Machine Translated by Google

CHƯƠNG

Thuốc lợi tiểu

Harlan E. Ives, MD, Tiến sĩ

NGHIÊN CỨU TRƯỜNG HỢP

Một người đàn ông 65 tuổi đến khoa cấp cứu với tình trạng khó thở nằm xuống. Dấu hiệu sinh tồn bao gồm huyết áp 190/140 mm Hg, mạch

trầm trọng. Vợ ông cho biết ông đã biết mình bị tăng huyết áp từ 120 nhịp/phút và nhịp thở 20/phút. Nghe phổi cho thấy tiếng

lâu nhưng chưa bao giờ có triệu chứng nên từ chối dùng thuốc hạ rhonchi lớn, nhưng điện tâm đồ âm tính ngoại trừ bằng chứng phì

huyết áp. Trong tháng vừa qua, bệnh nhân thấy phù mắt cá chân đại thất trái.

ngày càng tăng, giảm khả năng gắng sức và khó ngủ khi nằm, nhưng Anh ta được tiêm thuốc lợi tiểu vào tĩnh mạch và được đưa vào

bệnh nhân không báo cáo có cơn đau ngực hoặc khó chịu nào. Hiện phòng chăm sóc đặc biệt. Thuốc lợi tiểu nào sẽ thích hợp nhất cho

tại anh ấy bị phù nề ở đầu gối và rất khó chịu. trường hợp phù phổi cấp do suy tim của người đàn ông này?

Những độc tính có thể có của liệu pháp này là gì?

Những bất thường về thể tích dịch và thành phần điện giải là những can thiệp vào các thụ thể hormone trong tế bào biểu mô thận (thuốc

rối loạn lâm sàng phổ biến và quan trọng. Thuốc ngăn chặn các chức đối kháng vaptans hoặc vasopressin). Sinh lý học của từng đoạn
năng vận chuyển đặc biệt của ống thận là công cụ lâm sàng có giá trị nephron có mối liên hệ chặt chẽ với dược lý cơ bản của các thuốc tác
trong điều trị các rối loạn này. Mặc dù nhiều loại thuốc làm tăng động ở đó, điều này sẽ được thảo luận trong phần thứ hai. Phần thứ

lượng nước tiểu (thuốc lợi tiểu) đã được mô tả từ thời cổ đại, nhưng ba của chương mô tả các ứng dụng lâm sàng của thuốc lợi tiểu.
phải đến năm 1937, chất ức chế anhydrase carbonic mới được mô tả lần
đầu tiên và phải đến năm 1957, một loại thuốc lợi tiểu mạnh và hữu
■ VẬN CHUYỂN ỐNG THẬN
ích hơn nhiều (chlorothiazide) mới xuất hiện.

Về mặt kỹ thuật, “thuốc lợi tiểu” là chất làm tăng lượng nước
CƠ CHẾ
tiểu, trong khi “thuốc lợi tiểu” làm tăng bài tiết natri qua thận và

“thuốc lợi tiểu” làm tăng bài tiết nước không có chất tan. Bởi vì
ỐNG GẦN
thuốc lợi tiểu natri hầu như luôn làm tăng bài tiết nước nên chúng

thường được gọi là thuốc lợi tiểu. Thuốc lợi tiểu thẩm thấu và thuốc Natri bicarbonat (NaHCO 3), natri clorua (NaCl), glu-
đối kháng hormone chống bài niệu (xem Các tác nhân làm thay đổi bài cose, axit amin và các chất hòa tan hữu cơ khác được tái hấp thu
tiết nước) là các thuốc thủy sinh không trực tiếp bài niệu natri. thông qua hệ thống vận chuyển đặc hiệu ở ống lượn gần sớm (ống lượn
+
Chương này được chia thành ba phần. Phần đầu tiên đề cập đến các gần, PCT). Ion kali (K theo con đường cạnh tế ) được tái hấp thu qua

cơ chế vận chuyển chính ở ống thận. Nephron được chia về mặt cấu bào. Nước được tái hấp thu thụ động, duy trì độ thẩm thấu của dịch

trúc và chức năng thành nhiều đoạn ( Hình 15–1 Bảng 15–1 ). Một số ống lượn gần ở mức gần như không đổi. Khi dịch ống lượn được xử lý
autacoid, gây ,ra nhiều hiện tượng phức tạp trong các quá trình sinh dọc theo chiều dài của ống lượn gần, nồng độ trong lòng ống của các
lý thận (adenosine, prosta-glandin và urodilatin, một autacoid ở chất hòa tan này giảm tương ứng. phụ thuộc vào nồng độ inulin, một

thận có liên quan chặt chẽ với peptide natriuretic nhĩ), cũng được chất đánh dấu thực nghiệm được lọc nhưng không được ống thận tiết ra
thảo luận. Phần thứ hai mô tả dược lý học của thuốc lợi tiểu. Nhiều hay hấp thụ.
+
thuốc lợi tiểu phát huy tác dụng lên các protein vận chuyển màng đặc Khoảng 66% ion natri đã lọc (Na NaHCO, 60% nước, và ), 85% của
gần như toàn65%
+
hiệu trong tế bào biểu mô ống thận. Các thuốc lợi tiểu khác có tác bộ của
3 , Kglucose ,và axit amin đã lọc được tái hấp thu ở
dụng thẩm thấu ngăn cản sự tái hấp thu nước (mannitol), ức chế enzyme ống lượn gần.
(acetazolamide), hoặc

251
Machine Translated by Google

252 PHẦN III Thuốc tim mạch-thận

gần phức NaHCO3 NaCl NaCl Ca2+

Xa xôi phức tạp
tạp (+PTH) ống nhỏ
ống nhỏ
1

Gần 4
ống thẳng

7 K
+
7
K+
H+
2
Ca2+
Sưu tập
cầu thận H2O 7
Mg2+ ống nhỏ

Na+
? 4 5 NaCl
vỏ não
K
+
3
(+aldosteron)
Tủy ngoài 2Cl

K+

Thuốc lợi tiểu H+

Dày
7
1 Acetazolamid
tăng dần
chân tay

2 Chất thẩm thấu (mannitol)

6
H2O
Gầy (+ADH)
3 Thuốc vòng (ví dụ, furosemide)
giảm dần
chân tay
Sưu tập
4 Thiazide
2 ống dẫn

5 Thuốc đối kháng Aldosterone 2

H2O Gầy

6 chất đối kháng ADH tăng dần

chân tay

7 Adenosine Vòng lặp của

Henle
Tủy trong

HÌNH 151 Hệ thống vận chuyển ở ống thận và vị trí tác dụng của thuốc lợi tiểu. ADH, hormone chống bài niệu; PTH, hormone tuyến cận giáp.

BẢNG 151 Các phân đoạn chính của nephron và chức năng của chúng.

Các chất vận chuyển chính

Nước và mục tiêu ma túy tại
Bộ phận Chức năng Tính thấm Màng đỉnh Thuốc lợi tiểu có tác dụng chính

cầu thận Hình thành dịch lọc cầu thận Cực kỳ cao Không có Không có

Ống lượn gần (PCT) Tái hấp thu 65% Na+ /K+ / đã lọc Rất cao Na/H1 (NHE3), anhydrase anhydrase cacbonic
CA2+, và Mg2+ ; 85% NaHCO3 và gần 100% cacbonic chất ức chế

glucose và axit amin. Tái hấp thu Thuốc đối kháng

đẳng trương của nước. Adenosine (đang được điều tra)

Ống lượn gần, đoạn thẳng Bài tiết và tái hấp thu các axit và Rất cao Chất vận chuyển axit (ví Không có

bazơ hữu cơ, bao gồm axit uric và hầu hết dụ axit uric) và bazơ
các thuốc lợi tiểu

Chi xuống mỏng của Tái hấp thu nước thụ động Cao Aquaporin Không có

Vòng lặp Henle

Chi tăng dần dày của Tái hấp thu tích cực 15–25% Rất thấp Na/K/2Cl (NKCC2) Thuốc lợi tiểu quai

Vòng Henle (TAL) đã lọc Na+ /K+ /Cl ; sơ trung

tái hấp thu Ca2+ và Mg2+

Ống lượn xa Tái hấp thu tích cực 4–8% lượng đã lọc Rất thấp Na/Cl (NCC) Thiazide
(DCT) Na+ và Cl ; Tái hấp thu Ca2+ dưới sự
kiểm soát của hormone tuyến cận giáp

Ống góp vỏ não Tái hấp thu Na+ (2–5%) kết hợp với K+ Biến2 Kênh Na (ENaC), kênh Thuốc lợi tiểu tiết kiệm K+

(CCT) và bài tiết H+ K, 1 H+ Thuốc đối kháng

chất vận chuyển, 1 aquaporin Adenosine (đang được điều tra)

Ống góp tủy tái hấp thu nước dưới sự kiểm soát của vasopressin Biến2 Aquaporin Thuốc đối kháng vasopressin

1Không phải là mục tiêu của các loại thuốc hiện có.

2Được kiểm soát bởi hoạt động vasopressin.

Machine Translated by Google

CHƯƠNG 15 Thuốc lợi tiểu 253

Trong số các chất hòa tan được tái hấp thu ở ống lượn gần, do đó ống thận phụ thuộc vào hoạt động của carbonic anhydrase.
chất có tác dụng lợi tiểu tốt nhất là NaHCO và
3
NaCl. Trong số Enzyme này có thể bị ức chế bởi acetazolamide và các chất ức chế
các thuốc lợi tiểu hiện có, chỉ có một nhóm (thuốc ức chế anhydrase carbonic khác.
anhydrase carbonic, ngăn chặn sự tái hấp thu NaHCO 3 ) hoạt Adenosine, được giải phóng do thiếu oxy và tiêu thụ ATP, là
động chủ yếu trong PCT. Do lượng lớn NaCl được hấp thụ ở đoạn một phân tử có bốn thụ thể khác nhau và có tác dụng phức hợp
+
này, một loại thuốc đặc biệt ngăn chặn sự hấp thu NaCl ở ống lên sự vận chuyển Na ở một số đoạn của nephron.
lượn gần có thể là một thuốc lợi tiểu đặc biệt mạnh. Mặc dù nó làm giảm mức lọc cầu thận (GFR) để giảm mức tiêu thụ
Thuốc đối kháng thụ thể Adenosine, hiện đang được nghiên cứu năng lượng của thận, adenosine thực sự làm tăng tái hấp thu gần
+
lâm sàng chuyên sâu, hoạt động chủ yếu trong PCT và dường như của Na nhóm thuốc mới, thông qua việc kích thích hoạt động NHE3. MỘT

tạo ra NaCl, thay vì thuốc lợi tiểu

3 NaHCO. Sự tái hấp thu natri thuốc đối kháng thụ thể adenosine A1 , gần đây đã được phát
+ +
bicarbonate bởi PCT được bắt đầu bằng hoạt động của chất /H hiện là làm giảm đáng kể cả hoạt động NHE3 ở ống lượn gần và
trao đổi Na (NHE3) nằm trong màng tế bào của tế bào biểu mô ống tái hấp thu NaCl ở ống góp và có tác dụng vận mạch mạnh mẽ
lượn gần ( Hình 15–2 ). Hệ thống vận tải này trong vi mạch thận (xem bên dưới, phần Autacoids, Dược lý học
+
tem cho phép đi vào tế bào từ lòng ống vào ) từ bên trong của thuốc lợi tiểu, và phần Suy tim).
+
Na trao đổi proton (H tế bào. Như trong tất cả các phần
+ +
của nephron, Na /K -ATPase ở màng đáy Vì HCO và các chất hữu cơ đã được loại bỏ phần lớn
3
+
bơm Na được tái hấp thu, vào kẽ để duy trì khỏi dịch ống thận ở đoạn cuối ống lượn gần, dịch lòng ống còn
+ +
Na lumen nội bào thấp sự tập trung. H được tiết vào lại chứa chủ yếu là NaCl. Dưới những điều kiện này, Na
+ +
kết hợp với bicarbonate (HCO 3 ) để tạo thành H 2CO 3 (xe hơi- sự tái hấp thu vẫn tiếp tục, nhưng H được tiết ra bởi
+ + +
và H
axit bonic), được khử nước nhanh chóng thành CO O bởi2 anhydrase
2
Đã /H chất trao đổi không còn có thể liên kết với HCO3 . H miễn phí nguyên nhân

carbonic. Carbon dioxide được tạo ra do sự khử nước của H đi vào tế pH trong lòng giảm, kích hoạt trao đổi Cl /bazơ /H được xác
+ +
bào CO
2 ống 3lượn gần bằng cách khuếch tán đơn giản, sau đó nó được ( Hình 15–2 ). Hiệu ứng ròng của Na song song định kém và trao
hydrat hóa trở lại H cũng được tạo2CO
điều3 , kiện thuận lợi bởi carbonic đổi Cl - /bazơ là tái hấp thu NaCl. Cho đến nay, không có thuốc
+
anhydrase nội bào. Sau khi H phân ly là 2
CO 3 ,
chữ H lợi tiểu nào được biết là có tác dụng lên quá trình liên kết này.
+ +
Na có sẵn để vận chuyển được /H trao đổi và HCO 3 Nước được tái hấp thu trong PCT để đáp ứng với lực thẩm
vận chuyển ra khỏi tế bào bằng chất vận chuyển màng đáy (Hình thấu, do đó độ thẩm thấu của dịch lòng gần như không đổi dọc
15–2). Tái hấp thu bicarbonate ở đầu gần theo chiều dài của nó và chất tan không thấm như inulin tăng
nồng độ khi nước được tái hấp thu. Nếu một lượng lớn chất tan
không thấm như mannitol (thuốc lợi tiểu thẩm thấu) có trong
dịch ống, sự tái hấp thu nước sẽ làm cho nồng độ của chất tan
Gần
Lumen- quâ n la i vơ i nhau máu kẽ tăng lên, do đó khi nồng độ muối giảm hơn nữa, quá trình tái
nước tiểu ống nhỏ
hấp thu nước sẽ bị ngăn cản.
Hệ thống bài tiết axit hữu cơ nằm ở 1/3 giữa đoạn thẳng của
Na+
ống lượn gần (đoạn S 2 ). Các hệ thống này tiết ra nhiều loại
NHE3
ATP axit hữu cơ (axit uric, thuốc chống viêm không steroid [NSAID],
Na+
K+ thuốc lợi tiểu, kháng sinh, v.v.) vào dịch lòng từ máu. Do đó,
+ –
HCO3 – + H+ H + HCO3 các hệ thống này giúp đưa thuốc lợi tiểu đến phía trong ống
thận, nơi hầu hết chúng hoạt động. Hệ thống bài tiết bazơ hữu
Na+
H2CO3 cơ (creatinine, choline, v.v.) cũng có mặt ở giai đoạn đầu (S
H2CO3
1) và giữa (S 2) các đoạn của ống lượn gần.

+ CA CÁI ĐÓ

H2O + CO2 CO2 + H2O VÒI HENLE

Cl–
Tại ranh giới giữa sọc bên trong và bên ngoài của hành tủy bên
Căn cứ- ngoài, ống lượn gần đổ vào nhánh xuống mỏng của quai Henle.
Nước được rút ra từ nhánh xuống của vòng này nhờ lực thẩm thấu
được tìm thấy trong kẽ tủy ưu trương. Giống như ở ống lượn gần,
các chất hòa tan trong lòng ống không thấm nước như mannitol
+/H +
HÌNH 152 Tái hấp thu Na và trao đổi (thông qua NHE3)
cản trở quá trình hút nước này và do đó có hoạt tính ngậm nước.
bicarbonate ở màng đỉnh ở tế bào ống lượn gần.
+/K + Nhánh lên mỏng tương đối không thấm nước nhưng lại thấm được
-ATPase có mặt ở màng đáy để duy trì
một số chất hòa tan.
Nồng độ natri và kali nội bào ở mức bình thường.
Do sự cân bằng nhanh chóng nên nồng độ của các chất hòa tan Nhánh lên dày (TAL), đi theo nhánh mỏng của quai Henle, tái

trong dịch kẽ và trong máu gần như bằng nhau. Carbonic anhydrase hấp thu tích cực NaCl từ lòng (khoảng 25% natri đã lọc), nhưng

(CA) được tìm thấy ở các vị trí khác ngoài viền bàn chải của màng không giống như ống lượn gần và nhánh xuống mỏng của quai Henle,
tủy. nó gần như không thấm nước.
Machine Translated by Google

254 PHẦN III Thuốc tim mạch-thận

Dày Xa
tăng dần quâ n la i vơ i nhau

Lumen- máu kẽ Lumen- máu kẽ

chân tay ống nhỏ
nước tiểu nước tiểu

NKCC2 NCC

Na+ Na+ Na+ Na+

+
K ATP ATP
+ +
2Cl– K Cl– K

+
K + R PTH
+
(+) Tiềm năng K
Cl– Ca2+
Ca2+
Mg2+ , Ca2+

Ca2+
HÌNH 153 Con đường vận chuyển ion qua màng đáy và
màng đáy của tế bào chi lên dày. Điện thế dương lumen ATP
+ khuếch
được tạo ra bởi sự tái hấp thu tán ngược dẫn động hóa trị hai Na+H +

cation K (và hóa trị một) thông qua con đường cạnh tế bào.
NKCC2 là chất vận chuyển chính trong màng tế bào.

HÌNH 154 Con đường vận chuyển ion qua màng đáy và
màng đáy của tế bào ống lượn xa. Như trong tất cả
Do đó, tái hấp thu muối trong TAL làm loãng dịch ống và nó được
tế bào hình +/K +
gọi là đoạn pha loãng. Các phần tủy của TAL góp phần gây tăng ATPase có mặt ở màng đáy.
ống, Na NCC là chất vận chuyển natri và clorua chính trong màng
trương lực tủy và do đó cũng đóng vai trò quan trọng trong việc
tế bào. (R, thụ thể hormone tuyến cận giáp [PTH].)
cô đặc nước tiểu qua ống góp.
Hệ thống vận chuyển NaCl trong màng tế bào của TAL là cơ quan
+ +
đồng vận chuyển
/K Na
/2Cl
(được gọi là NKCC2 hoặc NK2CL)
( Hình 15–3 ). Chất vận chuyển này bị chặn có chọn lọc bởi các thuốc HỆ THỐNG THU ỐNG
lợi tiểu được gọi là thuốc lợi tiểu “quai” (xem phần sau của chương).
+ +
/K chất
Mặc dù /2Clvận chuyển Na tự nó trung hòa về điện (hai cation và hai Hệ thống ống góp nối DCT với bể thận và niệu quản bao gồm một số
anion được đồng vận chuyển), hoạt động của chất vận chuyển góp phần đoạn ống nối tiếp nhau: ống nối, ống góp và ống góp (được hình
+
ute đến dư thừa K tích lũy trong tế bào. Sự khuếch tán ngược lại của điều này thành do sự kết nối của hai hoặc nhiều ống góp).
+
K vào trong lòng ống gây ra một điện thế dương trong lumen cung
cấp động lực cho sự tái hấp thu các cation—bao gồm magie và canxi Mặc dù các đoạn ống này có thể khác biệt về mặt giải phẫu, nhưng

—thông qua con đường cạnh tế bào.
Do đó, sự ức chế vận chuyển muối trong TAL bằng thuốc lợi tiểu
quai, làm giảm điện thế dương tính trong lòng, gây ra sự gia tăng
bài tiết qua nước tiểu các cation hóa trị hai ngoài NaCl.
sự phân chia sinh lý diễn ra từ từ hơn, và về mặt hoạt động lợi
tiểu, dễ dàng hình dung phức hợp này như một đoạn đơn lẻ của
nephron chứa nhiều loại tế bào riêng biệt. Hệ thống ống góp chỉ
chịu trách nhiệm tái hấp thu 2-5% NaCl ở thận. Mặc dù đóng góp
nhỏ này nhưng nó đóng một vai trò quan trọng trong sinh lý thận

ỐNG TUYỆT VỜI Ở NGOÀI và tác dụng lợi tiểu. Là nơi cuối cùng của quá trình tái hấp thu
NaCl, hệ thống thu thập chịu trách nhiệm điều chỉnh chặt chẽ
+
Chỉ có khoảng 10% NaCl đã lọc được tái hấp thu ở ống lượn xa tập trung-
lượng dịch cơ thể và xác định nồng độ NaCl cuối cùng
(DCT). Giống như TAL của quai Henle, đoạn này tương đối không trong nước tiểu. Hơn nữa, hệ thống thu thập là nơi mà các loại
thấm nước và sự tái hấp thu NaCl làm loãng dịch ống thận hơn nữa. khoáng chất có ảnh hưởng đáng kể. Cuối cùng, đây là nơi thận bài
+
Cơ chế chuyển hóa NaCl tiết K quan trọng nhất và là nơi mà hầu như tất cả những thay đổi
+ +
cổng trong DCT là Na và Cl trung hòa điện với thiazide - về cân bằng K do thuốc lợi tiểu gây ra đều xảy ra.
người đồng vận chuyển (NCC, Hình 15–4 ). Cơ chế tái hấp thu NaCl trong hệ thống ống góp khác với cơ chế
+
Bởi vì K không tái chế qua màng đỉnh của DCT như trong TAL, được tìm thấy ở các đoạn ống khác. Các tế bào chính là vị trí
+ +
không có tiềm năng dương quang trong đoạn này, và Ca và Mg không , K tế
chính của vận chuyển Na và nước (Hình 15–5 và 15–6), và các ,
2+ 2+
bị lực điện đẩy ra khỏi lòng ống. Thay vào đó, Ca được tế bào bào xen kẽ (α, β) là vị trí chính của H (tế bào α) hoặc
2+ +
biểu mô DCT hấp thụ thông qua Na cơ bản ở đỉnh đang tích cực bicarbonate (β
2+
Ca thu hồi kênh tế bào) bài tiết. Các tế bào xen kẽ α và β rất giống nhau, ngoại
+ 2+ +
/Ca và trao đổi ( Hình 15–4 ). Quá trình này là trừ vị trí màng của bộ trao đổi H bị đảo -ATPase và Cl/HCO
3
được điều hòa bởi hormone tuyến cận giáp. ngược. Tế bào chính không có tế bào đỉnh
Machine Translated by Google

CHƯƠNG 15 Thuốc lợi tiểu 255

Lumen-
Sưu tập máu kẽ
tăng điện thế xuyên biểu mô và tăng mạnh cả Na
nước tiểu ống nhỏ + +
tái hấp thu và K Hệ bài tiết.

thống ống góp cũng là nơi xác định nồng độ nước tiểu cuối cùng.
Cl–
Ngoài vai trò kiểm soát sự hấp thụ Na và bài tiết K ( Hình 15–5 ),
Ô chính + +
các tế bào chính còn chứa một hệ thống điều hòa các kênh nước ( Hình

ENaC Aldosterone 15–6 ). Hormon chống bài niệu (ADH, còn được gọi là arginine
+ R
vasopres-sin, AVP) kiểm soát tính thấm của các tế bào này với nước
Na+ bằng cách điều chỉnh việc đưa các kênh nước được hình thành trước
+ (aquaporin-2, AQP2) vào màng đỉnh. Các thụ thể Vasopressin trong hệ
Na+
thống mạch máu và hệ thần kinh trung ương (CNS) là thụ thể V1 , và
K+
ATP
ở thận là thụ thể V2 . Các thụ thể V 2 hoạt động thông qua quá
K+ trình kết hợp G pro-tein, qua trung gian cAMP. Khi không có ADH,

ống góp (và ống dẫn) không thấm nước và tạo ra nước tiểu loãng. ADH
làm tăng đáng kể tính thấm nước và điều này dẫn đến sự hình thành
Ô xen kẽ nước tiểu cuối cùng đậm đặc hơn. ADH cũng kích thích đưa các phân
tử UT1 vận chuyển urê vào màng đỉnh của các tế bào ống góp trong
–
HCO3 tủy.
ATP
Cl–
H+
Nồng độ urê trong tủy đóng vai trò quan trọng trong việc duy trì
nồng độ thẩm thấu cao của tủy và nồng độ của nước tiểu. Sự tiết

ADH được điều hòa bởi độ thẩm thấu huyết thanh và trạng thái thể
HÌNH 155 Con đường vận chuyển ion qua màng đáy và màng
tích. Một nhóm thuốc mới, vaptans (xem phần Các tác nhân làm thay
đáy của ống góp và tế bào ống góp.
Na khuếch tán vào trong + đổi bài tiết nước), là chất đối kháng ADH.
thông qua kênh natri biểu mô (ENaC) để lại điện

thế lumen âm, thúc đẩy tái hấp thu Cl -

và dòng chảy của K+. (R, thụ thể aldosterone.)

Lumen- Sưu tập máu kẽ

nước tiểu ống nhỏ

+
hệ thống đồng vận chuyển cho và các ion khác, không giống như các tế bào ở các nơi khác

các đoạn nephron Na. Màng tế bào chính có các kênh ion Na riêng
+ +
biệt. Vì các kênh này
và loại
K trừ anion, AQP2
+ +
vận chuyển Na hoặc K
dẫn đến một sự chuyển động ròng của điện tích trên
+
qua màng. Vì Na chiếm ưu thế đi vào tế bào chính trước khi tiết
+ H2O R
nên điện thế âm K vào trong lòng, cường độ 10–50 mV lumen-

phát triển. Natri đi vào tế bào chính từ dịch ống thận sau đó được
vận chuyển trở lại máu thông qua Na cơ bản.
+ +
/K -ATPase (Hình 15–5). Điện thế
H2O
âm lumen 10–50 mV thúc đẩy vận chuyển Cl trở lại máu thông qua
V2V2
con đường cạnh tế bào và kênh hút. Vì vậy, K giao hàng cho
+ +
ra khỏi tế bào qua màng đỉnh K trại R ADH
+
có mối liên hệ quan trọng giữa hệ thống ống góp +
+
Na và sự bài tiết K .
+ H2O
Thuốc lợi tiểu ngược dòng làm tăng được phân phối đến trang web này và
+ +
bài tiết Na K. Nếu Na cải tiến được phân phối đến hệ thống thu thập với

anion không thể được tái hấp thu dễ dàng như Cl (ví dụ HCO3dấu ),
+ AQP3,4
sự bài tiết được tăng cường.
điện thế âm lumen tăng lên và K AQP2
Cơ chế này kết hợp với tăng tiết aldosterone H2O
+ H2O
do giảm thể tích, là cơ sở gây lãng phí K do thuốc lợi tiểu. Thuốc

đối kháng adenosine, hoạt động ngược dòng ở ống lượn gần và cả ở
HÌNH 156 Vận chuyển nước qua màng đáy và màng đáy của
ống góp, có lẽ là thuốc lợi tiểu duy nhất vi phạm nguyên tắc này tế bào ống góp. Ở trên, tính thấm nước thấp tồn tại khi
+
(xem bên dưới). Tái hấp thu Na qua kênh Na biểu mô (ENaC) và sự bài không có hormone chống bài niệu (ADH). Bên dưới, với
+
là
tiết K kết hợp của nó được điều hòa bởi aldosterone. Hormon sự hiện diện của ADH, aquaporin được đưa vào màng đỉnh,
steroid này, thông qua hoạt động phiên mã gen, làm tăng hoạt động làm tăng đáng kể tính thấm nước. (AQP2, kênh nước
của cả kênh màng đỉnh và kênh Na cơ bản. aquaporin đỉnh; AQP3,4, kênh nước aquaporin cơ -2 bình
,
+ +
/K -ATPase. Điều này dẫn đến một bản; V pressin
2 thụ thể.)
V
Machine Translated by Google
256 PHẦN III Thuốc tim mạch-thận
TỰ ĐỘNG THẬN
Một số hợp chất được sản xuất tại địa phương có tác dụng sinh lý trong
thận và do đó được gọi là các yếu tố tự động hoặc cận tiết. Một số
autacoid này (adenosine, prostaglandin và urodilatin) dường như có tác
dụng quan trọng đối với dược lý của thuốc lợi tiểu. Vì những tác dụng
này rất phức tạp nên chúng sẽ được xử lý độc lập với từng đoạn ống
riêng lẻ đã thảo luận ở trên.
Adenosine
Adenosine là một ribonucleoside không được phosphoryl hóa, hoạt động ở
thận đã được nghiên cứu chuyên sâu. Giống như ở tất cả các mô, nồng độ
adenosine ở thận tăng lên để đáp ứng với tình trạng thiếu oxy và tiêu
thụ ATP. Ở hầu hết các mô, tình trạng thiếu oxy dẫn đến giãn mạch bù
trừ và nếu cung lượng tim đủ sẽ làm tăng lưu lượng máu. Thận có các yêu
cầu khác nhau vì lưu lượng máu tăng dẫn đến tăng GFR và cung cấp chất
tan đến ống thận nhiều hơn. Sự phân phối tăng lên này sẽ làm tăng hoạt
động của ống thận và tiêu thụ ATP. Ngược lại, ở thận thiếu oxy, ade-
nosine thực sự làm giảm lưu lượng máu và GFR. Bởi vì vùng tủy luôn bị
thiếu oxy nhiều hơn vùng vỏ nên sự tái hấp thu adenosine do dòng chảy
ở vỏ não bị giảm, do đó việc vận chuyển đến các vùng tủy sẽ còn giảm
+
tăng Na hơn nữa. Và
Có bốn thụ thể adenosine riêng biệt (A), tất cả 1 , 2a , 2b ,
3đều được tìm thấy ở thận. Tuy nhiên, vấn đề
Rất có thể chỉ có một trong số này 1
(A) có tầm quan trọng đối với dược lý học
của thuốc lợi tiểu. Thụ thể adenosine A1 được tìm thấy trên động mạch
hướng tâm trước cầu thận, cũng như PCT và hầu hết các đoạn ống thận
khác. Adenosine được biết là có ảnh hưởng đến việc vận chuyển ion trong
PCT, TAL ở tủy và ống góp. Ngoài ra, adenosine (thông qua thụ thể A1
trên động mạch hướng tâm) làm giảm lưu lượng máu đến cầu thận (và GFR)
và cũng là phân tử truyền tín hiệu quan trọng trong quá trình phản hồi
ống thận cầu thận (xem bên dưới, phần Suy tim).
Ngoài tác dụng lên GFR, adenosine còn làm thay đổi đáng kể
+ Ba chất trong nhóm này đang được sử dụng lâm sàng hoặc đang được nghiên
Đã vận chuyển ở nhiều phân khúc. Ở ống lượn gần, adenos-ine có tác
dụng hai pha đối với hoạt động NHE3: tăng cường ở nồng độ thấp và ức
chế ở nồng độ rất cao.
Tuy nhiên, thuốc đối kháng thụ thể adenosine thường được cho là có tác
dụng ngăn chặn sự tăng cường hoạt động NHE3 và do đó có tác dụng lợi
tiểu (xem bên dưới). Điều đặc biệt thú vị là không giống như các thuốc
lợi tiểu khác hoạt động ngược dòng ống góp, thuốc đối kháng adenosine
không gây lãng phí K. Phát hiện quan trọng này cho thấy rằng ngoài tác
dụng của chúng đối với sự bài tiết ở ống thận.
+
NHE3, chất đối kháng adenosine cũng phải làm cùn ống
góp vỏ não K. Các thụ thể Adenosine A1 đã được tìm thấy ở ống góp,
nhưng cơ chế chính xác mà adenosine làm giảm K
+
bài tiết không được hiểu rõ.
TUYỆT VỜI
Prostaglandin là các autacoid đóng góp quan trọng vào sinh lý thận và
chức năng của nhiều cơ quan khác (xem Chương 18). Năm phân nhóm
prostaglandin (PGE
2 ,
PGF và Thromboxan [TXA
2a , 2] được tổng hợp ở thận
và có các thụ thể trong cơ quan này. Vai trò của một số thụ thể này
trong sinh lý thận vẫn chưa được hiểu rõ hoàn toàn. Tuy nhiên, PGE 2
, (hoạt động trên EP) đã đượcEP chứng
1 , 3 , và minh
có thể
là cả
có EP
vai 2trò trong hoạt động
của một số thuốc lợi tiểu. Trong số nhiều tác dụng của nó, có sự tái
+
cùnTAL
hấp thu PGE trong Na của vòng Henle và vận chuyển nước qua trung gian
2
ADH trong ống góp. Những tác dụng này của PGE góp phần đáng kể vào hiệu
quả lợi tiểu của thuốc lợi tiểu quai. Do đó, việc ức chế tổng hợp
2
prostaglandin bằng NSAID có thể cản trở hoạt động lợi tiểu quai.
PEPTIDES
Ngày càng có nhiều sự quan tâm đến các peptide bài niệu natri (ANP,
BNP và CNP, xem Chương 17), chúng gây ra bài niệu natri thông qua một
số cơ chế khác nhau. ANP và BNP được tổng hợp ở tim, trong khi CNP chủ
yếu đến từ CNS. Một số peptide này có cả tác dụng lên mạch máu (xem
Chương 17) và tác dụng vận chuyển natri ở thận, góp phần gây ra chứng
tăng natri niệu. Peptide natriuretic thứ tư, urodilatin, có cấu trúc
rất giống ANP nhưng được tổng hợp và hoạt động chỉ ở thận. Urodilatin
được tạo ra ở các tế bào biểu mô ống lượn xa và làm giảm sự tái hấp
thu Na thông qua tác động lên các kênh hấp thu Na và
+ +
+ +
Đã /K -ATPase ở hệ thống ống góp hạ lưu. Ngoài ra, thông qua tác động
lên cơ trơn mạch máu, nó làm giảm sự hướng tâm của cầu thận và tăng
MỘT
A
trương lực vận mạch của cầu thận đi. Những tác động này gây ra sự gia
tăng GFR, làm tăng thêm hoạt động thải natri. Ularitide là một peptide
tái tổ hợp bắt chước hoạt động của urodilatin. Nó hiện đang được nghiên
cứu kỹ lưỡng và có thể được đưa vào sử dụng lâm sàng trong tương lai
gần.
Các peptide tim ANP và BNP có tính chất hệ thống và ANP rõ rệt.
còn được gọi là NPR
tác dụng mạch máu. Các thụ thể ANP MỘT
B ,
MỘT
và NPR là Bcác
, phân tử xuyên màng có hoạt tính xúc tác guanylyl cyclase
ở vùng tế bào chất. Điều đáng quan tâm là cả hai peptide đều làm tăng
GFR thông qua tác động lên trương lực vận mạch tiểu động mạch cầu thận
và cũng thể hiện hoạt động lợi tiểu. CNP có rất ít hoạt tính lợi tiểu.
cứu: nesiritide (BNP), carperitide (ANP, chỉ có ở Nhật Bản) và ular-
itide (urodilatin, đang được nghiên cứu). Ularitide tiêm tĩnh mạch đã
được nghiên cứu rộng rãi để sử dụng trong bệnh suy tim cấp. Nó có thể
cải thiện đáng kể các thông số tim mạch và thúc đẩy lợi tiểu mà không
làm giảm độ thanh thải creatinine. Cũng có bằng chứng cho thấy nesitiide
(mô phỏng BNP) có thể tăng cường hoạt động của các thuốc lợi tiểu khác
đồng thời giúp duy trì chức năng thận ổn định.
■ DƯỢC CƠ BẢN
THUỐC LƯỠI TIỂU
ANHYDRA CARBONIC
chất ức chế
Carbonic anhydrase hiện diện ở nhiều vị trí của nephron, nhưng vị trí
chủ yếu của enzyme này là ở các tế bào biểu mô của
PGI PGD PCT (Hình 15–2), trong đó nó xúc tác quá trình khử nước của H2 CO
2 , 2 ,
3
Machine Translated by Google

CHƯƠNG 15 Thuốc lợi tiểu 257

2 ở màng tế bào và bù nước CO thành CO 2 đến BẢNG 153 Thuốc ức chế carbonic anhydrase dùng đường uống
H2 _ CO 3 trong tế bào chất như đã mô tả trước đây. Bằng cách ngăn chặn trong điều trị bệnh tăng nhãn áp.

carbonic anhydrase, chất ức chế làm giảm sự tái hấp thu NaHCO 3 và gây
lợi tiểu. Thuốc Liều uống thông thường

Thuốc ức chế anhydrase carbonic là tiền thân của thuốc lợi tiểu hiện
Dichlorphenamid 50 mg 1–3 lần mỗi ngày

đại. Chúng được phát hiện vào năm 1937 khi người ta phát hiện ra rằng Methazolamid 50–100 mg 2–3 lần mỗi ngày

sulfonamid có tác dụng kìm khuẩn gây ra tình trạng lợi tiểu kiềm và

nhiễm toan chuyển hóa tăng clo máu. Với sự phát triển của các thuốc mới

hơn, chất ức chế anhydrase carbonic hiện nay hiếm khi được sử dụng làm

thuốc lợi tiểu, nhưng chúng vẫn có một số ứng dụng cụ thể sẽ được thảo

luận dưới đây. Chất ức chế anhydrase carbonic nguyên mẫu là acetazolamide. các vị trí khác ngoài thận. Thể mi của mắt tiết ra HCO

3- từ máu vào thủy dịch. Tương tự như vậy, hình thức

Sự vận chuyển dịch não tủy qua đám rối màng mạch liên quan đến sự bài 3
từ
Dược động học tiết HCO. Mặc dù các quá trình này loại bỏ máu HCO (hướng 3

ngược lại với hướng ở ống lượn gần), nhưng chúng cũng bị ức chế tương tự
Các chất ức chế anhydrase carbonic được hấp thu tốt sau khi uống thuốc bởi các chất ức chế carbonic anhydrase.
sự quản lý. Sự gia tăng pH nước tiểu do HCO biểu hiện rõ ràng 3lợi tiểu .

trong vòng 30 phút, đạt cực đại sau 2 giờ và tồn tại trong 12 giờ sau

một liều duy nhất. Thuốc được thải trừ bằng cách bài tiết ở đoạn S 2 ở
Chỉ định lâm sàng & Liều lượng ( Bảng 15–3 )
A. Bệnh tăng nhãn áp
ống lượn gần . Vì vậy, phải giảm liều ở bệnh nhân suy thận.

Việc giảm sự hình thành thủy dịch bằng chất ức chế anhydrase carbonic

làm giảm áp lực nội nhãn. Tác dụng này rất có giá trị trong việc kiểm

Dược lực học soát bệnh tăng nhãn áp, khiến nó trở thành chỉ định phổ biến nhất cho

việc sử dụng thuốc ức chế carbonic anhydrase.

Sự ức chế hoạt động của carbonic anhydrase làm suy giảm nghiêm trọng
HCO Hiện có sẵn các thuốc hoạt tính tại chỗ, làm giảm áp lực nội nhãn mà
3 tái hấp thu trong PCT. Ở liều lượng an toàn tối đa, 85% HCO
không gây tác dụng lên thận hoặc toàn thân (dorzolamide, brinzolamide).
3 Khả năng tái hấp thu của PCT bề mặt bị ức chế. Một số
HCO vẫn có thể được hấp thụ ở nephron 3 khác

các vị trí này bằng cơ chế độc lập với carbonic anhydrase, do đó tác
dụng tổng thể của liều acetazolamide tối đa chỉ khoảng 45% - tái hấp
ức chế toàn bộ thận HCO carbonic 3thu. Tuy nhiên,
anhydrase ức chế gây nhiễm toan chuyển hóa tăng clo máu
đáng kể HCO ( Bảng 15–2 ). Do HCO3 bị khử
trong dịch lọc cầu thận và thực tế là
HCO3 _ dẫn đến tăng cường tái hấp thu NaCl ở phần còn lại của nephron,
hiệu quả lợi tiểu của acetazolamide giảm đáng kể khi sử dụng trong vài
B. Kiềm hóa nước tiểu Axit uric
và Cystine tương đối không hòa tan và có thể hình thành sỏi trong nước
tổn thất và tiểu có tính axit. Do đó, trong bệnh Cystin niệu, rối loạn tái hấp thu
3
Cystine, khả năng hòa tan của Cystine có thể được tăng cường bằng cách
tăng pH nước tiểu từ 7,0 lên 7,5 bằng thuốc ức chế carbonic anhydrase.
sự suy giảm
Trong trường hợp axit uric, độ pH chỉ cần tăng lên 6,0 hoặc 6,5. Khi
không có HCO 3 Khi dùng, những tác dụng này của acetazol-amid

ngày. chỉ kéo dài 2-3 ngày, do đó việc điều trị kéo dài cần phải dùng đường uống.
HCO 3 . Kiềm hóa nước tiểu quá mức có thể dẫn đến sự hình thành sỏi
Hiện nay, các ứng dụng lâm sàng chính của acetazolamide - và vận

liên quan đến HCO phụ thuộc carbonic anhydrase 3chuyển chất lỏng ở từ muối canxi (xem bên dưới), do đó phải giảm độ pH của nước tiểu trong

quá trình điều trị bằng acetazolamide.

C. Kiềm chuyển hóa

BẢNG 152 Những thay đổi về kiểu điện giải trong nước tiểu và
độ pH của cơ thể khi đáp ứng với thuốc
lợi tiểu.
Nhiễm kiềm chuyển hóa thường được điều trị bằng cách điều chỉnh các bất
+
thường về tổng thể tích K nội, mạch của cơ thể, hoặc nồng độ khoáng vỏ
não. Tuy nhiên, khi tình trạng nhiễm kiềm là do sử dụng quá nhiều thuốc
lợi tiểu ở bệnh nhân suy tim nặng, việc thay thế thể tích nội mạch có

thể bị chống chỉ định. Trong những trường hợp này, acetazol-amid có thể
Điện giải nước tiểu
+ hữu ích trong việc điều chỉnh tình trạng nhiễm kiềm cũng như tạo ra một
Nhóm NaCl NaHCO3 K pH cơ thể
lượng nhỏ thuốc lợi tiểu bổ sung để điều chỉnh tình trạng quá tải thể tích.
Chất ức chế anhydrase + +++ +
Acetazolamide cũng có thể được sử dụng để nhanh chóng điều chỉnh tình trạng
carbonic
nhiễm kiềm chuyển hóa có thể xuất hiện sau khi điều chỉnh tình trạng nhiễm
Đại lý vòng lặp ++++ 0 +
toan hô hấp.

Thiazide ++ + +

+++++ + ++ D. Bệnh say núi cấp tính

Đại lý vòng lặp cộng
thiazide
Suy nhược, chóng mặt, mất ngủ, nhức đầu và buồn nôn có thể xảy ra ở những
Đại lý tiết kiệm K+ + (+)
du khách leo núi nhanh chóng leo lên trên 3000 m. Các triệu chứng thường
+, tăng lên; , giảm; 0, không thay đổi; , nhiễm toan; , nhiễm kiềm.
nhẹ và kéo dài trong vài ngày. Trong những trường hợp nghiêm trọng hơn,
Machine Translated by Google

258 PHẦN III Thuốc tim mạch-Thận

phù phổi hoặc não tiến triển nhanh có thể đe dọa tính mạng. Bằng tái hấp thu NH ) và có thể đóng góp vào sự phát triển của
3
cách giảm sự hình thành dịch não tủy và giảm độ pH của dịch não tủy tăng amoniac máu và bệnh não gan ở bệnh nhân xơ gan.

và não, acetazol-amide có thể làm tăng thông khí và giảm các triệu
chứng của bệnh tật trên núi. Tình trạng nhiễm toan chuyển hóa nhẹ

ở trung tâm và dịch não tủy (CSF) này cũng rất hữu ích trong điều
trị chứng ngưng thở khi ngủ.
Adenosine A 1 -THU NHẬN
đối kháng
E. Các ứng dụng
Ngoài tác dụng có lợi tiềm tàng trong việc ngăn ngừa phản hồi ống
khác Thuốc ức chế carbonic anhydrase đã được sử dụng làm chất bổ
thận cầu thận (xem phần Suy tim bên dưới), thuốc đối kháng thụ thể
trợ trong điều trị bệnh động kinh và trong một số dạng liệt chu kỳ
ade-nosine còn cản trở hoạt hóa NHE3 trong PCT và tăng cường bài
do hạ kali máu. Chúng cũng hữu ích trong việc điều trị những bệnh tiết K+ qua trung gian adenosine . Vì vậy, thuốc đối kháng thụ thể
nhân bị rò rỉ CSF (thường do khối u hoặc chấn thương đầu, nhưng
adenosine nên là thuốc lợi tiểu rất hữu ích.
thường là vô căn). Bằng cách giảm tốc độ hình thành CSF và áp lực

nội sọ, thuốc ức chế anhydrase carbonic có thể làm chậm đáng kể tốc
độ rò rỉ CSF. Cuối cùng, chúng cũng làm tăng bài tiết phosphat qua
nước tiểu khi tăng phosphat máu nặng.
Độc tính A.
Caffeine và theophylline từ lâu đã được biết đến là thuốc lợi
tiểu yếu vì chúng ức chế nhẹ và không đặc hiệu các thụ thể adenosine.
Một chất đối kháng A1 chọn lọc hơn , rolofylline, gần đây đã bị rút
khỏi nghiên cứu do độc tính trên hệ thần kinh trung ương và những
tác động tiêu cực không mong đợi lên GFR. Tuy nhiên, các chất ức chế

Nhiễm toan chuyển hóa tăng clo máu Nhiễm toan có
thể dự đoán là kết quả của việc giảm mạn tính lượng HCO dự trữ trong cơ
thể do các chất ức chế anhydrase carbonic ( Bảng 15–2 ) và hạn chế hiệu
3
quả lợi tiểu của các thuốc này trong 2 hoặc 3 ngày. Không giống như tác
dụng lợi tiểu, tình trạng nhiễm toan vẫn tồn tại khi tiếp tục dùng thuốc.
adenosine mới hơn, mạnh hơn và đặc hiệu hơn nhiều đã được tổng hợp.
Một số trong số này (Aventri [BG9928], SLV320 và BG9719) đang được
nghiên cứu và nếu được phát hiện là ít độc hơn rolofylline, thì có
thể trở thành thuốc lợi tiểu giúp tránh tác dụng lợi tiểu của việc
+
lãng phí K và giảm GFR do phản hồi của ống thận cầu thận.

B. Sỏi thận

Phosphat niệu và tăng canxi niệu xảy ra trong quá trình đáp ứng THUỐC LƯỢNG QUA
bicarbonaturic với các chất ức chế carbonic anhydrase. Sự bài tiết qua
Thuốc lợi tiểu quai ức chế chọn lọc tái hấp thu NaCl ở TAL.
thận của các yếu tố hòa tan (ví dụ citrate) cũng có thể giảm khi sử dụng lâu dài.
Do khả năng hấp thu NaCl lớn của phân đoạn này và thực tế là tác
Muối canxi tương đối không hòa tan ở pH kiềm, điều đó có nghĩa là
dụng lợi tiểu của các thuốc này không bị hạn chế bởi sự phát triển
khả năng hình thành sỏi thận từ các muối này tăng lên.
của nhiễm toan, như trường hợp của các thuốc ức chế anhydrase

carbonic, thuốc lợi tiểu quai là thuốc lợi tiểu hiệu quả nhất hiện
C. Thận thải kali Kali (K
có.
+ +
) lãng phí có thể xảy ra vì lượng Na tăng lên trước- )

được gửi đến ống góp (với HCO được hấp thụ, được phục hồi một phần
3 Hóa học Hai loại
làm tăng điện thế âm trong đoạn đó và tăng cường K do sử dụng đồng
+ bài tiết. Hiệu ứng này có thể chống lại thuốc nguyên mẫu của nhóm này là furosemide và axit ethacrynic. Cấu
thời kali clorua hoặc thuốc
trúc của các thuốc lợi tiểu này được thể hiện trong Ngoài furosemide,
lợi tiểu tiết kiệm. Về mặt lý thuyết, lãng phí kali là một vấn đề
K +với bất kỳ thuốc lợi tiểu nào có biểu hiện tăng cung cấp Na vào quai sulfonamid. bumetanide và Hình 15–7. torsemide là thuốc lợi tiểu
+
ống góp. Tuy nhiên, chất đối kháng thụ thể adenosine A1 mới tái hấp
Axit ethacrynic—không phải là dẫn xuất của sulfonamide—là một
thu-
+ dẫn xuất của axit phenoxy-acetic có chứa nhóm ketone và methylen
(xem bên dưới) dường như tránh được độc tính này bằng
liền kề (Hình 15–7). Nhóm methylene (được tô màu trong hình)
cách làm giảm lượng natri trong ống góp cũng như ống lượn gần.
tạo thành chất cộng với nhóm sulfhydryl tự do của cysteine. Chất bổ

D. Các độc tính khác
Buồn ngủ và dị cảm thường gặp sau khi dùng liều lớn acetazolamide.
Thuốc ức chế carbonic anhydrase có thể tích tụ ở bệnh nhân suy thận,
sung cystein dường như là một dạng hoạt động của thuốc.
Thuốc lợi tiểu thủy ngân hữu cơ cũng ức chế vận chuyển muối trong
TAL nhưng không còn được sử dụng vì độc tính của chúng.

dẫn đến nhiễm độc hệ thần kinh.

Dược động học
Phản ứng quá mẫn (sốt, phát ban, ức chế tủy xương và viêm thận kẽ)

cũng có thể xảy ra. Thuốc lợi tiểu quai được hấp thu nhanh chóng. Chúng được đào thải

Chống chỉ định
Kiềm hóa nước tiểu do chất ức chế anhydrase carbonic gây ra làm giảm
qua thận bằng cách lọc ở cầu thận và bài tiết ở ống thận.
Sự hấp thu của torsemide đường uống nhanh hơn (1 giờ) so với
furosemide (2-3 giờ) và gần như hoàn toàn như khi tiêm tĩnh mạch.
Thời gian tác dụng của furosemide thường là 2-3 giờ. Tác dụng của

bài tiết NH 4+ qua nước tiểu (bằng cách chuyển nó nhanh chóng thành torsemide kéo dài 4–6 giờ. Nửa đời
Machine Translated by Google
NH CH2
ồ Bumetanit
3 2
Cl 4 1 COOH
5 6
H2N O2S
Furosemide
Cl Cl
ồ
H2C CC ồ CH2COOH _
C2H5
Axit etacrynic
HÌNH 157 Thuốc lợi tiểu hai quai. Nhóm methylene bóng mờ
trên axit ethacrynic có phản ứng và có thể kết hợp với sulfhydryl tự do
các nhóm.
phụ thuộc vào chức năng thận. Vì các tác nhân quai hoạt động ở phía
bên trong ống thận nên hoạt tính lợi tiểu của chúng tương quan với
sự bài tiết của chúng ở ống lượn gần. Giảm bài tiết thuốc lợi tiểu
quai có thể là kết quả của việc sử dụng đồng thời các thuốc như
NSAID hoặc thăm dò, những chất này cạnh tranh bài tiết axit yếu ở
ống lượn gần. Các chất chuyển hóa của axit ethacrynic và furosemide
đã được xác định, nhưng người ta không biết liệu chúng có tác dụng
lợi tiểu hay không. Torsemide có ít nhất một metab-olite hoạt động
có thời gian bán hủy dài hơn đáng kể so với hợp chất gốc.
Dược lực học Thuốc lợi tiểu
+ +
quai ức chế NKCC2, chất vận chuyển Na ở lòng TAL /K
của quai Henle. Bằng cách ức chế chất vận chuyển này, thuốc lợi tiểu
quai làm giảm tái hấp thu NaCl và cũng làm giảm điện thế dương tính
+
với lumen do tái chế K (Hình 15–3). Điện thế dương này thường thúc
đẩy sự tái hấp thu cation hóa trị hai trong TAL (Hình 15–3), và bằng
cách
làm giảm khả năng này, thuốc lợi tiểu quai làm tăng Mg và Ca
2+
bài tiết. Sử dụng kéo dài có thể gây hạ magie máu đáng kể
ở một số bệnh nhân. Vì sự hấp thu qua đường ruột do vitamin D và sự
tái hấp thu Ca do hormone tuyến cận giáp gây ra có thể tăng lên nên
2+
thuốc lợi tiểu quai thường không gây hạ canxi máu. Tuy nhiên, trong
các rối loạn gây tăng canxi máu, sự bài tiết Ca có thể được tăng
2+
cường một cách hữu ích bằng cách điều trị bằng thuốc lợi tiểu quai
kết hợp với truyền nước muối.
Thuốc lợi tiểu quai cũng đã được chứng minh là gây ra biểu hiện
của một trong các cyclooxygenase (COX-2), tham gia vào quá trình
tổng hợp tuyến tiền liệt từ axit arachidonic. Ít nhất một trong số
các prostaglandin này, PGE ức
2 , chế vận chuyển muối trong TAL và do đó
tham gia vào hoạt động thận của thuốc lợi tiểu quai. NSAID (ví dụ
indomethacin), làm giảm hoạt động của cyclooxygenase, có thể cản trở
hoạt động của thuốc lợi tiểu quai bằng cách giảm tuyến tiền liệt
CHƯƠNG 15 Thuốc lợi tiểu 259
BẢNG 154 Liều lượng điển hình của thuốc lợi tiểu quai.
Thuốc
Tổng liều uống hàng ngày1
0,5–2 mg
Axit etacrynic 50–200 mg
Furosemide 20–80 mg
Torsemide 5–20 mg
1Là liều đơn hoặc chia làm 2 lần.
tổng hợp ở thận. Sự can thiệp này là tối thiểu ở những người bình
thường nhưng có thể đáng kể ở những bệnh nhân mắc hội chứng thận hư
hoặc xơ gan.
Tác nhân quai có tác dụng trực tiếp lên lưu lượng máu qua một số
giường mạch. Furosemide làm tăng lưu lượng máu qua thận thông qua
hoạt động của tuyến tiền liệt trên mạch máu thận. Cả furosemide và
axit ethacrynic cũng đã được chứng minh là làm giảm tắc nghẽn phổi
và áp lực đổ đầy thất trái trong suy tim trước khi lượng nước tiểu
tăng lên có thể đo lường được. Những ảnh hưởng này lên trương lực
mạch máu ngoại biên cũng là do giải phóng prostaglan-din ở thận do
thuốc lợi tiểu gây ra.
Chỉ định lâm sàng & Liều lượng ( Bảng 15–4 )
Các chỉ định quan trọng nhất cho việc sử dụng thuốc lợi tiểu quai
bao gồm phù phổi cấp, các tình trạng phù nề khác và tăng canxi máu
cấp tính. Việc sử dụng thuốc lợi tiểu quai trong những tình trạng
này được thảo luận dưới đây trong phần Dược lý học lâm sàng. Các
chỉ định khác của thuốc lợi tiểu quai bao gồm tăng kali máu, suy
thận cấp và quá liều anion.
A. Tăng kali máu Trong
trường hợp tăng kali máu nhẹ – hoặc sau khi xử trí cấp tính tình trạng tăng kali
/2Cl Dịch- máu nặng bằng các biện pháp khác – thuốc lợi tiểu quai có thể gây ra tác dụng phụ đáng kể.
+
tăng cường bài tiết K qua nước . Phản ứng này được tăng cường bởi
tiểu đồng thời NaCl và truyền nước.
B. Suy thận cấp
+
Thuốc quai có thể làm tăng tốc độ dòng nước tiểu và tăng cường bài
2+
tiết K trong suy thận cấp. Tuy nhiên, chúng không thể ngăn ngừa hoặc
rút ngắn thời gian suy thận. Nếu lượng sắc tố lớn dẫn đến suy thận
cấp (hoặc có nguy cơ suy thận), các tác nhân quai có thể giúp loại
bỏ các trụ trong ống thận và cải thiện tình trạng tắc nghẽn trong
ống thận. Mặt khác, các tác nhân quai thực sự có thể làm trầm trọng
thêm sự hình thành trụ trong bệnh u tủy và bệnh thận chuỗi nhẹ vì
nồng độ Cl ở đầu xa tăng lên sẽ tăng cường bài tiết protein Tamm-
Horsfall, sau đó protein này sẽ kết hợp với protein Bence Jones của
u tủy.
C. Quá liều Anion Thuốc
lợi tiểu quai rất hữu ích trong điều trị ngộ độc bromua, florua và
iodua, những chất này được tái hấp thu trong TAL. Dung dịch muối phải
+
và để
được sử dụng để thay thế lượng Na mất đi qua nước tiểu cung
cấp Cl , để tránh sự suy giảm thể tích dịch ngoại bào.
Machine Translated by Google

260 PHẦN III Thuốc tim mạch-Thận

Độc tính THIAZIDE

A. Nhiễm kiềm chuyển hóa hạ kali máu Thuốc lợi tiểu thiazide được phát hiện vào năm 1957 là kết quả
Bằng cách ức chế tái hấp thu muối ở TAL, thuốc lợi tiểu quai của nỗ lực tổng hợp các chất ức chế anhydrase carbonic mạnh
+
làm tăng phân phối Na đến ống góp. Sự phân phối qua ống dẫn hơn. Sau đó, người ta thấy rõ rằng thiazide ức chế NaCl chứ
tăng tiết K + và H +
tăng lên, gây nhiễm kiềm chuyển không phải sự vận chuyển NaHCO và tác dụng của chúng chủ yếu
3
hóa hạ kali máu (Bảng 15–2). Độc tính này phụ thuộc vào mức độ là ở DCT chứ không phải ở PCT. Một số thành viên của nhóm này
+
lợi tiểu và có thể được khắc phục bằng cách bổ sung K và điều vẫn duy trì hoạt tính ức chế carbonic anhydrase đáng kể (ví
chỉnh tình trạng giảm thể tích máu. dụ: chlor-thalidone). Thiazide nguyên mẫu là hydrochlorothiazide
(HCTZ).
B. Độc tính trên

tai Thuốc lợi tiểu quai đôi khi gây mất thính giác liên quan đến liều và
Hóa học & Dược động học Giống như thuốc ức
thường có thể hồi phục được. Tình trạng này thường gặp nhất ở những
chế carbonic anhydrase và thuốc lợi tiểu ba vòng, tất cả các
bệnh nhân bị suy giảm chức năng thận hoặc đang dùng các thuốc gây độc
thiazide đều có nhóm sulfonamide không được thay thế ( Hình 15–8 ).
tai khác như kháng sinh aminoglycoside.
Tất cả các thiazide đều có thể dùng bằng đường uống, nhưng
có sự khác biệt trong quá trình chuyển hóa của chúng.
C. Tăng axit uric máu
Chlorothiazide, nhóm gốc, không tan nhiều trong lipid và phải
Thuốc lợi tiểu quai có thể gây tăng axit uric máu và thúc đẩy các cơn
dùng liều tương đối lớn. Đây là thiazide duy nhất có sẵn để
gút. Điều này là do sự tăng cường tái hấp thu axit uric ở ống lượn gần
dùng qua đường tiêm truyền. HCTZ mạnh hơn đáng kể và nên được
liên quan đến giảm thể tích máu. Nó có thể được ngăn ngừa bằng cách sử
sử dụng với liều lượng thấp hơn nhiều (Bảng 15–5). Chlorthalidone được hấp thu
dụng liều thấp hơn để tránh sự phát triển của tình trạng giảm thể tích máu.
và có thời gian tác dụng dài hơn. Mặc dù indapamide được bài
tiết chủ yếu qua hệ thống mật, nhưng dạng hoạt động này được
D. Hạ magie máu Suy giảm
thận loại bỏ đủ để phát huy tác dụng lợi tiểu trong DCT.
magie là hậu quả có thể dự đoán được của việc sử dụng lâu dài các thuốc

vòng và xảy ra thường xuyên nhất ở những bệnh nhân bị thiếu hụt magie

trong chế độ ăn uống. Nó có thể được đảo ngược bằng cách sử dụng các chế

phẩm magiê đường uống.

H
N
E. Dị ứng và các phản ứng khác Tất cả các Cl

thuốc lợi tiểu quai, ngoại trừ axit ethacrynic, đều là sulfonamid. Do

đó, phát ban da, tăng bạch cầu ái toan và ít gặp hơn là viêm thận kẽ là
NH
H2N O2S S
những tác dụng phụ thường gặp của những thuốc này. Độc tính này thường
O2
giải quyết nhanh chóng sau khi ngừng thuốc. Phản ứng dị ứng ít phổ biến

hơn nhiều với axit ethacrynic. Hydrochlorothiazide

Bởi vì quai Henle gián tiếp chịu trách nhiệm tái hấp thu CH3
nước ở hạ lưu ống góp, thuốc lợi tiểu quai có thể gây mất nước
nghiêm trọng. Hạ natri máu ít phổ biến hơn so với thiazide
Cl CO NH N
(xem bên dưới), nhưng những bệnh nhân tăng lượng nước uống vào
để đáp ứng với cơn khát do giảm thể tích máu gây ra có thể bị
hạ natri máu nghiêm trọng khi dùng thuốc quai. Các tác nhân H2N O2S
quai có thể gây tăng canxi niệu, có thể dẫn đến hạ canxi máu
nhẹ và cường cận giáp thứ phát. Mặt khác, các tác nhân quai có
thể có tác dụng ngược (tăng canxi máu) ở những bệnh nhân bị
Indapamid

giảm thể tích có nguyên nhân khác—trước đây chưa được biết đến—
H
gây tăng canxi máu, chẳng hạn như ung thư vú di căn hoặc ung N
Cl CH3
thư biểu mô tế bào vảy ở phổi.

N
Chống chỉ định
H2N O2S
ồ
Furosemide, bumetanide và torsemide có thể biểu hiện phản ứng dị
ứng chéo ở những bệnh nhân nhạy cảm với các sulfonamid khác, CH3

nhưng điều này dường như rất hiếm. Việc sử dụng quá mức bất kỳ Metolazon

loại thuốc lợi tiểu nào đều nguy hiểm trong bệnh xơ gan, suy thận
hoặc suy tim. HÌNH 158 Hydrochlorothiazide và các chất liên quan.
Machine Translated by Google

CHƯƠNG 15 Thuốc lợi tiểu 261

Tất cả các thiazide được bài tiết bởi hệ thống bài tiết axit hữu cơ ở ống
lượn gần và cạnh tranh với sự bài tiết axit uric của hệ thống đó. Do đó,
việc sử dụng thiazide có thể làm giảm sự bài tiết axit uric và làm tăng
nồng độ axit uric huyết thanh.
Độc tính A.
Nhiễm kiềm chuyển hóa hạ kali máu và tăng axit uric máu Những độc tính
này tương tự như những độc tính được quan sát thấy ở thuốc lợi tiểu quai

(xem phần trước và Bảng 15–2).

Dược lực học

B. Suy giảm khả năng dung nạp carbohydrate Tăng
Thiazide ức chế tái hấp thu NaCl từ phía bên trong của
+ đường huyết có thể xảy ra ở những bệnh nhân mắc bệnh tiểu đường rõ ràng
tế bào biểu mô trong DCT bằng cách chặn chất vận chuyển /Cl
Na (NCC). Ngược
hoặc những người thậm chí có kết quả xét nghiệm dung nạp glucose bất
lại với tình trạng ở TAL, trong đó thuốc lợi tiểu quai ức chế tái hấp thu
2+ thường ở mức độ nhẹ. Tác dụng này là do tuyến tụy giảm tiết insulin và
Ca, thiazide thực sự làm tăng cường tái hấp thu. Sự tăng cường này được
2+ giảm sử dụng glucose ở mô. Tăng đường huyết có thể hồi phục một phần bằng
Cái đó
cho là do tác dụng ở cả ống lượn gần và ống lượn xa. Ở ống lượn
cách điều chỉnh tình trạng hạ kali máu.
gần, sự suy giảm thể tích do thiazide gây ra dẫn đến tăng Na và Ca thụ

động.
C. Tăng lipid máu
+ 2+
tái hấp thu. Trong sự
+ Thiazide làm tăng cholesterol toàn phần trong huyết thanh và lipoprotein
DCT, hạ thấp Na nội bào của Na phong tỏa do thiazide gây ra
+ + 2+ mật độ thấp (LDL) từ 5–15%. Các mức này có thể trở về mức cơ bản sau khi
lối vào tăng cường Na /Cái đó
trao đổi trong ghi nhớ cơ bản
2+ sử dụng kéo dài.
brane ( Hình 15–4 ), và tăng tái hấp thu tổng thể Ca Mặc dù thiazide .

hiếm khi gây tăng canxi máu do tăng cường tái hấp thu này, nhưng chúng có
D. Hạ natri máu Hạ
thể bộc lộ tình trạng tăng canxi máu do các nguyên nhân khác (ví dụ, cường
natri máu là một tác dụng phụ quan trọng của thuốc lợi tiểu thiazide.
tuyến cận giáp, ung thư biểu mô, bệnh sarcoidosis).
Nó được gây ra bởi sự kết hợp giữa tăng ADH do giảm thể tích máu, giảm khả
Thiazide rất hữu ích trong điều trị sỏi thận do tăng canxi niệu.
năng pha loãng của thận và tăng cảm giác khát. Nó có thể được ngăn ngừa

bằng cách giảm liều thuốc hoặc hạn chế uống nước.
Tác dụng của thiazide phụ thuộc một phần vào việc sản xuất prostaglandin

ở thận. Như đã mô tả đối với thuốc lợi tiểu quai, tác dụng của thia-zide

cũng có thể bị ức chế bởi NSAID trong một số điều kiện nhất định.
E. Phản ứng dị ứng Các

thiazide là sulfonamid và có khả năng phản ứng chéo với các thành viên
Chỉ định lâm sàng & Liều lượng ( Bảng 15–5 )
khác trong nhóm hóa chất này. Nhạy cảm với ánh sáng hoặc viêm da toàn
Các chỉ định chính của thuốc lợi tiểu thiazide là (1) tăng huyết áp, (2) thân hiếm khi xảy ra. Phản ứng dị ứng nghiêm trọng là cực kỳ hiếm nhưng
suy tim, (3) sỏi thận do tăng canxi niệu vô căn và (4) đái tháo nhạt do bao gồm thiếu máu tán huyết, giảm tiểu cầu và viêm tụy hoại tử cấp tính.
thận. Việc sử dụng thiazide trong từng tình trạng này được mô tả dưới đây
trong phần Dược lý học lâm sàng của thuốc lợi tiểu.

F. Các độc tính khác

Có thể xảy ra tình trạng yếu cơ, mệt mỏi và dị cảm tương tự như các chất

ức chế anhydrase car-bonic. Bất lực đã được báo cáo nhưng có lẽ liên quan

đến sự suy giảm thể tích.

Chống chỉ định

BẢNG 155 Thiazide và thuốc lợi tiểu liên quan.
Việc sử dụng quá mức bất kỳ loại thuốc lợi tiểu nào đều nguy hiểm ở những
Tổng số uống hàng ngày Tần suất hàng ngày bệnh nhân bị xơ gan, suy thận hoặc suy tim (xem phần tiếp theo).
Thuốc Liều lượng Sự quản lý

Bendroflumethiazide 2,5–10 mg Liều duy nhất

Clorothiazide 0,5–2 g Chia hai liều

Clorthalidone1 25–50 mg Liều duy nhất THUỐC LỢI TIẾT TIẾT KIỆM KALI
Hydrochlorothiazide 25–100 mg Liều duy nhất +
Thuốc lợi tiểu giữ kali ngăn ngừa bài tiết K bằng cách đối kháng tác dụng
Hydroflumethiazide 12,5–50 mg Chia hai liều
của aldosterone trong ống góp. Sự ức chế có thể xảy ra do sự đối kháng
Indapamid1 2,5–10 mg Liều duy nhất dược lý trực tiếp của Mineralocorticoid
+
Methyclothiazide 2,5–10 mg Liều duy nhất thụ thể (spironolactone, eplerenone) hoặc bằng cách ức chế dòng Na đi

Metolazone1 qua các kênh ion trong màng tế bào (amiloride, triamterene). Đặc tính thứ
2,5–10 mg Liều duy nhất
hai này dường như được chia sẻ bởi sự tái hấp thu ade trong bài tiết ở
Polythiazide 1–4 mg Liều duy nhất +
thuốc đối kháng nosine, chủ yếu làm giảm Na trong
Quinethazone1 25–100 mg Liều duy nhất + +
PCT, nhưng cũng làm giảm tái hấp thu Na và ống thu thập
Trichlormethiazide 1–4 mg Liều duy nhất
K. Cuối cùng, ularitide (urodilatin tái tổ hợp), hiện vẫn đang được nghiên
+
1Không phải thiazide mà là sulfonamid có chất lượng tương tự thiazide.
cứu, làm giảm sự hấp thu Na
Machine Translated by Google

262 PHẦN III Thuốc tim mạch-thận

+ + +
và Na /K -ATPase trong ống thu thập và tăng GFR thông qua tác đối với ống H, xử lý bởi các ô xen kẽ của bộ sưu tập-

dụng lên mạch máu. Nesiritide, hiện nay được thương mại hóa phần nào giải thích tình trạng nhiễm toan chuyển hóa gặp khi dùng
+
chỉ dùng để tiêm tĩnh mạch, làm tăng GFR và giảm tái hấp thu Na ở cả thuốc đối kháng aldosterone ( Bảng 15–2 ).

ống lượn gần và ống góp. Spironolactone và eplerenone liên kết với các thụ thể

khoángocorticoid và làm giảm hoạt động của aldosterone. Amiloride và

+
triamterene không chặn aldosterone mà thay vào đó can thiệp lối vào
Hóa học & Dược động học Cấu trúc của spironolactone +
trực tiếp vào Na thông qua kênh (ENaC, Hình 15-5), trong bài tiết là
và amiloride được thể hiện trong Hình 15–9. +
màng đỉnh biểu mô Na của ống góp. Vì K kết hợp với sự
+
xâm nhập của Na vào phân đoạn này nên các tác nhân này cũng có hiệu
Spironolactone là một steroid tổng hợp hoạt động như một chất đối +
quả -tiết kiệm thuốc lợi tiểu.
kháng cạnh tranh với aldosterone. Sự khởi đầu và thời gian tác dụng
K. Tác dụng của thuốc đối kháng aldosterone phụ thuộc vào thuốc
của nó được xác định bởi động học của phản ứng aldosterone trong mô +
sản xuất taglandin Hoạt động của K bị ức lợi tiểu tiết kiệm thận có thể được thực
đích. Sự bất hoạt đáng kể của spironolactone xảy ra ở gan. Nhìn chung,
chế bởi NSAID trong những điều kiện nhất định.
spironolactone có tác dụng khởi phát khá chậm, cần vài ngày trước khi

đạt được hiệu quả điều trị đầy đủ.

Chỉ định lâm sàng & Liều lượng ( Bảng 15–6 )
Eplerenone là một chất tương tự spironolactone có tính chọn lọc cao

hơn nhiều đối với thụ thể khoángocorticoid. Nó ít hoạt động hơn hàng Thuốc lợi tiểu giữ kali hữu ích nhất trong tình trạng dư thừa chất

trăm lần trên các thụ thể androgen và progesterone so với spironolac- khoáng-corticoid hoặc cường aldosteron (còn gọi là cường aldosteron),

ton, và do đó, eplerenone có ít tác dụng phụ hơn đáng kể. do tăng tiết nguyên phát (hội chứng Conn, sản xuất hormone vỏ thượng

thận ngoài tử cung) hoặc cường aldosteron thứ phát (gây ra bởi suy
+
Amiloride và triamterene là chất ức chế trực tiếp Na CCT tràn vào tim, xơ gan, hội chứng thận hư hoặc các tình trạng khác liên quan đến

(ống góp vỏ não). Triamterene được chuyển hóa ở gan, nhưng bài tiết giảm thể tích nội mạch hiệu quả). Việc sử dụng thuốc lợi tiểu như

qua thận là con đường thải trừ chính đối với dạng có hoạt tính và các thiazide hoặc thuốc quai có thể gây ra hoặc làm trầm trọng thêm tình
chất chuyển hóa. Bởi vì triamterene được chuyển hóa rộng rãi nên nó trạng co thắt thể tích và có thể gây ra chứng tăng aldosteron thứ

có thời gian bán hủy ngắn hơn và phải được dùng thường xuyên hơn phát. Trong bối cảnh tăng cường bài tiết corticoid khoáng và cung cấp
+
amiloride (không được chuyển hóa). quá nhiều các vị trí nephron Na, K ic ở thận thuộc một trong xa xôi
+
hai loại có thể được sử lãng phí xảy ra. Thuốc lợi tiểu giữ kali
+ bí mật-
dụng trong trường hợp này để làm giảm phản ứng K tory.
Dược lực học Thuốc lợi tiểu giữ
+
kali làm giảm ống và ống dẫn Na. Sự hấp sự hấp thụ trong quá trình thu thập
+ Người ta cũng phát hiện ra rằng eplerenone liều thấp (25–50 mg/
thụ kali (và K vị trí này được điều hòa bởi aldosterone, bài tiết) tại
ngày) có thể cản trở một số tác dụng gây xơ hóa và viêm của
như mô tả ở trên. Chất đối kháng Aldosterone can thiệp vào quá trình
aldosterone. Bằng cách đó, nó có thể làm chậm sự tiến triển của bệnh
này. Tác dụng tương tự cũng được quan sát thấy
albu-min niệu ở bệnh nhân tiểu đường. Điều quan trọng hơn là eplerenone

đã được chứng minh là có tác dụng làm giảm tình trạng thiếu hụt tưới

máu cơ tim sau nhồi máu cơ tim. Trong một nghiên cứu lâm sàng, eplerenone làm giảm

ồ
BẢNG 156 Thuốc lợi tiểu giữ kali và các chế
H3C
phẩm phối hợp.

Tiết kiệm Kali

H3C Tên thương mại Đại lý Hydrochlorothiazide
Aldactazide Spironolacton 25 mg 50 mg
ồ
Aldactone Spironolacton 25, 50 …
ồ hoặc 100 mg
SC CH3
Dyazid Triamteren 37,5 mg 25 mg
Spironolacton
Dyreni Triamterene 50 hoặc …
100 mg
N …
Cl CO NH C NH2 Inspra1 Eplerenone 25, 50
hoặc 100 mg
NH Maxzide Triamteren 75 mg 50 mg
H2N N NH2 Maxzide-25 mg Triamterene 37,5 mg 25 mg
Amilorua Midmor Amilorua 5 mg …
Moduretic Amilorua 5 mg 50 mg

HÌNH 159 Thuốc lợi tiểu giữ kali.

1
Eplerenone hiện chỉ được chấp thuận sử dụng trong bệnh tăng huyết áp.
Machine Translated by Google

CHƯƠNG 15 Thuốc lợi tiểu 263

tỷ lệ tử vong lên tới 15% (so với giả dược) ở bệnh nhân suy tim nhẹ chất ức chế, ARB) làm tăng khả năng tăng kali máu.

đến trung bình sau nhồi máu cơ tim. Bệnh nhân mắc bệnh gan có thể bị suy giảm chuyển hóa tri-amterene và

spironolactone, do đó phải điều chỉnh liều lượng cẩn thận.

Các chất ức chế CYP3A4 mạnh (ví dụ erythromycin, fluconazole, dilti-

Độc tính A.
azem và nước bưởi) có thể làm tăng rõ rệt nồng độ eplerenone trong máu,
Tăng kali máu Không nhưng không phải spironolactone.
+
giống như hầu hết các thuốc lợi tiểu khác, K
-thuốc lợi tiểu tiết kiệm làm giảm
bài tiết K + lượng nước tiểu ( Bảng 15–2 ) và có thể gây tăng
CÁC ĐẠI LÝ LÀM THAY ĐỔI NƯỚC
kali máu nhẹ, trung bình hoặc thậm chí đe dọa tính mạng. Nguy cơ biến
+ bài tiết
chứng này tăng lên rất nhiều do bệnh thận (trong đó lượng K BÀI TẬP (Thủy sản)
tối đa có thể bị giảm) hoặc do sử dụng các thuốc khác làm giảm hoặc ức

chế renin (thuốc chẹn beta, NSAID, aliskiren) hoặc hoạt động của THUỐC LƯỢNG THẨM THẤU

angiotensin II (men chuyển angiotensin). chất ức chế, angiotensin

+ Ống lượn gần và nhánh xuống của quai Henle có khả năng thấm nước tự do
chất ức chế thụ thể). Vì hầu hết các thuốc lợi tiểu khác đều dẫn đến K
+ ( Bảng 15–1 ). Bất kỳ tác nhân có hoạt tính thẩm thấu nào được cầu
mất kali máu, tăng kali máu thường gặp hơn khi sử -tiết kiệm thuốc lợi tiểu

dụng K làm thuốc lợi tiểu duy nhất, đặc biệt ở những bệnh nhân còn thận lọc nhưng không được tái hấp thu đều khiến nước bị giữ lại ở
+ những đoạn này và thúc đẩy quá trình bài niệu. Những tác nhân như vậy
sự thiếu hụt. Với sự kết hợp liều lượng cố định của thận và

thuốc lợi tiểu thiazide K, tình trạng hạ kali máu và nhiễm kiềm chuyển có thể được sử dụng để giảm áp lực nội sọ và thúc đẩy loại bỏ nhanh

hóa do thiazide gây ra sẽ được cải thiện. Tuy nhiên, do sự khác nhau chóng các chất độc ở thận. Thuốc lợi tiểu thẩm thấu nguyên mẫu là

về sinh khả dụng của các thành phần ở dạng liều cố định nên tác dụng mannitol. Glucose không được sử dụng trên lâm sàng như thuốc lợi tiểu

phụ liên quan đến thiazide thường chiếm ưu thế. Vì vậy, nói chung nên nhưng thường gây lợi tiểu thẩm thấu (glycos niệu) ở bệnh nhân tăng

điều chỉnh liều lượng của hai loại thuốc riêng biệt. đường huyết.

Dược động học

B. Nhiễm toan chuyển hóa tăng clo máu Bằng cách
Mannitol được hấp thu kém qua đường tiêu hóa và khi dùng bằng đường
+ + bài tiết, K
+-
ức chế bài tiết H song song với thuốc lợi tiểu
uống, nó gây tiêu chảy thẩm thấu hơn là lợi tiểu. Để có tác dụng toàn
giữ K có thể gây nhiễm toan tương tự như nhiễm toan ống thận loại IV.
thân, mannitol phải được tiêm tĩnh mạch. Mannitol không được chuyển

hóa và được bài tiết qua lọc ở cầu thận trong vòng 30–60 phút mà không

C. Gynecomastia
Steroid tổng hợp có thể gây ra những bất thường về nội tiết do tác
động lên các thụ thể steroid khác. Chứng vú to ở nam giới, liệt dương
có bất kỳ sự tái hấp thu hoặc bài tiết quan trọng nào ở ống thận. Nó
phải được sử dụng thận trọng ở những bệnh nhân bị suy thận nhẹ (xem
bên dưới).

và tăng sản tuyến tiền liệt lành tính (rất hiếm) đều đã được báo cáo
Dược lực học Thuốc lợi tiểu thẩm
khi sử dụng spironolactone. Những tác dụng như vậy chưa được báo cáo
thấu có tác dụng chủ yếu ở ống lượn gần và nhánh xuống quai Henle.
với epler-enone, có lẽ vì nó có tính chọn lọc cao hơn nhiều so với
Thông qua tác dụng thẩm thấu, chúng còn chống lại tác dụng của ADH ở
spironolactone đối với thụ thể khoángocorticoid và hầu như không hoạt
ống góp. Sự hiện diện của chất tan không thể tái hấp thu như mannitol
động trên thụ thể androgen hoặc progesterone.
ngăn cản sự hấp thụ nước bình thường bằng cách tạo ra lực thẩm thấu

D. Suy thận cấp Sự kết hợp đối kháng. Kết quả là lượng nước tiểu tăng lên. Sự gia tăng tốc độ
dòng nước tiểu làm giảm thời gian tiếp xúc giữa chất lỏng và biểu mô
của triamterene với indomethacin đã được báo cáo là gây suy thận cấp.
ống thận, do đó làm giảm tái hấp thu Na cũng như nước. Kết quả bài
Điều này chưa được báo cáo với K khác +
+ niệu natri có cường độ thấp hơn so với bài niệu nước, cuối cùng dẫn
-tiết kiệm thuốc lợi tiểu.
đến mất nước quá mức và tăng natri máu.

E. Sỏi thận Triamterene

chỉ tan ít và có thể kết tủa trong nước tiểu gây sỏi thận.

Chỉ định lâm sàng & Liều lượng

A. Tăng lượng nước tiểu
Chống chỉ định
Thuốc lợi tiểu thẩm thấu được sử dụng để tăng bài tiết nước trong
liên quan đến bài tiết natri. Hiệu ứng này có thể hữu ích khi tình +
Các thuốc giữ kali có thể gây tăng kali máu nghiêm trọng, thậm chí

gây tử vong ở những bệnh nhân nhạy cảm. Bệnh nhân suy thận mãn tính trạng ứ đọng Na làm hạn chế đáp ứng với các tác nhân thông thường. Nó

đặc biệt dễ bị tổn thương và hiếm khi được điều trị bằng các thuốc lợi có thể được sử dụng để duy trì lượng nước tiểu và ngăn ngừa vô niệu
+ K đường uống nếu K
tiểu này. Nên ngừng sử dụng có thể xảy ra do lượng sắc tố lớn đến thận (ví dụ, do tan máu hoặc tiêu
+
- dùng thuốc lợi tiểu tiết kiệm. Sử dụng đồng thời các thuốc khác cơ vân). Một số bệnh nhân thiểu niệu không đáp ứng với thuốc lợi tiểu

làm suy giảm hệ thống renin-angiotensin (thuốc chẹn beta, ACE thẩm thấu. Vì vậy, liều thử nghiệm mannitol
Machine Translated by Google
264 PHẦN III Thuốc tim mạch-thận
(12,5 g tiêm tĩnh mạch) nên được dùng trước khi bắt đầu truyền liên
tục. Không nên tiếp tục sử dụng Mannitol trừ khi tốc độ dòng nước
tiểu tăng lên hơn 50 mL/giờ trong 3 giờ sau liều thử nghiệm. Mannitol
(12,5–25 g tiêm tĩnh mạch) có thể được lặp lại sau mỗi 1–2 giờ để
duy trì tốc độ dòng nước tiểu lớn hơn 100 mL/h. Không nên sử dụng
mannitol kéo dài.
B. Giảm áp lực nội sọ và nội nhãn Thuốc lợi tiểu thẩm thấu làm
thay đổi lực Starling khiến nước rời khỏi tế bào và làm giảm thể
tích nội bào. Tác dụng này được sử dụng để giảm áp lực nội sọ trong
các tình trạng thần kinh và giảm áp lực nội nhãn trước khi thực hiện
các thủ thuật nhãn khoa. Một liều 1-2 g/kg mannitol được tiêm tĩnh
mạch. Áp lực nội sọ cần được theo dõi sẽ giảm sau 60–90 phút.
Độc tính A.
Tăng thể tích ngoại bào Mannitol được phân
bố nhanh chóng vào khoang ngoại bào và hút nước ra khỏi tế bào.
Trước khi dùng thuốc lợi tiểu, điều này dẫn đến tăng thể tích ngoại
bào và hạ natri máu. Tác dụng này có thể làm phức tạp thêm tình
trạng suy tim và có thể gây phù phổi cấp. Nhức đầu, buồn nôn và nôn
thường gặp ở bệnh nhân điều trị bằng thuốc lợi tiểu thẩm thấu.
B. Mất nước, tăng kali máu và tăng natri máu Sử dụng quá nhiều
mannitol mà không thay nước đầy đủ cuối cùng có thể dẫn đến mất nước
nghiêm trọng, mất nước tự do và tăng natri máu. Khi nước được lấy
+
ra khỏi tế bào, lượng K nội bào tăng lên, dẫn đến mất tế đồng ý-
bào và tăng kali máu. Những biến chứng này có thể tránh được bằng
cách chú ý cẩn thận đến thành phần ion huyết thanh và cân bằng chất
lỏng.
C. Hạ natri máu Khi
sử dụng ở bệnh nhân suy thận nặng, mannitol dùng qua đường tiêm
truyền không thể được bài tiết và được giữ lại trong tĩnh mạch.
Điều này gây ra hiện tượng thẩm thấu nước từ tế bào, dẫn đến hạ
natri máu.
Hormon chống bài niệu (ADH,
CHẤT CHỦ ĐỒNG VASOPRESSIN)
Vasopressin và desmopressin được sử dụng trong điều trị bệnh đái
tháo nhạt trung ương. Chúng được thảo luận ở Chương 37. Hoạt động
thận của chúng dường như được thực hiện chủ yếu thông 2 cơ quan tiếp nhận ADH
qua V tors, mặc dù thụ thể V 1a cũng có thể tham gia.
THUỐC ĐỐI HORMONE KHÁNG NƯỚC
Một loạt các tình trạng bệnh lý, bao gồm suy tim sung huyết (CHF) và
hội chứng tiết ADH không phù hợp (SIADH), gây giữ nước do tiết ADH
quá mức. Bệnh nhân CHF thường xuyên dùng thuốc lợi tiểu
phát triển hạ natri máu thứ phát do tiết ADH quá mức.
Có thể xảy ra tình trạng hạ natri máu nguy hiểm.
Cho đến gần đây, hai tác nhân không chọn lọc, lithium (được thảo
luận ở Chương 29) và demeclocycline (một loại thuốc kháng khuẩn
tetracycline được thảo luận ở Chương 44), đã được sử dụng vì sự can
thiệp nổi tiếng của chúng lên hoạt động ADH. Cơ chế gây nhiễu này
chưa được xác định hoàn toàn đối với một trong hai tác nhân này.
Demeclocycline được sử dụng thường xuyên hơn lithium vì có nhiều tác
dụng phụ khi sử dụng lithium. Tuy nhiên, demeclocy-cline hiện đang
được thay thế nhanh chóng bằng một số thuốc đối kháng thụ thể ADH
cụ thể (vaptans), mang lại kết quả lâm sàng đáng khích lệ.
Có ba thụ thể vasopressin đã biết, V 1a , V 1b , thụ và V2 . V.
1
thể được biểu hiện ở mạch máu và hệ thần kinh trung ương, trong khi
thụ thể V 2 được biểu hiện đặc biệt ở thận. Conivaptan (hiện chỉ có
ở dạng tiêm tĩnh mạch) có hoạt tính chống lại cả thụ thể V và V 2 1a
(xem bên dưới). Các thuốc uống tolvaptan, lixivaptan và satavaptan
có hoạt tính chọn lọc chống lại thụ thể V 2 .
Lixivaptan và satavaptan vẫn đang được nghiên cứu lâm sàng, nhưng
tolvaptan, gần đây đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm phê
duyệt, rất hiệu quả trong điều trị hạ natri máu và là thuốc bổ sung
cho liệu pháp lợi tiểu tiêu chuẩn ở bệnh nhân mắc CHF.
Dược động học
Thời gian bán hủy của conivaptan và demeclocycline là 5–10 giờ,
trong khi của tolvaptan là 12–24 giờ.
Dược lực học Thuốc đối kháng
hormone chống bài niệu ức chế tác dụng của ADH ở ống góp. Conivaptan
và tolvaptan là chất đối kháng trực tiếp thụ thể ADH, trong khi cả
lithium và demeclocycline đều làm giảm cAMP do ADH gây ra bởi các cơ
chế chưa được làm rõ hoàn toàn.
Chỉ định lâm sàng & Liều dùng A. Hội chứng
tiết ADH không phù hợp Thuốc đối kháng hormone chống bài
niệu được sử dụng để kiểm soát SIADH khi việc hạn chế nước không thể
khắc phục được tình trạng bất thường. Điều này thường xảy ra ở cơ sở
điều trị ngoại trú, nơi không thể thực hiện hạn chế uống nước, nhưng
có thể xảy ra ở bệnh viện khi cần một lượng lớn dịch truyền tĩnh
mạch cho các mục đích khác.
Demeclocycline (600–1200 mg/d) hoặc tolvaptan (15–60 mg/d) có thể
được sử dụng cho SIADH. Nên duy trì nồng độ demeclocycline trong
huyết tương thích hợp (2 mcg/mL) bằng cách theo dõi, nhưng nồng độ
tolvaptan không được theo dõi thường xuyên. Không giống như
demeclocycline hoặc tolvaptan, conivaptan được tiêm tĩnh mạch và
không thích hợp để sử dụng lâu dài ở bệnh nhân ngoại trú. Lixivaptan
và satavaptan cũng có thể sớm được cung cấp dưới dạng uống.
B. Các nguyên nhân khác gây tăng hormone chống bài niệu
Hormon chống bài niệu cũng tăng lên khi lượng máu tuần hoàn hiệu
quả bị giảm, thường xảy ra trong bệnh suy tim. Khi điều trị bằng
cách bù dịch không được mong muốn, hạ natri máu có thể
Machine Translated by Google

CHƯƠNG 15 Thuốc lợi tiểu 265

kết quả. Đối với SIADH, hạn chế uống nước thường là phương pháp điều trị được lựa Sự kết hợp giữa thuốc lợi tiểu quai và thiazide có thể huy động một lượng lớn

chọn. Ở những bệnh nhân bị suy tim, phương pháp này thường không thành công do chất lỏng, ngay cả ở những bệnh nhân không đáp ứng với các thuốc đơn lẻ. Vì vậy,

tình trạng khát nước tăng lên và phải sử dụng một lượng lớn thuốc uống. Đối với việc theo dõi huyết động chặt chẽ là điều cần thiết. Việc sử dụng ngoại trú thường

bệnh nhân suy tim, conivaptan tiêm tĩnh mạch có thể đặc biệt hữu ích vì người ta
đã phát hiện ra rằng thuốc này ức chế thụ thể V 1a dẫn đến giảm sức cản mạch máu
ngoại vi và tăng cung lượng tim.
quy không được khuyến khích. Hơn nữa, K
+ +
Tình trạng lãng phí là cực kỳ phổ biến và có thể cần dùng K qua đường tiêm
với sự theo dõi cẩn thận về chất lỏng và chất điện giải.
trạng thái.

Độc tính A.
THUỐC GIỮA TIẾT KIỆM &
Bệnh đái tháo nhạt do thận Nếu Na huyết thanh không
THUỐC LƯỢNG ỐNG GẦN, VÒNG
+
được theo dõi chặt chẽ, bất kỳ chất đối kháng ADH nào cũng có thể gây tăng natri
TÁC CHẤT HOẶC THIAZIDE
máu nặng và đái tháo nhạt do thận. Nếu lithium đang được sử dụng để điều trị rối

loạn tâm thần, bệnh đái tháo nhạt do thận có thể được điều trị bằng thuốc lợi
Hạ kali máu thường phát triển ở những bệnh nhân dùng thuốc ức chế anhydrase
tiểu thiazide hoặc amiloride (xem Bệnh đái tháo nhạt, bên dưới).
carbonic, thuốc lợi tiểu quai hoặc thiazide. Điều này thường có thể được khắc

phục bằng cách hạn chế NaCl trong chế độ ăn uống hoặc bằng cách bổ sung KCl trong

B. Suy thận
Cả lithium và demeclocycline đều được báo cáo là gây suy thận cấp. Liệu pháp
lithium dài hạn cũng có thể gây viêm thận kẽ mãn tính.
chế độ ăn uống. Khi tình trạng hạ kali máu không thể được kiểm soát theo cách này,
phép cộng K + + bài tiết
- Tiết kiệm lợi tiểu có thể làm giảm đáng kể lượng
K. Mặc dù cách tiếp cận này nói chung là an toàn nhưng nên tránh ở những bệnh nhân
suy thận và ở những người dùng thuốc đối kháng angio-tensin như thuốc ức chế ACE,

những người mà tình trạng tăng kali máu đe dọa tính mạng có thể phát triển do đáp
+
ứng với K. Vẫn chưa biết liệu adenosine có bị ảnh hưởng -tiết kiệm thuốc lợi tiểu.
C. Khác
hay không. thuốc đối kháng thụ thể, thuốc lợi tiểu tiết kiệm (nhưng hoạt động chủ

Khô miệng và khát nước là hiện tượng phổ biến với nhiều loại thuốc này. là K +
yếu ở đầu gần

Tolvaptan có thể gây hạ huyết áp. Nhiều tác dụng phụ liên quan đến liệu pháp ống thận), sẽ gây tăng kali máu.

lithium đã được tìm thấy và được thảo luận trong Chương 29. Nên tránh dùng

demeclocycline ở những bệnh nhân mắc bệnh gan (xem Chương 44) và ở trẻ em dưới 12

tuổi.
■ DƯỢC LÂM SÀNG

THUỐC LƯỠI TIỂU

PHỐI HỢP LỢI TIỂU
Tóm tắt tác dụng của thuốc lợi tiểu đối với việc bài tiết chất điện giải qua nước
CHƯƠNG TRÌNH LOOP & THIAZIDE tiểu được trình bày trong Bảng 15–2.

Một số bệnh nhân kháng trị với liều thuốc lợi tiểu quai thông thường hoặc trở nên

kháng trị sau đáp ứng ban đầu. Vì các thuốc này có thời gian bán hủy ngắn (2-6 TRẠNG THÁI PHÙ
giờ), tình trạng trơ có thể là do khoảng cách quá xa giữa các liều. Khả năng giữ
+
Na ở thận có thể tăng lên rất nhiều trong thời gian
Lý do phổ biến của việc sử dụng thuốc lợi tiểu là để giảm phù ngoại biên hoặc phù
thuốc không còn tác dụng. Sau
phổi tích tụ do các bệnh về tim, thận hoặc mạch máu làm giảm lưu lượng máu đến
khi khoảng cách giữa các liều thuốc vòng được giảm thiểu hoặc liều được tối đa
thận.
hóa, việc sử dụng hai loại thuốc tác động ở các vị trí nephron khác nhau có thể
Sự giảm này được cảm nhận là thể tích máu động mạch không đủ hiệu quả và dẫn đến
cho thấy tác dụng hiệp lực đáng kể. Thuốc quai và thiazide kết hợp thường gây lợi
giữ muối và nước, làm tăng thể tích máu và cuối cùng gây ra phù nề. Việc sử dụng
tiểu khi cả hai thuốc tác dụng đơn lẻ đều không có hiệu quả tối thiểu. Có một số
thuốc lợi tiểu hợp lý có thể làm giảm tình trạng phù nề kẽ này mà không làm giảm
lý do cho hiện tượng này.
đáng kể thể tích huyết tương. Tuy nhiên, điều trị lợi tiểu quá mức có thể làm giảm

thể tích máu động mạch hiệu quả và làm giảm tưới máu cho các cơ quan quan trọng.

Vì vậy, việc sử dụng thuốc lợi tiểu để làm giảm phù nề đòi hỏi phải theo dõi cẩn
Đầu tiên, sự tái hấp thu muối ở TAL hoặc DCT có thể tăng lên khi phần còn lại
thận tình trạng huyết động của bệnh nhân và hiểu biết về sinh lý bệnh của bệnh lý
bị chặn. Do đó, sự ức chế cả hai có thể tạo ra nhiều hơn một phản ứng lợi tiểu bổ
tiềm ẩn.
sung. Thứ hai, thuốc lợi tiểu thiazide thường tạo ra tình trạng tăng natriuresis

nhẹ ở ống lượn gần và thường bị che lấp bởi sự tăng tái hấp thu ở TAL. Các

+
Do đó, sự kết hợp giữa thuốc lợi tiểu quai và thiazide có thể ngăn chặn sự tái

hấp thu Na ở một mức độ nào đó ở cả ba phân đoạn. SUY TIM

Metolazone là loại thuốc giống thiazide thường được sử dụng ở những bệnh nhân

kháng trị với thuốc vòng lặp, nhưng có khả năng là các thiazide khác cũng có hiệu Khi cung lượng tim giảm do suy tim, những thay đổi về huyết áp và lưu lượng máu

quả tương tự. Hơn nữa, metolazone chỉ có ở dạng uống, trong khi chlorothiazide có đến thận được coi là giảm thể tích máu và dẫn đến thận giữ muối và nước. Cái này

thể được dùng qua đường tiêm truyền.

Machine Translated by Google
266 PHẦN III Thuốc tim mạch-thận
phản ứng sinh lý ban đầu làm tăng thể tích nội mạch và tĩnh mạch trở về tim
và có thể khôi phục một phần cung lượng tim về mức bình thường (xem Chương
13).
Nếu căn bệnh tiềm ẩn làm cho cung lượng tim xấu đi mặc dù thể tích huyết
tương tăng lên, thận vẫn tiếp tục giữ muối và nước, sau đó rò rỉ ra khỏi
mạch máu và trở thành phù kẽ hoặc phù phổi. Tại thời điểm này, việc sử dụng
thuốc lợi tiểu trở nên cần thiết để giảm sự tích tụ phù nề, đặc biệt là ở
phổi. Giảm sung huyết mạch máu phổi bằng thuốc lợi tiểu thực sự có thể cải
thiện quá trình oxy hóa và do đó cải thiện chức năng cơ tim. Giảm tải
trước có thể làm giảm kích thước của tim, cho phép nó hoạt động ở độ dài
sợi hiệu quả hơn. Phù nề liên quan đến suy tim thường được điều trị bằng
thuốc lợi tiểu quai. Trong một số trường hợp, tình trạng giữ muối và nước
có thể trở nên nghiêm trọng đến mức cần phải kết hợp thiazide và thuốc lợi
tiểu quai.
Khi điều trị bệnh nhân suy tim bằng thuốc lợi tiểu, phải luôn nhớ rằng
cung lượng tim ở những bệnh nhân này được duy trì một phần nhờ áp lực đổ
đầy cao. Vì vậy, sử dụng quá nhiều thuốc lợi tiểu có thể làm giảm lượng máu
tĩnh mạch trở về và làm giảm thêm cung lượng tim. Điều này đặc biệt quan
trọng trong suy tim thất phải. Sự tắc nghẽn hệ thống, chứ không phải mạch
máu phổi, là dấu hiệu đặc trưng của rối loạn này. Sự co thể tích do thuốc
lợi tiểu gây ra có thể dự đoán sẽ làm giảm hồi lưu tĩnh mạch và có thể ảnh
hưởng nghiêm trọng đến cung lượng tim nếu áp lực đổ đầy thất trái giảm xuống
dưới 15 mm Hg (xem Chương 13). Giảm cung lượng tim do rối loạn chức năng
tâm thất trái hoặc phải, cuối cùng cũng dẫn đến rối loạn chức năng thận do
giảm áp lực tưới máu.
Việc cung cấp muối đến TAL tăng lên dẫn đến kích hoạt macula densa và
giảm GFR do phản hồi từ ống thận cầu thận. Cơ chế của phản hồi này là sự
tiết adenosine của các tế bào macula densa, gây co mạch tiểu động mạch hướng
tâm thông qua hoạt hóa thụ thể adenosine A trên tiểu động mạch hướng tâm.
Sự co mạch này làm giảm GFR. Sự giảm
1
GFR qua trung gian phản hồi ống thận
cầu thận làm trầm trọng thêm tình trạng giảm ban đầu do cung lượng tim
giảm. Công việc gần đây với thuốc đối kháng thụ thể adenosine đã chỉ ra
rằng có thể sớm tránh được biến chứng này của liệu pháp lợi tiểu ở bệnh
nhân suy tim bằng cách làm giảm phản hồi của ống thận cầu thận.
Nhiễm kiềm chuyển hóa do thuốc lợi tiểu, trầm trọng hơn do hạ kali
máu, là một tác dụng phụ khác có thể làm tổn hại thêm chức năng tim. Biến
chứng này có thể được điều trị bằng cách thay thế K và phục hồi thể tích
+
nội mạch bằng nước muối; tuy nhiên, suy tim nặng có thể ngăn cản việc sử
dụng nước muối ngay cả ở những bệnh nhân đã được điều trị bằng thuốc lợi
tiểu quá mức. Trong những trường hợp này, việc sử dụng bổ sung acetazolamide
giúp điều chỉnh tình trạng nhiễm kiềm.
Một độc tính nghiêm trọng khác của việc sử dụng thuốc lợi tiểu ở bệnh
nhân tim là hạ kali máu. Hạ kali máu có thể làm trầm trọng thêm chứng rối
loạn nhịp tim tiềm ẩn và góp phần gây độc cho digitalis. Điều này thường có
+
thể tránh được bằng cách yêu cầu bệnh nhân giảm lượng Na đưa vào trong khi
+ +
dùng thuốc lợi tiểu, do đó làm giảm giao hàng
chế độ ăn cho K. tiết Na
kiêng
+
ống dẫn tinh. Những bệnh nhân không đáp ứng được nồng độ Na thấp phải
+
bổ sung KCl bằng đường uống hoặc K -tiết kiệm thuốc lợi tiểu.
BỆNH THẬN VÀ SUY THẬN
Nhiều loại bệnh ảnh hưởng đến vai trò quan trọng của thận trong cân bằng
nội môi. Mặc dù một số rối loạn thận gây lãng phí muối nhưng hầu hết đều
gây giữ muối và nước. Khi suy thận nặng (GFR < 5 mL/phút), thuốc lợi tiểu
ít có tác dụng vì quá trình lọc ở cầu thận không đủ để tạo ra hoặc duy trì
phản ứng bài niệu natri. Tuy nhiên, một số lượng lớn bệnh nhân, thậm chí cả
bệnh nhân chạy thận nhân tạo, có mức độ suy thận nhẹ hơn (GFR từ 5–15 mL/
phút), có thể được điều trị bằng thuốc lợi tiểu khi họ giữ lại lượng dịch
quá mức giữa các lần điều trị lọc máu.
Vẫn còn quan tâm đến câu hỏi liệu liệu pháp lợi tiểu có thể làm thay
đổi mức độ nghiêm trọng hoặc kết quả của suy thận cấp hay không.
Điều này là do dạng suy thận cấp “không thiểu niệu” có kết quả tốt hơn so
với dạng suy thận cấp “thiếu niệu” (< 400–500 mL/24 giờ nước tiểu). Hầu hết
tất cả các nghiên cứu về vấn đề này đều chỉ ra rằng liệu pháp lợi tiểu giúp
quản lý dịch trong thời gian ngắn ở những bệnh nhân bị suy thận cấp nhưng
không có tác động đến kết quả lâu dài.
Nhiều bệnh cầu thận, chẳng hạn như những bệnh liên quan đến bệnh đái
tháo đường hoặc bệnh lupus ban đỏ hệ thống, có biểu hiện ứ muối và nước ở
thận. Nguyên nhân của việc giữ natri này chưa được biết chính xác, nhưng nó
có thể liên quan đến rối loạn điều hòa vi tuần hoàn thận và chức năng ống
thận thông qua việc giải phóng các chất co mạch, prostaglandin, cytokine và
các chất trung gian khác.
Khi phù nề hoặc tăng huyết áp xuất hiện ở những bệnh nhân này, liệu pháp
lợi tiểu có thể rất hiệu quả.
Một số dạng bệnh thận, đặc biệt là bệnh thận do đái tháo đường, thường
liên quan đến sự phát triển của tăng kali máu ở giai đoạn tương đối sớm của
bệnh suy thận. Trong những trường hợp này, thuốc lợi tiểu thiazide hoặc
+
quai sẽ tăng cường bài tiết K bằng cách tăng vận chuyển muối đến K.
+
- Ống góp bài tiết.
Bệnh nhân mắc bệnh thận dẫn đến hội chứng thận hư thường gặp những vấn
đề phức tạp trong việc quản lý thể tích. Những bệnh nhân này có thể biểu
hiện tình trạng giữ nước dưới dạng cổ trướng hoặc phù nề nhưng thể tích
huyết tương giảm do áp lực thẩm thấu huyết tương giảm. Điều này rất thường
xảy ra ở những bệnh nhân mắc bệnh thận “thay đổi tối thiểu”. Ở những bệnh
nhân này, việc sử dụng thuốc lợi tiểu có thể làm giảm thêm thể tích huyết
tương, từ đó làm giảm mức lọc cầu thận và có thể dẫn đến hạ huyết áp thế
đứng. Hầu hết các nguyên nhân khác của hội chứng thận hư đều liên quan đến
việc thận giữ lại muối và nước, dẫn đến tăng thể tích huyết tương và tăng
huyết áp mặc dù áp suất thẩm thấu huyết tương thấp. Trong những trường hợp
này, liệu pháp lợi tiểu có thể có lợi trong việc kiểm soát thành phần phụ
thuộc thể tích của tăng huyết áp.
Trong việc lựa chọn thuốc lợi tiểu cho bệnh nhân mắc bệnh thận, có một
số hạn chế quan trọng. Acetazolamide thường phải tránh vì nó gây bài tiết
NaHCO và có thể làm trầm trọng thêm tình trạng nhiễm toan. Thuốc lợi tiểu
3
giữ kali có thể gây tăng kali máu. Thuốc lợi tiểu thiazide trước đây được
cho là không hiệu quả khi GFR giảm xuống dưới 30 mL/phút. Gần đây hơn, người
ta phát hiện ra rằng thiazide, ít có lợi khi sử dụng đơn độc, có thể được
sử dụng để giảm đáng kể liều thuốc lợi tiểu quai cần thiết để thúc đẩy lợi
tiểu ở bệnh nhân có GFR từ 5–15 mL/phút. Vì vậy, thuốc lợi tiểu quai liều
cao (lên đến
Machine Translated by Google
500 mg furosemide/d) hoặc kết hợp metolazone (5–10 mg/d) và liều furosemide
nhỏ hơn nhiều (40–80 mg/d) có thể hữu ích trong điều trị quá tải thể tích
ở bệnh nhân lọc máu hoặc tiền lọc máu. Đã có một số quan tâm đến việc sử
dụng thuốc lợi tiểu thẩm thấu như mannitol, vì thuốc này có thể làm co các
tế bào biểu mô sưng tấy và về mặt lý thuyết có thể làm giảm tắc nghẽn ống
thận.
Thật không may, không có bằng chứng nào cho thấy mannitol có thể ngăn ngừa
suy thận cấp do thiếu máu cục bộ hoặc nhiễm độc. Mannitol có thể hữu ích
trong việc kiểm soát bệnh hemoglobin niệu hoặc myoglobin niệu. Cuối cùng,
mặc dù việc sử dụng quá nhiều thuốc lợi tiểu có thể làm suy giảm chức năng
thận ở tất cả các bệnh nhân nhưng hậu quả rõ ràng là nghiêm trọng hơn ở
những bệnh nhân có bệnh thận tiềm ẩn.
XƠ GAN
Bệnh gan thường liên quan đến phù nề và cổ trướng kết hợp với áp lực thủy
tĩnh tĩnh mạch cửa tăng cao và áp lực thẩm thấu huyết tương giảm. Cơ chế
+ tiểu rẻ tiền như thiazide mang lại kết quả tương tự hoặc vượt trội so với
giữ Na của thận trong trường hợp này bao gồm giảm tưới máu thận (do thay
đổi mạch máu hệ thống), giảm thể tích huyết tương (do hình thành cổ trướng)
và giảm áp lực keo (giữ lại hypoalbu do
+ Mặc dù thuốc lợi tiểu thường thành công khi dùng đơn trị liệu nhưng
bệnh thiếu máu). Ngoài ra, có thể có nồng độ aldosterone
huyết tương tăng Na nguyên phát.
Khi cổ trướng và phù nề trở nên trầm trọng, liệu pháp lợi tiểu có thể
rất hữu ích. Tuy nhiên, bệnh nhân xơ gan thường kháng thuốc lợi tiểu quai
do giảm bài tiết thuốc vào dịch ống thận và do nồng độ aldosterone cao.
Ngược lại, phù nề do xơ gan lại đáp ứng bất thường với spironolactone và
eplerenone. Sự kết hợp giữa thuốc lợi tiểu quai và thuốc đối kháng thụ thể
aldosterone có thể hữu ích ở một số bệnh nhân. Tuy nhiên, cần thận trọng
khi sử dụng thuốc đối kháng aldosterone ở bệnh nhân xơ gan thậm chí bị suy
thận nhẹ vì có khả năng gây tăng kali máu nghiêm trọng.
Điều quan trọng cần lưu ý là, thậm chí còn hơn cả suy tim, việc sử
dụng thuốc lợi tiểu quá mức trong tình huống này có thể gây tai hại.
Liệu pháp lợi tiểu mạnh có thể gây suy giảm thể tích nội mạch rõ rệt, hạ
kali máu và nhiễm kiềm chuyển hóa.
Hội chứng gan thận và bệnh não gan là hậu quả đáng tiếc của việc sử dụng
quá nhiều thuốc lợi tiểu ở bệnh nhân xơ gan.
PHÙ BỆNH Vô căn
Phù vô căn (giữ muối dao động và phù nề) là hội chứng thường gặp nhất ở
phụ nữ 20–30 tuổi. Mặc dù đã được nghiên cứu chuyên sâu nhưng sinh lý bệnh
vẫn còn mù mờ. Một số nghiên cứu gợi ý rằng việc lén lút sử dụng thuốc
lợi tiểu ngắt quãng có thể thực sự góp phần gây ra hội chứng và cần được
loại trừ trước khi theo đuổi liệu pháp bổ sung. Mặc dù spironolactone đã
được sử dụng để điều trị chứng phù nề vô căn, nhưng có lẽ nó chỉ nên được
kiểm soát bằng cách hạn chế ăn muối vừa phải nếu có thể. Vớ nén cũng đã
được sử dụng nhưng dường như có nhiều lợi ích khác nhau.
CHƯƠNG 15 Thuốc lợi tiểu 267
TRẠNG THÁI KHÔNG PHÙ
TĂNG HUYẾT ÁP
Tác dụng lợi tiểu và giãn mạch nhẹ của thiazide rất hữu ích trong điều trị
hầu như tất cả các bệnh nhân tăng huyết áp vô căn và có thể hiệu quả ở
nhiều người. Mặc dù hydrochlorothiazide là thuốc lợi tiểu được sử dụng
rộng rãi nhất để điều trị tăng huyết áp, nhưng chlorthalidone có thể hiệu
quả hơn do thời gian bán hủy dài hơn nhiều. Thuốc lợi tiểu quai thường
được dành riêng cho bệnh nhân suy thận nhẹ (GFR < 30–40 mL/phút) hoặc suy
tim. Hạn chế vừa phải lượng ăn vào trong chế độ ăn uống (60–100 mEq/ngày)
Đã + đã được chứng minh là có tác dụng tăng cường
+
tác dụng của thuốc lợi tiểu trong tăng huyết áp vô căn và giảm lãng phí
+ +
K qua thận. AK lãng
- Có phí.
thể thêm thuốc lợi tiểu để giảm K
Đã có tranh luận về việc có nên sử dụng thiazide làm liệu pháp ban đầu
trong điều trị tăng huyết áp hay không. Hiệu quả tương đối nhẹ của chúng
đôi khi hạn chế việc sử dụng chúng dưới dạng đơn trị liệu. Tuy nhiên, một
nghiên cứu rất lớn với hơn 30.000 người tham gia đã chỉ ra rằng thuốc lợi
kết quả được tìm thấy khi dùng thuốc ức chế ACE hoặc liệu pháp chẹn kênh
canxi. Kết quả quan trọng này củng cố tầm quan trọng của liệu pháp thiazide
trong điều trị tăng huyết áp.
chúng cũng đóng một vai trò quan trọng ở những bệnh nhân cần dùng nhiều
loại thuốc để kiểm soát huyết áp. Thuốc lợi tiểu tăng cường hiệu quả của
nhiều thuốc, đặc biệt là thuốc ức chế ACE. Bệnh nhân đang được điều trị
bằng thuốc giãn mạch mạnh như hydralazine hoặc minoxidil thường cần dùng
thuốc lợi tiểu đồng thời vì thuốc giãn mạch gây giữ muối và nước đáng kể.
Sỏi thận
2+
Khoảng 2/3 số sỏi thận có chứa Ca hoặc Ca (cường tuyến cận photphat
giáp, 2+ oxalat. Mặc dù có rất nhiều tình trạng bệnh lý
thừa vitamin D, sarcoidosis, u ác tính, v.v.) gây tăng canxi niệu, nhiều
bệnh nhân mắc sỏi như vậy có biểu hiện khiếm khuyết trong tái hấp thu Ca
2+
ở ống lượn gần. Điều này có thể được điều trị bằng thuốc lợi tiểu thiazide,
2+
giúp tăng cường tái hấp thu Ca trong DCT và do đó làm giảm nồng độ Ca
2+
trong nước tiểu. Nên tăng lượng chất lỏng đưa vào, nhưng phải giảm lượng
muối ăn vào, vì lượng NaCl dư thừa trong chế độ ăn uống sẽ lấn át tác dụng
hạ canxi niệu của thi-azide. Không nên hạn chế Ca trong chế độ ăn vì điều
2+
này có thể dẫn đến cân bằng Ca toàn cơ thể âm. Sỏi canxi cũng có thể do
2+
tăng hấp thu Ca ở ruột hoặc có thể là vô căn. Trong những tình huống này,
2+
, pháp bổ trợ cùng
thiazide cũng có hiệu quả nhưng nên được sử dụng như liệu
với các biện pháp khác.
TĂNG CANXI MÁU
Tăng canxi máu có thể là một trường hợp cấp cứu y tế (xem Chương 42). tái
2+
Bởi vì thuốc lợi tiểu quai làm giảm hấp thu đáng kể, chúng
2+
Ca có thể khá hiệu quả trong việc thúc đẩy bài niệu Ca. Tuy nhiên, chỉ
dùng thuốc lợi tiểu quai có thể gây co thắt thể tích rõ rệt. Nếu điều này
xảy ra, thuốc lợi tiểu quai sẽ không hiệu quả (và có khả năng phản tác dụng)
Machine Translated by Google
268 PHẦN III Thuốc tim mạch-Thận
2+
vì sự tái hấp thu Ca ở ống lượn gần sẽ được tăng cường. Vì vậy, nước muối
phải được dùng đồng thời với
2+ thuốc lợi tiểu phải được duy trì. Các
thuốc lợi tiểu quai nếu cách tiếp
cận thông thường Ca hiệu quả là truyền tĩnh mạch nước muối sinh lý và
furosemide (80–120 mg). Khi quá trình lợi tiểu bắt đầu, tốc độ truyền nước
muối có thể phù hợp với tốc độ dòng nước tiểu để tránh tình trạng giảm thể
tích. Kali clorua có thể được thêm vào dịch truyền nước muối khi cần thiết.
BỆNH ĐÁI THÁO ĐƯỜNG
Bệnh đái tháo nhạt là do thiếu sản xuất ADH (bệnh đái tháo nhạt do thần kinh
hoặc trung ương) hoặc do không đáp ứng đầy đủ với ADH (bệnh đái tháo nhạt do
thận [NDI]).
Việc sử dụng ADH bổ sung hoặc một trong các chất tương tự của nó chỉ có hiệu
quả ở bệnh đái tháo nhạt trung ương. Thuốc lợi tiểu thiazide có thể làm giảm
chứng đa niệu và chứng khát nước ở cả hai loại bệnh đái tháo nhạt.
Lithium, được sử dụng trong điều trị rối loạn hưng trầm cảm, là nguyên nhân
phổ biến gây ra NDI, và thuốc lợi tiểu thiazide đã được chứng minh là rất hữu
ích trong việc điều trị bệnh này. Điều có vẻ nghịch lý này lại mang lại lợi ích
TÓM TẮT Thuốc lợi tiểu
Cơ chế của
Lớp con Hoạt động Các hiệu ứng
Tác dụng của thiazide trước đây được cho là qua trung gian thông qua việc
giảm thể tích huyết tương, kèm theo giảm GFR, dẫn đến tăng cường tái hấp thu
NaCl và nước ở đoạn gần và giảm cung cấp dịch đến các đoạn pha loãng ở hạ lưu.
+
Tuy nhiên, trong trường hợp Li NDI gây ra, bây giờ người ta biết rằng
HCTZ làm tăng tính thẩm thấu ở tủy trong (nhú) và điều chỉnh một phần biểu
+ -gây ra sự giảm sút
hiện Li aquaporin-2. HCTZ cũng dẫn đến tăng biểu
hiện các chất vận chuyển Na trong các đoạn DCT và CCT của nephron. Do đó,
+
lượng nước tiểu pha loãng tối đa có thể được tạo ra sẽ giảm đáng kể trong
NDI. Hạn chế natri trong chế độ ăn có thể làm tăng tác dụng có lợi của
thiazide đối với lượng nước tiểu trong trường hợp này. Nồng độ Li huyết
thanh phải được theo dõi cẩn thận ở những bệnh nhân này, vì thuốc lợi tiểu có
+
thể làm giảm độ thanh thải Li của thận.
+ +
và nâng nồng độ Li huyết tương lên mức gây độc (xem Chương
29). Đa niệu do lithium gây ra cũng có thể được đảo ngược một phần bởi
+
amiloride, chất này ngăn chặn sự xâm nhập của Li vào các tế bào ống góp,
+
giống như nó ngăn chặn sự xâm nhập của Na. Như đã đề cập ở trên, thiazide
cũng có lợi trong các dạng bệnh đái tháo nhạt do thận khác. Vẫn chưa rõ liệu
điều này có thông qua cơ chế tương tự như ở Li hay không.
+ - NDI gây ra.
Dược động học,
Ứng dụng lâm sàng Độc tính, Tương tác
Machine Translated by Google

CHƯƠNG 15 Thuốc lợi tiểu 269

Cơ chế của Dược động học,

Lớp con Hoạt động Các hiệu ứng Ứng dụng lâm sàng Độc tính, Tương tác

CHUẨN BỊ CÓ SẴN

Acetazolamid (chung, Diamox) Dichlorphenamid (Daranide)

Uống: viên 125, 250 mg Uống: viên 50 mg

Dạng phóng thích kéo dài qua đường uống: viên nang 500 mg
Dorzolamide (Trusopt) (Dùng cho bệnh về mắt)
Đường tiêm: 500 mg bột pha tiêm Nhãn khoa: dung dịch 2%
Amiloride (thuốc gốc, Midamor, thuốc kết hợp1 ) Eplerenone (Inspra)
Uống: viên 5 mg Uống: viên 25, 50 mg
Bendroflumethiazide (Naturetin, thuốc kết hợp1 ) Axit ethacrynic (Edecrin)
Đường
mg Đường
uống:
uống:
viên
viên
5, 5,
10 Uống: viên 25, 50 mg
Brinzolamide
10 mg Brinzolamide
(Azopt)
(Azopt)
(Dùng (Dành
cho bệnh
chovề
bệnh
mắt)
về mắt) Đường tiêm: tiêm tĩnh mạch 50 mg
Thuốc nhỏ mắt: hỗn dịch 1% Furosemide (chung, Lasix, những loại khác)
Bumetanide (generic,
(chung, Bumex)
Bumex) Uống: viên 20, 40, 80 mg; Dung dịch uống 8, 10 mg/mL
Uống: viên 0,5, 1, 2 mg Tiêm: 10 mg/mL tiêm bắp hoặc tiêm tĩnh mạch
Tiêm:
ống 0,5
0,5
mg/2
mg/2
mlmL
tiêm
ốngtĩnh
tiêmmạch
tĩnhhoặc
mạchtiêm
hoặcbắp
tiêm
Chlorothiazide
bắp Tiêm: Hydrochlorothiazide (thuốc gốc, Esidrix, Hydro-DIURIL, phối hợp
Clorothiazide
(generic, Diuril)
(chung, Diuril) ma túy1 )

Uống:500
250, viên
mg;
250,
250500
mg/5mg;
mL 250
hỗn mg/5
dịchmL
uống
hỗnĐường
dịch tiêm:
uống Uống:
500 mg
viên Uống: viên nang 12,5 mg; viên 25, 50, 100 mg; Dung dịch 10, 100 mg/
mL
đường tiêm Đường tiêm: 500 mg

Chlorthalidone (chung, Hygroton, Thalitone, kết hợp Hydroflumethiazide (chung, Saluron)

ma túy1 ) Đường uống: Viên nén
Uống: viên 25, 50, 100 mg 50 mg Indapamide (generic, Lozol)
Conivaptan (Vaprisol) Uống: viên 1,25, 2,5 mg
Đường tiêm: 5 mg/mL; 20 mg/100 mL D5W tiêm tĩnh mạch Mannitol (generic, Osmitrol)
Demeclocycline (Declomycin) Đường tiêm: dung dịch 5, 10, 15, 20%, để tiêm
Uống: viên nén và viên nang 150 mg; viên nén 300 mg