08/08/2021

Tương tác dược động

Hấp thu Phân bố Chuyển hóa Thải trừ

TƯƠNG TÁC THUỐC TRONG Absorption Distribution Metabolism Elimination

PHA DƯỢC ĐỘNG HỌC

• Tăng – giảm td trị liệu

Hậu quả lâm sàng • Có phản ứng phụ không mong muốn
• Xuất hiện độc tính
1 3

Khái niệm về tương tác thuốc

Là hiện tượng mà tác dụng của 1 thuốc có sự

thay đổi khi dùng chung với thuốc khác, thực Tương tác trong
phẩm, nước uống, hay các yếu tố môi trường… hấp thu
Tương tác thuốc có thể có lợi hoặc bất lợi
Phân loại
Tương tác dược động
Tương tác dược lực

22 4

1
 08/08/2021

Cơ chế Cách vận chuyển thuốc qua màng

Thay đổi yếu tố hóa lý

1. Thay đổi độ ion hóa hoặc độ tan của thuốc
2. Tạo phức
Dạng không ion hóa
3. Tạo lớp ngăn cơ học qua màng dễ dàng

Thay đổi yếu tố dược lý

4. Tốc độ làm rỗng dạ dày Dạng ion hóa không
thể qua màng
5. Nhu động ruột
6. Hệ vi khuẩn ruột
Ảnh hưởng lên sự vận chuyển tích cực & P-gp

5
Ảnh hưởng của sự ion hóa lên khả năng hấp thu thuốc 7

Thay đổi độ ion hóa của thuốc Vận chuyển thụ động

[𝒄𝒐𝒏𝒋 𝒃𝒂𝒔𝒆]
𝒑𝑲𝒂 = 𝒑𝑯 + 𝑳𝒐𝒈
[𝒄𝒐𝒏𝒋 𝒂𝒄𝒊𝒅]

Base yếu Acid yếu

B + H+ BH+ A- + H+ AH
−
[𝐁] [𝐀 ]
𝒑𝑯 = 𝒑𝑲𝒂 + 𝑳𝒐𝒈 + 𝒑𝑯 = 𝒑𝑲𝒂 + 𝑳𝒐𝒈
[𝐁𝐇 ] [𝐇𝐀]

Hấp thu
Base Hấp thu không phụ thuộc pH Vùng chịu ảnh hưởng của pH
giới hạn

pKa 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13
Hấp thu Vùng chịu
Acid Hấp thu không phụ thuộc pH
giới hạn ảnh hưởng của pH
6 8

2
 08/08/2021

Vận chuyển thụ động Thay đổi độ ion hóa hoặc độ tan của thuốc

Các acid hoặc base mạnh thường tồn tại ở dạng ion Ketoconazol vs Cimetidine
hóa → hấp thu giới hạn Độ acid ở dạ dày cần để hòa tan
Các acid hoặc base rất yếu thường tồn tại ở dạng và hấp thu ketoconazol
không ion hóa → hấp thu tốt, không tùy thuộc vào pH Cimetidin gây giảm tiết acid, tăng
ở đường tiêu hóa
pH dạ dày
Các acid hoặc base yếu thì tỷ lệ ion hóa tùy thuộc
→ giảm sự hấp thu của ketoconazol.
nhiều vào pH đường tiêu hóa → Nếu dùng chung với
→ uống ketoconazol, >2 giờ sau
1 thuốc làm thay đổi pH cơ thể thì sẽ làm thay đổi sự
uống cimetidin
hấp thu thuốc (dễ bị tương tác)

9 11

Thay đổi độ ion hóa hoặc độ tan của thuốc Thay đổi độ ion hóa hoặc độ tan của thuốc

Tetracyclin vs Cimetidine
A citric, A tartaric,
NaHCO3
Vit C

pH pH

Giảm hấp thu thuốc có tính Giảm hấp thu

acid yếu (pKa ~ 2.5 – 7.5): các base yếu (pKa ~ 5 -11):
Nsaid, Antivitamin K, propoxyphene, reserpin … Cimetidine ức chế tiết acid giảm hấp thu tetracyclin !
Penicillin… 10 12

3
 08/08/2021

Tạo phức chelat Tạo phức

Cyclin, Quinolon + X (Ca2+, Fe2+, Mg2+, Al3+) → tạo

phức không hấp thu Cholestyramine

Giải quyết: uống cách xa nhau

Digoxin
X Warfarin Phức chất
X
Thyroxin không hấp thu
…
Giải quyết: Uống cách xa nhau
13 15

Tạo phức Tạo lớp ngăn cơ học

Antacid, sucralfat gây giảm hấp thu thuốc khác

Cơ chế tác dụng nhóm Giải quyết: Uống cách xa nhau

Resin (Cholestyramin)
14 16

4

Thay đổi tốc độ làm rỗng dạ dày
Một số thuốc gây tăng/ giảm tốc độ làm rỗng dạ
dày và nhu động ruột
Đa số thuốc hấp thu ở ruột tốt hơn ở dạ dày →
Tốc độ làm rỗng dạ dày tăng sẽ làm tăng tốc độ
hấp thu thuốc (giảm Tmax)
Nhu động ruột tăng làm giảm thời gian tiếp xúc
của thuốc với bề mặt hấp thu, mức độ hấp thu
(AUC, F%) có thể tăng, giảm hoặc không đổi
17
Thay đổi nhu động ruột
Metochlorpramid làm rỗng dạ dày nhanh tốc
độ h/thu thuốc khác, mức độ hấp thu có thể tăng
hoặc giảm
Muối Al3+ làm giảm tốc độ làm rỗng dd ↓ tốc độ
h/thu thuốc khác, mức độ hấp thu có thể tăng
hoặc giảm
18
08/08/2021
Thay đổi tốc độ làm rỗng dạ dày
Metochlopramid vs Cyclosporin
• Increases cyclosporine bioavailability.
• Metoclopramide-induced increase in gastric
emptying may interfere with gastrointestinal
degradation of cyclosporine.
• Serum cyclosporine concentrations and risk of
toxicity may be increased.
19
Thay đổi nhu động ruột
Metochlopramid vs Digoxin
• Minor
• Reduce digoxin serum concentrations
• Metoclopramide-induced stimulation of gastric
motility, which may decrease digoxin absorption.
• Rapidly dissolving preparations such as digoxin
solution in capsules do not appear to be affected.
20
5
 08/08/2021

Biến đổi hệ vi khuẩn đường ruột Ảnh hưởng lên sự vận chuyển tích cực

Một phần digoxin PO bị VK ruột Eubacterium

lentum chuyển thành dihydrodigoxin không có
hoạt tính
Macrolid (Erythromycin, Clarithromycin…) ức chế
Phenytoin
Eubacterium lentum → giảm lượng digoxin bị bất
hoạt → tăng hấp thu digoxin

Giảm hấp thu acid folic 23

21

Biến đổi hệ vi khuẩn đường ruột Ảnh hưởng thông qua P-gp

P-glycoprotein: protein vận chuyển các cơ chất từ

Inactive metabolites
Dihydrodigoxin… trong ra ngoài tế bào
Eubacterium P-gp có nhiều ở tế bào ung thư và một số mô: ruột
lentum
~40% Digoxin non, gan, thận, hàng rào máu não...
PO

Vi khuẩn
đường ruột

[digoxin]/máu

22 24

6
 08/08/2021

Ảnh hưởng thông qua P-gp Ảnh hưởng thông qua P-gp

Quinidin – Digoxin:

Hấp thu: Quinidin ức chế P-gp tăng hấp thu digoxin

P/bố: quinidine cạnh tranh/protein mô → Vddigoxin
Thải trừ: Quinidin cạnh tranh đào thải với digoxin →
Clrenal & nonrenal của digoxin

Hậu quả: [Digoxin tự do]/Máu phải giảm liều

Digoxin
Rifampicin cảm ứng P-gp giảm hấp thu digoxin

25 27

Ảnh hưởng thông qua P-gp Ảnh hưởng thông qua P-gp

P-gp Inhibitors P-gp Inducers

Erythromycin, clarithromycin Carbamazepine
, azithromycin
phenytoin
Itraconazole, ketoconazole
Captopril, carvedilol,
Rifampin
felodipine, verapamil, St John’s wort
diltiazem,
Amiodarone, dronedarone,
quinidine, ranolazine

Quinidin gây ức chế P-gp tăng hấp thu digoxin 26 28

7
 08/08/2021

Cơ chế

Cạnh tranh điểm gắn tại protein huyết tương

TƯƠNG TÁC TRONG Thuốc có ái lực mạnh hơn đẩy thuốc có ái lực
PHÂN BỐ yếu hơn ra khỏi điểm gắn với protein HT
→ tăng tỷ lệ thuốc tự do của thuốc có ái lực yếu
hơn
→ nguy cơ tăng tác dụng phụ và độc tính

29 31

Cơ chế Cơ chế

Ức chế tương tranh khi 2 thuốc cùng gắn vào Đặc điểm của các chất bị ảnh hưởng nhiều khi bị
protein đẩy ra khỏi điểm gắn với protein HT
Ức chế không tương tranh khi thuốc sd làm thay Vd nhỏ (~0,15l/kg)

đổi cấu trúc albumin như Aspirin, thuốc acid yếu Khả năng gắn mạnh (>90%)
Có ái lực mạnh với protein HT
Số điểm gắn ít /albumin
Là các acid yếu
Giới hạn trị liệu hẹp

30 32

8
 08/08/2021

CƠ CHẾ Tương tác xảy ra ở huyết tương

Tương tác xảy ra ở huyết tương

Diazepam Valproic acid
NSAIDs và SU
Acid valproic và diazepam
Phenylbutazon và warfarin Valproat đẩy diazepam khỏi gắn kết protein huyết

Tương tác xảy ra ở mô tương

Quinidin và digoxin Valproat ức chế chuyển hóa diazepam

→ tăng nồng độ tự do của diazepam → buồn
ngủ, an thần nặng, hôn mê

33 35

Tương tác xảy ra ở huyết tương Tương tác xảy ra ở huyết tương

Warfarin Phenylbutazone

Sulfonylure Nsaids
(Gliclazid, glipizid…) (Aspirin, diclofenac…) Phenylbutazon đẩy warfarin ra khỏi protein
h/tương

Sulfonylurea (glibenclamid, gliclazid, glimeprid) + Aspirin:

Phenylbutazon ức chế chuyển hóa warfarin S
Aspirin đẩy SU khỏi protein liên kết trong huyết tương Phenylbutazon gây nguy cơ xuất huyết kéo dài
→ hạ đường huyết quá mức
→ Phối hợp 2 thuốc gây tăng nguy cơ xuất huyết
34 36

9
 08/08/2021

37 39

KẾT QUẢ CỦA SỰ CHUYỂN HÓA

Biến đổi cấu trúc hóa học của thuốc

TƯƠNG TÁC TRONG

CHUYỂN HÓA
Thay đổi hoạt tính của thuốc

THUỐC CHẤT CHUYỂN HÓA

Có hoạt
Vô hoạt
tính

Có hoạt (độc tính ?)

Vô hoạt
38 tính 40

10
 08/08/2021

Hoạt tính enzym gan

Cảm ứng enzyme gan

Thường xảy ra chậm, đạt mức tối đa sau 7 – 10 ngày và

GAN THẬN
cũng mất đi chậm sau khi ngừng chất cảm ứng.

Rifampin có thể cảm ứng enzyme chỉ sau vài liều

Calciferol Calcidiol Calcitriol
Ức chế enzyme gan

Thường xảy ra nhanh, có thể bắt đầu khi nồng độ chất

Sau chuyển hóa calciferol tạo calcitriol có hoạt tính ức chế enzyme đạt đủ nồng độ ở mô

41 43

Hoạt tính enzym gan CYP Substrate Inducers Inhibitors

Smoking,
Acetaminophen, antipyrine,
charcoal-broiled
Hoạt tính enzym gan 1A2
caffeine, clomipramine,
foods, cruciferous
Galangin, furafylline,
phenacetin, tacrine, tamoxifen, fluvoxamine
vegetables,
theophylline, warfarin
omeprazole
Quyết định số phận thuốc trong cơ thể
Coumarin, tobacco nitrosamines, Tranylcypromine,
Rifampin,
Thay đổi dưới td của thuốc 2A6 nicotine (to cotinine and
phenobarbital
menthofuran,
2′-hydroxynicotine) methoxsalen

Gồm 2 tác động Artemisinin, bupropion,

Cảm ứng enzym gan
Ức chế enzym gan
cyclophosphamide, efavirenz,
CH thuốc khác ifosfamide, ketamine,
Phenobarbital,
2B6 S-mephobarbital, S-mephenytoin Ticlopidine, clopidogrel
cyclophosphamide
(N-demethylation to nirvanol),
CH thuốc khác methadone, nevirapine, propofol,
selegiline, sertraline, Ticlopidine

Rifampin,
42 2C8 Taxol, all-trans-retinoic acid Trimethoprim 44
barbiturates

11
 08/08/2021

CYP Substrate Inducers Inhibitors CYP Substrate Inducers Inhibitors

Celecoxib, flurbiprofen, ibuprofen,

hexobarbital, losartan, phenytoin, Acetaminophen, alfentanil,
Barbiturates, Tienilic acid, amiodarone, astemizole, cisapride,
2C9 tolbutamide, trimethadione,
rifampin sulfaphenazole cocaine, cortisol, cyclosporine, Azamulin,
sulfaphenazole, S-warfarin,
ticrynafen dapsone, diazepam, clarithromycin,
dihydroergotamine, dihydropyridines, erythromycin,,
Barbiturates,
diltiazem, erythromycin, ethinyl grapefruit juice
carbamazepine,
estradiol, gestodene, indinavir, (furanocoumarins),
2C18 Tolbutamide, phenytoin Phenobarbital glucocorticoids,
3A4 lidocaine, lovastatin, macrolides, itraconazole,
pioglitazone,
methadone, miconazole, midazolam, ketoconazole,
phenytoin,
mifepristone, nifedipine, paclitaxel, ritonavir,
rifampin,
Diazepam, S-mephenytoin, N3-benzylnirvanol progesterone, quinidine, rapamycin, troleandomycin
2C19 Barbiturates, St. John’s wort
naproxen, nirvanol, omeprazole, N3-benzylphenobarbital ritonavir, saquinavir, spironolactone, fluconazole
rifampin sulfamethoxazole, sufentanil, diltiazem,
propranolol Fluconazole
tacrolimus, tamoxifen, terfenadine,
testosterone, tetrahydrocannabinol,
triazolam, troleandomycin, verapamil
Acetaminophen, chlorzoxazone,
4-Methylpyrazole,
2E1 enflurane, halothane, ethanol Ethanol, isoniazid
disulfiram
(a minor pathway) has similar substrate and inhibitor profiles, but except for a few drugs is
45 3A5 47
generally less active than CYP3A4

CYP Substrate Inducers Inhibitors

Cảm ứng men gan

Bufuralol, bupranolol, clomipramine, Cơ chế cảm ứng

clozapine, codeine, debrisoquin,
Thuốc gây tương tác làm tăng tổng hợp enzym (protein)
dextromethorphan, encainide,
flecainide, fluoxetine, guanoxan, Thuốc làm tăng lưu lượng máu đến enzym
haloperidol, hydrocodone,
4-methoxy-amphetamine, metoprolol, Quinidine, hoạt tính enzym chuyển hóa những thuốc dùng
2D6 Unknown
mexiletine, oxycodone, paroxetine, paroxetine kèm
phenformin, propafenone,
propoxyphene, risperidone, selegiline Thuốc gây tương tác còn có thể làm tăng chuyển hóa của
(deprenyl), sparteine, chính nó
tamoxifen, thioridazine, timolol,
tricyclic antidepressants

46 48

12
 08/08/2021

Ức chế men gan

Cơ chế

Ức chế cạnh tranh: 2 thuốc cùng được chuyển hóa

bởi 1 enzym. Thuốc nào có ái lực với enzym mạnh
hơn sẽ cạnh tranh với thuốc còn lại tăng nồng độ
thuốc còn lại

Ức chế không cạnh tranh: thuốc ức chế chỉ gắn lên và

khóa enzym lại và không bị enzym chuyển hóa

49 51

Hệ quả lâm sàng

Do cảm ứng men gan

Nếu chất chuyển hóa không hoạt tính: Nồng độ ban đầu
không đạt ngưỡng trị liệu, giảm tác dụng

Nếu là tiền dược →Tăng tác dụng trị liệu

Do ức chế men gan

Tích lũy nồng độ thuốc → nguy cơ tăng tác dụng và tác

dụng phụ của thuốc bị tương tác

Nếu là tiền dược → không tạo được chất chuyển hóa có

hoạt tính → giảm tác dụng trị liệu

50 52

13
 08/08/2021

Ví dụ về cảm ứng men gan Ví dụ về cảm ứng men gan

Phenobarbital

Phenobarbital CYP3A4 inactive

Phenobarbital cảm ứng enzym gan Sau Hạn chế SD

vài tuần sẽ tự làm tăng chuyển hóa chính thuốc ngủ
nó C giảm, T1/2 giảm giảm hiệu quả (< 2 – 3 tuần)
Rifampicin gây cảm ứng enzym gan → tăng chuyển hóa
trị liệu cần tăng liều
ketoconazol → giảm nồng độ ketoconazol trong máu
53 55

Ví dụ về cảm ứng men gan Ví dụ về cảm ứng men gan

Phenobarbital Css/Dose
Cyclosporin là
+
thuốc chống thải
Rifampicin
ghép
Nifedipin CYP3A4 inactive
Rifampicin 600mg

qd + Cyclosporin
Nifedipin là thuốc trị tăng huyết áp.
Cyclosporin
Phenobarbital cảm ứng enzym gan tăng chuyển hóa Nifepidin chết do thải ghép
giảm nồng độ Nifedipin Không kiểm soát được huyết áp 10 80 90 100 110 120 time
bệnh nhân theo dõi tăng liều Nifedipin
Ghép tim Thải ghép
54 56

14
 08/08/2021

Ví dụ về cảm ứng men gan St. John's Wort - the herb of happiness

Griseofulvin

CYP3A4 inactive

Griseofulvin cảm ứng enzym gan

→ giảm nồng độ và hiệu quả thuốc ngừa thai
→ nguy cơ có thai ngoài ý muốn
→ dùng thêm biện pháp ngừa thai dự phòng
57 59

Ví dụ về cảm ứng men gan

O-demethylation
CYP2D6

CODEIN MORPHINE
Hoạt tính giảm đau > codein
CYP2D6 có nhiều phenotype
Loại chuyển hóa bình thường
Loại chuyển hóa siêu nhanh → nguy cơ ngộ độc morphin
Loại chuyển hóa chậm→ nguy cơ khộng đạt hiệu quả
giảm đau

58 60

15
 08/08/2021

Ví dụ về ức chế men gan

Dihydroergotamin
+ Troleandomycin

Macrolid (Troleandomycin) ức chế enzym gan → giảm chuyển

hóa dihydroergotamin → tăng nồng độ dihydroergotamin
→ tăng tác dụng phụ của dihydroergotamin (co mạch gây hoại
tử đầu chi)
61 63

Ví dụ về ức chế men gan

Erythromycin
-

Theophyllin CYP3A4 Css

Macrolid (Erythromycin) ức chế enzym gan

→ tăng nồng độ theophyllin
→ tăng tác dụng phụ của theophyllin (Nôn, buồn nôn, đánh
trống ngực, co giật)
62 64

16
 08/08/2021

Ví dụ về ức chế men gan Ví dụ về ức chế men gan

Cimetidine First pass effect

Erythromycin, Clarithromycin
Ketoconazol, Itraconazol Imipramin,
Hydralazin,
- Morphine, SKD
Propranolol
Astemizol CYP Kéo dài QT … (PO)
450 Torsade de point
Terfenadin
Một số thuốc (propranolol, morphin…) có Eh cao, thuốc mất
Một số kháng sinh -mycin, kháng nấm -azol ức chế enzym gan mát ở gan nhiều nên nên SKD thấp
→ tăng nồng độ astemizol, terfenadin Cimetidine làm giảm lưu lượng máu qua gan
→ tăng tác dụng phụ của astemizol, terfenadin (kéo dài giảm chuyển hóa qua gan lần đầu tăng sinh khả dụng
khoảng QT, loạn nhịp tim) của propranolol, benzodiazepin…
65 67

Ví dụ về ức chế men gan Ví dụ về ức chế men gan

Chloramphenicol vs Phenytoin

Chloramphenicol ức chế men gan

Ức chế chuyển hóa Phenytoin nồng độ phenytoin trong

máu độc tính: “Hiện tượng rung giật nhãn cầu”

Giải quyết: 2 hướng

Bỏ Chloramphenicol

Giảm liều phenytoin thật từ từ, không giảm đột ngột vì sẽ gây

phản ứng ngược: Co giật mạnh !

66 68

17
 08/08/2021

Ví dụ về ức chế men gan Ví dụ về ức chế men gan

Một thuốc ức chế CYP3A4 sẽ gây ứ/chế sự c/hóa của Warfarin S mạnh hơn warfarin R
Atorvastatin, simvastatin, lovastatin Warfarin S chuyển hóa qua CYP…

Một thuốc ức chế CYP2C9 sẽ gây ứ/chế sự c/hóa của …
Một thuốc ức chế CYP2C19 sẽ gây ức chế sự c/hóa của…
Ví dụ phối hợp clarithromycin + simvastatin
Tăng nguy cơ tăng TDP của simvastatin
Tiêu cơ vân, đau cơ, yếu cơ…
69
Warfarin R chuyển hóa qua CYP…
Một thuốc ức chế CYP….sẽ gây nguy cơ tăng độc
tính của warfarin nhiều nhất
Ví dụ: Warfarin + kháng nấm azol
Kháng nấm azol ức chế enzym gan (3A4 hoặc 2C9
tùy thuốc) → giảm chuyển hóa warfarin → tăng độc
tính warfarin, nguy cơ xuất huyết
71

CYP2C9

In a recent study of 38,762 Medicare patients taking warfarin, researchers found that azole
antifungals and all classes of antibiotics increased the risk of bleeding within two weeks, but
to different degrees (American Journal of Medicine, Feb 2012)
70 72

18
 08/08/2021

Tương tác trong quá trình đào thải

Hai đường đào thải chính:

nước tiểu & đường phân –
mật
Quá trình đào thải ở thận
thường xảy ra tương tác
Các GĐ đào thải qua thận
Lọc tiểu cầu
Tái hấp thu thụ động
Bài tiết chủ động
73 75

Tương tác trong quá trình đào thải tại thận

Lọc tiểu cầu

TƯƠNG TÁC TRONG Quá trình tương tác ở đây ít xảy ra
ĐÀO THẢI Cơ chế:
Do sự đẩy thuốc ra khỏi phức hợp với albumin
nồng độ thuốc tự do tăng cao tăng lọc qua
cầu thận
Do thay đổi lưu lượng máu tới thận và GFR

74 76

19

Tương tác trong quá trình đào thải tại thận
Tương tác thông qua thay đổi lưu lượng thận
Cơ thể có chất Prostaglandin (PGE2) làm giãn mạch
NSAIDs ức chế sx PGE2 → co mạch → giảm lưu lượng
máu tới thận → làm giảm đào thải thuốc dùng kèm
Indomethacin (nhóm NSAIDS) vs Lithium tăng nồng độ
lithium huyết rõ rệt → độc tính
77
Tương tác trong quá trình đào thải tại thận
Tái hấp thu thụ động
Các yếu tố ảnh hưởng
Nồng độ và tính thân lipid của thuốc
Khả năng ion hóa của thuốc (dạng không ion hóa
được tại hấp thu)
→ pH nước tiểu và pKa của thuốc ảnh hưởng sự ion
hóa của thuốc thay đổi pH nước tiểu sẽ làm thay đổi
sự tái hấp thu của thuốc
78
08/08/2021
Tương tác trong quá trình đào thải tại thận
Tái hấp thu thụ động
Ứng dụng để giải độc các thuốc
Ngộ độc thuốc có tính acid yếu (Sulfamid,
barbiturat) → truyền Natri bicarbonat → tăng pH
nước tiểu, chuyển thuốc về dạng ion hóa, không
tái hấp thu được → tăng thải trừ, làm giảm nồng
độ trong máu
79
Tương tác trong quá trình đào thải tại thận
Tái hấp thu thụ động
Ứng dụng để giải độc các thuốc
Ngộ độc thuốc base yếu (TCA, amphetamin,
quinin…) → dùng vitamin C, amonium clorid→
giảm pH nước tiểu, chuyển thuốc về dạng ion
hóa, không tái hấp thu được → tăng thải trừ, làm
giảm nồng độ trong máu
80
20
 08/08/2021

Tương tác trong quá trình đào thải tại thận

Bài tiết chủ động

Methotrexat + aspirin/salicylat/NSAID

Giảm đào thải methotrexat

Tăng độc tính methotrexat (mất bạch cầu, giảm tiểu

cầu, thiếu máu, độc trên thận, loét niêm mạc)

Theo dõi chặt chẽ độc tính, đặc biệt là ức chế tủy

xương và độc tính trên đường tiêu hóa

81 83

Tương tác trong quá trình đào thải tại thận Tương tác trong quá trình đào thải tại thận

Bài tiết chủ động

Bài tiết chủ động
Probenecid vs Penicillin, Cephalosporin, PAS, Indomethacin,

A.Nalidixic, Dapson Phenylbutazon + Gliclazid/Tolbutamid

Probenecid tương tranh với Penicillin tại vị trí gắn với protein

trên ống tiết kéo dài thời gian tác dụng của Penicillin Giảm đào thải gliclazid, tolbutamid
Quinidin – Digoxin

Quinidin tương tranh với Digoxin ở nơi đào thải tại thận
Tăng tác dụng hạ đường huyết

tăng tác dụng Digoxin Giảm ~ ½ liều Digoxin

Không nên dùng phối hợp này
82 84

21
 08/08/2021

Tương tác trong quá trình đào thải qua mật

Kháng sinh vs thuốc ngừa thai

Ethinylestradiol có chu kỳ gan ruột
K/s diệt VK ruột (tiết estradiol-beta-glucuronidase)
phá vỡ chu kỳ gan ruột của ethinylestradiol
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG
giảm hiệu lực thuốc ngừa thai ĐẾN TƯƠNG TÁC

85

Tương tác trong quá trình đào thải qua mật Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác

Bệnh nhân

Tình trạng bệnh lý: hen suyễn, loạn nhịp tim, tiểu đường,

động kinh, nhược giáp, suy gan

Suy giảm chức năng cơ quan dễ bị tương tác thuốc

Đôi khi tương tác khi có bệnh lý

Thiếu máu bất sản

86 88

22
 08/08/2021

Các yếu tố ảnh hưởng đến tương tác

Tuổi tác
Trẻ em và người già thường dễ bị tương tác hơn

Người già thường suy gan, suy thận

Chủng tộc

Khiếm khuyết gen qui định các enzym CYP450 ứ chất

nền độc tính

Chế độ sống

Chế độ dinh dưỡng, thói quen hút thuốc, uống rượu….

89 91

Ảnh hưởng của rượu Ảnh hưởng của rượu

Rượu ức chế liên hợp glucuronic của một số Đ/v quá trình hấp thu: ít bị thay đổi (tùy V rượu, có dùng

thuốc rượu kèm với thức ăn hay không)

Rượu làm tăng tác dụng của các thuốc ức chế Đ/v sự gắn kết / protein HT: có thể thay đổi do

TKTW như barbituric, benzodiazepin, anti H1… albumin máu

Chlorpropamid, Metronidazol, ketoconazol, Đ/v sự chuyển hóa: có nhiều ảnh hưởng quan trọng:

disulfiram… vs Rượu hội chứng Antabuse Uống 1 lượng rượu duy nhất (cấp tính) ức chế

(disulfiram): Đỏ mặt, tim chậm, tụt huyết áp, chóng enzyme gan

mặt, khó thở, tụt đường huyết, mờ mắt… Uống rượu thường xuyên (mạn tính) cảm ứng
enzym gan
90 92

23
 08/08/2021

Ảnh hưởng của rượu Ảnh hưởng của rượu

VD: paracetamol / người nghiện rượu dễ ngộ độc Hệ quả lâm sàng
NAPQI
Các thuốc kém chuyển hóa lần đầu ở gan + gắn
mạnh/pro HT thường nhạy cảm với hoạt tính men
gan do rượu
Cần lưu ý tương tác dược lực: rượu +
phenobarbital / antiH1 / BZD tăng hiệu lực ức
chế TKTƯ

93 95

Ảnh hưởng của rượu Ảnh hưởng của thức ăn

Một nghiên cứu cho thấy ảnh hưởng của rượu bia Thức ăn thay đổi SKD (hấp thu & HỨ VQLĐ)

dùng lượng thấp hàng ngày trên bệnh nhân sử dụng
warfarin.
Tăng hiệu lực chống đông của warfarin làm tăng
INR.
Các prenyl-flavonoid trong bia có thể làm giảm
chuyển hóa warfarin do ức chế CYP1A2 và CYP3A4
Sự ngưng sử dụng bia hàng ngày cho thấy hiệu lực
kiểm soát chống đông ở BN được cải thiện
Hấp thu:
Bữa ăn làm chậm sự làm rỗng dạ dày → làm chậm hấp thu
thuốc, tỷ lệ hấp thu có thể tăng, giảm hoặc không thay đổi
HỨ vượt qua lần đầu:
Thức ăn ảnh hưởng sự phân hủy thuốc ở dạ dày
Thức ăn gây c/ứng hoặc ư/chế men ruột, gan việc dùng
thuốc trong hay sau bữa ăn ảnh hưởng lên SKD (labetalol,
phenacetin…)
Hậu quả LS: ít nghiêm trọng

94 96

24
 08/08/2021

Sự hấp thu của thuốc sẽ Ảnh hưởng của thuốc lá

Giảm Chậm Tăng Không đổi

Aspirin Aspirin Carbamazepin Aspirin

Thuốc lá cảm ứng CYP1A1 & CYP1A2 (chất nền
Ampicillin Acid valproic Diazepam Ampicillin của 1A2 là olanzapine, theophyllin, warfarin,
Amoxicillin Amoxicillin Dicoumarol Amoxicillin
Cefalexin Cefalexin Labetalol Erythromycin clozapine…) → tăng chuyển hóa theophyllin
Doxycyclin Cimetidin Lithium Hydralazin
tăng Cl, giảm nồng độ và thời gian bán thải
Erythromycin Diclofenac Propoxyphen Glibenclamid
Isoniazid Digoxin Phenytoin Oxazepam theophyllin
Penicillin V Furosemid Propranolol Prednisolon
Ngừng thuốc lá cần 2 – 4 tuần để có sự giảm t/d
Tetracyclin Paracetamol Hydralazin Ranitidin
Rifampicin Metronidazol HCTZ Theophyllin cảm ứng men gan giảm liều theophyllin từ từ
Theophyllin

Ảnh hưởng của thức ăn / sự hấp thu thuốc 97 99

Ảnh hưởng của thuốc lá Ảnh hưởng của thuốc lá

Khói thuốc lá chứa ~ 40 – 50 chất gây ung thư Lạm dụng thuốc lá gây
Thuốc lá – Estrogen: nguy cơ tim mạch, đột quị, bài tiết corticoid tăng chuyển hóa thuốc
Nicotin gây ph.thích acid béo đẩy thuốc khỏi
nhồi máu cơ tim, huyết khối tăng lên khi người nơi gắn kết
nghiện thuốc lá dùng thuốc ngừa thai Giảm albumin/ máu
ure, uric acid & creatinine RLCN thận
Làm tăng Cl Không ảnh
thuốc hưởng Bảng: Ảnh hưởng của thuốc
Antipyrin Diazepam lá trên độ thanh lọc của một
Imipramin Pethidin
số chất
Pentazocin Phenytoin
Phenacetin Warfarin
Theophyllin Ethanol
98 100

25
 08/08/2021

Ảnh hưởng của thuốc lá

Hậu quả lâm sàng

Khó lập ngtắc chính xác trong trị liệu đv người
nghiện TL
Cần theo dõi trị liệu biện pháp thích hợp

101

26