולהפרעה ביצירת החלבון .
בריכוזים נמוכים הסטרפטומיצין גורמת לשיבושים בקריאת הקוד הגנטי ויצירת
חלבונים פגומים .בריכוזים גבוהים נפסק ייצור החלבונים .
משתבשים וכשהריבוזום קורא את הקודון הוא מייצר חלבון פגום /לא מצליח לייצר
את החלבון כיוון שבעצם כל הקוד הגנטי שובש .
– Tetracyclinesמשפחה של אנטיביוטיקות בקטרוסטאטיות :
בעלות ספקטרום פעולה רחב – עובדות גם על גרם מינוס וגם על גרם פלוס
(בקטרוסטאטיות) .
מעכבות קישור של ה aminoacyl tRNA -לתת היחידה Aשביחידה הקטנה של
הריבוזום – , 30sע"י קישורן אליו ומניעת גדילת השרשרת הפוליפפטידית .
ה tRNA -יודע להביא את החומצה האמינית הנכונה בהתאם לרצף של ה. RNA -
הטטרציקלינים מדכאים צמיחה של המיקרוביוטה במעי ובכך גורמים לדלקת ול –
superinfectionשל – candidaזיהום .
טטרציקלין נקשרת ליחידה הקטנה של הריבוזום גם בתאים פרוקריוטיים וגם בתאים
אאוקריוטיים .כלומר ,השפעת התרופה באדם היא אמנם קטנה אך קיימת ,ולכן
תרופה זו ניתנת בעיקר למבוגרים בשל פגיעתה בהתפתחות העצם ושיניים בילדים .
תאי החיידק מכניסים באופן אקטיבי את הטטרציקלין לתוך הציטופלזמה שלהם ע"י
משאבות ,בעוד שבתאי יונקים (אאוקריוטיים) הדבר לא נעשה .
:Chloramphenicol
אנטיביוטיקה רחבת טווח (עובדת על גרם מינוס וגרם פלוס) ,בקטריוצידית או
בקטריוסטאטית – על פי המינון .
פועלת ע"י כך שנקשרת ליחידה הגדולה בריבוזום – 50sומעכבת את
האנזים peptidrl transferaseובכך לא מאפשרת יצירת קשר פפטידי בין
החומצות אמינו ,מונעת גדילה של שרשרת פפטידית שמתהווה בריבוזום
החיידקי .
בדוגמא – האנזים מחבר בין שתי יחידות החלבון ( VALו, ) MET -
האנטיביוטיקה פוגעת באנזים וכך החלבון לא יכול להיווצר .
בתאים אאוקריוטיים (בני אדם למשל) מעכבת אנטיביוטיקה זו סינתזה של
חלבונים מיטוכונדריאליים וזוהתה כגורמת לאנמיה אפלסטית (מחלה שבה
מח העצם לא מייצר מספיק תאי דם לתפקוד תקין של הגוף ) .
הכלורמפניקול מסונתזת ע"י סטרפטומיצס אך ניתן לסנתזה באופן סינתטי .
3.5.20
מוטציה בגן המקודד למשאבה יכולה לייעל את הוצאת האנטיביוטיקה או אפילו סוגים
אחדים של אנטיביוטיקה .
מוטציה הגורמת לביטוי יתר של הגן המקודד למשאבות היא המוטציה הנפוצה
בחיידקים העמידים לקבוצות שונות של אנטיביוטיקה .
.3פירוק או שינוי האנטיביוטיקה :
נטרול פעולת האנטיביוטיקה היא העמידות הנפוצה ביותר בחיידקים .הנטרול יכול
להיות ע"י פירוק האנטיביוטיקה או ע"י שינוי המבנה שלה .
פירוק מולקולת האנטיביוטיקה הוא מנגנון העמידות הראשון שהתגלה ונחקר ב-
, 1940עם גילוי האנזים פניצילינאז (אנזים שמפרק פניצילין) .מאז זוהו אלפי אנזימים
שונים ביכולים לפרק או לשנות חומרים אנטיביוטיים מקבוצות שונות .
לדוגמא :חיידקים רבים הם בעלי עמידות לפניצילינים עקב הימצאות של האנזים
בטא-לקטאמאז (אנזים הפוגע בטבעת הבטא לקטאמית בפניצילין) .האנזים מפרק
את טבעת הבטא-לקטאם במולקולת האנטיביוטיקה ואינו מאפשר לה להיקשר לאתר
הפעיל של האנזים טרנספפטידאז .האנטיביוטיקה הופכת לבלתי פעילה ואינה
מצליחה למנוע את ייצור דופן החיידק .
גם שינוי מבנה האנטיביוטיקה יכול להפוך אותה לבלתי פעילה .לדוגמא – הוספת
קבוצת אצטיל לסטרפטומיצין הופכת את האנטיביוטיקה לבלתי פעילה .שינוי מבנה
הסרפטומיצין גורם לכך שהוא אינו יכול להיקשר ליחידה הקטנה של הריבוזום
ומנטרל בכך את פעילותו .
.4שינוי אתר המטרה של האנטיביוטיקה :
רוב החומרים האנטיביוטיים נקשרים באופן ייחודי לאתר המטרה שלהם בחיידק
ומונעים בכך פעילות תקינה של אתר המטרה .
שינוי באתר המטרה המונע את הקשירה של האנטיביוטיקה אך אינו פוגע בפעילות
האתר ,מקנה עמידות לחיידקים .עמידות כזאת מתפתחת כתוצאה ממוטציה
במולקולת אנזים או בחלבון מבני .
שינויים במבנה הריבוזומים בחיידקים הם מקור לעמידות נגד חומרים אנטיביוטיים
הפוגעים בייצור חלבוני החיידק ע"י פגיעה בריבוזומים .שינוי המבנה מונע קשירה
של האנטיביוטיקה אל הריבוזום ומנטרל בכך את פעילותה .
לדוגמא – הוספת קבוצת מתיל CH3ליחידה הגדולה של הריבוזום מפריעה
להיקשרות אריתרומיצין ומנטרלת את פעילותו .
גם עמידות לבטא-לקטאמים מתרחשת במקרים רבים כתוצאה משינויים שחלו
בטרנספפטידאז – בעקבות השינוי במבנה האנזים ,האנטיביוטיקה לא יכולה
להיקשר אליו ולכן איננה מעכבת את ייצור הקשרים הצולבים בדופן תא החיידק .
עמידות לאנטיביוטיקה היא תכונה המקודדת בגנום החיידק ( . )DNAהעמידות יכולה
להיות תורשתית או שהיא נרכשת במהלך חיי החיידק .
חיידקים שנעשו עמידים לאנטיביוטיקה במהלך חייהם רכשו את הגן לעמידות
כתוצאה ממוטציה שהתרחשה בגנום שלהם או באמצעות העברה של גנים מחיידקים
אחרים .
כאשר מטפלים בחיידקים בעזרת אנטיביוטיקה ,נוצרת עקה סביבתית (סטרס) .
החיידקים הרגישים לתרופה מתים והחיידקים העמידים לה מתרבים ומעבירים
לצאצאים את הגן לעמידות בתורשה .
תדירות מוטציה ספונטנית לעמידות היא 10-8עד . 10-9כאשר חיידקי "אי קולי"
נחשפים במעבדה לריכוז דבוה של סטרפטומיצין .נמצא שאחד מכל 10בחזקת 9
חיידקים הוא מוטנט בעל עמידות לסטרפטומיצין (במונחים של מוטציה ספונטנית
המספר לא נחשב גדול מאוד כיוון שכל 20דקות בממוצע אי קולי מתחלק ולאחר
שעות ספורות כבר יש כמות גדולה של חיידקים).
השלבים :
שלב – 1חיידקים עמידים ולא עמידים
לאנטיביוטיקה .
שלב – 2החיידקים הלא עמידים
(הכחולים) מתו ,והחיידקים העמידים
(כתומים) נשארו בחיים .
שלב – 3החיידקים העמידים מתרבים
ויוצרים אוכלוסייה שלמה של חיידקים
עמידים .
שלב – 4העברה של הגן העמיד מחיידק אחד לחיידק אחר שהופך עכשיו לעמיד גם
הוא .
העברת גנים מחיידק אחד לחיידק שני :
אנטיביוטיקה מהווה מעין "מחלה" עבור החיידקים .כאשר הם נחשפו אל
האנטיביוטיקה בתחילה רגישותם הייתה מאוד גבוהה ושיעור התמותה היה גבוה ,
כך ששרדו מעט מאוד חיידקים מאוכלוסייה של מיליונים .
החיידקים ששרדו היו בדרך כלל עם מאפיינים גנטיים שאפשרו את הישרדותם .
שינויים גנטים אלו מקורם במוטציות מקריות (רנדומליות) שיכולות להיות מועברות
בין חיידקים .
העברת מידע בין חיידקים נעשה בארבע דרכים -
. conjugation , transduction , transposons , transformation
.1קונגוגציה – : conjugation
העברת מידע בין חיידקים באמצעות פלסמידים .פלסמידים הם רצפי DNAחיצוניים
ל DNA-הכרומוזומלי ,הנושאים גנים שאינם חיוניים לחיי החיידק ולגדילתו .
תהליך הקונגוגציה דורש מגע ישיר בין תאי החיידק וצריך שהחיידק המוסר יכיל את
הפלסמיד והחיידק המקבל יהיה ללא הפלסמיד הספציפי .
בתהליך הזה הפלסמיד עובר הכפלה בזמן העברתו – כך שלשני התאים יש את הגן.
בנוסף הפלסמיד יכול לעבור איחוי ל DNA-החיידקי ובעצם להפוך
להיות אחד.
.2טרנסדוקציה – : transduction
בתהליך זה DNAבקטריאלי מועבר מתא תורם לתא הנתרם באמצעות
ווירוס ,בקטריופאג' שמדביק חיידקים .
כאשר בקטריופאג' מדביק חיידק ,המידע הגנטי שלו נארז בתוך החיידק על
מנת שיוכל לקבל מעטפת ולצאת החוצה מהתא החיידקי.
לפעמים DNAחיידקי /פלסמיד נעטף יחד עם ה DNA-הוויראלי ובאמצעות
ההדבקה הוויראלית עובר לתא חיידקי אחר .
בתמונה – הדבקה של וירוס את החיידק :הזרקת DNAשל הוירוס לתוך תא
החיידק ,התרבות ויצירת וירוסים חדשים ואז יציאה מהחיידק להדבקת
חיידקים נוספים .
לפעמים חלק מה DNA-הוויראלי נעטף יחד עם ה DNA-החיידקי או עם
הפלסמיד וכך נוצר למעשה איחוי גנטי והווירוס יוצא מהחיידק עם מטען גנטי
שלא שלו – והוא יכול להעביר אותו הלאה .
.3טרנספוזומים – : transposons
טרנספוזומים הם סגמנטים קצרים של DNAשיכולים לנוע מאזור אחד ב DNA-לאזור
אחר ללא סדר .הם בגודל של כ 700-40,000בסיסים .
הטרנספוזומים יכולים לנוע בתוך הכרומוזום החיידקי ,מאתר אחד לשני או
לפלסמיד.
הטרנספוזומים יכולים לגרום להפסקת ביטוי גנים מסויימים שהם
נכנסים אליהם ,אם הם נכנסו האמצע הרצף .או לגרום למוטציות
ושינויים ,בתוכם גם שינוי שיכול לגרום לעמידות לאנטיביוטיקה .
תהליך זה הינו נדיר בתדירותו .
כל טרנספוזום מכיל את המידע הגנטי לטרנספוזיציה של עצמו .
טרנספוזום מורכב יכול להכיל גם גנים שאינם קשורים לתהליך הטרנספוזיציה שלו
אלא גם רצפים ל – enterotoxinאו לעמידות לאנטיביוטיקה .
.4טרנספורמציה – : transformation
העברה של מקטעי DNAמחיידק אחד לשני בעקבות הרס של
תא חיידקי אחד .
כאשר תא חיידקי מת תכולתו מתפזרת בסביבה .ה DNA-שלו
יכול להילקח ע"י חיידקים סמוכים שלא מתו .
החיידק יכול לאחות את ה DNA-שגנב ל DNA-שלו.
ה DNA-הזה יכול גם להכיל גנים עם עמידות לאנטיביוטיקה .
10.5.20
עמידות על של חיידקים לאנטיביוטיקה (מצגת )7
בשנות ה 70-החלו להופיע עשרות זנים חדשים של חיידקים עמידים בכל שנה .
חיידקים שפיתחו עמידות למספר קבוצות אנטיביוטיקה שבעבר היו יעילות נגדם
מכונים "חיידקי על – . "superbugs
החיידקים הראשונים שפיתחו עמידות היו חיידקים שלרוב לא נתקלים בהם מחוץ
לבתי חולים ולמוסדות סיעודיים וגרמו למחלה באנשים שכבר היו חולים .
כיום ישנם חיידקים המפתחים עמידויות ורובם כבר יוצאים החוצה מבתי החולים
לקהילה הבריאה .
אירגון הבריאות העולמי פרסם ב 2014-תוצאות סקר שנערך ב 114-מדינות
החברות בו .נמצא ששלושת חיידקי העל המאיימים ביותר גם בבתי החולים וגם
בקהילה הם :
– E. coliפתוגני . o
– KPC – Klebsiella pneumoniae carbapenemaseחיידק שעמיד o
לאנטיביוטיקה המכילה טבעת בטא-לקטמית .
). Methicillin-resistant S.aureus (MRSA o
בניגוד ל MRSA-הקלאסי בבתי החולים (שיש לו עמידות על) MRSA ,מהקהילה
עמיד רק לתכשירי אנטיביוטיקה ממשפחת הבטא-לקטאם ורגיש לטווח רחב יחסית
של תכשירי אנטיביוטיקה .
גורמי הסיכון הקלאסיים לנשאות ל MRSA-הם :אשפוז לאחרונה ,טיפול אנטיביוטי
ב 3-החודשים לפני האשפוז ,גיל מבוגר ,שהות בבית אבות ונוכחות של נגעים
עוריים פתוחים ו/או גופים זרים .גורמי הסיכון משתנים מעט בהתאם לאוכלוסיית
החולים שנבדקה ולפי מיקום גיאוגרפי .
שימוש בשיטות זיהוי מהירות ומדויקות כגון ( – PCRשיטה שבה עושים הגברה של
DNAולה עושים אנאליזה .הדגימה יכולה להיות מאוד קטנה ויוצרים ממנה המון
מקטעים של . ) DNAמעלה את יעילות הזיהוי ומאפשר בידוד מהיר של נשאים .
KPCו: E.coli -
חיידקים ששייכים למשפחת ה . Enterobacteria -הם חיידקי גרם מינוס בצורת מתג
המהווים חלק מהמיקרוביום בפה ,במעי ובעור .
הם גורמים לזיהומים – opportunisticחיידק טבעי הנמצא אצלנו בגוף תמיד
ובעקבות הפרה כלשהי באיזון הנובעת ממערכת חיסונית ירודה ,זיהום אחר וכו ,
החיידק נהפך לפתולוגי ולגורם זיהום בעצמו .
-KPCגורם לזיהום בעיקר אצל אנשים עם מערכת חיסונית ירודה והוא גורם בשאיפה
לדלקת ריאות ול – . bronchitisבנוסף הוא גורם לזיהום לאחר ניתוחים בדרכי השתן
ובדרכי המרה .
חיידק זה הוא חלק מחיידקי . CRE – carbapenem-resistant Enterobacteriaceae
אנטיביוטיקה בעלת מנגנון של טבעת בטא לקטאמית .
– E.coli – Escherichia Coliמהווה חלק מהמיקרוביום במעי אך כאשר עוברים לחלל
הבטן יכולים לגרום למחלה עקב רכישת פקטורים ווירולנטים ספציפים .
– ETEC – Enterotoxigenic E.coliזן אי-קולי הגורם למחלות הנגרמו עקב היגיינה
לקויה וזיהומי מים ואוכל .ישנם זנים נוספים הגורמים למחלות .
10.5.20
המיקרוביוטה (מצגת )8
בגוף האדם כולו ובעיקר במעי שלנו ,חיים המוני מיקרואורגניזמים – חיידקים ,
נגיפים ופטריות .רובם הגדול הם חיידקים .מכלול החיידקים המאכלסים את גוף
האדם וחיים איתו בסימביוזה נקרא "המיקרוביום האנושי" (מיקרוביוטה /פלורה) .
קיומם של חיידקים בגוף האדם היה ידוע מאז המצאת המיקרוסקופ .אך חקר
החיידקים התמקד בחיידקים מסוימים ,אשר ניתן היה לגדלם בתנאי מעבדה ,
ואופיינו באמצעות תכונות החיידק ,כגון – מבנה דופן התא ,רכיבי התא וחילוף
החומרים שלו .
בתרביות הסטנדרטיות שמשתמשים בהן בעולם הרפואה לאבחון מחלות חיידקיות
צומחים רק כ 1%-מכלל החיידקים .היכולת לבדוק את האוכלוסייה הרחבה של
החיידקים במעי האדם הייתה בלתי אפשרית ,מאחר שרוב החיידקים המאכלסים
את המעי הם אנאירוביים ואי אפשר לגדל אותם בתרבית .
רק כשפותחו הטכנולוגיות לקביעת רצף ה DNA-אפשר היה להשתמש בהן לקביעת
ה DNA-של החיידקים .ואז אפשר היה לראשונה לחקור גם את המיקרוביוטה של
האדם .
המונח מיקרוביוטה – microbiotaהוטבע ב 2001-והוא מתאר את אוכלוסיית
המיקרואורגניזמים הנמצאת בתוך מערכת העיכול בכל אחד מאיתנו .היא מורכבת
מחיידקים ,ארכאה ,אאוקריוטים ווירוסים .
יש בגופנו פי 10חיידקים מאשר תאים .חיידקים אלה מהווים את הפלורה הנורמלית
בגוף .הפלורה – המיקרוביוטה איננה רק במערכת העיכול אלא בכל הגוף .
בעבר חשבו שתינוק הנמצא ברחם אימו אינו חשוף לחיידקים .כיום יודעים שכבר
בבטן האם מעי התינוק מאוכלס החיידקים .
מרגע הלידה עצמה ובמהלכה ,נחשף גוף התינוק לחיידקים נוספים הנמצאים בגוף
האם .ראשוני החיידקים מאכלסים את המעי ,העור ודרכי הנשימה של התינוק .
לאחר היציאה אל העולם קיימת חשיפה נוספת משמעותית של התינוק לחיידקים
ממקורות שונים ,כמו :אוויר ,מים ,מזון ,אנשים אחרים ,בעלי חיים ואדמה .אוכלוסיית
החיידקים גדלה ומשתנה בהתאם לתנאים המסופקים להם.
בסביבות גיל שלוש אוכלוסיית החיידקים מתייצבת .מספר תאי החיידקים הוא כ
-100טריליון ,גדול פי עשרה ממספר התאים בגוף ,וכמות החומר הגנטי של כלל
החיידקים (כשני מיליון גנים) גדולה פי מאה מכמות החומר הגנטי של תאי האדם
(כעשרים אלף גנים).
החשיפה הראשונית (בלידה רגילה) היא לחיידק ( lactobacilliחיידק גראם חיובי)
שהופך לעיקרי במעי התינוק וכן לחיידק ( E.Coliגראם שלילי) שמקורו במזון של
התינוק ובנשימה .חיידקים אלה נשארים בגוף התינוק לכל חייו.
מערכת העיכול האנושית היא המאוכלסת ביותר בחיידקים
מכל מערכות הגוף ,ומכילה מיליארדי תאים חיידקיים
מאלפי סוגים שונים ,שהרכבם המדויק משתנה בבריאות
ובחולי.
במעי הגס ,יש את אחת מאוכלוסיות החיידקים הצפופות
ביותר .מסות קטנות יותר של חיידקים מאכלסות את
העור ,את חלל הפה ואת האף ,ובנשים גם את הנרתיק.
בסך הכול מאכלס גוף האדם כ -1.3ק"ג חיידקים.
סיכום
בהם המקומות בגוף
הטבעיים : נמצאים החיידקים
הרבה מאוד פקטורים קובעים את הרכב ותפוצת המיקרוביוטה עבור כל אדם –
תזונה (האם התינוק יונק או מקבל תחליפים) ,עמידות חיסונית ( איידס ,השתלות ,
מחלה כרונית) ,גיל ,מצב בריאותי ,סגנון חיים (סגנון חיים בסטרס לדוגמא) וכו .
המיקרואורגניזמים משתנים בהתאם למקור המזון שזמין להם (מה שאנחנו אוכלים)
וכן על פי מקור האנרגיה הזמינה .מקורות אלו יכולים להיות על פי תוצרי ריאקציות
המתרחשות בתא שמופרשות החוצה מהתא ,חלקי תאים מתים ,רכיבים בנוזלי הגוף
ומזון במערכת העיכול.
גם פקטורים כימיים ופיזיקליים משפיעים על הרכב המיקרוביוטה ,PH :טמפרטורה,
זמינות חמצן ופחמן דו חמצני ,אור וכו .
סימביוזה :
המיקרוביוטה הינה מגוונת וחיידקים ממינים שונים מתקיימים זה לצד זה.
מערכת היחסים בין המיקרוביוטה למאכסן ובין סוגים שונים של מיקרוביוטה נקראת
– Symbiosisסימביוזה – הדדיות ,חיי שיתוף .צורה של חיי שיתוף שלפחות אחד
מהצדדים תלוי בשני לקיומו .
יש כמה צורות שבהם מיקרואורגניזמים יכולים לחיות זה עם זה :
קומנסליזם – . Commensalismv
מוטואליזם – . Mutualism
טפיליות – . Parasitism
קומנסליזם :
שותף אחד מבני הזוג שבמערכת נהנה והשותף השני אינו מושפע (. )0 , +
לדוגמא – סטאפילוקוקוס אפידרמידיס שנמצא על גבי העור ,הקורניבקטריה שנמצא
בעין וכו .אלו מיקרואורגניזמים שלא מזיקים לאדם ,כלומר הגוף לא מושפע מהם .
מוטואליזם :
חיי שיתוף המועילים לשני האורגניזמים ( )+ , +וללא חיי השיתוף לא יוכלו לשרוד .
לדוגמא – חיידקי אי-קולי במעי אשר מסנתזים ויטמין Kוכמה סוגים של ויטמין B
שמועברים דרך מערכת הדם לכל האיברים .ובתמורה המעי הגס מספק מזון
המשמש את החיידק לקיומו .
טפיליות :
שותף אחד נהנה בעוד שהשותף השני ניזוק (. )- , +
הרבה חיידקים מחוללי מחלות הינם פרזיטים וכן וירוסים (לדוגמא וירוס השפעת).
כלומר ,הוירוס נהנה אך התא ניזוק .
מערכת ההגנה של הגוף אמורה למנוע חדירה וזיהום ע"י מיקרואורגניזמים זרים
ומצד שני להכיר ולזהות את החיידקים הסימביוטיים החיוניים לגדילה ,להתפתחות
ולמטבוליזם שלנו .כלומר ,מערכת החיסון צריכה לזהות את החיידקים הטבעיים של
הגוף ולדעת לא לתקוף אותם .
האפיתל במעי מספק את קו ההגנה הראשון .שכבת האפיתל מכילה מספר תאים
המסוגלים לזהות ולהבדיל בין המיקרוביוטה הטבעית לבין מיקרואורגניזמים פולשים
ולהפעיל בהתאם את מערכת החיסון המולדת הלא ספציפית ( )innateוהתגובתית (
)adaptiveהמפותחות במעי .
ההשערה כיום היא שהמיקרוביוטה מעוררת דלקת קלה בדופן המעי ,באופן מבוקר
ובדרגה נמוכה ,ללא סימפטומים .לדלקת זו יש חשיבות בשמירת שיווי המשקל
החיסוני (הומיאוסטאזיס) ,ובשמירת היכולת החיסונית של המעי במניעת מחלות
זיהומיות חיצוניות (כמו סלמונלה שיגלה ,אי-קולי פתוגני) .כאשר שיווי משקל עדין
זה מתערער מתפתחות מחלות כרוניות כמו תסמונת המעי הרגיש ,דלקת מעיים
כרונית ומחלות אימוניות סיסטמיות .
מחקרים רבים הוכיחו שיש השפעה הדדית בין מערכת החיסון המולדת לבין
המיקרוביוטה .המיקרוביוטה נחוצה לשם התפתחות ותפקוד תקינים של מערכת
החיסון המולדת ומצד שני ,מערכת החיסון שומרת על הרכב יציב של אוכלוסיית
המיקרוביוטה .
כאשר אחד מהצדדים לא פועל באופן תקין ,אם ישנה הפרעה לפעילות מערכת
החיסון שנגרמת בהיעדר המיקרוביוטה ,או הרכב לא תקין של המיקרוביוטה
בהיעדר תפקוד תקין של מערכת החיסון המולדת ,יכולה להיגרם מחלה .
כאשר ישנה חשיפה לא מספקת למיקרוביוטה בשלבים מוקדמים של החיים ישנה
רגישות להתפתחות של מחלות דלקתיות ואוטואימוניות שונות ,כגון – אלרגיה ,
אסטמה ,מחלות מעי דלקתיות וטרשת נפוצה .חשיפה לא מספקת היא לדוגמא –
לא לזחול על הרצפה ,לא לבוא במגע עם ילדים אחרים ו/או בעלי חיים וכו .הרצון
הוא להגן על הילד אך בפועל זה הפוך – אוכלוסיית המיקרוביוטה המתייצבת בגוף
לא מספיקה כדי להגן על הילד .
גם המיקרוביוטה עצמה מהווה הגנה בפני מיקרואורגניזמים פתוגנים ,בכך שהיא
מתחרה עם חיידקים מזהמים על מקורות אנרגיה וקשרי הצמדות לרצפטורים
השונים.המיקרוביוטה יכולה למנוע גדילה של מיקרואורגניזמים .הכוונה היא שנוצרת
תחרות בין מיקרואורגניזמים .
אחת התוצאות של תחרות מסוג זה היא הגנה על הגוף בפני פתוגנים .ההגנה
נעשית תוך תחרות על משאבי מזון ,סינתזה של חומרים שפוגעים במיקרואורגניזם
שפלש ושמשפיעים על ה – , pHצריכת החמצן וכו .
כאשר יש הפרה באיזון שבין המיקרוביוטה לפתוגן יכולה להיגרם מחלה .לדוגמא –
אצל האישה בצוואר הרחם ה PH-הינו ( 4חומצי מאוד) .המיקרוביוטה באזור הזה
מונעת התפתחות של – candida albicansפטריה שנמצאת בצורה מעטה ולא
גורמת למחלה .
אבל בעקבות טיפול אנטיביוטי או תכשירים שונים ה PH-משתנה ועולה קרוב ל7-
(ניטרלי) ,ואז יש הפרה של האיזון בין candida albicansלבין המיקרוביוטה .ה-
candida albicansהופכת להיות דומיננטית ,דבר היכול להוביל לדלקות .
דוגמא נוספת – במעי הגס .חיידקי E.coliמייצרים בקטריואידים ,שהם חלבונים
המעכבים גדילה של מיקרואורגניזמים אחרים כגון סלמונלה ושיגלה .
תהליך התקשורת (העברת המידע) בין המיקרוביוטה במעי ,תאי המעי ופתוגן
מתבצעים ע"י מולקולות כימיות .
מיקרואורגניזמים : opportunistic
למרות שישנם יחסים מוגדרים בין המיקרואורגניזמים בגוף ,ישנם מצבים שבהם
יכול לחול שינוי – , PHמקורות מזון – כל שינוי בתזונה (לדוגמא מעבר לטבעונות)
וכו .
לדוגמא E. coli -הוא חיידק שאינו מזיק לאדם ,כל עוד הוא נשאר במעי הגס .אך
אם מתאפשרת לו גישה לשלפוחית השתן ,לריאות או לפצעים הוא יכול לגרום
לדלקת בשלפוחית השתן או לדלקת ריאות או לאבסס (כיב) .
מיקרואורגניזמים כאלה נקראים פתוגנים אופורטיוניסטים .במקור הם אינם גורמים
למחלה ברקמה שבה הם נמצאים ,אך יגרמו לה בסביבה שונה .
המצב הנפוץ ביותר לזיהומים מסוג זה הוא בזמן ירידה של מערכת החיסון כדוגמת
מחלת האיידס .במצב זה יש פגיעה במערכת החיסון של החולה ולכן יש ירידה
ביכולת ההגנה ונגרמים לו זיהומים אופורטיוניסטים – מחיידקים שנמצאים בגוף שלנו
והם חלק מהמיקרוביוטה ,בדר"כ הם לא גורמים למחלה אך פתאום יש שינוי כלשהו
לטובתם בתנאים שגורם להם לשגשג וליכולת להיות פתוגנים בעצמם .למשל -דלקת
ריאות ,על ידי , Pneumocystis jiroveciiקנדידה CMV ,ועוד .
גורמים לעליה בזיהומים אופורטיוניסטים – זקנה :מערכת החיסון נחלשת ותהליכים
מטבוליים מואטים ,תינוק עד גיל 6שבועות :נמצא ללא מערכת חיסונית .מחלות
כמו איידס ,ניתוחים ,פרוצדורות שונות ,טיפול אנטיביוטי ,השתלות :המטופל
מקבל תרופות המדכאות את מערכת החיסון כדי למנוע דחיה של האיבר .מחלות
כמו סרטן ,סוכרת ,מחלות כבד ,כימותרפיה ,חיים בסטרס חמור לאורך זמן .
אלו הגורמים העיקריים שיגרמו להפרה באיזון בין המיקרוביום לבין המערכת
החיסונית .ההפרה הזאת נקראת דיסביוזיס – הפרה באיזון של המיקרוביוטה
שיכולה להיגרם מהגורמים הללו ובעצם גורמת גם לזיהומים אופורטיוניסטים וגם
לחדירה של פתוגנים חיצוניים הגורמים למחלה בצורה טובה יותר כי יש ירידה
בתפקוד מערכת החיסון .
.3השמנה וסינדרומים מטבוליים :
למיקרוביוטה יש חשיבות גדולה במשק האנרגיה .החיידקים מספקים את האנרגיה
הנדרשת לקיומם ולפעילות של תאי רירית המעי הגס (קולונוציטים) ע"י פירוק
ותסיסה של פחמימות מורכבות שאינן נספגות ואינן מתפרקות במערכת העיכול שלנו
(כמו עמילן ,גליקאן ,פוליסכרידים) .
התוצרים הסופיים של פירוק זה הם מגוון רחב של חומצות אורגניות ובעיקר חומצות
שומן קצרות כמו בוטיראט ,סוקסינאט ופרופריונאט ,המספקות כ 5-15% -מהאנרגיה
היומית שלנו .
בנוסף ,חלק מהתפקידים של המיקרוביוטה כוללים סינתזה של ויטמינים (ביוטין,
ויטמין Kופולאט) ,פירוק של מלחי מרה ועידוד ספיגה של ברזל ,סידן ומגנזיום.
במחקר המיקרוביום נמצא שיש לחיידקי המעי השפעה על בקרת המשקל בבני אדם.
ישנן מגוון גדל והולך של מחלות אשר נמצאו קשורות לשינוי אוכלוסיית החיידקים
הנורמלית במעי ובהן השמנה וסוכרת .השינוי העיקרי המאפיין מצבי חולי אלה הוא
ירידה במגוון חיידקי המעי ובשונותם .
אחד הגורמים החשובים בהשמנה הוא המאזן האנרגטי ,אשר מושפע גם הוא
מהמיקרוביוטה .
בבדיקת השמנת יתר בבני אדם נמצא בתאומים זהים שאחד מהם רזה והשני בעודף
משקל כי יש שוני מהותי בהרכב החיידקים שלהם במעי .אך אי אפשר היה לקבוע
האם שוני זה מהווה סיבה או תוצאה להשמנה .
ג'פרי גורדון וקבוצת המחקר שלו באוניברסיטת וושינגטון במיזורי ,הצליחו לעשות
מחקרים בהם הראו שעכברים ,שגדלו בסביבה ללא חיידקים ( ,)Germ freeוהודבקו
ע"י חיידקים מעכברים שמנים ,עלו במשקל באופן פתולוגי .וכאשר הודבקו בחיידקים
מעכברים רזים — לא השמינו .
בנוסף הראו ,שניצול המזון בעכברים שמנים יעיל יותר מאשר בעכברים רזים ,עקב
שיפור הספיגה של מונוסכרידים במעי ועקב שיפור השקיעה של שומן באדיפוציטים
(תאי שומן) .
המסקנה מכל הממצאים האלו היא שלשמנים יש יכולת
ניצול טובה של אנרגיה ממזון ושתכונה זו קשורה להרכב
החיידקים במעי .
ניסוי נוסף שנעשה על ידי ג'פרי גורדון היה להשתיל חיידקי
מעי מתאומים זהים גנטית שאחד מהם שמן והאחר רזה ,
במעי של עכברים סטריליים זהים גנטית .עכבר אחד
הודבק בחיידקי התאום השמן והאחר בחיידקי התאום הרזה
.העכבר עם חיידקי התאום השמן השמין ,בעוד העכבר עם
חיידקי התאום הרזה נותר רזה ,למרות ששני העכברים
צרכו בדיוק אותה כמות מזון .
מחקרים הראו שתהליך ההשמנה מלווה בשינויים בהרכב
אוכלוסיית המיקרוביוטה במעי .כאשר גם בעכברים וגם
בבני אדם השמנה מלווה בעלייה בכמות היחסית של חיידקי Firmicutesוירידה
בכמות חיידקי ה . Bacteroidetes
ישנם ארבעה הסברים אפשריים למתאם הישיר בין עליה במספר חיידקי פירמיקיוטס
לבין ספיגת חומצות השומן :
החיידקים מעודדים את המטבוליזם בגוף ועשויים להגדיל את הזמינות של חומצות
השומן ע"י שינוי ההרכב של מלחי מרה ויצירתם .
לחיידקים יש השפעה ישירה על הפעילות הליפוליטית (פירוק השומן) בגוף .
לחיידקים יכולה להיות השפעה בלתי ישירה על תגובות פיזיולוגיות במעי ,מה שיכול
להגביר את ספיגת השומנים .
החיידקים יכולים להפחית את קצב החמצון של חומצות השומן ,מה שמאפשר
ספיגה גדולה יותר של חומצות אלה .
כל אלה גורמים לכך שתהיה יותר אגירה בתאי שומן וכתוצאה מכך – השמנה .
דוגמאות נוספות :
לאחר ניתוח בריאטרי (קיצור קיבה) ,חל שינוי בהרכב המיקרוביוטה ,המתבטא
בעלייה ברמות ה Bacteroidetes-כך שלמעשה הוא הופך לדומה יותר להרכב
המיקרוביוטה באנשים רזים.
שינוי זה יוחס בתחילה לירידה במשקל בעקבות הניתוח ,ואולם הוכח כי הוא חל תוך
ימים ,עוד טרם השינוי במשקל.
לכן עלתה ההשערה שמרכיב חשוב בהרזיה ,המיוחסת לניתוחי קיצור קיבה ,נובע
לא רק מהשינוי המכאני ברציפות מערכת העיכול ,אלא גם מהשינוי המטבולי כתוצאה
משינוי במיקרוביום של חיידקי המעי .
כמו כן ראו אצל מטופלים שסבלו ממחלת הסוכרת בעקבות השמנה ועברו ניתוח
בריאטרי ,היעלמות של המחלה עוד בטרם חלה ירידה במשקלם ,דבר המרמז על
אפקט אנטי-סוכרתי ,המתווך בין השאר גם ע"י חיידקי המעי .
(רעילות) ,יכול להיות נזק ל DNA-בעקבות הפרשת חומרים הפוגעים בו כמו ROS
(חומרים מחמצנים) ובמהלך שנים יכול להתפתח מצב של קרצינוגנזיס (סרטן) .
הקשר בין מיקרוביוטה למחלות שונות – אלרגיה ,אוטיזם ,מחלות שקשורות במוח ,
מחלות קרדיו-ווסקולריות ,סוכרת ,מחלות עור ,מחלות כבד כבד וכו .
24/5/20
ווירוסים הם אינרטים מחוץ לתא מאחסן ואינם מהווים אורגניזם חי .ברגע שהם
נכנסים לתא המאחסן (צמח ,בני אדם ,חיידקים וכו) חומצות הגרעין הוויראליות
הופכות לפעילות ויש הכפלה של הנגיף ואז הוא נחשב לחי .
הווירוסים הם , obligatory intracellular parasitesכלומר הם חייבים את נוכחות
התא המאחסן על מנת להתרבות ולחיות ולגרום לנזק .
הווירוסים מכילים סוג אחד של חומצות גרעין – DNAאו ( RNAלא את שניהם)
ושכבה חלבונית – protein coatהעוטפת את חומצות הגרעין .לא ניתן לדבר על
הווירוס כ" -תא" כיוון שהוא מורכב רק ממטען גנטי עטוף .
הווירוסים מתרבים בתוך תא חי תוך שימוש במערכת הסינתזה של התא ,כיוון שהם
בעצם לא יכולים לעשות את זה לבד .
גורמים לסינתזה של מבנים מיוחדים ובכך הם מתרבים ומאפשרים העברה של
המידע הגנטי של הנגיף לתא חדש .
לווירוסים יש מעט מאוד אנזימים משלהם ולכן על מנת להתרבות הם חייבים
להשתלט על המערך המטבולי של התא המאחסן (אנזימים ,ריבוזומים וכו) .עקרון
זה חשוב בפיתוח תרופות אנטיוויראליות – קשה לפתח אותן מכיוון שתרופה
שלדוגמא תפגע בחלוקה או התרבות יכולה לפגוע גם בתא שלנו כי הווירוס משתמש
במערך המטבולי של התאים שלנו .
רוב הווירוסים יכולים להדביק תאים של זן מסוים (צמחים ,חיידקים ,אאוקריוטיים) .
ווירוסים המדביקים חיידקים נקראים בקטריופאגים .כלומר ,ווירוס של חיידק לא
ידביק תא אאוקריוטי וכו .
על מנת להדביק ,ישנו קישור כימי של פני שטח הווירוס עם רצפטורים הנמצאים על
פני התא המאחסן .הקישור הכימי הינו חלש אך כאשר יש היקשרויות רבות לתא
המאחסן נוצר קשר חזק .
גודלו של וירוס :
גודל של וירוס נקבע בעזרת מיקרוסקופ אלקטרוני ,והוא נע בין 20ל 1000-ננומטר .
כלומר הווירוסים הם מאוד קטנים ולא ניתן לראות אותם במיקרוסקופ אור כמו
חיידקים .
מבנה הוירוס :
המונח virionמייצג חלקיק וויראלי המכיל חומצות גרעין ומוקף ע"י מעטפת חלבונית
מחוץ לתא מאחסן ומהווה גורם מעביר (מדביק) מתא אחד לשני (שוב – לא
מתייחסים לווירוב כתא אלא כחלקיק וויראלי כיוון שהוא לא חי) .
ווירוסים מוגדרים על פי חומצות הגרעין שלהם ועל פי המעטפת החלבונית המקיפה
אותם .
ה DNA-או ה RNA-יכול להיות חד גדילי או דו גדילי ,ליניארי או מעגלי .וישנם
וירוסים כגון ווירוס האינפלואנזה שהמטען הגנטי מופיע כסגמנטים המופרדים זה
מזה (מקטעים ) .
לשונות של המטען הגנטי בין הווירוסים יש משמעות מבחינת היכולת של הוירוס
להשתכפל לאחר שהוא נכנס לתא המאחסן וגם משמעות מבחינה מטבולית –
האנזימים שהווירוס זקוק להם כדי לחיות.
: Capsid and envelope
המטען הגנטי של הווירוס מוגן ע"י מעטפת חלבונית הנקראת . capsid
מבנה הקפסיד נקבע ע"פ המטען הגנטי ומהווה את רוב מסת הווירוס .
כל קפסיד מורכב מרכיב חלבוני שנקרא - capsomeresקפסומרים .
ישנם ווירוסים שהחלבון המרכיב את הקפסומרים זהה ,וישנם
ווירוסים שכמה חלבונים מרכיבים אותו .ארגון הקפסומרים מאפיין
כל ווירוס .
הקפסיד מגן על חומצות הגרעין בפני עיכול ע"י אנזימים ומאפשר את
היצמדות הווירוס לתא המאחסן .
כלומר :חומצת גרעין DNA / RNA עטוף בקפסיד הקפסיד
מורכב מחלבונים הנקראים קפסומרים .
ישנם ווירוסים שבהם בנוסף לקפסיד עצמו יש מעטפת - envelopאנבלופ .מעטפת זו
עוטפת את הקפסיד ומורכבת משילוב של חלבונים ,ליפידים וסוכרים ,ומכילה
רכיבים וויראליים וכן רכיבים המאפיינים את התא המאחסן (דברים המתאימים לתא
שהווירוס מדביק) .
כלומר :חומצות גרעין קפסיד המורכב מקפסומרים מעטפת אנבלופ עם /בלי
ספייק (קוצים להיצמדות)( .זוהי עוד הפרדה בין סוגים שונים של ווירוסים – כיוון
שלכל הוירוסים יש חומצות גרעין וקפסיד אבל לא לכולם יש גם מעטפת אנבלופ ) .
לחלק מהווירוסים – לא לכולם -יש spikesעל המעטפת – אלה הם קומפלקסים של
חלבונים וסוכרים הבולטים החוצה מהמעטפת (כמו קוצים ) ומשמשים חלק
מהווירוסים להיצמדות לתא המאחסן .לדוגמא – וירוס האינפלואנזה שנצמד גם
לתאי דם אדומים .
ההיצמדות לתאי הדם האדומים יוצרת hemagglutinationומהווה מדד מעבדתי
שניתן לבדיקה .
בוירוס האינפלואנזה יש כל הזמן שינויים בהרכב ה spikes -ולכן נוגדנים שמתפתחים
נגדו בגוף אינם יעילים עבור הדבקה נוספת בווירוס זה .ולכן אנו חולים בשפעת כמה
פעמים .
חומצות הגרעין של הוירוס מכילות רק מעט מהגנים הנחוצים לסינתזה של וירוס
חדש .אלה הם גנים לחלבוני הקפסיד וגנים לאנזימים ספציפיים שיש להם תפקיד
במעגל החיים של הוירוס .גנים אלו באים לידי ביטוי רק כאשר הוא נכנס לתא מאכסן
והופך לחי .
אנזימים הנחוצים לסינתזת חלבונים ,ריבוזומים tRNA ,ואספקת אנרגיה ,מגיעים
מהתא המאכסן והווירוס משתמש בהם .לכן על מנת להתרבות חייב הווירוס להיכנס
אל התא המאכסן ולהשתלט על המערך המטבולי האנזימטי שבו .
מווירוס אחד יכולים להיווצר אלפי וירוסים זהים בתא מאכסן אחד .תהליך זה גורם
בסופו של דבר למוות התא המאכסן ולשחרור כל הווירוסים שנוצרו.
דרכי כניסת הווירוסים לגוף הם בדיוק כמו בחיידקים :
דרך מערכת הנשימה
.3הפרדה :
זהו תהליך שבו יש הפרדה בין חומצות הגרעין מהמעטפת החלבונית שלו .
תהליך זה מתרחש כאשר הוירוס עטוף בבועית הממברנאלית (באנדוציטוזה) .
הקפסיד מתפרק בזמן הפירוק של הבועית או שמשתחרר בציטופלסמה .עכשיו יש
לנו DNAאו RNAחשופים.
.4ביוסינתזה -שכפול בגרעין התא :
החומר הגנטי של הווירוס עובר במקביל שני תהליכים .
ה DNA -הויראלי עובר שכפול בגרעין התא תוך שימוש באנזימים ויראלים (ואז נהיה
לנו הרבה DNAשל ווירוסים) .
במקביל יש סינתזה של הקפסיד ושל חלבונים ויראליים תוך שימוש באנזימי התא .
לאחר מכן החלבונים נכנסים לגרעין ושם מצטרפים ל DNAהחדש שנוצר ליצירת
. RNAה RNA -יוצא לציטופלסמה ונפגש עם הריבוזום שהופך אותו לחלבונים.
וכך יש עותקים רבים של DNAוויראלי יחד עם מעטפת הקפסיד והחלבונים החיוניים
– וניתן "להרכיב" מהם עוד ווירוסים חדשים .
.5+6מטורציה ויציאה החוצה :
בשלב המטורציה ישנה הרכבה של הקפסיד עם ה . DNA
מעטפת הוירוס כוללת שומנים וסוכרים המקודדת על ידי גנים וויראלים משתלבת
בממברנת התא של התא המאכסן.
היציאה מהתא נעשית בצורת – buddingהנצה :הקפסיד המורכב נדחף דרך
ממברנת התא וכך חלק ממברנת התא מהווה את ממברנת הוירוס .
תהליך ההנצה – לא הורג את התא כאשר זה רק ווירוס -שניים ,אך כאשר כמות של
ווירוסים יוצאים כך דרכו התא לא שורד .
כלומר ,וירוסים עם מעטפת יוצאים דרך ממברנת התא ועוברים דרך הממברנה
ולוקחים חלקים ממנה .כשלוירוס אין מעטפת הוא פשוט קורע את הממברנה .
לסיכום התהליך :
הוירוס נצמד לתא המאחסן באמצעות הספיק או חלבוני הקפסיד .
כאשר הוא נכנס לתוך התא חלבוני הקפסיד מתפרקים והמטען הגנטי נשאר חשוף .
המטען הגנטי נכנס לתוך הגרעין ,כי בגרעין יש את מערך החומר הגנטי ממנו אפשר
לייצר עותקים .בתוך הגרעין יש את תהליך הביוסינטזה – יצירת עותקי DNA
RNA יציאה החוצה לציטופלזמה ויצירת חלבוני הקפסיד בריבוזומים (במקביל
ממשיכים להיווצר עוד עותקים של DNAוויראלי ) .
החלבונים הוויראלים נכנסים לגרעין ושם הם עוטפים את ה. DNA-
הווירוס החדש יוצא החוצה – אם יש לו מעטפת הוא יוצא בהנצה ואם אין לו מעטפת
הוא פשוט מחורר את הממברנה בדרך החוצה .
הדבקה של וירוסים תאי חיידק :
הדבקה של וירוסים נלמדה ממערכת של בקטריופאג' – ווירוסים שמדביקים חיידקים.
מהמודל הזה למדו שיש לווירוסים שני מנגנונים עיקריים של הדבקה .
ישנם שני מנגנוני התרבות לוירוסים – ליטי ,וליזוגני .
התרבות בצורה ליטית – דומה מאוד לזו של תאים אאוקריוטיים עם הבדלים קטנים .
ההבדל המרכזי הוא הכנסת החומר הגנטי ישירות לתא ללא כניסת הקפסיד (כלומר
הווירוס עצמו לא נכנס אלא רק מזריק את המטען הגנטי) .התא בסופו של דבר
יעבור ליזיס – מוות של התא .
התרבות בצורה ליזוגנית -לא נגרם נזק לתא המאכסן .ה DNAהויראלי נכנס לDNA
של התא החיידקי (וזה קורה גם אצלנו בגוף) ועובר איחוי עם ה DNA-של התא
המאחסן ללא גרימת נזק .הוירוס נשאר לטנטי – לא פעיל ,וזה יכול להישאר ככה
במשך שנים .אך הוירוס יכול גם להתעורר בשלב מסוים ולעבור למסלול הליטי.
כל מצב שבו יש ירידה בתפקוד מערכת החיסון יכול לעורר וירוס לטנטי .
סוגי הדבקה ויראלית :
ווירוסים אשר גורמים להרס הליזוזומים (המגרסה של התא – מפרק בעזרת אנזימים
חלבונים ) בתא .התכולה האנזימתית של הליזוזומים נשפכת לתא והאנזימים
גורמים בכך להרס התא ולתמותה שלו .
– Inclusion bodiesאלה הם גרנולות שנמצאות בציטופלזמה ובגרעין התא .גרנולות
אלו הן למעשה חלקיקים וויראליים שנמצאים בתהליכי אריזה לוויריונים חדשים .
גרנולות אלה ואופיין משתנות בגודלן ובצורתן מווירוס לווירוס .ניתן לאפיין את
הגרנולות בצביעה המאפשרת זיהוי של הווירוס הספציפי שגרם ליצירתן .
– Syncutiumלפעמים תאים סמוכים שמודבקים בווירוס עוברים איחוי ליצירת תא
מולטינוקלארי שנקראים סינציטיום .זהו תא גדול שבו הווירוסים יכולים להתרבות .
הדבקות ווירליות שגורמות לשינויים בתפקידים של התא המאחסן – גורם לתא
לשינויים בהפרשה של חלבונים מוסיימים כך שיש פחות יכולת לתא להילחם בווירוס.
ישנם ווירוסים שיכולים לגרום לשינויים אנטיגניים על פני שטח התא המודבק .
שינויים אלו מגבילים את התגובה האימונית נגד התא המודבק .
ישנם ווירוסים שגורמים לשינויים כרומוזומליים בתא המאחסן .דבר שיכול להוביל
לסרטן .
השינויים הכרומוזומליים הם המובילים להתמרה סרטנית – איבוד contact
inhibitionוגדילה לא מבוקרת של תאים .
ישנם וירוסים שגורמים לתא המאחסן להפריש אלפא וביטא אינטרפרונים .
אינטרפרונים גורמים לתמותה של התאים המודבקים ומגנים על תאים סמוכים
שטרם נדבקו .זה בעצם מנגנון של התא כדי לשמור על עצמו אך במקרה של
הווירוס זה טוב שבילו – התא מתפוצץ והווירוסים משתחררים ,ובגלל
שהאינטרפונים מגנים על התאים האחרים שלא נדבקו יש לווירוסים תאים טובים
להיכנס אליהם ולהתרבות – ושוב התא מתפוצץ והם יוצאים ממנו .
רטרו-ווירוסים :
רטרו ווירוסים הם וירוסים עם , RNAאך הם לא עושים את
תהליך ההתרבות הנ"ל אלא קודם כל הופכים את ה RNA-ל-
DNAואז ממשיכים בתהליך של ההכפלה .
כלומר ,רטרו וירוס הוא נגיף שגנום ה RNA -שלו משמש
תבנית ליצירת . DNAרטרו – משום שזה התהליך ההפוך של
שעתוק מ RNA -ל. DNA-
בתוך מעטפת הנגיף יש קפסיד המכיל שני עותקים זהים של
. RNAהנגיף נושא עמו בקפסיד ,נוסף על שתי מולקולות ה-
, RNAשלושה אנזימים .
אנזים – reverse transcriptase (RT) – 1האחראי לתיעתוק
במהופך של ה RNA-ל.DNA -
אנזים – integrase – 2המכניס את ה DNA-הנגיפי לאחר ייצורו לגנום התא המאחסן
(הוא הופך להיות חלק מהתא המאחסן) .
אנזים – protease – 3המבקע (חותך) חלבונים ארוכים של הנגיף .הווירוס מייצר
את החלבונים בשרשרת ארוכה מחוברת והאנזים חותך אותם .
: HIV
נגיף הרטרו-ווירוס המוכר ביותר הוא נגיף הHIV – humane immunodeficiency -
, virusהגורם למחלת האיידס .
המעטפת החיצונית של הנגיף מכילה חלבונים המזהים את הקולטן CD4אשר מצוי
על פני קרום של תאי הדם הלבנים מסוג . T helper
מחזור ההתרבות של הנגיף בתא זה מסתיים בהרס התא וכך גורם הנגיף להרס תאי
מערכת החיסון .
התרבות של רטרו-ווירוסים (על הדוגמא של : )HIV
קשירה לתא המטרה – על גבי תאי ( T helperתא ששייך למערכת החיסון) ישנם .1
קולטנים מסוג . CD4כאשר נגיף האיידס חודר אל מערכת הדם הוא נקשר לקולטן
הזה .הקישור נעשה בעזרת הגליקופרוטאין gp120הנמצא על פני המעטפת
החיצונית של הנגיף .
קשירה לקולטן מאפשרת את כניסת הנגיף לתא .נוצר פתח בקרום התא שדרכו .2
משתחרר הקפסיד אל תוך התא .מן הקפסיד משתחררות מולקולות ה RNA-יחד עם
שלושת האנזימים החיוניים לשכפול הנגיף – protease , integraseוreverse -
. transcriptase
מולקולת ה RNA -הנגיפית משועתקת למולקולת DNAדו גדילית .באמצעות האנזים .3
הנגיפי , reverse transcriptaseנוצר העתק DNAשל גנום ה . RNA-האנזים יוצר
תחילה גדיל DNAעל גבי ה RNA-הנגיפי ,אחר כך מפרק האנזים את הRNA-
ששימש תבנית ובונה גדיל DNAמשלים ,וכך מקבלים DNAדו-גדילי .
ה DNA-הנגיפי שנוצר חודר יחד עם האנזים integraseאל תוך גרעין התא .האנזים .4
משלב את ה DNA-הנגיפי ב DNA-הגנומי של התא המאחסן .ה DNA-הנגיפי
המשולב נקרא פרו-וירוס .הפרו-וירוסים מתחילים להתרבות בתוך התא ,יש
שיעתוק של הגנים הנגיפיים .השעתוק נעשה ע"י האנזים RNAפולימראז של התא
המאחסן .והתעתיקים משמשים גם כ mRNA -וגם כ RNA -גנומי .
מולקולות ה mRNA -וה RNA-הגנומי שנוצרו יוצאות מגרעין התא לציטופלזמה בה ה- .5
mRNAעובר תרגום לחלבונים .
הרכבת הנגיף מתרחשת בציטופלזמה ,בסמיכות לממברנת התא .הוירוס החדש .6
שנוצר הוא כמו הווירוס שנכנס (עם RNAגינומי) .
הקפסיד יוצא מן התא בתהליך הנצה ומתעטף בדרכו החוצה במעטפת שמקורה .7
בקרום התא המאחסן .
לסיכום :קשירה לתא המטרה כניסה לתא עם 3האנזימים שיעתוק RNAנגיפי DNA-
נגיפי כניסת ה DNA-לגרעין והתאחות עם ה DNA-שלנו (פרו-וירוס) הפיכת DNAל-
RNA יציאה לציטופלזמה וסינטוז חלבונים בניית וירוסים חדשים עם RNAגינומי .
פירוט על שלב – 6הרכבת הנגיף :
במהלך התרבות הנגיף נוצרת מולקולת חלבון ארוכה המכילה חלבונים אחדים
המחוברים יחד .
הנגיפים עוברים תהליך הבשלה שבו מולקולת החלבון הארוכה שנוצרה עוברת
חיתוך לחלקים החלבוניים הבונים של הנגיף .חיתוך זה נעשה ע"י האנזים protease
הנגיפי ורק לאחר מכן הנגיפים החדשים יכולים להדביק תאים חדשים .נגיף בודד
יכול ליצור כ 2000-נגיפי איידס בתוך תא אחד .
לאחר השתלבות הפרו-וירוס בגנום של התא ,הנגיף נכנס לשלב לטנטי (חבוי ,חלק
מה DNA-של התא המאחסן) .כלומר ,ה DNA-של הווירוס נשאר בגרעין התא במצב
רדום מה שיוצר מחלה כרונית ( .למרות שכדי להיות לטנטי אין חובה לעשות
אינטגרציה עם ה DNA-של התא המאחסן) .
כלומר ,ה HIV-נהיה לטנטי ויוצר מחלה כרונית – שבבדיקות דם ניתן לראות תמיד
נוכחות של הוירוס ברמה נמוכה .לעומת זאת ישנם ווירוסים שכשהם נכנסים למצב
לטנטי לא ניתן לראות נוכחות שלהם בגוף עד שיש טריגר מעורר .
הנגיף כפרו-וירוס עובר שכפול עם גנום התא בכל פעם שהתא עובר חלוקה (בתהליך
המיטוזה) ,וכך עובר לתאים נוספים בגוף .
מספר הפרו-וירוסים (המצב שבו יש DNAנגיפי מחובר ל DNA-שלנו) הולך וגדל ,
אולם נגיפים חדשים אינם נוצרים .הנגיף נמצא במצב רדום ואינו גורם למחלה .
במצב זה ,שיכול להימשך שנים ,האדם הוא נשא של המחלה .לא מתבטאים אצלו
התסמינים של מחלת האיידס ,אולם הוא יכול להדביק אנשים אחרים .
ווירוסי ההרפס :
ווירוסי ההרפס הם משפחה של שמונה נגיפים ,של וירוסי DNAעם סליל כפול
הגורמים למחלות בבני אדם ובבעלי חיים .
ווירוסי ההרפס יכולים להישאר לטנטים בגוף לתקופות ארוכות ולהפוך לפעילים עקב
מצב סטרס ,הדבקה של מחולל אחר או דיכוי של מערכת החיסון .
לוירוס ההרפס יש שתי דרכים בהן הוא נכנס לתא – אחת באנדוציטוזה ושניה באופן
ישיר ע"י איחוי של מעטפת הוירוס עם ממברנת התא .
הנוקלאוקפסיד נכנס לגרעין שם יש פירוק של הקפסיד ויציאה של המטען הגנטי ה-
. DNAחלבונים וויראליים מעכבים סינטזה של מאקרומולקולות ע"י המאחסן .
על מנת להיכנס למצב לטנטי ,הגנום הוויראלי נארז בהיסטונים (-חלבונים ששומרים
על ה )DNA-ועובר מתילציות (מנגנון השתקת גנים) .בזמן המצב הלטנטי ,הDNA-
הוויראלי עובר הכפלה ע"י חלבוני התא אך החלבונים לא מתבטאים (כלומר לא ניתן
לראות אותם בדם) .
:Herpes simplex virus
: HSV-1מדביק תאי אפיתל שנמצאים מסביב לפה ובשפתיים ,הוא מועבר במגע
מהנגע באמצעות רוק .יש לו זמן אינקובציה של 3-5ימים ,והפצעים שמופיעים
נרפאים תוך 2-3שבועות ,ללא טיפול .
: HSV-2גורם להופעה של פצעים /נגעים מכאיבים באברי המין .הוא מועבר במגע
מיני וכן יכול להיות מועבר לתינוק בזמן הלידה .בתינוקות שרק נולדו ,המחלה יכולה
להיות ממחלה אסימפטומטית עד מצב של פגיעה מוחית ומוות .
הנגיף עובר באופן ישיר בין התאים ויוצר סינציטיום (כאשר הוירוס מחבר ביחד כמה
תאים ויוצר לעצמו מקום להתרבות) ובכך מקטין את המגע עם מערכת החיסון .
נגיפי הרפס הגורמים לפצעים בפה ( , )HSV-1חודרים לתאי עצב ונודדים לאורך
הנוירון עד לגוף תא העצב ,שם הם הופכים ללטנטיים .ה DNA-שלהם נשאר בתא
כחלקיק DNAעצמאי הנקרא אפיזום (כלומר ,לא הופך לחלק מה DNA-של התא
המאחסן) .
גורמים שונים כמו טמפרטורה קיצונית ,טראומה ,לחץ רגשי ומערכת חיסון מוחלשת
גורמים לאפיזום לנדוד חזרה לאורך תא העצב ולעבור שכפול בתאי האפיתל .
בשלב זה התסמינים של מחלת ההרפס באים לידי ביטוי .לכן ,כאשר נשא חולה
במחלה כלשהי הגורמת לעליה בטמפרטורת הגוף ,מופיעים הפצעים בפה .
כאשר האדם מבריא וטמפרטורת הגוף יורדת ,הנגיפים שוב עוברים למצב רדום
והפצעים נעלמים עד לשינוי הבא .
נשאות הנגיף היא לכל החיים כל עוד לא יחוסל הנגיף הלטנטי מכל התאים שבהם
הוא נמצא .
מבנה וירוס ההרפס :
מבנה הוירון של נגיף ההרפס מורכב :הוא וירוס עם מעטפת ו dsDNA -ליניארי .
הנוקלואוקפסיד הוא בעל מבנה ( icosahedralזוויות בקפסיד) שמורכב מ162-
קפסומרים .
מחוץ לקפסיד יש לנגיפי ההרפס שכבה סיבית שנקראת tegumentשייחודית רק
להם .מסביב לטוגיומנט יש מעטפת עם . spikes
בעקבות ההדבקה נוצרים שלושה סוגים של : mRNA
תזכורת – ווירוס ההרפס הוא ווירוס . DNA
– Immediate earlyמקודד לחמישה חלבונים בקרתיים (שעושים בקרה).
– Delayed earlyמקודד לחלבונים שאחראיים על רפליקציה (בנית עותקים) של
.DNAהחלבונים האלה נכנסים חזרה לגרעין ויוצרים עותקים של DNAשבסופו של
דבר ייארזו לווירוס חדש .
– Lateמקודד לחלבונים מבניים של החלקיק הוויראלי (חלבונים שבונים את הקפסיד
ואת המבנה ההיקוזו-הידראלי – המבנה שיוצר את הזוויות של הווירוס) .
נגיפים ממשפחת ההרפס :
מבוגר בריא שנדבק ב CMV-יחווה מעט סימפטומים של עייפות ,חולשה וכאבי
שרירים .
סימפטומים בולטים יותר יופיעו בעיקר אצל תינוקות שנדבקו ב CMV-ברחם או זמן
קצר לאחר הלידה ,ואצל אנשים עם מערכת חיסונית פגועה .הדבקה של עובר
ברחם ב CMV-עלולה לגרום לפגמים מולדים (ולכן בדיקת נוגדים לווירוס הזה היא
אחת הבדיקו הראשונות שעושים לנשים בהריון) .
CMVנשאר לטנטי בתאים ויכול להפוך לפעיל בזמן דיכוי מערכת החיסון או ירידה
בתפקודה .
לאנשים עם אימונוספרסיה ,למשל אנשים שעברו השתלה ,חולי סרטן ,חולי
דיאליזה וחולי איידס CMV ,יכול לגרום למחלת הנשיקה ,דלקת ריאות ,דלקת
עיניים ומחלות מעיים באופן חמור שיכול לגרום גם לתמותה .
: Varicella zoster virus – VZV
הדבקה ב VZV-גורמת לאבעבועות – הופעת נגעים מגרדים .
הוירוס יכול לעבור ראקטיבציה (עירור מהמצב הלטנטי) בשלב מאוחר יותר בחיים
וגורם למחלה שנקראת herpes zosterאו shinglesובעברית – שלבקת חוגרת .
במקרה זה הווירוס גורם לפריחה באזור מצומצם בגוף ובאופן ממוקד יותר .
הנגיף נודד מתאי העור לתאי עצב בשל התאמה של חלבון שנמצא על גבי הנגיף
לקולטן שיש בתאים אלו .בתאי העצב נשאר ה VZV-לטנטי .
תרופות נגד נגיפים :
הטיפול הטוב ביותר שיש נגד ווירוסים הוא טיפול מניעתי :מתן חיסונים .מתן
חיסונים מראש גורם לכך שהגוף מייצר נוגדנים אשר יתקפו את הנגיף אם וכאשר
ידביק אותו בעתיד .
ישנם חיסונים יעילים כיום כנגד מחלות נגיפיות רבות שניתנים כיום לתינוקות ולילדים
כחלק מתוכנית שגרתית לחיסון האוכלוסייה .
לוירוסים עם יכולת של antigenic variationכדוגמת נגיף השפעת ונגיף ה, HIV-
קשה לפתח נגדם חיסון .חלבוני מעטפת הוירוס משתנים כתוצאה ממוטציות
ושינויים גנטיים נוספים .
תרופה אנטי נגיפית אמורה לעכב את התרבות הנגיף בלי לפגוע כלל בתאים
המאחסנים .אך מאחר שנגיפים מתרבים בתוך תאי המאחסן ומשתמשים במערכות
שלו לצורך התרבותם קשה למצוא מטרות בוירוס שהתרופות יפגעו בהן בלי לפגוע
בתא המאחסן .
בפיתוח התרופות מנסים למצוא חלבונים של הנגיף אשר שונים מאוד במבנה שלהם
מהחלבונים המצויים בתאי גוף האדם ,על מנת להקטין את תופעות הלוואי .
בנוסף מנסים למצוא חלבונים שיהיו משותפים לסוגי נגיפים רבים או למינים שונים
של אותה משפחה ,כל שלתרופה אחת תהיה השפעה רחבה ככל האפשר .
רוב החומרים האנטי נגיפיים שפותחו הם ספציפיים ומתאימים לפגוע בנגיף אחד .
בניגוד לתרופות אנטיביוטיות ,עדיין לא נמצא חומר בעל טווח גדול שיכול לפגוע
בהרבה סוגי נגיפים .
הבדל נוסף הוא אופי הפגיעה .בעוד שרוב התרופות האנטיביוטיות הורסות את
החיידקים ,החומרים האנטי-נגיפיים מעכבים את התפתחות הנגיפים .
קושי נוסף בפיתוח תרופות נגד וירוסים ,הוא בשונות הנגרמת עקב antigenic
( variationווריאציות שונות של חלבון ספציפי .כל פעם החלבון מתבטא בצורה
אחרת וכך הגוף לא מצליח לסנתז נגדו נוגדן) .מבנה הוירוסים משתנה כתוצאה
ממוטציות ושינויים גנטיים נוספים.
שינויים אלה מקנים עמידות לתרופות ומונעים את פעולת העיכוב שלהן .רוב
השינויים הגנטיים הם נקודתיים ומתרחשים בגנים ויראליים .
בשנים האחרונות הצטבר ידע רב על מנגנוני ההתרבות של וירוסים ונמצאו דרכים
רבות יותר בפיתוח תרופות החוסמות תהליכים ייחודיים לווירוס מבלי לפגוע בתא
המאחסן .
רוב התרופות אנטי-ויראליות הנמצאות כיום בשימוש בן לטיפול בנגיף , HIVומיעוטן
לטיפול בהרפס (אציקלוויר) ,בהפטיטיס Bו C-ובנגיפי שפעת .
התרופות שפותחו פוגעות בעיקר בתהליכים האלה :
חדירה של נגיף לתא המאחסן .
שעתוק חלבוני הווירוס .
יציאת נגיפים מן התא המודבק .
הבשלת הנגיפים .
עיכוב חדירת הנגיף .
לדוגמא :
התרופה ( Tamifluשם גנרי – )oseltamivirמיועדת לטיפול במחלת השפעת
ולמניעתה .התרופה מעכבת את פעולת האנזים הנגיפי נוירואמינידאז הנמצא על פני
שטח נגיף השפעת .האנזים מסייע ליציאת הנגיפים שנוצרו בתא המודבק ,עיכוב
פעולת האנזים מונע את יציאת הנגיפים ומעברם לתאים אחרים ,וכך מונע את
התפשטותם בריאות .מומלץ להתחיל את הטיפול מייד עם הופעת תסמיני השפעת .
התרופה זובירקס – ( zoviraxשם גנרי – )acyclovirהיא תרופה נוגדת וירוסים
ממשפחת ההרפס (מסוג הרפס סימפלקס , HSV ,הרפס זוסטר HZV ,וכן וריצלה) .
תרופה זו מעכבת את האנזים פולימראז הנגיפי .
ישנן תרופות אנטי-וויראליות שנראות כמו בסיסי ה DNA-ובכך עוצרות את סינטזת
חומצות הגרעין של הנגיף .
וירוסים וסרטן :
הקשר בין ווירוסים וסרטן הודגם לראשונה ב 1908-כאשר ניסו לבודד את הגורם
ללאוקימיה של העופות .
החוקרים ווילהלם אלרמן ואולף בנג' מצאו שהלוקימיה יכולה לעבור לתרנגול בריא
ע"י העברה של מיצוי תאי שהכיל ווירוסים .
שלוש שנים לאחר מכן התגלה שסוג של סרטן של רקמות חיבור בעופות עובר
באותה צורה .
ב 1936-התגלה וירוס המשרה גידול של רקמות אפיתל של בלוטות .ובאותו הזמן
הוכח שגידול של בלוטת החלב בעכברים ,מסוג אדנוקרצינומה ,עובר מהאם
לצאצאיה בחלב .
הקושי בהוכחת מעורבות וויראלית בסרטן נובע מכך ש :
רוב החלקיקים הוויראליים מדביקים תאים ולא גורמים לסרטן .
סרטן יכול להיגרם זמן רב לאחר ההדבקה הוויראלית .
סרטן ,גם אם נגרם מווירוס ,אינו בהכרח מדבק כמו הדבקה וויראלית .
כמעט כל דבר אשר משנה את החומר הגנטי בתאים אאוקריוטיים הוא בעל פוטנציאל
לגרום לסרטן .לדוגמא – חומרים כימיים ,קרינה ,ווירוסים .
ווירוסים אונקוגניים :
קולטן זה נמצא באופן נרחב בהרבה רקמות כגון – לב ,כליות ,תאי אפיתל של תאי
הדם ,מעי ועוד .בעיקר מתבטא בתאי אפיתל של הריאות .
הופעה נרחבת זו של הקולטן ברקמות יכולה להסביר את מגוון התסמינים של
המחלה – תסמינים נשימתיים ,תסמינים של שלשולים ופגיעה במעי ,פגיעה בכבד ,
בכליות וגם במוח .
אופי הקישור של חלבון Sעם הקולטן ACE-2הוא נוקשה (חזק) עם הרבה נקודות
היצמדות .דבר זה יוצא מעין הידבקות של חלבון Sאל הקולטן .
תסמינים עיקריים : covid 19
חום – מעל 38מעלות ( 99%מהחולים ) .
שיעול .
עייפות ( 70%מהחולים) .
קוצר נשימה .
כאבי גרון .
כאבי שרירים .
בחילות .
נזלת .
כאבי ראש לא אופייניים ( חד ,חזק ) .
כאבי בטן .
איבוד חוש הטעם והריח .
למחלה זו יש שלושה שלבים :
שלב ויראלי -זמן הדגירה יכול להיות ארוך (עד שבועיים) ,כאשר שיא העומס הנגיפי
והסכנה להדבקה כיום אחד לפני הופעת התסמינים .לאחר מכן הנגיף נכנס ומעמיק
לדרכי הנשימה התחתונות ,ואצל רוב האנשים החולים הדבר התאפיין בתסמינים
קלים ,בעיקר נשימתיים .
סערת ציטוקינים והפעלת הקרישה – כאשר מערכת החיסון יוצאת משליטה ,תוקפת
תאים בריאים ומציפה אותם בנוזלי הדם ,בחלבונים ובחלקי תאים .תאי נאדיות
הריאה נפגעים משמעותית מפעילות יתר זו של מערכת החיסון .
שלב נשימתי – בו עלולה להתפתח דלקת ריאות חריפה ,עד כדי צורך בהנשמה
מלאכותית של המטופל .כמו כן עלול להצטבר נזק בלתי הפיך לריאה ,עם היווצרות
רקמה צלקתית שמחליפה את הרקמה הבריאה .
גורמי סיכון המגבירים ביטוי של הקולטן ACE-2על פני התאים :
נטילת תרופות להורדת לחץ דם :
ACEהוא אנזים המשפעל אנגיוטנסין IIאשר גורם לעליה בלחץ הדם .תרופות
המעכבות ACEהן תרופות הניתנות על מנת למנוע עליה בלחץ הדם עבור אנשים
הסובלים מלחץ דם גבוה .
נמצא כי תרופות אלה מעלות את ביטוי הקולטן ACE2על פני התאים (כיוון שהגוף
מנסה לפצות על עיכוב הקולטנים) ,דבר שמעלה את הסיכון בהדבקה בקורונה .
בנוסף ,מצאו ראיות לכך שנגיף הקורונה עצמו גורם לתאים לבטא יותר קולטנים
מסוג ACE-2דבר שמגביר את קצב ההדבקה ומסכן את החולה .
נוגדי דלקת :
איבופרופן היא קבוצה של תרופות המיועדות לשיכוך כאבים קלים עד בינוניים
ולהורדת חום (נורופן ,אדוויל ,אדקס ) – כאבי ראש ,כאבי שיניים וכו .
ישנן עדויות המעלות חשד שתרופות אלו מעלות את רמת קולטני ה ACE2 -על פני
התאים ולהחמיר הדבקה בקורונה .אך המידע אינו מבוסס דיו עדיין .
עישון :
נמצא כי בקרב מעשנים רמת ביטוי הקולטנים גבוהה יותר .
יחד עם ההשפעה השלילית של העישון על בריאות הריאות ונזקים של העישון על
מערכת החיסון ,אנשים מעשנים הינם בסיכון מוגבר להדבקה בקורונה .
חוסר בוויטמין : D
מאחר וראו שהתפוצה העולמית של הנפטרים מנגיף הקורונה חופפת את האוכלוסייה
הסובלת מחוסר בוויטמין , Dההשערה כיום היא שחוסר בוויטמין Dמעלה את הקולטנים ,
שכן יש לוויטמין זה תפקיד במערכת השומרת על לחץ דם תקין .
גורמי סיכון להתפתחות מחלה קשה :
גיל 65ומעלה.
בעיות קרדיווסקולריות
סוכרת
מחלת ריאה כרונית
לחץ דם גבוה
אי ספיקה כלייתית כרונית
קרישיות יתר
סרטן
מדוכאי מערכת החיסון (מושתלים ,חולי איידס)
עישון
השמנת יתר ( BMIמעל )40
7.6.20
מערכת תקשורת – מערכת זו אחראית על העברת מידע למערכת החיסון בנוגע
לקיומו של זיהום .תאי מערכת החיסון נמצאים בכמות קטנה בכל אברי הגוף .ברגע
שיש העברת מידע על זיהום במקום מסוים אותם תאים הנמצאים באזור המועד
לזיהום עוברים שפעול (אקטיבציה) ,ישנה יצירה של הורמונים הפועלים כמערכת
תקשורת ודרך נוזל הגוף מועבר המידע כך שתאים רחוקים מגיעים אף הם לאזור
המזוהם .לדוגמא -הפרשה של ציטוקינים ,הם מולקולות שמתווכות תהליך דלקתי .
אמצעי זיהוי – תאי מערכת החיסון יכולים לזהות תאים אחרים באמצעות חלבוני
ממברנה שנמצאים על פני התאים .כך שכל תא יכול להגיב בנפרד .
בקרה – התגובה החיסונית תפעל כל עוד יש בה צורך .ברגע שיש השמדה של
הפתוגן מופסקת התגובה החיסונית .
סיכום – תכונות
היסוד של מערכת
החיסון הנרכשת :
המקרופאג הוא נקשר אליו ועובר אקטיבציה .כתוצאה מכך מתאפשר האיחוי בין
בועית הבליעה והליזוזום והמיקרובקטריה מחוסל .
מח העצם :
מקורם של כל תאי הדם הוא במח העצם ,בתא אב
– , pluripotent hematopoietic stem cellשממנו
מתפתחים כל התאים .
התאים שמרכיבים את מערכת החיסון הם תאי הדם
הלבנים – . WBC
התמיינות התאים הלבנים :תא אב המטופואטי
תא מיילואידי נויטרופילים ,אאוזינופילים ,
בזופילים ,מונוציטים .
התמיינות נוספת :תא אב המטופואטי תא
לימפואידי לימפוציטים – . B , T , NK
בנוסף התא ההמטופואטי מתמיין גם לאריתרוציטים
(תאים אדומים) ולטסיות .
מיילואידים – : myeloid
סדרה של תאים המכילים בתוכם גרנולות .מהווים כ-
70%מהתאים בדם .נקראים גם תאים גרנולוציטים .
נויטרופילים – נבצעים בצביעה ניטרלית .תאים פגוציטים אשר מאקטבים מנגנונים
להרג החיידק הפולש .כלומר ,כאשר הם יפגשו בפתוגן הם ייגרמו להרג שלו .
אאוזינופילים – הרג של טפילים המסומנים ע"י נוגדנים .מגיבים בעיקר לתולעים
טפיליות .
באזופילים – מצויים בנוזל הדם ,אך תפקידם אינו ידוע .
תאי מאסט – – mastמכילים גרנולות של היסטמין ,מביאים לתגובה אלרגית .
מונוציטים – מהם מתמיינים התאים הבלעניים (ברקמות) – מאקרופגים .תפקידי
המאקרופגים הם בפאגוציטוזה והצגת אנטיגנים בפני תאי Bו. T-
לימפואידים – : lymphoid
תאי – Bתאים שמתמיינים במח העצם .הם מהווים את מקור הנוגדנים – עם קבלת
הסיגנל המתאים הם מתמיינים לתאי פלזמה -בית חרושת לנוגדנים .
תאי – Tתאים שמתמיינים בבלוטת התימוס (איבר לימפתי הממוקם מעל הלב) .אלו
תאים אקטיביים שהורגים פתוגנים .
תאי ) – NK (natural killersתאי הרג טבעיים .מקורם במח העצם והם מסתובבים
בדם ובמערכת הלימפה .כאשר הם באים במגע עם תא המודבק בוירוס או תא
סרטני ,הם עוברים אקטיבציה והורגים את התא ע"י החדרת גרנולות שעושות
אינדוקציה לאפופטוזיס (מוות) של התא הפולש .הגנולות מכילות אנזימים
ליזוזומליים שמפרקים הכל – פוליסכרידים ,פרוטאינים וכו .
התאים הללו עוברים מהדם לבלוטות הלימפה ,ושם עוברים התמיינות נוספת :
oתאי B תא פלזמה (המייצר נוגדנים) .
oתא T תא Tמשופעל .
oתאי NK תא משופעל היכול להרוג את התא המודבק בוירוס /התא
הסרטני .
המפגש בין האנטיגן עם הלימפוציטים נקבע על פי אופי האנטיגן ואופן חדירתו לגוף :
אנטיגן שחודר ישירות לדם – ייפגש במונוציטים או במאקרופגים שיש בכבד ובטחול .
אנטיגן שחודר לרקמות (עור או שריר) -נסחף באמצעות לימפה לקשר לימפה סמוך.
אנטיגן שאינו נייד (כגון במקרה של השתלה) -ייפגש בלימפוציטים במקום שבו הוא
נמצא ברקמה .
הלימפוציטים עוברים שפעול ע"י האנטיגן ומופעלים ע"י גורמי גידול ייחודיים שמופרשים
ממאקרופגים ומלימפוציטים .הם עוברים סדרה של חלוקות ומתמיינים לתאי פעולה ולתאי
זיכרון .
בהתמיינות הלימפוציטים מבחינים בשני שלבים :
התמיינות מוקדמת – שאיננה תלויה בנוכחות אנטיגן .בשלב הזה מתפתחים מתא .1
אב פלואיפוטנטי תאי Bותאי . Tתאים אלו מסוגלים להכיר אנטיגנים שונים ולפתח
נגדם תגובה חיסונית .בשלב הזה התאים נקראים נאיבים ,כיוון שהם עוד לא פגשו
עדיין פתוגן או אנטיגן .
התמיינות התלויה באנטיגן – בשלב הזה מתמיינים תאי Tשהופעלו ע"י האנטיגן .2
לתאי פעולה ולתאי זיכרון ,ותאי Bשהופעולו לתאי פלסמה המייצרים נוגדנים .
14.6.20
המשך מערכת החיסון (מצגת )13
הפעלת מערכת החיסון :
מערכת החיסון האדפטיבית פועלת באמצעות תאים לימפוציטים מסוג Bומסוג . T
תאי -Bהם תאים שמתווכים את ייצור הנוגדנים .נוגדנים נקראים immunoglobulins
. – IGהנוגדנים מסתובבים בנוזלי הגוף עד אשר הם פוגשים את האנטיגן שגרם
ליצירתם .
קישור של נוגדן לאנטיגן – גורם לניטרול האנטיגן ו/או סימון שלו לתאים פגוציטים
(בלעניים) שיגיעו לבלוע ולפרק את האנטיגן .
תאי – Tמתווכים תגובה כנגד אנטיגן שמוצג על פני תאים וכך מזהים פתוגנים תוך
תאיים ויכולים לפגוע בתא המודבק או לעורר מנגנונים בתא להרג הפתוגן .
תאי Tותאי Bמתמיינים במח העצם מתא ראשוני . progenitor -לאחר מכן תאי T
מתמיינים בבלוטת התימוס ותאי Bמתמיינים במח העצם .שני סוגי התאים
מאוקטבים (משופעלים) ע"י אנטיגן זר בבלוטות לימפה והופכים לתאים אפקטורים
(מלשון אפקט ,יש להם יכולת לפעול) – תא Tיוכל להרוג ,ותא Bיוכל לייצר נוגדנים
בתור תא פלסמה .
בלוטת התימוס היא איבר חיוני שמתפתח כבר בשלב העוברי ולקראת גיל עשר הוא
מתנוון .הוצאת בלוטת התימוס בסמוך ללידה יכולה לגרום למוות .
תאי Bאפקטוריים הם תאי פלזמה שמפרישים נוגדנים .הנוגדנים מתפזרים עם זרם
הדם ולכן פועלים באופן מפושט בכל מקום בגוף .
תאי Tאפקטוריים הם תאים שמפרישים ציטוקינים ,שהם חלבונים קטנים שיש להם
תפקיד בתיווך ובתקשורת של התגובה החיסונית .הם פועלים באופן מקומי .והם
למעשה מתווכי דלקת ויוצרים את התופעות הדלקתיות .
יש שלושה סוגים של תאי : T
– CTL – cyroroxic T cellהורגים באופן ישיר את התא המודבק בפתוגן . א.
– TH – helper T cellsעוזרים לאקטב תאים מקרופגים ,תאי , Bתאים דנדריטים ב.
ותאים ציטוטוקסיים ע"י הפרשת ציטוקינים וחלבונים מסויימים .
– Regulatory (suppressor) T cellsמעכבים את פעולת תאי ה T-המסייעים ותאי ה- ג.
Tההורגים .
התגובה ההומורלית – ייצור נוגדנים (אימונוגלובולינים) ע"י תאי : B
: Clonal selection theory
תאי Bיכולים להגיב למגוון עצום של פתוגנים ולייצר נוגדנים ספציפיים לכל פתוגן .
יכולת זאת טמונה בתיאורית ה. clonal selection -
לפי תיאוריה זו ,תאי Bהנוצרים בתחילה – נוצרים באופן רנדומלי נגד אנטיגנים
מסוימים ,בלי שהם פגשו אותם ובצורה אקראית .יש ביטוי של קולטן על פני תאי B
שמתאים לאנטיגן מסוים .ברגע שיש מפגש של תא Bעם אנטיגן שמתאים לקולטנים
שעל פני התא , Bזה גורם לאקטיבציה של תא Bהספציפי ולפרוליפרציה (התרבות ,
חלוקה) שלו .
כלומר ,בהתחלה ,לפני האקטיבציה ,יש כמה סוגי תאי Bעם קולטנים שונים
המתאימים לאנטיגנים שונים (בלי מפגש באנטיגן) .ברגע שאנטיגן מתאים לרצפטור
ספציפי זה הוא גורם לתא ה B-ליצור המון תאי Bשקושרים גם הם את האנטיגן
הזה ,ואז כל תאי ה B-האלה יהפכו להיות מפרישי נוגדנים .כלומר ,מתא אחד
מקבלים אוכלוסיה שלמה של תאים זהים המפרישים נוגדנים המסיסים בזרם הדם .
אז כל תא כזה הוא בסיס לאוכלוסייה שיכולה להיווצר ממנו ,במקרה של שפעול .
חלק מהלימפוציטים עוברים לייצור נוגדנים שמופרשים לסביבה והם נקשרים לאנטיגן
באופן ייחודי .וכך ישנה יצירת נוגדנים מזורזת כנגד האנטיגן .
למעשה ,אוכלוסיית הלימפוציטים בגוף מחולקת למשפחות ,או ל clones-של תאים.
לימפוציטים משבט מסוים נושאים קולטנים ממבראנליים בעלי אתר קשירה יחיד
ובעלי מבנה האופייני לאותו שבט .כך שלימפוציטים שונים נבדלים זה מזה במבנה
של אתר הקישור של הקולטן שלהם.
תאי : B
תאי ה B-הם תאי אב לתאי פלזמה האחראיים לייצור הנוגדנים בגוף .בנוסף ,תאי B
מתמיינים בעקבות חשיפה לאנטיגן לתאי זיכרון .
על מנת להתמיין לתאים מייצרי נוגדנים זקוקים תאי Bגם לנוכחות אנטיגן וגם לסיוע
של תאי Tשהופעלו ע"י אנטיגן .סוג הנוגדנים המיוצר ע"י אוכלוסייה של תאי Bזהה
לסוג הקולטנים הנמצאים על פני תאי השבט .
בגוף של כל אחד מאיתנו ישנו אוסף גדול של תאי זיכרון שמקורם במחלות שחלינו
ובחיסונים שקיבלנו .
לכל אחד מאיתנו יש בדם אוסף של לימפוציטים מסוגים שונים – תאים נאיביים ,תאים
משופעלים (אפקטוריים) ותאי זיכרון .
כאשר תא נאיבי פוגש באנטיגן בפעם הראשונה ,הוא גורם לשפעול ויצירת תאים
אפקטורים ליצירת התגובה החיסונית .חלק מהתאים הללו ששופעלו (הנאיבים)
מתמיינים לתאי זיכרון – שישופעלו באופן מהיר בפגישה נוספת עם האנטיגן .
תאי הזיכרון יכולים להגיב באופן מהיר יותר ,יעיל יותר ורגיש יותר לאנטיגן מאשר
התאים הנאיבים .בנוסף לכך ,הנוגדנים הנוצרים כתוצאה מהמפגש השניוני בעלי
זיקה גדולה יותר לאנטיגן .
לנוגדנים יש שני אתרי קישור זהים לאנטיגן ,כמו שתי זרועות בהן הם יכולים לתפוס
אנטיגנים .ולכן הם נקראים – ביוולנטיים – . bivalent
כתלות במספר הדרטרמיננטות (=אתר ספציפי על האנטיגן שמזוהה ע"י הנוגדן .
נקרא גם אפיטופ) האנטיגניות שיש על האנטיגן ,הנוגדנים יכולים ליצור קומפלקסים
קטנים של אנטיגן-נוגדן ( . )A-Cכלומר ,לאנטיגן אחד מיוצרים כמה סוגי נוגדנים .
לרוב האנטיגנים יש כמה וכמה דרטמיננטות ולכן נוצר קומפלקס גדול תלת מימדי ()D
של נוגדנים שונים נגד דרטרמיננטות שונות .
הם מסייעים לתאי Bלעבור אקטיבציה לייצור נוגדנים ,מסייעים למאקרופגים
בתהליך הליעה ,ומסייעים באקטיבציה של – CTLתאי Tציטוטוקסים .בנוסף הם
מסייעים לתאים דנדריטים להישאר במצב מאוקטב .
כאשר תא מציג אנטיגן ומפעיל את תאי Thהם מתמיינים לשני סוגים – TH1ו. TH2 -
תאי TH1מעורבים בעיקר בזיהום שמקורו בפתוגן תוך תאי ,ותאי TH2מעורבים
בעיקר בזיהום במקורו בפתוגן חוץ תאי .
חלבוני ה: MHC – major histocompatibility complex -
חלבוני ה MHC-מתבטאים על פני כל התאים ,ועליהם בעצם מוצג האנטיגן החוצה
למערכת החיסון .זה כמו קולטן הנמצא על הממברנה של התא שתפקידו זה להציג
אנטיגן לתאי Tוגם להבחין בין חלבונים של תאי הגוף לבין חלבונים זרים שמקורם
בפתוגן .
ישנם שני סוגי MHC : class I MHCו. class II MHC -
תפקידם להציג אנטיגן לתאי . Tמערכת ה MHC-מבחינה בין עצמי לבין זר .
תאי CTLמזהים אנטיגן זר דרך מערכת ה , MHC I -ואילו תאי Thמזהים אנטיגן זר
דרך מערכת ה . MHC II -בשני המקרים הצגת האנטיגן נעשית על גבי תא דנדריט או
על פני תא המטרה .
המערכת החיסונית התאית והמערכת החיסונית ההומורלית משתפות פעולה :
לדוגמא – תא דנדריט פגש בחיידק שחדר לעור ,תא הדנדריט עובר שפעול ונודד
לבלוטת הלימפה הקרובה .שם הוא גורם לשפעול של תאי Tשעוברים פרוליפרציה
ונודדים לאיזור הדלקתי .
עוד דוגמא – תא דנדריט או מקרופג בלעו חלבון זר (הם לא תאי ספציפיים ולכן הם
לא יודעים שבלעו חלבון זר ,הם רק חושדים) ,הם מפרקים את החלבון ומציגים
רכיב קטן ( 8-12חומצות אמינו) על גבי התא ,בתיווך ה MHC-לתא Tהלפר .התא T
שנצמד מזהה את האנטיגן כמחולל מחלה ועובר שפעול .ברגע שהוא משופעל הוא
נקשר לתא Bשמתאים לאותו אנטיגן ,מפעיל אותו והופך אותו לתא פלזמה ,ואז תא
הפלסמה מייצר נוגדנים כנגד האנטיגן .
השפעול מתרחש תמיד ע"י ציטוקינים – חלבונים מתווכי דלקת .
תא מציג אנטיגן באמצעות מולקולת ה HMC -תא Tמזהה את האנטיגן ועובר
אקטיבציה (באמצעות ציטוקינים) .
תא ה T-המשופעל גורם לשפעול תא Tציטוטוקסי שיכול להרוג תאים בשני
מנגנונים .
בנוסף יש הפעלה של תאי Tמסייעים ( Tהלפר) ,העוזרים גם בתהליך יצירת תאי T
הורגים ,וגם בתהליך יצירת נוגדנים ע"י תא . B
תא Bמשופעל ע"י תא Tהלפר – הפיכה שלו לתא פסלמה המייצר נוגדנים ,וגם
לתא זיכרון שיישאר לתמיד כמערכת החיסון הנרכשת.
בנוסף ,שפעול תא ( Tהמקורי) גורם לכך לשפעול מאקרופגים (עליה במאקרופגים)
ועליה בפעילותם ,כך שהם יוכלו לבלוע את האנטיגן ולפרק אותו .
הנוגדנים שנוצרים ייקשרו לאנטיגן מסיס (חלבון זר שנמצא בנוזלי הגוף) של אותו סוג
שגרם למחלה ,וברגע שהם יצפו אותו וייצרו קומפלקס של אנטיגן-נוגדן ,אותם
מאקרופגים שעברו שפעול יוכלו לפרק את האנטיגן המצופה נוגדנים (כאשר
המאקרופג בולע קומפלקס של אנטיגן-נוגדן הוא לא יציג את האנטיגן על גבי התא
כיוון שהוא כבר זיהה בעזרת הנוגדן שמה שהוא בלע אכן היה גורם זר) .
חיסונים
חיסון זוהי תמיסה המכילה אורגניזם או רכיבי אורגניזמים ומטרתה להשרות אימוניות
ולהפעיל את מערכת החיסון .ישנם כמה סוגי חיסונים :
א .חיסון פעיל :
– Live attenuated vaccinesחיסון שבו נותנים את גורם המחלה באופן מוחלש ונוצר
חיקוי של מחלה מוחלשת מבחינת מערכת החיסון (בדרך כלל לא מרגישים את
המחלה מבחינת סימפטומים) .יש תגובה תאית וכן יצירת נוגדנים וזיכרון חיסוני
כנגד מחולל המחלה .החיסון הוא בדרך כלל לכל החיים ללא צורך בחיסון נוסף
להגברת האפקט .לדוגמא -אבעבועות רוח .
– Inactivated killed vaccinesחיסון שבו משתמשים במיקרואורגניזם מומת .
נחשבים בטוחים יותר למרות שלרוב דורשים מתן חיסון נוסף כדי לעורר שוב את
מערכת החיסון .לדוגמא – חיסון נגד כלבת ופוליו .
( – Subunit vaccinesתת יחידות) ,שימוש בפרגמנטים אנטיגנים (רכיבים של מחולל
המחלה ולא את מחולל המחלה עצמו) אשר מעוררים באופן הכי טוב את מערכת
החיסון .הכנת החיסון נעשית בשיטות של ביולוגיה מולקולרית .לדוגמא -חיסון נגד
וירוס הפטיטיס Bהוא חלבון ממעטפת הוירוס שמסונטז בשיטות מולקולריות .
– Conjugated vaccinesחיסון מצומד ,מיועד לתינוקות לפני גיל 15-24חודשים ,
שמערכת החיסון שלהם לא מגיבה טוב לאנטיגנים שלא מעוררים את התגובה
התאית .לדוגמא – רכיבי פוליסכרידים מקפסולה של וירוסים .לכן רכיבים אלה
מוצמדים לחלבונים שכן מעוררים את התגובה התאית .כמו החיסון להמופילוס
אינפלואנזה סוג , Bשמגן כבר בגיל חודשיים .
– Nucleic acid vaccinesנקראים גם חיסוני . DNAמבצעים החדרה של DNAנקי
לשריר שבגוף מקודד לחלבון .סוג החיסון הזה עוד בתהליכי פיתוח .
ב .חיסון סביל :
חיסון סביל נועד לתת מענה מהיר למחלה שמתפשטת בגוף בקצב מהיר או לרעלן
מסוכן שחדר לגוף ,למשל עקב הכשת נחש ,או רעלן שמפריש חיידק פולש .
במצב כזה מזריקים לגוף ישירות נוגדנים .הנוגדנים פועלים ישירות נגד מחולל
המחלה – וירוס ,חיידק או רעלן ,ונקשרים אליו כדי להקל על תאים בולעניים לזהות
אותו .
היתרון של החיסון הסביל הוא מהירות התגובה ,משום שהחיסון "עוקף" את תהליך
התגובה החיסונית שעלולה לקחת זמן יקר שבו כבר תהיה פגיעה קשה לאדם .
החיסרון הוא שמערכת החיסון לא פעלה בעצמה נגד מחולל המחלה ולא יצרה
בעצמה את הנוגדנים ולכן לא נשאר זיכרון חיסוני .ופגישה נוספת עם מחולל המחלה
תהיה כמו חשיפה ראשונה .
חיסרון נוסף שעלול להיווצר הוא שהגוף עלול לזהות את החיסון עצמו כמחולל מחלה
ולפתח נגדו נוגדנים .ובמקרה שמחולל המחלה יחזור והחולה יקבל חיסון חוזר עם
אותם הנוגדנים הגוף עלול להגיב בצורה חריפה נגד החיסון עצמו .
דוגמא לחיסון סביל הוא חלב אם שמכיל נוגדנים שמועברים לתינוק .ולכן הנקה
מעניקה הגנה לתינוק בחודשי חייו הראשוניים .מערכת החיסון של תינוק מתחילה
להתפתח בגיל חצי שנה ולכן מומלץ עד גיל זה להזין את התינוק בהנקה .
: Adjuvants
Adjuvantsהוא רכיב שעוזר ליעילות מערכת החיסון .
כאשר פיתחו חיסונים ראו שהכנסת חיסון בצורתו הנקייה ,כלומר רק בגורם שמעורר
חיסון ,הביאה ליעילות חיסונית נמוכה .החלו לחפש תוספות כימיות שיגבירו את
יעילות החיסון .
ואכן גילו שישנם מלחים מסוימים הנקראים מלחי אלומיניום ,ששיפרו את יעילות
החיסונים ושילבו אותם בחיסונים רבים .
מלחי אלומיניום אלה נקראו ( Adjuvantsמהמילה הלטינית "לעזור") ומאז גילו
חומרים נוספים שמשמשים כ Adjuvantsשמצרפים אותם לחיסונים והופכים בכך את
החיסון ליעיל יותר .
לא ידוע בדיוק כיצד הם עובדים רק ברור כי הם משפרים את התגובה התאית ואת
מערכת החיסון ה – innateהמולדת .