HỌ VÀ TÊN: Nguyễn Minh Châu

Nguyễn Minh Thư

Quách Nữ Hoàng Hảo BÀI BÁO CÁO
Nguyễn Quang Thông
Phạm Thị Thơm THUỐC NHỎ MẮT
CHLORAMPHENICOL
LỚP: DCQ14B – NHÓM 7 – TIỂU NHÓM 2 – ST7

I. CÔNG THỨC PHA CHẾ

1. Công thức

Công thức để tiến hành pha 200 ml dung dịch thuốc nhỏ mắt Cloramphenicol 0,5% được trình bày theo
bảng sau:

Thành phần Khối lượng hay thể tích

Cloramphenicol 1,0 g

Natri clorid 0,3 g

Natri borat 0,46 g

Acid boric 2,4 g

Dung dịch Nipagin M 20% 0,5 ml # 0,1 g

Nước cất pha tiêm vđ 200

2. Vai trò của các thành phần

Thành phần Vai trò Biện luận

Hoạt chất chính có tác dụng chữa viêm
Cloramphenicol kết mạc, viêm loét giác mạc, viêm mi
mắt do vi khuẩn.
 Chất đẳng trương hóa, đảm bảo cho độ
bền vững, độ hòa tan của hoạt chất và
Natri clorid
khả năng dung nạp thuốc đối với cơ thể
tốt hơn.
Chất đẳng trương hóa thông dụng nhất vì
rẻ tiền, dễ kiếm và không kích ứng mắt,
rất ít tương kỵ và không có tác dụng
dược lý riêng.

Tạo hệ đệm có pH khoảng 7,4 (yêu cầu

chất lượng pH 7,0 đến 7,6 và pH trung
bình của mắt là 7,4) để đảm bảo cho độ
Hệ đệm Palitzsch là hệ đệm thường gặp
bền vững, độ hòa tan của hoạt chất,
và được sử dụng khá phổ biến trong bào
Acid boric và giúp mắt ít bị kích ứng và khả năng
chế thuốc nhỏ mắt, có khả năng điều
Natri borat dung nạp thuốc đối với cơ thể tốt hơn.
chỉnh pH về khoảng 7.4 dễ dàng và tiện
Acid boric cũng đóng vai trò chất bảo
lợi, kinh tế khi sử dụng.
quản, có tính kháng khuẩn và tạo phức
với các ion kim loại đa hóa trị, chống
oxy hóa.
Ít tan trong nước lạnh, tan trong nước
Dung dịch Nipagin Chất bảo quản, kháng khuẩn, kháng
nóng, dễ tan trong cồn. Tỉ lệ dung 0,05-
M 20% nấm.
0,1 %. Hoạt tính tối đa ở pH < 6.

Nước cất pha tiêm Dung môi hòa tan. Đạt tiêu chuẩn vô trùng.

3. Pha chế
B1: Cân các nguyên liệu đúng với lượng ghi trong công thức.
B2: Làm sạch, vô trùng dụng cụ, các nguyên liệu rắn phải được nghiền mịn.
B3: Hòa tan acid boric trong khoảng 80% nước cất (160 ml) bằng cách đun nóng đến khoảng 80 oC.
B4: Cho dung dịch Nipagin M 20% vào khi dung dịch còn nóng, khuấy đều.
B5: Hòa tan tiếp natri clorid và natri borat.
B6: Để dung dịch nguội đến nhiệt độ cần thiết, cho cloramphenicol vào. Khuấy tan.
B7: Để nguội, chuyển qua ống đong 250 ml, bổ sung nước cất vừa đủ 200 ml.
B8: Lọc thô qua phễu thủy tinh xốp.( Lọc cơ học qua giấy lọc: lọc trong)
B9: Lọc qua màng lọc milipore 0,22 µm trực tiếp vào chai thuốc nhỏ mắt.
B10: Dán nhãn.

4. Chuẩn bị hệ đệm: pha 250ml sử dụng 100ml cho mỗi pH, hiệu chỉnh khi pH lệch >0.1
Bảng kết quả hệ Palitzsch
pH KL acid boric(gam) KL natri borat (gam) pH thực tế
6.8 3.01 0.14 6.83
7.2 2.95 0.24 7.29
7.6 2.64 0.72 7.61
 Bảng kết quả hệ Sorensen
pH KL mononatri KL dinatri pH thực tế
phosphat(gam) phosphat(gam)
6.8 2.93 6.71 6.87
7.2 1.76 9.40 7.20
7.6 0.82 11.55 7.62

II. SƠ ĐỒ QUÁ TRÌNH PHA CHẾ THUỐC NHỎ MẮT

Nguyên liệu đã Kiểm tra sai sót, nhầm lẫn

Cân, đong nguyên liệu, dung môi
được kiểm nghiệm trong thao tác

III. MÔ TẢ CHI TIẾT SẢN XUẤT THUỐC NHỎ MẮT

Pha chế: hòa tan, chỉnh pH, chỉnh
Cân nguyên liệu: 1g chloramphenicol, 0.3g NaCl, 0.46g natri….
thể tích, borate, 2.4g acid boric, 0.1g Nipagin M
(cân trên becher). Tiệt trùng dụng cụ pha chế và bao bì.
Đun nóng 80% nước cất ( khoảng 160 ml) trong becher trên bếp hồng ngoại, canh nhiệt độ Kiểm tra pH,
bằng nhiệt kế. V
Đợi đến nhiệt độ khoảng 80 độ C, cho acid boric vào, khuấy đều đến khi tan hết.
Cho dung dịch hòa tan Nipagin M 20%, tráng phần Nipagin còn lại trong becher bằng một lượng nước
Tiền lọc
nhỏ, khuấy đều.
Kiểm tra độ trong
Hòa tan natri clorid và natri borat, khuấy đều đến khi tan hết.
Nhấc becher xuống bếp, để dung dịch nguội đến nhiệt độ cần thiết (50◦C, 60◦C, 70◦C), canh nhiệt độ
bằng nhiệt kế. Khi đã đạt được nhiệt độ thích hợp, nhấc becher lên bếp cách thủy để giữ nhiệt độ cố
định và cho chloramphenicol vào. Khuấy cho đến Lọctan. tiệt khuẩn
Nhấc becher ra khỏi bếp cách thủy, để nguội (có thể thêm một lượng nhỏ nước cất và ngâm trong thau
nước để làm nguội nhanh hơn), chuyển qua ống đong, tráng ống đong và bổ sung nước cất vừa đủ 200ml.
Chai
Kiểm lọ đã
tra độ xử cảm
trong, lý quan.
Đóng
Lọc thô qua màng lọc 0.45 µm (trong điều kiện thực hiện chai lọthực tập là lọc qua giấy lọc, cần thấm
ở buổi
ướt đạt
trước bằng
yêu cầunước cất và 1 lượng nhỏ chế phẩm) vào một becher sạch.
Kiểm tra V,
Hút chế phẩm lên xylanh 10 ml và lọc qua màng lọc milipore 0,22 µm trực tiếp vào chai thuốc nhỏ mắt.
Đóng 2 nắp. độ kín bao bì
Kiểm tra độ trong, cảm quan, thể tích. Bán thành phẩm

Dán nhãn : địa điểm điều chế, tên chế phầm, nồng độ, thể tích, ngày sản xuất. Kiểm tra hình thức bao bì

In, dán nhãn

 Đóng vào hộp

Toàn bộ quá trình phải được thực hiện trong phòng vô khuẩn, mức độ sạch A, quy trình đóng kín, 1 chiều.

IV. Kết quả:

Thí nghiệm khảo sát sự ảnh hưởng của hệ đệm đến tính tan và độ ổn định của chloramphenicol:
- Kết quả:
Nồng độ chloramphenicol 0.5%
pH 6.8 7.2 7.6
Hệ đệm Palitzsch ++ ++++ +++
Độ trong
Hệ đệm Sorensen ++ +++ ++++
Độ trong sau 7 Hệ đệm Palitzsch ++ ++++ +++
ngày/ánh sáng
Hệ đệm Sorensen + ++ +++
Màu sắc sau 7 ngày/ánh sáng Màu vàng nhạt Màu vàng Màu vàng đậm

- Đánh giá kết quả:

 Ở hệ đệm Palitzsch, chloramphenicol tan nhiều nhất ở pH 7.2, tan ít nhất ở pH 6.8.
 Ở hệ đệm Sorensen, chloramphenicol tan nhiều nhất ở pH 7.6, tan ít nhất ở pH 6.8.
 Chloramphenicol ổn định hơn khi sử dụng hệ đệm Palitzsch so với hệ đệm Sorensen, ít bị oxy
hóa hơn.
 Chloramphenicol ít bị ánh sáng phân hủy nhất ở pH 6.8, bị ánh sáng phân hủy nhiều nhất ở pH
7.6.

- Giải thích:
 Hệ đệm Palitzsch có chứa natri borate, là một chất bảo quản, có tính sát khuẩn và có khả năng tạo
phức với các ion đa hóa trị, chính là xúc tác của phản ứng oxy hóa, nên chloramphenicol được
bảo quản tốt hơn trong hệ đệm Palitzsch so với hệ đệm Sorensen.

Thí nghiệm khảo sát sự ảnh hưởng của nhiệt độ pha chế và ánh sang đến độ ổn định của chloramphenicol:
- Kết quả:
Nồng độ chloramphenicol 0.5%
Nhiệt độ pha chế 50 độ C 60 độ C 70 độ C
Màu sắc ban đầu Trắng đục Trong suốt không Trong suốt không
màu màu
Trắng đục Trong suốt không Trong suốt không
Tránh ánh sáng
Màu sắc sau 7 ngày màu: +++ màu: ++
Không tránh sáng Vàng đục Vàng nhạt Vàng đậm

- Đánh giá kết quả:

 Chloramphenicol dễ tan nhất ở nhiệt độ 70 độ C, khó tan nhất ở nhiệt độ 50 độ C.
  Chhloramphenicol nhạy cảm với ánh sáng, được bảo quản tốt hơn ở nhiệt độ 60 độ C so với 70 độ
C.
 Chọn công thức có nhiệt độ pha chế 60 độ C để chloramphenicol vừa tan tốt, vừa được bảo quản
tốt.

V. Đề xuất:
- Công thức còn thiếu chất tạo nhớt và chất chống oxy hóa, có thể dùng chất tạo nhớt là methyl cellulose,
HMPC, chất oxy hóa có thể dùng là EDTA. Khảo sát ảnh hưởng của nhiệt độ pha chế và ánh áng khi có
đầy đủ tá dược đến độ ổn định của chloramphenicol.
- pH sử dụng trong công thức là 7.7, có thể cân nhắc hạ pH xuống đến khoảng 7.2 để bảo quản
chloramphenicol tốt hơn.
- Toàn bộ quá trình điều chế cần được thực hiện trong phòng vô khuẩn, mức độ sạch A, tránh ánh sáng.
- Cần tiệt trùng dụng pha chế trước khi pha chế.
- Nguyên liệu phải được kiểm định và đạt chuẩn.
- Kiểm định cảm quan độ trong, độ đục của chế phẩm sau khi hòa tan và sau khi lọc.
- Cần kiểm tra màng lọc trước khi lọc.
- Cần tiệt trùng bao bì trước khi đóng ống.
- Kiểm định chế phẩm sau khi điều chế về cảm quan, độ trong, pH, thể tích, định tính, định lượng, giới
hạn tạp và Nipagin M, độ vô khuẩn.

VI. Câu hỏi:

- Ngoài hệ đệm Palitzsch và hệ đệm Sorensen, có thể sử dụng hệ đệm nào khác không?
- Có thể dùng chất trợ tan hay không?
- Các chất bảo quản khác ngoài Nipagin có thể dùng?

Tiểu nhóm 01-Nhóm 07- DCQ2014

Sáng thứ 7

BÁO CÁO TỔNG KẾT: THUỐC TIÊM

1. Công thức pha chế

CÔNG THỨC PHA CHẾ DICLOFENAC NATRI

Diclofenac natri 5g
Tween 80 1,3g
Benzyl alcohol 8g
Propylen glycol 42g
NaOH 76,66mg (pH 8-9)
Khí N2 …
Nước cất pha tiêm vđ 200mL

2. Sơ đồ quy trình

QUY TRÌNH PHA CHẾ THUỐC TIÊM DICLOFENAC NATRI

Cân, đong nguyên liệu, dung môi

↓
Pha chế, hòa tan, chỉnh thể tích
↓
Lọc chân không qua màng lọc 0.45µm
↓
Sục khí N2 trong 10p
↓
Hàn ống
↓
Tiệt trùng (121oC/15p)
↓
Soi kiểm tra độ trong
↓
In, dán nhãn
3. Mô tả chi tiết quy trình

*Khảo sát tính tan của diclofenac natri trong từng loại dung môi

-Chuẩn bị các các dung môi sau đây trong becher 250ml:
+ Benzyl alcohol (BA): các nồng độ cần thử là 2%, 4%, 6%
+ Propylen glycol (PG): các nồng độ cần thử 10%, 20%, 30%
+ BA+ PG: 4%+20%, 2%+20%
-Cân 2,5g diclofenac natri vào từng loại dung môi hoặc hỗn hợp đồng dung môi,
khuấy đều, quan sát sự hòa tan của diclofenac natri và ghi nhận thời gian
diclofenac natri tan hoàn toàn vào bảng kết quả

*Pha chế:

 Bước 1: Cân 8g Benzyl alcohol và 42g Propylen glycol, phối hợp hai dung
môi với nhau, khuấy đều trong becher.
 Bước 2: Cân 5g Diclofenac natri, cho vào hỗn hợp dung môi, khuấy đều.
(Chưa tan hoàn toàn) (1)
 Bước 3: Hoà tan 1,3g Tween 80 vào 30ml nước cất pha tiêm trong becher,
khuấy cho tan hoàn toàn rồi từ từ cho vào (1), vừa cho vừa khuấy m, thu
được (2).
 Bước 4: Hoà tan 76,66mg NaOH vào 20ml nước cất pha tiêm, sau đó cho
từ từ vào (2), khuấy đều (đến khi tan hết, dung dịch trong), chuyển toàn
bộ dung dịch sang ống đong. Bước 4a: Thêm nước cất pha tiêm tráng
becher (2), cho vào ống đong để tranh mất hoạt chất. Thêm nước cất pha
tiêm vào cho vừa đủ thể tích 200ml. Bước 4b: Lọc chân không qua màng
lọc 0,45mcm
 Bước 5: Sụt N2 trong vòng 10 phút ( hơi N2 ra nhẹ nhàng, tránh làm mất
sản phẩm) - Có thể sụt N2 2 lần: Sụt N2 lần 1 - Bơm dung dịch vào ống
thuốc tiêm - sụt N2 lần 2)
 Bước 6: Đóng ống ( Dùng xi lanh bơm 10ml thuốc tiêm vào ống đầu loe,
đặt ống vào giữa vị trí hàn, rồi từ từ kéo đầu ống lên để hàn ống)
 Bước 7: Hấp tiệt trùng ở 121oC/ 15 phút (Kéo dài khoảng 2 giờ để tăng
dần nhiệt độ và áp suất)
  Bước 8: Để ngoài ánh sáng, một tuần sau quan sát oxy hoá thuốc tiêm ở
các trường hợp:không sục khí , sục khí 1 lần, sục khí 2 lần

4. Kết quả thí nghiệm

Bảng 1.1: Khảo sát sự ảnh hưởng của các dung môi và hỗn hợp đồng dung môi đến tính
tan của Diclofenac natri
Dung môi(100ml) Nồng độ (%) Khối lượng cân (g) Độ trong
2 2 Trong
BA 4 4 Trong
6 6 Trong
10 10 Trong
PG 20 20 Trong
30 30 Trong
BA+PG 4+20 4+20 Trong
2+20 2+20 Trong

Bảng 1.2: Khảo sát điều kiện đóng ống với không khí hoặc N2
Độ trong Màu sắc
Không sục N2 Sẫm màu ( +++) Cam(++++)
Sục N2 ( 1 lần) Nhạt màu (++) Vàng nhạt(++)
Sục N2 ( 2 lần) Nhạt màu (+) Vàng nhạt(+)
*Chú thích: Độ đậm màu tăng theo số dấu (+)
5. Đánh giá kết quả, đề xuất cải tiến

 BG: độ tan tương đối đồng đều ở các nồng độ BA, và hòa tan nhanh nhất.
 PG: độ tan giảm dần khi nồng độ PG tăng.
 BA+PG: độ tan tăng theo nồng độ BA trong hỗn hợp.

Trong đó hỗn hợp đồng dung môi BA+PG ở tỉ lệ xấp xỉ 1:4 cho độ hóa tan tốt nhất nên
sử dụng làm dung môi cho hoạt chất trong thuốc tiêm.
 Dựa vào bảng 1.2, ta nhận thấy việc sục khí N2 làm giảm lượng oxi trong thành
phẩm, làm giảm tác động oxi hóa hoạt chất và tỉ lệ thuận với số lần sục khí.
 Tuy nhiên, màu sắc và độ trong của thành phẩm trong cùng 1 lô không đồng đều,
chứng tỏ sục N2 vẫn chưa đủ tác dụng chống oxi hóa hoạt chất.

Đề xuất: thêm vào công thức pha chế chất chống oxi hóa, ví dụ: Natri metabisulfit.
6. Câu hỏi
 Nếu đề yêu cầu mô tả chi tiết quy trình bào chế thì có mô tả phần khảo sát
hòa tan không?