09/03/2023

MỤC TIÊU HỌC TẬP

1. Trình bày được cơ chế tác dụng, tác dụng, tác dụng không
mong muốn và áp dụng điều trị:

- Lợi tiểu thiazide

- Lợi tiểu quai

- Lợi tiểu giữ kali

2. Phân biệt được sự khác nhau cơ bản giữa tác dụng dược lý của
THUỐC LỢI TIỂU lợi tiểu thiazid và lợi tiểu quai.
TS Mai Phương Thanh

1 2

THUỐC LỢI TIỂU THUỐC LỢI TIỂU

Phân loại thuốc lợi tiểu

Nhóm thuốc làm tăng lưu lượng nước tiểu,
phần lớn liên quan đến giảm tái hấp thu
tại các vị trí khác nhau của nephron
1. Tác động trực tiếp trên các tế bào của nephron
Na+ – Ống lượn gần: Chất ức chế carbonic anhydrase
– Quai Henle: Lợi tiểu quai
– Đoạn đầu ống lượn xa: Lợi tiểu thiazide
– Đoạn cuối ống lượn xa và ống góp: Lợi tiểu giữ kali
– Ống góp: Chất đối kháng vasopressin
2. Tác động gián tiếp thông qua điều chỉnh thành phần dịch
lọc cầu thận
– Lợi tiểu thẩm thấu

3 4

1
 09/03/2023

CHẤT ỨC CHẾ
THUỐC LỢI TIỂU
CARBONIC ANHYDRASE (CA)
Carbonic anhydrase
Phân loại thuốc lợi tiểu
1. Thuốc lợi tiểu làm giảm K+ máu (tăng thải trừ K+) • Enzym xúc tác sự chuyển hóa qua lại giữa CO2 và H2O

– Chất ức chế carbonic anhydrase và các ion phân ly của H2CO3 (tức là ion HCO3- và H+)
– Lợi tiểu quai
– Lợi tiểu thiazide
2. Thuốc lợi tiểu giữ K+ máu (giảm thải trừ K+)
3. Thuốc lợi tiểu thẩm thấu
• Phân bố: TB biểu mô ống lượn gần

• Vai trò: tái hấp thu NaHCO3 và thải trừ acid

5 6

CHẤT ỨC CHẾ CHẤT ỨC CHẾ

CARBONIC ANHYDRASE CARBONIC ANHYDRASE

Cơ chế tác dụng: Ức chế không cạnh tranh carbonic anhydrase

➠ ức chế tái hấp thu NaHCO3 và giảm bài
tiết acid tại ống lượn gần Tăng bài tiết Na+

Tăng bài tiết K+

TB biểu mô ống lượn gần
Tăng bài tiết HCO3-

Giảm bài tiết H+

Tăng nhẹ bài tiết Cl-

Tăng bài tiết phosphat

Ảnh hưởng đến bài tiết nước tiểu
(cơ chế chưa rõ)

NHE3: Na+-H+ antiporter (Na+-H+ exchanger type 3)

Tác dụng lợi tiểu giảm sau vài ngày điều trị
CA-IV: type IV carbonic anhydrase
CA-II: type II carbonic anhydrase

7 8

2
 09/03/2023

CHẤT ỨC CHẾ CHẤT ỨC CHẾ

CARBONIC ANHYDRASE (CA) CARBONIC ANHYDRASE
Tác dụng khác

Mắt
• Ức chế CA ở biểu mô thể mi →
Giảm sản xuất thủy dịch →
Giảm nhãn áp

TKTW
• Ức chế CA ở đám rối màng
mạch → Giảm sản xuất dịch não
tuỷ (CSF)

9 10

CHẤT ỨC CHẾ CHẤT ỨC CHẾ

CARBONIC ANHYDRASE CARBONIC ANHYDRASE

Chỉ định Chỉ định trong điều trị glôcôm

Lợi tiểu • Glôcôm góc mở
• Glôcôm góc đóng: dùng hạ nhãn áp trước phẫu thuật

Động kinh

Liệt chu kỳ có tính chất gia

đình (dichlorphenamide)
Hội chứng độ cao Dorzolamide Brinzolamide Acetazolamide Methazolamide Dichlorphenamide

(acetazolamide)
Glôcôm
Nhiễm kiềm chuyển hoá

11 12

3
 09/03/2023

CHẤT ỨC CHẾ CHẤT ỨC CHẾ

CARBONIC ANHYDRASE (CA) CARBONIC ANHYDRASE (CA)
Tác dụng không mong muốn Chống chỉ định
• Nhiễm toan chuyển hoá • Quá mẫn

• Sỏi thận: Muối calci phosphat tương đối khó • Xơ gan (chất ức chế CA gây kiềm hoá nước
tan ở nước tiểu có pH kiềm tiểu → giảm bài tiết NH4+ → tăng ammoniac

• Giảm kali máu máu và bệnh não gan)

• Buồn ngủ và dị cảm (thường gặp với liều cao • Nhiễm toan chuyển hoá hoặc hô hấp

acetazolamide) • Bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính nặng

• Phản ứng quá mẫn (sốt, phát ban, ức chế tủy

xương, viêm thận kẽ)

13 14

LỢI TIỂU QUAI (Loop Diuretics) LỢI TIỂU QUAI

• Thuốc lợi tiểu hiệu quả nhất
Cơ chế tác dụng
• Thuốc lợi tiểu trần cao (high-ceiling diuretics)

• Vị trí tác dụng: nhánh lên dày của quai Henle (TAL) ⤷ Ức chế Na+/K+/2Cl− cotransporter
(NKCC2 hoặc NK2CL) trên bề mặt
màng đỉnh TB biểu mô lòng ống tại
nhánh lên dày của quai Henle
• Tăng bài tiết Na+, tăng thể tích nước tiểu
• Tăng bài tiết K+
• Tăng bài tiết Ca2+, Mg2+

15 16

4
 09/03/2023

LỢI TIỂU QUAI (Loop Diuretics) LỢI TIỂU QUAI (Loop Diuretics)
Tác dụng khác Chỉ định
⤷ Furosemide ức chế yếu CA • Phối hợp với chế độ ăn hạn chế muối và với các
⤷ Cảm ứng sự biểu hiện của COX-2 → tăng tổng hợp PGE2 → thuốc lợi tiểu khác trong các tình trạng quá tải
tăng lưu lượng máu đến thận và MLCT muối và nước:
⤷ Ức chế sự vận chuyển muối vào macula densa → ức chế • Phù phổi cấp
feedback ống-cầu thận (TGF) ⇸ không làm giảm GFR • Suy tim mạn
• Xơ gan cổ chướng
⤷ Kích thích giải phóng renin
• Hội chứng thận hư, suy thận
⤷ Furosemide làm tăng mạnh dung lượng tĩnh mạch hệ thống
• Tăng huyết áp: Đơn trị liệu hoặc phối hợp với các
→ giảm áp lực đổ đầy thất trái
thuốc hạ HA khác, không phải là lựa chọn đầu tay
⤷ Liều cao ức chế sự vận chuyển điện giải ở nhiều mô khác
• Tăng calci máu (phối hợp truyền TM NaCl 0,9%)

17 18

LỢI TIỂU QUAI (Loop Diuretics) LỢI TIỂU QUAI

Chỉ định
Tác dụng không mong muốn
• Tăng kali máu (tăng kali máu nhẹ, sau khi xử trí
⤷ Độc tính trên tai
cấp tính tình trạng tăng kali máu nặng bằng • Dấu hiệu thường gặp: ù tai, giảm thính lực, điếc
các biện pháp khác) • Mất thính lực có thể phục hồi hoặc vĩnh viễn
− − − • Tăng nguy cơ:
• Điều trị nhiễm độc anion (Br , F , I ) (phối hợp
o Tiêm tĩnh mạch nhanh
với truyền dịch để ngăn giảm thể tích tuần
o Dùng chung với các thuốc khác gây độc cho tai (ví
hoàn) dụ, kháng sinh nhóm aminoglycoside).
• Acid ethacrynic là thuốc có khả năng gây điếc cao nhất.
• Ít gặp hơn ảnh hưởng đến chức năng tiền đình gây ra
chóng mặt

19 20

5
 09/03/2023

LỢI TIỂU QUAI LỢI TIỂU QUAI

Tác dụng không mong muốn
⤷ Tăng acid uric máu
• Cạnh tranh bài tiết với acid uric tại thận
• Tăng tái hấp thu acid uric liên quan đến giảm thể tích
tuần hoàn
➟ Gây ra hoặc làm trầm trọng thêm bệnh gút
⤷ Giảm thể tích tuần hoàn
• Giảm Na+ máu và thể tích tuần hoàn nhanh và mạnh →
giảm huyết áp, sốc, rối loạn nhịp tim
Tác dụng không mong muốn
⤷ Hạ kali máu
• Tăng lượng Na+ đến ống lượn xa và ống góp, hoạt hoá
renin → tăng bài tiết K+ và H+ vào nước tiểu → nhiễm
kiềm giảm kali máu
⤷ Hạ calci và magnesi máu
• Sử dụng lợi tiểu quai kéo dài cùng với chế độ ăn thiếu
calci, magnesi → hạ magnesi máu (nguy cơ loạn nhịp
tim) và hạ calci máu (hiếm khi dẫn tới cơn tetany)
• Hạn chế dùng lợi tiểu quai trên phụ nữ loãng xương
sau mãn kinh

21 22

LỢI TIỂU QUAI (Loop Diuretics) CÁC THIAZIDE

Chống chỉ định • Thuốc lợi tiểu được sử dụng rộng rãi nhất
• Vô niệu
• Vị trí tác dụng: ống lượn xa (DCT)
• Quá mẫn
• Thuốc lợi tiểu trần thấp (low ceiling diuretics): tăng
• (Tiền) Hôn mê gan
liều cao hơn liều điều trị thông thường không làm
• RL điện giải nặng tăng tác dụng lợi tiểu

• Bao gồm

- Lợi tiểu thiazide (thiazide diuretics) (dẫn xuất

benzothiadiazine)

- Lợi tiểu giống thiazide (thiazide-like diuretics)

23 24

6
 09/03/2023

CÁC THIAZIDE CÁC THIAZIDE

Cơ chế tác dụng
Các thiazide

R: Receptor
PTH: Parathyroid hormone
ATP:

25 26

CÁC THIAZIDE CÁC THIAZIDE

Chỉ định
Tác dụng
• Tăng huyết áp
• Thay đổi nồng độ ion trong nước tiểu
• Suy tim nhẹ (lợi tiểu quai thường dùng hơn)
↑Na+ • Phù kháng trị nghiêm trọng (metolazone, đặc
và Cl- ↑K+ ↑Mg2+ ↓Ca2+
biệt dùng phối hợp với lợi tiểu quai)
• Dự phòng hình thành sỏi tái phát trong tăng
calci niệu vô căn
↟ Thể tích
nước tiểu • Đái tháo nhạt do thận
• Giảm sức cản mạch ngoại vi do giãn cơ
trơn tiểu động mạch

27 28

7
 09/03/2023

CÁC THIAZIDE CÁC THIAZIDE

Tác dụng không mong muốn
• Hạ kali máu
o Thường gặp nhất, có thể gây nhiễm kiềm giảm clo máu
o Tương tác gây loạn nhịp ở BN đang dùng digoxin
• Hạ natri máu
o Nguyên nhân: tăng ADH do giảm thể tích tuần hoàn,
giảm khả năng pha loãng của thận, tăng cảm giác khát
o Dự phòng: giảm liều lợi tiểu và hạn chế uống nước
• Giảm thể tích ⤳ tụt HA tư thế, choáng váng
Tác dụng không mong muốn
• Tăng acid uric máu: thiazide cạnh tranh bài tiết với acid
uric qua hệ thống bài tiết acid hữu cơ
• Tăng calci máu
• Tăng đường huyết
o Xảy ra ở liều cao (liều HCTZ > 50 mg/ngày)
o Nguyên nhân: giảm bài tiết insulin (do kích thích kênh K+ nhạy
cảm với ATP trên TB 𝛽), giảm sử dụng glucose tại các mô
o Tăng nguy cơ với hạ kali máu
• Khác:
o Phản ứng dị ứng: nhạy cảm với ánh sáng, viêm da toàn thân, …
o Tăng LDL, cholesterol toàn phần, TG
o Rối loạn cương dương chủ yếu do giảm thể tích tuần hoàn

29 30

CÁC THIAZIDE LỢI TIỂU GIỮ KALI

Chống chỉ định • Potassium-sparing diuretics

• Quá mẫn với sulfonamide • Vị trí tác dụng: đoạn cuối ống lượn xa và ống

• Vô niệu góp (đặc biệt là ống góp ở vùng vỏ)

• Phân loại
• (Tiền) Hôn mê gan
• RL điện giải nặng Đối kháng
Chẹn kênh Na mineralcorticoid
biểu mô (ENaC)
receptor (MR)

Spironolactone,
Amiloride,
eplerenone,
triamteren
finerenone

31 32

8
 09/03/2023

LỢI TIỂU GIỮ KALI LỢI TIỂU GIỮ KALI

Tác dụng
Cơ chế tác dụng
• Tác dụng lợi tiểu nhẹ
• Ít hoặc không ảnh hưởng đến huyết
động của thận và TGF
Chẹn kênh Na biểu mô (ENaC)
• Giảm bài tiết H+, Ca2+, Mg2+
• Amiloride, triamteren • Đối kháng MR
⁃ Tác dụng phụ thuộc nồng độ
Tăng bài tiết Na+ aldosteron nội sinh
Đối kháng mineralcorticoid ⁃ Đối kháng progesteron và androgen
Tăng thể tích
receptor (MR) receptor → chứng vú to, giảm ham
nước tiểu muốn tình dục, RL kinh nguyệt
• Spironolactone, eplerenone, Giảm bài tiết K+ ⁃ Nồng độ spironolactone cao có thể ức
finerenone chế các steroid hydroxylase → cản trở
quá trình sinh tổng hợp steroid ⇐ Ít ý
nghĩa lâm sàng

33 34

LỢI TIỂU GIỮ KALI LỢI TIỂU GIỮ KALI

Tác dụng không mong muốn Đối kháng mineralcorticoid receptor (MR)
☛ Tăng kali máu:
Cơ chế • Đối kháng cạnh tranh
o Tăng mức độ nhẹ, trung bình, hoặc có thể đe doạ tính mạng
o Tăng nguy cơ trên BN bệnh thận, đang sử dụng các thuốc làm
tác dụng với aldosterone tại MR
giảm hoặc ức chế hoạt tính renin (chẹn 𝛃, NSAIDs, aliskiren)
hoặc angiotensin II (ACEIs, ARBs)
☛ Nhiễm toan chuyển hóa do giảm bài tiết H+ song song với K+
☛ Chứng vú to (spironolactone)
☛ Suy thận cấp: Sử dụng đồng thời triamterene với
indomethacin đã được báo cáo là gây ra suy thận cấp tính.
☛ Sỏi thận: Triamterene ít tan và có thể kết tủa trong nước Có ái lực với Không có ái lực
androgen với androgen
tiểu, gây ra sỏi thận receptor, receptor,
progesterone progesterone
receptor receptor

35 36

9
 09/03/2023

LỢI TIỂU GIỮ KALI LỢI TIỂU GIỮ KALI

Đối kháng mineralcorticoid receptor
Đối kháng mineralcorticoid receptor • Suy tim sung huyết: Thường phối hợp với các liệu pháp điều trị
suy tim khác ➙ tăng khả năng sống sót, kiểm soát phù, giảm
Đặc điểm Spironolactone Eplerenone Finerenone
nguy cơ nhập viện.
Non-steroid,
Bản chất Steroid
dihydropyridine • Tăng huyết áp: Liệu pháp bổ sung ở những BN không được kiểm
Chọn lọc MR + ++ +++ soát đầy đủ bằng các thuốc khác.
Ái lực với MR ++ + +++
• Phù liên quan đến xơ gan hoặc hội chứng thận hư không đáp
Tăng gấp 3-8 lần nguy cơ tăng kali
máu, 12,5 mg spironolactone dự
Nguy cơ cao hơn đáng
1,8-5,3% nguy ứng với việc hạn chế dịch và natri, và với các thuốc lợi tiểu khác
Nguy cơ tăng kali máu kể khi dùng liều vượt
kiến làm tăng kali huyết thanh cơ tăng kali máu • Cường aldosterone nguyên phát: Điều trị ngắn hạn trước phẫu
quá 100 mg/ngày
thêm 0,4 mEq/L
thuật, điều trị duy trì dài hạn
Phân bố, thận:tim 6:1 3:1 1:1
> 20 giờ • Finerenone: Điều trị bệnh thận mạn tính liên quan đến ĐTĐ typ
Thời gian bán thải 4-6 giờ 2-3 giờ
(chất chuyển hoá có hoạt tính) 2 (giai đoạn 3 và 4 với albumin niệu) ở người lớn ➙ giảm nguy
Thải trừ qua thận Chủ yếu 67% < 1% cơ suy giảm eGFR kéo dài, bệnh thận giai đoạn cuối, tử vong do
TDKMM trên sinh dục ++ + - tim mạch, NMCT không gây tử vong và nhập viện vì suy tim

37 38

LỢI TIỂU GIỮ KALI LỢI TIỂU GIỮ KALI

Chẹn kênh Na biểu mô Chẹn kênh Na biểu mô
• Phối hợp với thiazide hoặc các thuốc lợi tiểu
Cơ chế • Chẹn ENaC trên TB
tăng thải kali khác
tác dụng biểu mô ống góp
ü Suy tim sung huyết
ü Tăng huyết áp
ü Phù liên quan đến xơ gan (bao gồm cả cổ
Tăng độc tính trên
BN bệnh gan và trướng)
suy thận
• Hội chứng Liddle (đột biến tăng biểu hiện ENaC)

39 40

10
 09/03/2023

LỢI TIỂU GIỮ KALI ĐỐI KHÁNG VASOPRESSIN

Chống chỉ định
Vasopressin antagonists
• Quá mẫn

• Tăng kali máu • Cơ chế tác dụng chưa rõ

• Lithium nhiều TDKMM
• BN có nguy cơ tăng kali máu: suy thận, dùng
• Ít dùng
thuốc làm tăng kali máu, đang bổ sung K+

• Bệnh Addison (suy tuyến thượng thận)

• Dùng đồng thời với các thuốc ức chế mạnh

CYP3A4 (eplerenone, finerenone)

41 42

ĐỐI KHÁNG VASOPRESSIN ĐỐI KHÁNG VASOPRESSIN (ADH)

Các vaptan – Chỉ định
Các vaptan Vasopressin Vaptans
• Hội chứng bài tiết ADH không thích hợp (SIADH):
Tolvaptan thích hợp với BN điều trị ngoại trú
• Hạ natri máu do suy tim sung huyết, xơ gan:
Conivaptan thích hợp với BN suy tim sung huyết do tác
dụng không chọn lọc trên V1aR giúp giảm sức cản ngoại
vi và tăng cung lượng tim

• Bệnh thận đa nang di truyền trội NST thường

(Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease): Không
khuyến cáo dùng tolvaptan do nguy cơ tổn thương gan

43 44

11
 09/03/2023

ĐỐI KHÁNG VASOPRESSIN (ADH) ĐỐI KHÁNG VASOPRESSIN (ADH)

Các vaptan – TDKMM Các vaptan – Chống chỉ định
• Đái tháo nhạt do thận
• Quá mẫn
• Suy thận: lithium, demeclocycline

• Khác: • Vô niệu

⇾ Khô miệng, khát

• Giảm thể tích tuần hoàn hạ natri máu
⇾ Giảm thể tích tuần hoàn, hạ huyết áp
⇾ Hội chứng huỷ myelin thẩm thấu do điều chỉnh quá • Dùng đồng thời với chất ức chế mạnh CYP3A4
nhanh nồng độ natri huyết thanh (>12 mEq/L/24h)
⇾ Tolvaptan: Tăng enzyme gan ⥇ tránh sử dụng ở BN
mắc bệnh gan tiềm ẩn, bao gồm xơ gan

45 46

LỢI TIỂU THẨM THẤU LỢI TIỂU THẨM THẤU

Osmotic diuretics Tác dụng
• Lọc tự do tại cầu thận • Vị trí tác dụng: ống lượn gần, nhánh xuống quai Henle
• Tăng bài tiết gần như tất cả các chất điện giải qua nước tiểu,
• Ít hoặc không được tái hấp thu tại ống thận
bao gồm Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl−, HCO3- và phosphat.
• Tương đối trơ về mặt dược lý
• Tăng áp lực thẩm thấu trong lòng ống thận ⥅ Tăng thải trừ
nước nhiều hơn Na+ ⥅ Mất nước quá mức và tăng Na máu

47 48

12
 09/03/2023

LỢI TIỂU THẨM THẤU LỢI TIỂU THẨM THẤU

Chỉ định
• Giảm áp lực nội sọ và phù não
• Giảm áp lực nội nhãn
• Tăng bài tiết chất độc qua nước tiểu khi ngộ độc, bao gồm
tăng thải trừ thuốc (VD: salicylat, barbiturat, bromid,
lithium) khi quá liều
• Chẩn đoán tăng phản ứng phế quản (mannitol dạng hít)
• Thúc đẩy lợi tiểu trong dự phòng và/hoặc điều trị giai đoạn
thiểu niệu của suy thận cấp trước khi suy thận thiểu niệu
không hồi phục được hình thành
Tác dụng không mong muốn
• Tăng thể tích dịch ngoại bào, hạ natri máu → Nhức
đầu, buồn nôn, nôn, nặng thêm suy tim, gây phù
phổi cấp
• Dùng quá nhiều → Mất nước, tăng kali máu, tăng
natri máu
• Sử dụng trên BN suy thận nặng → Thuốc không
được bài tiết và bị giữ lại trong máu → Hạ natri máu
không kèm theo giảm ALTT huyết thanh
• Suy thận cấp gặp ở 6-7% BN điều trị với mannitol

49 50

LỢI TIỂU THẨM THẤU CÁC NHÓM THUỐC LỢI TIỂU

Chống chỉ định
• Quá mẫn
• Vô niệu
• Tổn thương hoặc RL chức năng thận tiến triển sau
khi bắt đầu điều trị, bao gồm tăng thiểu niệu và tăng
nitơ huyết
• Giảm thể tích máu nặng
• Suy tim nặng
• Tắc nghẽn mạch máu phổi hoặc phù phổi
• Chảy máu nội sọ ngoại trừ trong phẫu thuật mở sọ

51 52

13