THUỐC KHÁNG THỤ THỂ VASOPRESSIN -

GIẢI PHÁP CẢI THIỆN TRIỆU CHỨNG

SUNG HUYẾT VÀ BẢO TỒN CHỨC NĂNG
THẬN TRONG ĐIỀU TRỊ QUÁ TẢI THỂ
TÍCH Ở BỆNH NHÂN SUY TIM

PGS.TS Nguyễn Tá Đông

Trung tâm tim mạch - Bệnh viện trung ương Huế
 TÁI NHẬP VIỆN LÀM SUY GIẢM
TÌNH TRẠNG SỨC KHỎE BỆNH NHÂN

1. Gheorghiade M et al. Am J Cardiol. 2005;96:11-17.

Giảm cung lượng
tim
9.7

8.1

4.9
1.9

145 157 136 183

(48%) (52%) (42.6%) (57.4%)

>26 ≤26
 Hội chứng tim thận (CRS)

Ronco C. Heart Fail Rev 2011;16:509-17.

 Hội chứng tim - thận Type I & III

Ronco C. Heart Fail Rev 2011;16:509-17.

 Tỉ lệ cao suy giảm chức năng thận ở BN suy tim BN suy tim cấp – có sung huyết kèm suy giảm
cấp nhập viện và trong quá trình điều trị chức năng thận có tỉ lệ tử vong cao.

100%

WRF khi nhập viện

83%
80%
80% WRF trong quá trình điều trị (sau
48h)

60%

Tỉ lệ sống còn

51% 49%

40% Blue = no WRF/ no Congestion

33% 33% Green = WRF/ no Congestion
Black = no WRF/ Congestion
Red = WRF/ Congestion
20%

0%
Takaya et al Hata et al Breidhardt et al. VN-Giang Minh Nhat
et al.

1. Circ Heart Fail. 2012;5:54-62; 2. Circ Heart Fail. 2012;5:54-62; 3. Hata N. Eur J Heart Fail 2010, 12 (1):32-7;
2. 4. Takaya Y, Heart Vessels 2016, 31 (1):60-5; 5. Breidthardt T. Critical Care. 2012;16(1):R2.
 ?

AQUARETIC –
(Tolvaptan)
 CƠ CHẾ TÁC DỤNG & HIỆU QUẢ TOLVAPTAN

Vai trò của Arginine Vasopressin (AVP) trong Suy Tim

Rosner MH. Cardiovac Drugs Ther 2009;23(4):307-15.

Lựa chọn điều trị mới cho sung huyết trong suy tim cấp tính

Thùy trước tuyến yên Giải phóng ACTH và β-endorphins

Ống góp thận Hấp thu nước tự do

Cơ trơn mạch máu Giải phóng vWF và yếu tố VIII
Tolvaptan - Vị trí tác động
Cơ chế hoạt động của kháng TT Vasopressin (Tolvaptan)
Lợi tiểu Aquaretic - Tăng thanh thải nước tự do

Tolvaptan (Samsca)
• Đối kháng trực tiếp với
Vasopressin tại thụ thể
V2 ống góp thận

• Ức chế tái hấp thu

nước tại ống góp thận.

• Tăng thanh thải nước

tự do (không kéo theo
chất điện giải)
 Tolvaptan – cơ chế cải thiện Phù

• Thuốc lợi tiểu quai hoặc siêu

lọc:
- Giảm nhanh thể tích nội mạch
- Giảm áp lực thủy tĩnh nhưng
không tăng áp lực keo, không tăng
độ thẩm thấu máu.
– Hoạt hóa hormon thần kinh

• V2 Antagonists (Tolvaptan)
- Tăng thanh thải nước tự do,
tăng độ thẩm thấu máu → tăng
áp lực keo và giảm áp lực thủy
tĩnh.
- Duy trì thể tích nội mạch
- Kéo nước từ khoang ngoại
mạch vào nội mạch mà không
ảnh hưởng đến chức năng thận,
ít kích hoạt hormon thần kinh.

Goldsmith SR et al. Decongestive Therapy and Renal Function in Acute Heart Failure Time for a New Approach? Circ Heart Fail. 2014 May;7(3):531-5
Tolvaptan có ưu điểm hơn so với thuốc lợi tiểu truyền thống

Furosemide Tolvaptan

Bài tiết Nước + chất điện giải Nước

Thể tích nước tiểu

Trọng lượng cơ thể

Natri huyết thanh

Kali huyết thanh

Thể tích dịch nội mạch

Hoạt động hệ Renin-Angiotensin-Aldosterol

Hoạt động hệ thần kinh giao cảm

Lưu lượng máu thận & Độ lọc cầu thận

Nhịp tim

Huyết áp
Đánh giá hiệu quả của Tolvaptan trên bệnh nhân Suy tim cấp nhập viện
2 thử nghiệm ngắn hạn A & B và 1 Outcome study
Tại 359 trung tâm ở Bắc Mỹ, Nam Mỹ, Châu Âu) Theo dõi
Sàng lọc Giai đoạn điều trị tính an toàn
(Tối thiểu 60 ngày - trung bình 9,9 tháng) 14 days
≤48 giờ

+ Điều trị chuẩn (n=2,072)

BN suy tim cấp

nhập viện
(n=4,202)

Giả dược 1 lần/ngày + Điều trị chuẩn

(n=2,061
Thăm khám mỗi ngày cho đến ngày
thứ 7 hoặc xuất viện

Phân nhóm ngẫu nhiên

(n=4,133)
 Tolvaptan cải thiện tình trạng lâm sàng chung, và cân nặng
NC EVEREST

Tolvaptan Placebo Tolvaptan

1.5 Placebo
p<0.0001 p<0.0001
p=0.0004 p<0.0001
Composite change

1 1.06 1.07
0.99

Kg
0.97

-2.73 -2.79
-3.35
0.5
-3.77
Study A Study B
(n=890) (n=921)
(n=900) (n=888) Study A Study B

Tình trạng lâm sàng chung Cân nặng

Gheorghiade M et al. JAMA 2007; 297:1332-1343

 Kết cục ngắn hạn:
Tolvaptan- cải thiện các triệu chứng suy tim sung huyết

NC EVEREST

Khó thở Khó thở khi nằm Phù

*p<0.05
90 90 100
* *
% Patients with improvement (mEq/L)

80 * 80
* 90
* *
70 70 * 80
*
60
* 60
70

50 50
* 60 *
50
40 40
40
30 30
30
20 20 20
10 10 10

0 0 0
Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 1 Day 2 Day 3 Day 4 Day 1 Day 2 Day 3 Day 4
Khó thở Chứng khó thở nằm Phù
Samsca giúp cải thiện các triệu chứng của suy tim sung huyết như: Khó thở, khó thở
khi nằm và Phù… Hiệu quả được thể hiện rõ rệt ngay từ ngày đầu sử dụng Samsca.

Gheorghiade M et al. JAMA 2007; 297:1332-1343

 Tolvaptan cải thiện tử vong ở BN có mức
[Na+] huyết thanh <130 mEq/L ban đầu

NC EVEREST

DATA on File: Protocols 156-02-235 and 156-03-238.

Hiệu quả của Tolvaptan trên BN Suy tim quá tải thể tích

N=53 N=45
Đồng ý tham gia

N=124

N=57 N=51
 Tolvaptan làm tăng thể tích nước tiểu và lượng
nước uống vào

**
**
** ** ** ** **
** ** ** ** ** **

Masunori M, et al. Cardiovasc Drugs Ther 2011;25:S33-45

Tolvaptan cải thiện rõ rệt cân nặng và các triệu chứng sung huyết

Cân nặng Phồng tĩnh mạch cổ Gan to Phù

 03. Nghiên cứu AQUAMARINE: Hiệu quả của Tolvaptan
trên BN suy tim cấp kèm suy thận
220 BN tại19 Hospitals (Japan +USA)
• Bệnh nhân suy tim cấp mất bù kèm suy thận
• eGFR 15-60 mL/ph/1.73 m2 khi nhập viện

Phân nhóm ngẫu nhiên

6 giờ sau khi nhập viện

110 BN nhóm Tolvaptan 110 BN

Furosemide (liều TB 80mg/ngày..) Nhóm Conventional diuretics
+ Samsca (tolvaptan) 15mg/ngày X 2 ngày (Furosemide liều TB 120mg/ngày..)

• Kết cục chính: Tổng Vnước tiểu 48 giờ.

• Kết cục phụ:
✓ Tỉ lệ suy giảm chức năng thận (Sr [Creatinine] tăng ≥ 0.3 mg/dL so với ban đầu);
✓ Thay đổi cân nặng, liều Furosemide
✓ Giảm các triệu chứng (Likert scale),
✓ Thay đổi BNP , Na+, K+ ,.....
Journal Cardiac Failure 2016;22:423–432
 Nghiên cứu AQUAMARINE: Tolvaptan cải thiện thể tích nước tiểu
và triệu chứng khó thở

Tolvaptan cải thiện thể tích nước tiểu 48h Tolvaptan cải thiện các triệu chứng khó thở từ sớm so
tốt hơn đáng kể so với thuốc lợi tiểu truyền thống với nhóm thuốc lợi tiểu truyền thống

Cải thiện rõ rệt - trung bình

Khác

Cải thiện rõ rệt Cải thiện trung bình Cải thiện một phần

Không thay đổi Diễn tiến xấu nhẹ – trung bình

Journal Cardiac Failure 2016;22:423–432

 Nghiên cứu của Matsue et al. 2013: Tolvaptan làm giảm tỉ lệ suy giảm
CN thận trên BN suy tim cấp mất bù nguy cơ cao
Đánh giá điểm nguy
Thiết kế nghiên cứu: cơ suy giảm chức
Loại trừ
Điểm nguy cơ thấp (<2) Điểm nguy cơ cao (≥2):
năng thận Nhóm Samsca • 2 điểm: serum creatinine 1.5–2.4 mg/dL;
(n=62)
(tolvaptan) (n=44) • 3 điểm: serum creatinine ≥ 2.5 mg/dL.
BN Suy tim Suy giảm chức năng thận được xác định khi
tăng Creatinine huyết thanh ≥0.3mg/dL so với
cấp mất bù
ban đầu trong 48h
(n=176)
Điểm nguy cơ cao (≥2) Nhóm LT truyền
(n=114) thống (n=70)

Tolvaptan cải thiện thể tích nước tiểu và giảm tỉ lệ suy chức năng thận so
Kết quả:
với nhóm lợi tiểu truyền thống trong 48h.

Thể tích nước tiểu 24h và 48h (ml)

Tỉ lệ suy giảm chức năng thận (%)
ml P < 0.001
50.0%
P = 0.001 P =0.045
8000
6187±3401 40.0%
6000
4398±1323
30.0%
4000
3122±1895
2250±900
20.0% 41.4%
2000

0 10.0% 22.7%
Thể tích nước tiểu 24h Thể tích nước tiểu 48h
(ml) (ml)

0.0%
Samsca group Conventional group Tolvaptan
Samsca group Conventional group
Matsue et al. Journal of Cardiology 61 (2013) 169–174
Nghiên cứu của Shirakabe et al.
Khởi trị Tolvaptan sớm giúp ngăn ngừa tổn thương thận cấp (AKI)
Nhóm Điều trị truyền thống Nhóm Samsca
(n= 131) (n=52)

• 183 Bn suy tim cấp, NYHA III hoặc IV, nhập viện khoa ICU.

• Nhóm điều trị truyền thống: BN được tiêm TM liên tục (civ) Furosemide (40-80mg), sau khi cải thiện tình
trạng mất bù, chuyển sang Furosemide (20-80mg) đường uống.

• Nhóm Tolvaptan: Phối hợp Tolvaptan (7.5mg) bắt đầu cùng lúc với Furosemide civ và mỗi 12h cho tới khi
cải thiện mất bù. ( Samsca có thể dùng qua ống xông mũi-dạ dày nếu cần). Khi chuyển sang Furosemide (20-
80mg) đường uống, ngưng dùng Samsca.

• Đánh giá mức độ Tổn thương thận cấp (AKI) trong 5 ngày đầu theo phân loại RIFLE (dựa trên tỷ số giá trị sCr
tối đa được ghi nhận trong 5 ngày đầu tiên/ giá trị sCr ban đầu)
(Circ J 2014; 78: 911–921)
Nghiên cứu của Shirakabe et al.
Khởi trị Tolvaptan sớm giúp ngăn ngừa tổn thương thận cấp (AKI)

Tolvaptan ngăn ngừa tiến triển của Tổn thương thận cấp (AKI)
và cải thiện tiên lượng của BN suy tim cấp
Tỉ lệ tiến triển tổn thương thận cấp
(Worsening-AKI)

25.0%
P =0.028

20.0%

15.0%

10.0%
21.6%

5.0%

2.7%
0.0%
Samsca group Conventional group
Tolvaprtan

Tỉ lệ tiến triển tổn thương thận cấp trong 5 ngày
đầu ở nhóm Samsca thấp hơn đáng kể so với
nhóm điều trị truyền thống.
Class AKI-R (risk-nguy cơ), AKI - I (injury – tổn thương thận cấp) or AKI - F (failure = suy thận).
Đường cong Kaplan-Meier cho thấy tỉ lệ tử vong do tất cả
nguyên nhân trong 6 tháng sau khi nhập viện ở nhóm Samsca
thấp hơn đáng kể so với nhóm điều trị truyền thống.(P=0.032).
(Circ J 2014; 78: 911–921)
 JCS/JHFS 2017 – Hiệp hội TM Nhật
Hướng dẫn điều trị suy tim cấp và mãn

Suy tim cấp

Mức
Mức bằng
Table 58. Recommended diuretics and evidence levels for acute heartkhuyến
failure chứng
cáo
Vasopressin v2 receptor antagonist (tolvaptan)
Sử dụng cho tình trạng giữ nước dư thừa khi điều trị bằng
thuốc lợi tiểu khác bao gồm thuốc lợi tiểu quai không hiệu quả IIa A
(không bao gồm BN tăng natri máu)
Sử dụng cho BN quá tải dịch có hạ Natri máu IIa C
Suy tim mạn phân suất tống máu giảm
Vasopressin v2 receptor antagonist (tolvaptan)

Được bắt đầu trong thời gian nhập viện để cải thiện triệu chứng do
giữ nước dư thừa trong suy tim khi việc điều trị bằng các thuốc lợi IIa B
tiểu khác bao gồm thuốc lợi tiểu quai là không hiệu quả.

Suy tim mạn phân suất tống máu bảo tồn

Tolvaptan, được bắt đầu trong khi nhập viện vì suy tim cấp tính,
được sử dụng liên tục sau khi xuất viện để kiểm soát sung IIa C
huyết*
 JCS/JHFS 2017 – Hiệp hội TM Nhật
Hướng dẫn điều trị suy tim cấp và mãn

Suy tim cấp kèm Bệnh thận mạn và Hội chứng tim thận

Tolavaptan, một chất đối kháng thụ thể V2 vasopressin, đang trở nên
được58.sử
Table dụng rộng diuretics
Recommended rãi nhưandmột thuốc levels
evidence lợi tiểu mới. heart
for acute Trong phân tích phụ
failure
nghiên cứu EVEREST, Tolvaptan có thể được sử dụng an toàn cho
bệnh nhân suy chức năng thận mà không làm giảm chức năng
thận và giảm huyết áp. Cũng một số nghiên cứu lâm sàng báo cáo
rằng hàm lượng sử dụng furosemide đã được giảm xuống bởi
Tolvaptan ở bệnh thận mạn giai đoạn 3-4 (eGFR 15 ~ 60ml / phút /
1,73m2).
I. Tolvaptan là "thuốc lợi tiểu duy nhất cho
suy tim cấp có mức bằng chứng là A" -
Mức độ bằng chứng của Samsca cao hơn
lợi tiểu quai tác dụng kéo dài.

II. Tolvaptan được sử dụng khi việc điều trị

bằng thuốc lợi tiểu khác không hiệu quả,
bất kể phân suất tống máu.

III. Tolvaptan có thể được sử dụng an toàn

cho bệnh nhân suy chức năng thận.
Tolvaptan: Các khuyến cáo điều trị khác

ESC 2016 - Hướng dẫn về chẩn đoán, điều trị suy tim cấp và mạn tính
“Thuốc đối kháng Vasopressin như Tolvaptan giúp ngăn chặn tác động của arginine
(AVP) tại thụ thể V2/ống góp thận và thúc đẩy aquaresis. Tolvaptan có thể được sử dụng để
điều trị BN có quá tải thể tích và hạ Natri máu đề kháng (tác dụng phụ: khát và mất dịch).”
European Heart Journal (2016) 37, 2129–2200

ACCF/AHA 2013 - Hướng dẫn Điều trị Suy tim

“Ở các BN nhập viện với quá tải thể tích, bao gồm suy tim, có hạ Natri máu nghiêm trọng
kéo dài và có nguy cơ hoặc triệu chứng nhận thức mặc dù đã hạn chế dịch và tối ưu hóa
điều trị, thuốc đối kháng Vasopressin có thể được cân nhắc dùng ngắn hạn để cải thiện
nồng độ Natri máu. (Khuyến cáo Mức IIb, Mức bằng chứng B)
Circulation. 2013;128:e240-e327

Hướng dẫn điều trị Suy tim Cấp và Mạn của Hội Tim mạch Canada 2012
“Tolvaptan có thể cân nhắc chỉ định cho các BN hạ Natri máu có triệu chứng hoặc hạ Natri
máu nặng (<130 mmol/L) và sung huyết kéo dài dù đã điều trị chuẩn, nhằm điều trị hạ Natri
máu và các triệu chứng liên quan”
Canadian Journal of Cardiology 29 (2013) 168–181
 Chỉ định củaoTolvaptan (Samsca ) tại Việt Nam/

1. Quá tải thể tích trong Suy tim

Cục quản lý Dược
(có hoặc không có Hạ Natri máu) Việt Nam phê duyệt
Khi không đạt được đủ đáp ứng với các thuốc tháng 1/2019
lợi tiểu khác (vd: thuốc lợi tiểu quai).

Cục quản lý Dược

2. Hạ Natri máu/ Suy tim hoặc SIADH Việt Nam phê duyệt
tháng 2/2017

Tolvaptan được chỉ định để điều trị hạ Natri máu có tăng thể tích và bình thể
tích có ý nghĩa lâm sàng (Natri huyết thanh < 125 mEq/L hoặc hạ Natri
máu ít rõ ràng mà có triệu chứng và không đáp ứng với việc điều chỉnh hạn
chế dịch), bao gồm các bệnh nhân suy tim, và hội chứng tiết hóc môn
chống bài niệu không thích hợp (SIADH).
 TOLVAPTAN - Liều dùng và cách chỉnh liều

Khởi đầu Có thể tăng lên Tối đa

15 30 60
mg/ngày mg/ngày mg/ngày

✓ Khuyến cáo nên khởi đầu với liều 7,5 mg/ngày trên:
• Bệnh nhân có nồng độ Natri huyết thanh <125 mEq/L
• Bệnh nhân có nồng độ Natri huyết thanh >140 mEq/L
• Bệnh nhân mà sự giảm nhanh thể tích huyết thanh được xem là không phù hợp
• Bệnh nhân cao tuổi

✓ Nên được bắt đầu hoặc tái bắt đầu ở trong bệnh viện*
✓ Theo dõi thường xuyên nồng độ Natri huyết thanh đặc biệt là trong ngày đầu điều trị**
✓ Tránh hạn chế dịch trong 24 giờ điều trị đầu tiên. Bệnh nhân nên được uống nước hoặc bù dịch
khi khát.
✓ Không cần chỉnh liều theo chức năng gan, thận

*Samsca có thể điều trị ngoại trú sau khi khởi trị và theo dõi tại bệnh viện.
** Theo dõi nồng độ Na+ khi điều trị ngoại trú có thể được thực hiện 1 tuần sau khi xuất viện, mỗi tháng trong 2 tháng và mỗi 2
tháng sau đó (từ nghiên cứu EVEREST) hoặc tùy thuộc vào tình trạng bệnh nhân hoặc quyết định của Bác sĩ.

1. Thông tin kê toa SAMSCA (tolvaptan 15mg). 2. Mihai Gheorghiade; Marvin A. Konstam; John C. Burnett, Jr; et al. JAMA. 2007;297(12):1332-1343 (doi:10.1001/jama.297.12.1332)
 Thận trọng

Hạn chế sử dụng với Tolvaptanquá 30 ngày để tránh tổn thương gan.

Tránh sử dụng ở bệnh nhân đang mắc bệnh gan tiềm ẩn, bao gồm cả
xơ gan, bởi vì khả năng phục hồi sau tổn thương gan có thể bị suy
giảm.

Không khuyến cáo việc sử dụng đồng thời với dung dịch muối ưu
trương.

Không cần điều chỉnh liều theo chức năng gan, thận.

Không khuyến cáo dùng thuốc này cho bệnh nhân có độ thanh thải
creatinin < 10 mL/phút.
 Kết luận
* Cải thiện tình trạng sung huyết và tương tác tim thận có vai trò
quan trọng trong điều trị bệnh nhân suy tim cấp có quá tải thể
tích.
* Điều trị lợi tiểu truyền thống vẫn tồn tại nhiều hạn chế, lợi tiểu
quai liều cao làm tăng suy giảm chức năng thận/ tổn thương thận
cấp, đề kháng lợi tiểu…
* Tolvaptan: thuốc lợi tiểu Aquaretic đầu tiên và duy nhất tại
VN, với cơ chế kháng trực tiếp Vasopressin tại ống góp thận, giúp
thanh thải nước tự do.
* Tolvaptan cải thiện thể tích nước tiểu và các triệu chứng sung
huyết (khó thở, phù, tĩnh mạch cổ nổi….) đồng thời bảo tồn chức
năng thận (ngăn ngừa tiến triển tổn thương thận cấp, giảm tỉ lệ
suy giảm chức năng thận, ở BN suy tim quá tải thể tích.