10/19/2021

TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y DƯỢC HUẾ

Cấu tạo của nephron thận 2
• Đơn vị cơ bản của thận: Nephron (106)
• Bộ lọc cầu thận: Khoang Bowman mao mạch lọc
• Ống thận: lượn gần, quai Henle, lượn xa, ống thu

THUỐC LỢI TIỂU

Hue University of Medicine and Pharmacy

Ống lượn xa Ống lượn xa

Ống lượn gần Ống lượn gần

K+, H+ K+, H+
Na+ Na+

CA inhibitors

Ống góp Ống góp

Đoạn ống Đoạn ống

Quai Henle Quai Henle
Thuốc lợi tiểu Thuốc lợi tiểu
Tái hấp thu Tái hấp thu
Bài tiết Bài tiết
Phần trăm Phần trăm
Hormone 3 Hormone 6

1
 10/19/2021

Các nhóm thuốc lợi tiểu 5 Các nhóm thuốc lợi tiểu 6

• Lợi tiểu thẩm thấu Lợi tiểu thẩm thấu

• Ức chế carbonic anhydrase Nước tiểu Máu
Ống lượn gần,
- Giảm tái hấp thu nước do
• Lợi tiểu quai
nhánh xuống
mỏng của quai
Henle, và ống góp
có tính ưu trương
• Lợi tiểu Thiazide - Tăng dòng máu chảy qua

• Lợi tiểu giữ kali tủy thận -> giảm một phần
tính ưu trương tủy thận ->
giảm tái hấp thu Na+

Hue University of Medicine and Pharmacy Hue University of Medicine and Pharmacy

Các nhóm thuốc lợi tiểu 7 Các nhóm thuốc lợi tiểu 8
Lợi tiểu thẩm thấu
Các chất ức chế Carbonic Anhydrase
- Đặc điểm
Ống lượn gần
Tan trong nước, lọc tự do ở cầu thận
Ít bị tái hấp thu ở ống thận Nước tiểu ống thận Máu mô kẽ
Không có tác dụng dược lý

- CĐ:
Phòng ngừa suy thận (sau mổ, chấn thương), bước đầu điều trị suy thận cấp
Dùng trong tăng áp lực nội sọ, giảm phù não
Giảm nhãn áp
Tăng lợi niệu trong nhiễm độc (cisplatin)

- ADR:
Phù phổi cấp/suy tim hoặc sung huyết phổi Tăng thải trừ
Hạ natri máu Na+, HCO3-

Hue University of Medicine and Pharmacy Hue University of Medicine and Pharmacy

2
 10/19/2021

Các nhóm thuốc lợi tiểu 9 Các nhóm thuốc lợi tiểu 10
Các chất ức chế Carbonic Anhydrase
Các chất ức chế Carbonic Anhydrase
• Glaucoma, tăng áp lực nội sọ vô căn
• Chứng say khi leo núi cấp tính (↓phù ở phổi và ở não)
• Nhiễm kiềm chuyển hóa (gây ra do thiazide)
• Đào thải các thuốc acid (ASA, acid uric)
• ADR
• Nhiễm toan Sulfanilamide
• Bicarbonate niệu
• Hạ kali máu
• Tăng cloride máu
• Dị cảm Sulfonamide 1 dị vòng Dẫn chất Metadisulfamoylbenzene
• Sỏi thận (tăng calcium niệu, phosphate niệu, citrate niệu)

Hue University of Medicine and Pharmacy Hue University of Medicine and Pharmacy

Mắt: giảm tiết thủy

dịch
TKTƯ: giảm sản
xuất dịch não tủy

Các nhóm thuốc lợi tiểu 11 Các nhóm thuốc lợi tiểu 12
Thế nhóm –CH3 vào N
Sulfonamide 1 dị vòng SAR - Sulfonamide 1 dị vòng acetazolamido vẫn cho
tác dụng, thậm chí
NH2 mạnh hơn
Acetazolamide
Sulfanilamide (Lead)

H2NO2S N N Dẫn chất có hệ số

phân bố dầu/nước
H2NO2S S NH C CH3 cao nhất và pKa
thấp nhất cho tác
CH3 O dụng mạnh nhất
N N N N

H2NO2S S NH C CH3 NH C CH3

H2NO2S S
Nhóm sulfamoyl là
O O Nguyên tử N sulfamoyl
cần thiết cho tác
Acetazolamide Methazolamide phải không bị thế để
( Diamox ) dụng lợi tiểu
(Neptazane) duy trì tác dụng

Hue University of Medicine and Pharmacy Hue University of Medicine and Pharmacy

3
 10/19/2021

Các nhóm thuốc lợi tiểu 13 Các nhóm thuốc lợi tiểu 14
Dẫn chất Metadisulfamoylbenzene
Phải có nhóm thế R1/R2 mới các tác dụng Các thuốc lợi tiểu quai
Nhánh lên dày quai Henle
Nước tiểu Máu mô
Tác dụng lợi tiểu tối ưu R2 Nếu R2 là nhóm amino thì kẽ
R1 ống thận
khi các nhóm thế R1 là: tăng đào thải muối, giảm
Cl , Br , CF3 , NO2 tác dụng ức chế ức chế CA

H2NO2S SO2NH2
Tăng nồng độ trong nước tiểu
Nhóm sulfamoyl không thế
của: Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-
giữ vai trò quan trọng

Cl
Cl NH2
Cl
Gây mất K+ và H+
H2NO2S SO2NH2
H2NO2S SO2NH2
Chloraminophenamide
Dichlorphenamide
( Daranide ) Hue University of Medicine and Pharmacy Hue University of Medicine and Pharmacy

Các nhóm thuốc lợi tiểu 15 Các nhóm thuốc lợi tiểu 16
Các thuốc lợi tiểu quai
Các thuốc lợi tiểu quai
1/ Nhóm furosemide
• Phù (tim, gan, thận, não) (Dẫn chất 5-
• Cấp cứu (phù phổi cấp, tăng huyết áp) sulfamoylbenzoic acid)

• Quá liều anion

• Tăng calcium huyết 2/ Nhóm azosemide
(sulfonamide, không acid)
• ADR
 Dị ứng,
 Rối loạn điện giải,
 nhiễm kiềm, hạ calcium huyết, hạ magnesium huyết,
3/ Nhóm không sulfonamide
 Giảm thanh thải lithium, (Các phenoxyacetic acid)
 tăng uric huyết,
 gây độc thính giác (ethacrynate > furosemide) và được tăng
cường bởi aminoside.
Hue University of Medicine and Pharmacy Hue University of Medicine and Pharmacy

4
 10/19/2021

Các nhóm thuốc lợi tiểu 17 Các nhóm thuốc lợi tiểu 18
Dẫn chất 5-Sulfamoyl-2- và -3-aminobenzoic
R
acid Dẫn chất 5-Sulfamoyl-2-aminobenzoic acid
3 H
X 4 N R N
2 3
X 4 CH2 CH2 CH2
5 >
H2NO2S
6
1 COOH 5
2

1
R= O
furfuryl
> benzyl
S
thienylmethyl
H2NO2S 6
COOH

1. Nhóm thế ở vị trí 1 phải có tính acid, nhóm cacboxyl cho tác dụng lợi tiểu tối
ưu, nhưng các nhóm khác, vd như tetrazole, cũng có hoạt tính lợi tiểu đáng kể.
2. Nhóm sulfamoyl ở vị trí 5 là cần thiết cho hoạt tính lợi tiểu tối ưu. CL NH CH2 CL NH CH2
O O
3. Nhóm hoạt hóa (-X) ở vị trí 4 có thể là: -Cl, -CF3, phenoxyl, alkoxyl, anilino, benzyl,
N
hoặc benzoyl. H2NO2S COOH H2NO2S
N
N
4. Các nhóm thế ở vị trí 2-amino của dẫn chất 5-sulfamoyl-2-aminobenzoic rất hạn N
chế: furfural, benzyl và thienylmethyl (theo thứ tự giảm dần) tạo ra các dẫn Furosemide (Lasix) Azosemide
xuất cho hoạt tính lợi tiểu tối ưu.
5. Các nhóm thế ở vị trí 3-amino của dẫn chất 5-sulfamoyl-3-aminobenzoic được
sử dụng đa dạng hơn mà không ảnh hưởng đến hoạt tính lợi tiểu.
Hue University of Medicine and Pharmacy Hue University of Medicine and Pharmacy

Các nhóm thuốc lợi tiểu 19 Các nhóm thuốc lợi tiểu 20
Dẫn chất 5-Sulfamoyl-3-aminobenzoic acid Các phenoxyacetic acid Nhóm hoạt hóa (-Cl,-CH3) ở
R vị trí 3 hoặc cả vị trí 2 và 3

N
Nhóm acryloyl nằm ở vị trí
para so với nhóm oxyacetic
X 3
2 Cl Cl
O 3 2
H2NO2S 5 1 COOH
CH3CH2 C O CH2 COOH
4 1
R= nhóm alkyl đa dạng
Nhóm thế alkyl H H Ethacrynic acid
Gốc oxyacetic acid ở vị trí
2-4C vở vị trí ( Edecrin ) 1 trên vòng benzen
H (CH2)3 CH3 α so với nhóm
N N carbonyl của
O
gốc acryloyl
O

H2NO2S COOH H2NO2S COOH

Nguyên tử Hydrogen
Bumetanide (Bumex) Piretanide nằm cùng 1 phía liên kết
C=C của gốc acryloyl
Hue University of Medicine and Pharmacy Hue University of Medicine and Pharmacy

5
 10/19/2021

Các nhóm thuốc lợi tiểu 21 Các nhóm thuốc lợi tiểu 22

Các thuốc lợi tiểu Thiazide Các thuốc lợi tiểu Thiazide
Nước tiểu
ống thận
Máu mô kẽ • Phù (dùng kèm hoặc không với lợi tiểu quai)
Tăng nồng độ trong nước Ống lượn xa • Tăng huyết áp
tiểu của: Na+, K+, Cl-
Giảm nồng độ Ca2+ trong • Sỏi thận
nước tiểu
• Đái tháo nhạt: bao gồm cả loại do lithium gây ra
• ADR
 Dị ứng, nhiễm kiềm, hạ kali huyết, tăng calcium huyết, tăng uric
huyết, giảm thể tích máu, tăng đường huyết, tăng lipid huyết
(↑LDL và TG, không indapamide), rối loạn chức năng tình dục

Hue University of Medicine and Pharmacy Hue University of Medicine and Pharmacy

Các nhóm thuốc lợi tiểu 23 Các nhóm thuốc lợi tiểu 24

SAR Thuốc lợi tiểu thiazide

C3-N4: Bão hòa
tăng tác dụng gấp
C6: Nhóm hút 10 lần
điện tử (Cl, CF3)
C3: nhóm thân dầu tăng hiệu
lực và thời gian tác dụng
(haloalkyl,arylalkyl, thioether)

C7: sulfonamide N2: thế alkyl làm tăng

thời gian tác dụng
C5, C8, N2: thế
giảm tác dụng Nhân benzothiadiazine 1,1-
dioxide

Hue University of Medicine and Pharmacy Hue University of Medicine and Pharmacy

6
 10/19/2021

Các nhóm thuốc lợi tiểu 25 Các nhóm thuốc lợi tiểu 26

Thuốc lợi tiểu giống thiazide Các thuốc lợi tiểu giữ Kali
Trong cấu trúc meta-disulfamoylbenzen: Nhóm sulfamoyl ở vị trí para so với
nhóm hoạt hóa của thiazide có thể được thay thế bằng một số nhóm hút điện
tử khác mà vẫn duy trì tác dụng lợi tiểu.
X R' X R'

H2NO2S SO2NH2 H2NO2S R

Metolazone Indapamide
Chlorthalidone

Hue University of Medicine and Pharmacy Hue University of Medicine and Pharmacy

Các nhóm thuốc lợi tiểu 27 Các nhóm thuốc lợi tiểu 28
Các thuốc lợi tiểu giữ Kali – Đối kháng Aldosterone Các thuốc lợi tiểu giữ Kali – Không đối kháng Aldosterone
– Đối kháng cạnh tranh với aldosterone tại – Ngăn chặn trực tiếp kênh Na-> ức chế tái hấp thu
receptor của ống lượn xa và ống góp -> ức chế Natri ở phần sau ống lượn xa và ống góp
tái hấp thu Natri, giảm bài xuất Kali – CĐ:
– Tác dụng chậm sau 12-24h • Điều trị phù và cao huyết áp (phối hợp với
– CĐ: liệu tiểu mất kali) Amiloride
• Điều trị phù và cao huyết áp (phối hợp với • Đái tháo nhạt gây ra do lithium (Amiloride)
liệu tiểu mất kali) – ADR:
Spironolactone
• Hội chứng tăng Aldosteron nguyên phát và • Tăng kali huyết
thứ phát
• Triamterene gây thiếu máu hồng cầu to ở
– ADR: người suy gan do nghiện rượu (ức chế
• Tăng kali huyết dihydrofolat reductase)
• Rối loạn sinh dục Triamterene
• Viêm, xuất huyết dạ dày
Hue University of Medicine and Pharmacy Hue University of Medicine and Pharmacy

7
 10/19/2021

Các nhóm thuốc lợi tiểu 29 Tóm tắt 30

Các thuốc lợi tiểu giữ Kali – Không đối kháng Aldosterone
Amiloride
• Thuốc lợi tiểu: điều trị tăng huyết áp, suy tim , phù, rối
loạn chức năng thận, tăng calcium huyết, sỏi thận,
glaucoma, và chứng say khi leo núi
• Thuốc lợi tiểu quai và thiazide còn có tác dụng giãn
Triamterene mạch

SAR: SAR:
1. Vị trí 6 được thế bởi Clo 1. Nhóm thế ở vị trí para trên vòng
2. Nhóm amino ở vị trí 3, 5 phenyl làm tăng tác dụng (-OH)
không bị thế 2. Phenyl cso thê được thay thế
3. Nitơ của nhóm guanidino bởi các dị vòng nhỏ
không bị thế bởi nhóm alkyl. 3. Nhóm amino phải không bị thế
Hue University of Medicine and Pharmacy Hue University of Medicine and Pharmacy

Nhóm thuốc Vị trí tác động Cơ chế tác động

Nhóm thuốc Điện giải nước tiểu Máu
Lợi tiểu thẩm thấu Ống lượn gần Tác dụng thẩm thấu giảm tái hấp thu Na+ và
nước Ức chế carbonic ↑Na+ ↑K+ ↑Ca2+ Giảm kali máu, nhiễm acid
Quai Henle Tăng lưu lượng máu ở tủy thận để giảm sự ưu anhydrase ↑↑HCO3- (↓pH), tăng Clo
trương và giảm tái hấp thu Na+ và nước
↑PO43-
Ống góp Giảm tái hấp thu Na+ và nước do giảm sự ưu
trương ở tủy thận và tăng tốc độ dòng chảy của Lợi tiểu thiazide ↑Na+ ↑K+ ↑Cl- Giảm kali máu, nhiễm kiềm
nước tiểu ↓Ca2+ (↑pH), tăng Calci
Ức chế carbonic Ống lượn gần Ức chế CA giảm tái hấp thu Na+ và
anhydrase bicarbonate
Lợi tiểu quai ↑↑Na+ ↑K+ ↑Ca2+ Giảm kali máu, nhiễm kiềm
Lợi tiểu thiazide Nhánh lên dày quai Ức chế đồng vận chuyển Na+/Cl-
Henle và ống lượn xa ↑Mg2+ ↑Cl- (↑pH), giảm Magnesi
Lợi tiểu quai Nhánh lên dày quai Ức chế hệ thống vận chuyển Na+/K+/2 Cl- ↓HCO3-
Henle Lợi tiểu giữ kali ↑Na+ (ít) Tăng kali máu, nhiễm acid (↓pH)
Lợi tiểu giữ kali Ống lượn xa và ống góp Ức chế tái hấp thu Na+ và nước do ức chế
↓K+
cạnh tranh aldosterone (spironolactone) hoặc
phong bế kênh Na+ tại màng (triamterene và
amiloride)

8
 10/19/2021

THANK YOU!