Celbiologie

Les 1
Hoofdstuk 5.1 t/m 5.5

INLEIDING
De moleculen van het leven De belangrijkste moleculen die in alle levende wezens worden
aangetroffen, kunnen worden onderverdeeld in 4 klassen: koolhydraten, lipiden, eiwitten en
nucleïnezuren (carbohydrates, lipids, proteins and nucleic acids).

5.1
Macromoleculen zijn polymeren gemaakt van monomeren. Grote koolhydraten, eiwitten en
nucleïnezuren zijn kettingachtige moleculen die polymeren worden genoemd. Een polymeer is een
lang molecuul dat bestaat uit veel vergelijkbare of identieke bouwstenen die met elkaar verbonden
zijn met covalente bindingen. De bouwstenen van een polymeer worden monomeren genoemd.
Naast vormen van polymeren, hebben sommige monomeren hun eigen functies.
Hoewel elke polymeerklasse uit een ander type monomeer bestaat,
zijn de chemische mechanismen waarmee cellen polymeren maken
en afbreken in principe in alle gevallen hetzelfde. In cellen worden
deze processen gefaciliteerd door enzymen, gespecialiseerde
macromoleculen die chemische reacties versnellen. De reactie die
monomeren verbindt, is een goed voorbeeld van een
dehydratiereactie, een reactie waarbij twee moleculen covalent aan
elkaar worden gebonden met verlies van een watermolecuul.
Wanneer zich een binding vormt tussen twee monomeren, draagt
elk monomeer een deel van het watermolecuul bij dat vrijkomt
tijdens de reactie: de ene monomeer levert een hydroxylgroep (-
OH), terwijl het ander een waterstof (-H) levert. Deze reactie wordt
herhaald doordat monomeren een voor een aan de keten worden
toegevoegd, waardoor een polymeer ontstaat (ook wel
polymerisatie genoemd).
Polymeren worden door hydrolyse tot monomeren gedemonteerd,
een proces dat in wezen het omgekeerde is van
dehydratatiereactie. Hydrolyse betekent waterbreuk. De binding
tussen monomeren wordt verbroken door de toevoeging van een
watermolecuul, waarbij de waterstof zich aan het ene monomeer
hecht en de hydroxylgroep aan het andere. Een voorbeeld van hydrolyse is het verteringsproces in
ons lichaam. Een groot deel van het organische materiaal in ons voedsel is in de vorm van polymeren
die veel te groot zijn om in onze cellen te komen. In het spijsverteringskanaal vallen verschillende
enzymen en polymeren aan, waardoor hydrolyse wordt versneld. Vrijgekomen monomeren worden
vervolgens in de bloedbaan opgenomen voor distributie naar alle lichaamscellen. Die cellen kunnen
vervolgens uitdrogingsreacties gebruiken om de monomeren samen te stellen tot nieuwe,
verschillende polymeren die specifieke functies kunnen vervullen die de cel nodig heeft.
(Uitdrogingsreacties en hydrolyse kunnen ook betrokken zijn bij de vorming en afbraak van
moleculen die geen polymeren zijn, zoals sommige lipiden.)
Polymeren zijn opgebouwd uit 40 tot 50 gemeenschappelijke monomeren en eiwitten zijn
bijvoorbeeld weer opgebouwd uit 20 soorten aminozuren die zijn gerangschikt in ketens die typisch
honderden aminozuren lang zijn. Kleine moleculen die alle organismen
gemeen hebben, fungeren als bouwstenen die worden geordend tot unieke
macromoleculen. Ondanks deze enorme diversiteit kunnen moleculaire
structuur en functie nog steeds grofweg per klasse worden gegroepeerd.

5.2
Koolhydraten dienen als brandstof en bouwstof. Koolhydraten zijn onder
meer suikers en polymeren van suikers. De eenvoudigste koolhydraten zijn
de monosacchariden of enkelvoudige suikers; dit zijn de monomeren
waaruit complexere koolhydraten zijn opgebouwd. Disachariden zijn
dubbele suikers bestaande uit twee monosacchariden die verbonden zijn
door een covalente binding. Koolhydraatmacromoleculen zijn polymeren die
polysachariden worden genoemd en die uit veel suikerstructuren bestaan.
Monosachariden hebben over het algemeen moleculaire formules die enkel
veelvoud zijn van de CH2O. Glucose (C6H12O6), de meest voorkomende
monosachariden, is van cruciaal belang in de chemie van het leven. In de
structuur van glucose zien we kenmerken van een suiker: het molecuul
heeft een carbonylgroep en meerdere hydroxylgroepen (-OH). Afhankelijk
van de locatie van de carbonylgroep, is een suiker een aldose
(aldehydesuiker) of een ketose (ketonsuiker). Een ander criterium voor het
classificeren van suikers is de grootte van de koolstofketen, dat varieert van
drie tot zeven koolstofatomen. Glucose, fructose en andere suikers met 6
koolstofatomen worden hexosen genoemd. Triosen (suikers met drie
koolstofatomen) en pentosen (suikers met vijf koolstofatomen) komen ook
veel voor. Nog een andere bron van diversiteit voor eenvoudige suikers is de
manier waarop hun onderdelen ruimtelijk rond asymmetrische
koolstofatomen zijn gerangschikt. Glucose en galactose verschillen
bijvoorbeeld alleen in de plaatsing van onderdelen rond één asymmetrische
koolstof. Wat een klein verschil lijkt, is significant genoeg om de twee
suikers onderscheidende vormen en bindende activiteiten te geven, dus
verschillende gedragingen.
Hoewel het handig is om glucose te tekenen met een lineaire koolstofketen, is deze weergave niet
helemaal nauwkeurig. In
waterige oplossingen vormen
glucosemoleculen, evenals de
meeste andere suikers met vijf
en zes koolstofatomen, ringen,
omdat ze onder fysiologische
omstandigheden de meest
stabiele vorm van deze suikers
zijn.
Monosacchariden, met name
glucose, zijn belangrijke voedingsstoffen voor cellen. In het proces dat bekend staat als cellulaire
ademhaling, halen cellen energie uit glucosemoleculen door ze in een reeks reacties af te breken.
Niet alleen eenvoudige suikermoleculen zijn een belangrijke brandstof voor cellulair werk, maar hun
koolstofketens dienen ook als grondstof voor de synthese van andere soorten kleine organische
moleculen, zoals aminozuren en afstandszuren. Suikermoleculen die niet onmiddellijk op deze
manieren worden gebruikt, worden over het algemeen als monomeren opgenomen in disachariden
of polysachariden.
 Een disacharide bestaat uit twee
monosachariden die zijn
verbonden door een glycose
binding, een covalente binding
die gevormd wordt tussen twee
monosachariden door een
dehydratatiereactie.
Lactose-intolerantie is een veel
voorkomende aandoening bij
mensen die lactase missen, het
enzym dat lactose afbreekt. De
suiker wordt in plaats daarvan
afgebroken door darmbacteriën,
waardoor gasvorming en vervolgens krampen ontstaan. Het probleem kan worden vermeden door
het enzym lactase in te nemen bij het eten of drinken van zuivelproducten of door zuivelproducten te
consumeren die al zijn behandeld met lactase om de lactose af te breken. Polysachariden zijn
macromoleculen, polymeren met een paar honderd tot enkele duizenden monosachariden
verbonden door glycosidebindingen. Sommige polysachariden dienen als opslagmateriaal,
gehydrolyseerd naar behoefte om de cellen van suiker te voorzien. Andere polysachariden dienen als
bouwmateriaal voor structuren die de cel of het hele organisme beschermen. De architectuur en
functie van een polysacharide wordt bepaald door zijn suikermonomeren en door de posities van zijn
glycosidebindingen.

Bewaarpolysachariden Zowel planten als dieren slaan suikers op voor later gebruik in de vorm van
bewaarpolysachariden. Planten slaan zetmeel, een polymeer van glucosemonomeren, op als korrels
in cellulaire structuren die bekend staan als plastiden (plastiden omvatten chloroplasten). Door
zetmeel te synthetiseren, kan de plant overtollige glucose opslaan. Omdat glucose een belangrijke
cellulaire brandstof is, vertegenwoordigt zetmeel opgeslagen energie. De suiker kan later door de
plant aan deze koolhydraat worden onttrokken, waardoor de bindingen tussen de
glucosemonomeren worden verbroken. De meeste dieren, inclusief mensen, hebben ook enzymen
die plantenzetmeel kunnen hydrolyseren, waardoor glucose beschikbaar komt als voedingsstof voor
cellen. (Bijvoorbeeld granen, maïs, rijst en andere grassen). De eenvoudigste vorm van zetmeel,
amylose is onvertakt. Amylopectine, een complexer zetmeel, is een vertakt polymeer met 1-6
bindingen op de vertakkingspunten. Dieren slaan polysacharide op, glycogeen genaamd, een
glucosepolymeer dat lijkt op amylopectine. Gewervelde dieren slaan glycogeen voornamelijk op in
lever- en spiercellen. Bij hydrolyse van glycogeen in deze cellen komt glucose vrij wanneer de vraag
naar suiker toeneemt. De sterk vertakte structuur van glycogeen past bij zijn functie: er zijn meer
vrije uiteinden beschikbaar voor hydrolyse. Deze opgeslagen brandstof kan een dier echter niet lang
in stand houden. Bij mensen zijn de glycogeenvoorraden bijvoorbeeld binnen een dag uitgeput, tenzij
ze worden aangevuld door te eten. Dit is een punt van zorg bij koolhydraatarme diëten, wat kan
leiden tot zwakte en vermoeidheid.

Structurele polysachariden Organismen bouwen sterke materialen op uit structurele polysachariden,

bijvoorbeeld cellulose, belangrijk onderdeel van de harde wanden die plantencellen omsluiten. Net
als zetmeel is cellulose een polymeer van glucose met 1-4 glycosidische bindingen, maar de
bindingen in deze twee polymeren verschillen. Het verschil is gebaseerd op het feit dat er twee
enigszins verschillende ringstructuren zijn voor glucose. Wanneer glucose een ring vormt, bevindt de
hydroxylgroep die aan de koolstof nummer 1 is gehecht, zich onder of boven het vlak van de ring.
Deze twee ringvormen voor glucose worden alfa (a) en bèta (b) genoemd. In zetmeel hebben al de
glucose-monomeren de a-configuratie.
De glucosemonomeren van cellulose bevinden zich
allemaal in de b-configuratie, waardoor elk
glucosemonomeer ondersteboven is ten opzichte
van zijn buren. De verschillende glycosidebindingen
in zetmeel en cellulose geven de twee moleculen
verschillende driedimensionale vormen. Bepaalde
zetmeelmoleculen zijn grotendeels spiraalvormig,
passend bij hun functie om glucose-eenheden
efficiënt op te slaan. Omgekeerd is een
cellulosemolecuul recht. Cellulose is nooit vertakt
en sommige hydroxylgroepen op de
glucosemonomeren zijn vrij om waterstof te binden met de hydroxylgroepen van andere
cellulosemoleculen die er parallel aanliggen. In celwanden van planten worden parallelle
cellulosemoleculen die op deze manier bij elkaar worden gehouden, gegroepeerd in eenheden die
microfibrillen worden genoemd. Deze kabelachtige microfibrillen zijn een sterk bouwmateriaal voor
planten en cellulose is het hoofdbestandsdeel van papier en het enige bestandsdeel van katoen. De
onvertakte structuur van cellulose past dus bij zijn functie: kracht geven aan delen van de plant.
Enzymen die zetmeel verteren door de a-verbindingen te hydrolyseren, zijn niet in staat de b-
verbindingen van cellulose te hydrolyseren vanwege de verschillende vormen van deze twee
moleculen. In feite, weinig organismen hebben enzymen om cellulose te verteren, bijna alle dieren
en mensen doen dat niet. De cellulose wordt met de ontlasting uitgescheiden. Toch is cellulose een
belangrijk onderdeel van een gezond dieet, het schuurt onderweg de wand van het
spijsverteringskanaal af en stimuleert het slijm af te scheiden, wat helpt bij een soepele doorgang
van voedsel door het kanaal. Een koe heeft wel cellulose-verterende prokaryoten in zijn darmen,
deze microben hydrolyseren de cellulose van hooi en gras en zetten de glucose om in andere
verbindingen die de koe voeden. Ook een termiet, die zelf cellulose niet kan verteren, heeft
prokaryoten of protisten in zijn darmen die een houtmeel kunnen maken. Sommige schimmels in
bodem kunnen cellulose verteren waardoor ze helpen bij het recyclen van chemische elementen in
de ecosystemen van aarde.
Een ander belangrijk polysacharide is chitine, het koolhydraat dat door geleedpotigen wordt gebruikt
om hun exoskeletten te bouwen. Een exoskelet is een harde koffer die de zachte delen van een dier
omgeeft. De behuizing is gemaakt van chitine ingebed in een laag proteïnen en is in eerste instantie
leerachtig en flexibel, maar wordt harder wanneer de eiwitten chemisch met elkaar verbinden of
bedekt worden met calciumcarbonaat. Chitine wordt ook aangetroffen in schimmels die dit
polysacharide in plaats van cellulose gebruiken als bouwmateriaal voor hun celwanden. Chitine is
vergelijkbaar met cellulose, met b-verbindingen, behalve dat het glucosemonomeer van chitine een
stikstof bevattende aanhechting heeft.

5.3
Lipiden zijn een diverse groep van hydrofobe moleculen. Lipiden zijn de enige klassen van grote
biologische moleculen die geen echte polymeren bevatten, en ze zijn over het algemeen niet groot
genoeg om als macromoleculen te worden beschouwd. De verbindingen die lipiden worden
genoemd, zijn met elkaar gegroepeerd omdat ze één belangrijke eigenschap gemeen hebben: ze
mengen slecht of helemaal niet met water. Het hydrofobe gedrag van lipiden is gebaseerd op hun
moleculaire structuur. Hoewel ze enkele polaire bindingen hebben die verband houden met zuurstof,
bestaan lipiden voornamelijk uit koolwaterstofgebieden. Lipiden zijn gevarieerd in vorm en functie.
Lipiden die biologisch het belangrijkste zijn, zijn vetten, fosfolipiden en steroïden.
Vetten Hoewel vetten geen polymeren zijn, zijn het grote moleculen
die door dehydratatiereacties uit
kleinere moleculen worden
samengesteld. Een vet is
opgebouwd uit twee soorten
kleinere moleculen: glycerol en
vetzuren. Glycerol is een alcohol:
elk van zijn drie koolstofatomen
draagt een hydroxylgroep. Een
vetzuur heeft een lange
koolstofketen, 16 tot 18
koolstofatomen lang. De koolstof
aan een uiteinde van de keten
maakt deel uit van een carboxylgroep, deze functionele groep
geeft vetzuur zijn naam. De relatief apolaire CH-bindingen in de
koolwaterstofketens van vetzuren zijn de reden dat vetten
hydrofoob zijn. Vetten scheiden zich van water, omdat
watermoleculen zich aan waterstof binden en de vetten
uitsluiten. Bij het maken van een vet (triacylglycerol of
triglyceride) worden drie vetzuurmoleculen elk met één glycerol
verbonden door een esterbinding (binding gevormd door
dehydratatiereactie tussen hydroxylgroep en carboxylgroep).
Een vet bestaat dus uit drie vetzuren elk gekoppeld aan één
glycerolmolecuul. De vetzuren in een vet kunnen allemaal
hetzelfde zijn, of ze kunnen van twee of drie verschillende
soorten zijn. Als er geen dubbele zijn tussen koolstofatomen die
een keten vormen, dan worden er zoveel mogelijk
waterstofatomen aan de keten gebonden en wordt dan een
verzadigd vetzuur genoemd. Een onverzadigd vetzuur heeft een
of meer dubbele bindingen, met één waterstofatoom minder op
elk dubbel gebonden koolstofatoom. Vrijwel elke dubbele
binding in vetzuren is een cis-dubbele binding, waardoor er
overal een knik in de koolwaterstofketen ontstaat. Een vet
gemaakt van verzadigde vetzuren wordt een verzadigd vet
genoemd. De knikken waar de dubbel cis-bindingen zich
bevinden, voorkomen dat de moleculen dicht genoeg bij elkaar worden gepakt om bij
kamertempratuur te stollen. Een dieet dat rijk is aan verzadigde vetten is een van de vele factoren
die kunnen bijdragen aan hart- en vaatziekte die bekend staat als atherosclerose. In deze toestand
ontwikkelen zich afzettingen die plaques worden genoemd in de wanden van bloedvaten, waardoor
naar binnen gerichte uitstulpingen ontstaan die in vloeibare vorm de bloedstroom verhinderen en
verminderen van de veerkracht van de bloedvaten.
Door het hydrogeneren (synthetisch omzetten in verzadigde vetten) van plantaardige oliën ontstaan
niet alleen verzadigde vetten maar ook onverzadigde vetten met trans dubbele bindingen. Het blijkt
dat transvetten kunnen bijdragen aan coronaire hartziekten. De belangrijkste functie van vetten is
energieopslag. Omdat planten relatief immobiel zijn, kunnen ze functioneren met energieopslag in
de vorm van zetmeel. Dieren moeten echter hun energiereserves bij zich dragen, dus is het een
voordeel om een compacter reservoir met brandstofvet te hebben. Mensen en andere zoogdieren
slaan hun langdurige voedselresolutie-vetcellen op, die opzwellen en krimpen wanneer vet wordt
afgezet en uit opslag wordt gehaald. Naast het opslaan van energie, beschermt vetweefsel ook vitale
organen zoals de nieren en een laag vet onder de huid isoleert het lichaam.
Fosfolipiden Fosfolipiden zijn essentieel
voor cellen, omdat ze hoofdbestanddelen
zijn van celmembranen. Een fosfolipiden
lijkt op een vetzuur, maar er zijn maar 2
vetzuren aan de glycerol gehecht in plaats
van 3. De derde hydroxylgroep van
glycerol is verbonden met een
fosfaatgroep, die een negatief elektrische
lading heeft in de cel. Aan de fosfaatgroep
is nog een extra klein geladen of polair
molecuul gekoppeld. Choline is zo’n
molecuul, maar er zijn er nog veel meer, waardoor verschillende fosfolipiden worden gevormd die
van elkaar verschillen. De twee uiteinden van fosfolipiden vertonen verschillende gedragingen met
betrekking tot water. De koolwaterstofstaarten zijn hydrofoob en worden uitgesloten van water. De
fosfaatgroep en zijn aanhechtingen vormen echter een hydrofiele kop die affiniteit heeft met water.
Wanneer fosfolipiden aan water worden toegevoegd assembleren ze zichzelf tot een dubbellaagse
plaat die een ‘dubbellaag’ genoemd wordt, dat beschermt hun hydrofobe vetzurenstaarten tegen
water. Op het oppervlak van een cel zijn fosfolipiden gerangschikt in een vergelijkbare dubbellaag.
De hydrofiele koppen van de moleculen bevinden zich aan de buitenkant van de dubbellaag, in
contact met waterige oplossingen binnen en buiten de cel. De hydrofobe staarten wijzen naar de
binnenkant van de dubbellaag, weg van het water. De fosfilipiden dubbellaag vormt een grens tussen
de cel en zijn externe omgeving en vormt afzonderlijke compartimenten binnen eukaryoten cellen; in
feite hangt het bestaan van cellen af van de eigenschappen van de fosfolipiden.

Steroïden Steroïden zijn lipiden die worden gekenmerkt door een

koolstofketen dat bestaat uit vier gefuseerde ringen. Verschillende steroïden
onderscheiden zich door de specifieke chemische groepen die aan dit
ensemble van ringen zijn gehecht. Cholesterol, een soort steroïde, is een
cruciaal molecuul bij dieren. Het is een veel voorkomende component van
dierlijke celmembranen en is ook de precursor waaruit andere steroïden,
zoals de gewervelde geslachtshormonen, worden gesynthetiseerd. Bij
gewervelde dieren wordt cholesterol in de lever gesynthetiseerd en ook uit de voeding gehaald. Een
hoog cholesterolgehalte in het bloed kan bijdragen aan atherosclerose.

5.4
Eiwitten omvatten een diversiteit aan structuren, resulterend in een breed scala aan functies.
 Bijna elke dynamische functie van een
levend wezen is afhankelijk van eiwitten.
Sommige eiwitten versnellen chemische
reacties, terwijl andere een rol spelen bij
afweer, opslag, transport, cellulaire
communicatie, beweging of structurele
ondersteuning. Het leven zou niet
mogelijk zijn zonder enzymen, waarvan
de meeste eiwitten zijn. Enzymatische
eiwitten reguleren het metabolisme
door als katalysatoren te fungeren,
chemische middelen die selectief
chemische reacties versnellen zonder
dat ze in de reactie worden verbruikt.
Omdat een enzym zijn functie keer op
keer kan uitoefenen, deze moleculen
houden de cellen draaiende door de
levensprocessen uit te voeren. In
overeenstemming met de diverse
functies van eiwitten, variëren ze sterk
in structuur, waarbij elk eiwit een uniek
driedimensionale vorm heeft. Eiwitten
zijn allemaal opgebouwd uit een set van
20 aminozuren, gekoppeld aan
onvertakte polymeren. De binding
tussen aminozuren wordt een peptidebinding genoemd, dus een polymeer van aminozuren wordt
een polypeptide genoemd. Een eiwit is een biologisch functioneel molecuul dat bestaat uit een of
meer polypeptiden, elk gevouwen en opgerold tot een driedimensionale structuur.

Aminozuurmonomeren Alle aminozuren hebben een gemeenschappelijke structuur. Een aminozuur

is een organisch molecuul met zowel een aminogroep als een carboxylgroep. In het midden van het
aminozuur bevindt zich een asymmetrisch koolstofatoom dat de alfa koolstofatoom wordt genoemd.
De vier verschillende partners zijn een aminogroep, een carboxylgroep, een waterstofatoom en een
variabele groep (restgroep, verschilt per aminozuur).

Polypeptiden (aminozuurpolymeren)
Wanneer twee aminozuren zo zijn gepositioneerd dat de
carboxylgroep van de ene grenst aan de aminogroep van de andere,
kunnen ze worden samengevoegd door een dehydratatiereactie,
waarbij een watermolecuul wordt verwijderd. De resulterende
covalente binding wordt een peptidebinding genoemd. Dit proces
wordt keer op keer herhaald en levert een polypeptide op, een
polymeer van vele aminozuren verbonden door peptidebindingen.
De paars gemarkeerde delen in figuur 5.15 worden het
polypeptideskelet genoemd. Vanaf deze ruggengraat strekken zich de
verschillende zijketens (R-groepen) van de aminozuren uit. Elk specifiek
polypeptide heeft een unieke lineaire opeenvolging van aminozuren. De
chemische aard van het molecuul als geheel wordt bepaald door het soort en
de volgorde van de zijketens, die bepalen hoe de polypeptide vouwt en dus de
uiteindelijke vorm en chemische eigenschappen. Cellen kunnen veel
verschillende polymeren maken door een beperkte set monomeren in
verschillende sequenties te koppelen.
Figuur hieronder laat de 20 aminozuren zien die cellen gebruiken om hun duizenden eiwitten te
bouwen. De fysische en chemische eigenschappen van de zijketen bepalen de unieke eigenschappen
van een bepaald aminozuur en beïnvloeden zo de functionele rol ervan in een polypeptide.

Eiwit structuur en functie De specifieke activiteiten van eiwitten zijn het resultaat van hun
ingewikkelde driedimensionale architectuur. Een functioneel eiwit is niet alleen een
polypetidenketen, maar een of meer polypeptiden die precies zijn gedraaid gevouwen en opgerold
tot een molecuul met een unieke vorm, die in verschillende soorten modellen kan worden
weergegeven. En het is de aminozuursequenties van elk polypeptide die bepaalt welke
driedimensionale structuur het eiwit zal hebben onder normale cellulaire condities.
Wanneer een cel een polypeptide synthetiseert, kan
de keten spontaan vouwen, uitgaande van de
functionele structuur van dat eiwit. Deze vouwing
wordt aangedreven door de formatie van
verschillende bindingen tussen delen van de keten, die
op zijn beurt afhangt van de volgorde van de
aminozuren. Veel eiwitten zijn bolvormig, terwijl
andere de vorm hebben van lange vezels.
De specifieke structuur van een eiwit bepaalt hoe het
werkt. In bijna alle gevallen hangt de functie van een
eiwit af van het vermogen om een ander molecuul te
herkennen en eraan te binden. De functie van een
eiwit is een eigenschap die het gevolg van een
voortreffelijke moleculaire orde.
Vier levels van eiwit structuren
Ondanks hun grote diversiteit, delen eiwitten, 4

niveaus: primaire, secondaire, tertiaire

en quaternaire. Een quaternaire
structuur ontstaat wanneer een eiwit uit
twee of meer polypeptide ketens
bestaat.

Als alle waterstofbindingen worden

verstoord, is er sprake van primaire
structuur.

Verandering in de primaire structuur

Zelfs een kleine verandering in de primaire structuur kan de vorm en het vermogen van een eiwit
beïnvloeden. Sikkelcelziekte, een erfelijke bloedziekte, wordt
bijvoorbeeld veroorzaakt door de vervanging van 1 aminozuur
(valine) door het normale aminozuur (glutaminezuur) op de positie
van het zesde aminozuur in de primaire structuur van hemoglobine,
het eiwit, dat zuurstof in rode bloedcellen vervoert. Hierdoor wordt
de bloedstroom belemmerd in kleine bloedvaten, doordat de vorm
van het eiwit veranderd is.
Wat bepaalt de eiwitstructuur?
Een polypeptideketen van een bepaalde
aminozuursequentie kan worden
gerangschikt in een driedimensionale
vorm die wordt bepaald door de
interacties die verantwoordelijk zijn
voor de secundaire en tertiaire
structuur. Deze vouwing vindt normaal
gesproken plaats wanneer het eiwit
wordt gesynthetiseerd in de drukken
omgeving van een cel, geholpen door
andere eiwitten. De eiwitstructuur
hangt echter ook af van de fysische en
chemische omstandigheden van de omgeving van het eiwit. Als de pH, zoutconcentratie, tempratuur
of andere aspecten van de omgeving worden gewijzigd, kunnen de zwakke bindingen en interacties
binnen een eiwit worden vernietigd, waardoor het eiwit uit een valt en zijn oorsponkelijke vorm
verliest, een verandering die men denaturatie noemt. Omdat het misvormd is, is het denatureerde
eiwit biologisch inactief. De meeste eiwitten worden gedenatureerd als ze worden overgebracht van
een waterige oplossing naar een niet-polair oplosmiddel; de polypeptideketen wordt opnieuw
gevouwen zodat de hydrofobe gebieden naar buiten gericht zijn naar het oplosmiddel. Andere
denaturatiemiddelen zijn chemicaliën die de waterstofbruggen verstoren, ionische bindingen en
disulfidebruggen die de vorm van een eiwit bijhouden. Denaturatie kan ook het gevolg zijn van
overmatige hitte, waardoor de polypeptideketen voldoende wordt geagiteerd om de zwakke
interacties die de structuur stabiliseren, te overheersen. Dit verklaart ook waarom hoge koorts
gevaarlijk kan zijn, eiwitten in het bloed hebben de neiging om te denatureren bij zeer hoge
lichaamstempraturen. Eiwitten kunnen soms terugkeren naar hun oorspronkelijke vorm als het
denaturerende middel wordt verwijderd. We kunnen concluderen dat de informatie voor het
bouwen van een specifieke vorm intrisiek is aan het primaire structuur van het eiwit. De volgorde van
de aminozuren bepaalt de vorm van het eiwit, waar een a-helix kan ontstaan, waar b-vellen kunnen
bestaan, waar zich disulfidebruggen bevinden, waar ionische bindingen kunnen worden gevormd,
enzovoorts.

Eiwitvouwing in de cel Het proces van eiwitvouwing is niet zo

eenvoudig. Het verkeerd vouwen van polypeptiden in cellen is een
ernstig probleem dat door medische onderzoekers steeds meer wordt
onderzocht, zoals Alzheimer, Parkinson en de gekkekoeienziekte,
worden in verband gebracht met een ophoping van verkeerde
gevouwen eiwitten. De meest gebruikte methode om de 3D-structuur
van een eiwit te bepalen is röntgenkristallografie, die afhangt van de
diffractie van een röntgenbundel door de atomen van een
gekristalliseerd molecuul. Met deze techniek kunnen wetenschappers
een 3D-model bouwen dat de exacte positie van elk atoom in een
eiwitmolecuul laat zien. Nucleaire magnetische resonantie (NMR)
spectroscopie en bio-informatica zijn complementaire benaderingen om de structuur en functie van
eiwitten te begrijpen.

5.5
Nucleïnezuren slaan, verzenden en helpen erfelijke informatie tot expressie. Als de primaire
structuur van polypeptiden de vorm van een eiwit bepaalt, wat bepaalt dan de primaire structuur?
De aminozuursequentie van een polypeptide wordt geprogrammeerd door een discrete
overervingseenheid die bekend staat als een gen. Genen bestaan uit DNA, dat behoort tot de klasse
van verbindingen die nucleïnezuren worden genoemd. Nucleïnezuren zijn polymeren gemaakt van
monomeren die nucleotiden worden genoemd.

De rollen van nucleïnezuren De twee typen nucleïnezuren, deoxyribonucleïnezuur (DNA) en

ribonucleïnezuur (RNA), stellen levende organismen in staat hun complexe componenten van de ene
generatie op de andere te reproduceren. DNA geeft aanwijzingen voor zijn eigen replicatie, DNA
stuurt ook RNA-synthese aan en controleert via RNA de eiwitsynthese: dit hele proces wordt
genexpressie genoemd. DNA is het genetisch materiaal dat organismen van hun ouders erven. Elk
chromosoom bevat een lang DNA-molecuul, meestal met honderden of meer genen. Wanneer een
cel zich reproduceert door te delen, worden de DNA-moleculen gekopieerd en van de ene generatie
cellen naar de volgende doorgegeven. De informatie die alle cel activiteiten programmeert, zit
gecodeerd in de structuur van het DNA. Het DNA is echter niet direct betrokken bij het uitvoeren van
de operaties van de cel. Er zijn eiwitten nodig om genetische programma’s te implementeren. De
moleculaire hardware van de cel, de instrumenten die biologische functies uitvoeren, bestaat
voornamelijk uit eiwitten.

Hoe past RNA in genexpressie de stroom van genetische informatie van DNA naar eiwitten? Een
bepaald gen langs een DNA-molecuul kan de synthese sturen van een type RNA dat boodschapper-
RNA wordt genoemd (MRNA). Het MRNA-molecuul intrigeert met de eiwit synthetiserende
machinerie van de cel om de productie van een polypeptide te leiden, dat zich in een geheel of een
deel van een eiwit uitvouwt. We kunnen de stroom van genetische informatie samenvatten als DNA
 RNA  eiwit. De plaatsen van eiwitsynthese zijn cellulaire structuren die ribosomen worden
genoemd. In een eukaryoten cel bevinden ribosomen zich in het cytoplasma (gebied tussen kern en
plasmamembranen), maar DNA bevindt zich in de kern. MRNA geeft genetische instructies voor het
bouwen van eiwitten van de kern tot het cytoplasma door. Prokaryoten cellen missen kernen, maar
gebruiken nog steeds MRNA om een boodschap van het DNA over te brengen naar ribosomen en
ander cellulair apparatuur die de gecodeerde informatie in aminozuursequenties kan vertalen.

De componenten van nucleïnezuren Nucleïnezuren zijn macromoleculen die bestaan uit polymeren
die polynucleotiden worden genoemd. Zoals de naam al zegt, bestaat elk polynucleotide uit
monomeren. Een nucleotide bestaat in het algemeen uit drie delen: een suiker met vijf
koolstofatomen (pentose), een stikstofhoudende base en een tot drie fosfaatgroepen. De eerste
monomeer dat wordt gebruikt om een polynucleotide te bouwen heeft drie fosfaatgroepen, maar er
gaan er twee verloren tijdens het polymerisatieproces. Het deel van de nucleotide zonder
fosfaatgroepen wordt een nucleoside genoemd. Om de structuur te begrijpen kijken we eerst naar
de stikstofhoudende base. Elke stikstofhoudende base heeft een of twee ringen die stikstofatomen
bevatten. Er zijn twee families van stikstofhoudende basen: pyrimidines en purines. Een pyrimidine
heeft een zesledige ring van koolstof- en stikstofatomen. De leden van de pyrimidinefamilie zijn
cytosine (C), thymine (T) en uracil (U). Purines zijn groter met een zesledige ring versmolten tot een
vijfledige ring. De purines zijn adenine (A) en guanine (G). De specifieke pyramidines en purines
verschillen in chemische groepen die aan de ringen zijn bevestigd. Adenine, guanine en cytosine
worden aangetroffen in zowel DNA als RNA; thymine wordt alleen in DNA aangetroffen en uracil
alleen in RNA. De stikstofhoudende base is bevestigd aan een suiker. In DNA is de suiker deoxyribose
en in RNA is het ribose. Het enige verschil tussen de twee suikers is dat deoxyribose een
zuurstofatoom mist op de tweede koolstof in de ring, vandaar de naam deoxyribose. Tot nu toe
hebben we een nucleoside (Base + suiker) opgebouwd. Om een nucleotide te maken, hechten we
een tot drie fosfaatgroepen aan de vijfde koolstof van de suiker. Met één fosfaat is dit een
nucleoside-monofosfaat, vaker nucleotide genoemd.

Nucleotidepolymeren De koppeling van nucleotiden aan een polynucleotide omvat een

dehydratatiereactie. In het polynucleotide zijn aangrenzende nucleotiden verbonden door een
fosfodiësterbinding, die bestaat uit een fosfaatgroep die de suikers van twee nucleotiden verbindt.
Deze binding resulteert in een zich herhalend patroon van suikerfosfaateenheden, de
suikerfosfaatruggengraat genoemd (de stikstofhoudende basen zijn geen deel van de ruggengraat).
De twee vrije uiteinden van het polymeer verschillen duidelijk van elkaar. Het ene uiteinde heeft een
fosfaat gebonden aan een vijfde koolstofatoom en het andere uiteinde heeft een hydroxylgroep aan
het derde koolstofatoom: we noemen dit het vijfde uiteinde en het derde uiteinde. De basen zijn vast
gemaakt langs de suikerfosfaatruggengraat. Elke basen is uniek voor elk gen en geeft zeer specifieke
informatie aan de cel. Omdat genen honderden tot duizenden nucleotiden lang zijn, is het aantal
mogelijke basensequenties in feite onbeperkt. De informatie die door het gen wordt gedragen, wordt
gecodeerd in de specifieke volgorde van de vier DNA-basen. De lineaire volgorde van de basen in een
gen specificeert de aminozuursequenties van een eiwit, die weer de 3D-structuur van dat eiwit
specificeert, waardoor zijn functie in de cel. (Voorbeeld 5’-AGGTAACTT-3’).

De structuur van DNA- en RNA-moleculen DNA-moleculen hebben twee polynucleotiden, oftewel

strengen, die rond een denkbeeldige as wikkelen en een dubbele helix vormen. De
suikerfosfaatruggengraten bevindingen zich aan de buitenkant van de helix en de stikstofbasen zijn
gepaard in het binnenste van de helix. De twee strengen worden bij elkaar gehouden door
waterstofbruggen tussen de gepaarde basen. Elk gen bepaald segment van het molecuul. Bij
basenparing zijn alleen bepaalde basen compatibel met elkaar. Adenine (A) vormt altijd een paar met
thymine (T) en guanine (G) paart altijd met cytosine (C). Het lezen van de reeks basen langs de ene
streng vertelt ons dus de basen aan de andere streng. Het is deze eigenschap van DNA die het
mogelijk maakt om twee identieke kopieën van elk DNA-molecuul te genereren in een cel die zich
voorbereidt om te delen. Wanneer de cel zich deelt, worden de kopieën over de dochtercellen
verdeeld, waardoor ze genetisch identiek zijn aan de oudercel. De structuur van DNA verklaart dus de
functie van het verzenden van genetische informatie wanneer een cel zich voortplant.
RNA-moleculen bestaan daarentegen als enkele strengen. Complementaire basenparing kan echter
voorkomen tussen regio’s van twee RNA-moleculen of zelfs tussen twee stukken nucleotiden in
hetzelfde RNA-molecuul. In feite zorgt baseparing binnen een RNA-molecuul ervoor dat het de
specifieke driedimensionale vorm aanneemt die nodig is voor zijn functie. Transfer-RNA (TRNA)
brengt aminozuren naar het ribosoom tijdens de synthese van een polypeptide. Een TRNA is
ongeveer 80 nucleotiden lang. De functionele vorm is het resultaat van basenparing tussen
nucleotiden waar complementaire stukken van het molecuul antiparallel aan elkaar kunnen lopen. In
RNA paart adenine (A) met uracil (U), thyamine (T) is niet aanwezig in RNA. Een ander verschil is dat
DNA bijna altijd bestaat uit een dubbele helix en RNA-moleculen meer variabel van vorm zijn. RNA-
moleculen zijn veelzijdige moleculen.

Les 2
Hoofdstuk 7.2 t/m 7.5

7.2
Cellen, de structurele en functionele basiseenheden van elk organisme, zijn van twee
verschillende typen: prokaryoot en eukaryoot. Organismen van de domeinen Bacteriën en Archaea
bestaan uit prokaryote cellen. Protisten, schimmels, dieren en plantenbestaan allemaal uit eukaryote
cellen. (Protisten zijn eencellige eukaryoten.)

Prokaryote en eukaryote cellen vergelijken Alle cellen hebben bepaalde basiskenmerken gemeen:
ze worden allemaal begrensd door een selectieve barrière, het plasmamembraan (ook wel het
celmembraan genoemd). In alle cellen zit een halfvloeibare, geleiachtige stof genaamd cytosol, waarin
subcellulaire componenten zijn gesuspendeerd. Alle cellen bevatten chromosomen, genen in de vorm
van DNA en alle cellen hebben ribosomen, minuscule complexen die eiwitten maken volgens
instructies van de genen. Een groot verschil tussen prokaryote en eukaryote cellen is de locatie van
hun DNA.
In een eukaryote cel zit het meeste DNA in een organel dat de kern wordt genoemd en dat wordt
begrensd door een dubbel membraan. In een prokaryote cel is het DNA geconcentreerd in een gebied
dat niet door een membraan is omsloten, het nucleoid genaamd.
Eukaryotische cellen hebben een celkern, prokaryotische cellen hebben deze niet. Het inwendige van
beide celtypes wordt het cytoplasma genoemd; in eukaryote cellen verwijst deze term alleen naar het
gebied tussen de kern en het plasmamembraan. Binnen het cytoplasma van een eukaryote cel,
gesuspendeerd in cytosol, bevinden zich organellen met een gespecialiseerde vorm en functie. Deze
membraangebonden structuren zijn
afwezig in bijna alle prokaryote cellen,
een ander onderscheid tussen
prokaryote en eukaryote cellen.
Sommige prokaryoten bevatten
gebieden omgeven door eiwitten (geen
membranen), waarbinnen specifieke
reacties plaatsvinden. Eukaryote cellen
zijn doorgaans veel groter dan
prokaryote cellen. Grootte is een
algemeen kenmerk van de celstructuur
dat betrekking heeft op functie. De
logistiek van het uitvoeren van
cellulair metabolisme stelt grenzen aan
de celgrootte. Op de grens van elke cel
functioneert het plasmamembraan als een selectieve barrière die
voldoende zuurstof, voedingsstoffen en afvalstoffen doorlaat om de hele
cel van dienst te zijn. Voor elke vierkante micrometer membraan kan
slechts een beperkte hoeveelheid van een bepaalde stof per seconde
passeren. Naarmate een cel groter wordt, groeit zijn oppervlak
proportioneel minder dan zijn volume. De behoefte aan een oppervlak dat
groot genoeg is om het volume op te nemen, helpt bij het verklaren van de
microscopische grootte van de meeste cellen en de smalle, langwerpige
vormen van andere, zoals zenuwcellen. Grotere organismen hebben over
het algemeen geen grotere cellen dan kleinere organismen - ze hebben
gewoon meer cellen. Een voldoende hoge verhouding tussen oppervlakte
en volume is vooral belangrijk bij cellen die veel materiaal uitwisselen
met hun omgeving, zoals darmcellen. Zulke cellen kunnen vele lange,
dunne uitsteeksels hebben vanaf hun oppervlak, microvilli genaamd, die
het oppervlak vergroten zonder merkbare toename in volume.

Een panoramisch zicht op de eukaryote cel Naast het plasmamembraan

aan het buitenoppervlak, heeft een eukaryote cel uitgebreide, uitvoerig
gerangschikte interne membranen die de cel in compartimenten
verdelen - de organellen. De compartimenten van de cel bieden verschillende lokale omgevingen die
specifieke metabole functies ondersteunen, zodat incompatibele processen gelijktijdig kunnen
plaatsvinden in een enkele cel. Het plasmamembraan en de organelmembranen nemen ook
rechtstreeks deel aan het metabolisme (stofwisseling) van de cel omdat veel enzymen rechtstreeks in
de membranen zijn ingebouwd. Het basisweefsel van de meeste biologische membranen is een
dubbele laag fosfolipiden en andere lipiden. Ingebed in deze lipiden dubbel laag of bevestigd aan de
oppervlakken zijn diverse eiwitten. Elk type membraan heeft een unieke samenstelling van lipiden en
eiwitten die geschikt zijn voor de specifieke functies van dat membraan. Enzymen die zijn ingebed in
de membranen van de organellen, mitochondria genaamd, functioneren bijvoorbeeld bij cellulaire
ademhaling.
7.3
De genetische instructies van de eukaryote cel bevinden zich in de kern en worden uitgevoerd door
de ribosomen. De kern, die de meeste van het cel-DNA en de ribosomen, die informatie uit het DNA
gebruiken om eiwitten te maken. De kern bevat de meeste genen in de eukaryote cel, met een
gemiddelde diameter van ongeveer 5 µm. Sommige genen bevinden zich in mitochondriën en
chloroplasten. De nucleaire envelop omsluit de kern en scheidt de inhoud van het cytoplasma. De
nucleaire envelop is een dubbel membraan. De twee membranen, elk een lipide dubbellaag met
bijbehorende eiwitten, worden gescheiden door een ruimte. Het omhulsel is geperforeerd door
poriestructuren. Een ingewikkelde eiwitstructuur, een poriëncomplex genaamd, bekleedt elke porie
en speelt een belangrijke rol in de cel door het reguleren en verlaten van eiwitten en RNAS, evenals
het binnenkomen van grote complexen van macromoleculen. Behalve bij de poriën, wordt de
nucleaire zijde van de envelop bekleed door de nucleaire lamina (kernlamina), een netachtige reeks
eiwitfilamenten (in dierlijke cellen, tussenliggende filamenten genoemd) die de vorm van de kern
behouden door de nucleaire envelop mechanisch te ondersteunen. Er is ook veel bewijs voor een
nucleaire matrix, een raamwerk van eiwitvezels dat zich door het nucleaire interieur uitstrekt. De
nucleaire lamina en matrix kunnen helpen bij het ordenen van het genetisch materiaal zodat het
efficiënt functioneert. Binnen de kern is het DNA georganiseerd in chromosomen, structuren die de
genetische informatie dragen. Elk chromosoom bevat één lang DNA-molecuul geassocieerd met veel
eiwitten. Sommige eiwitten helpen bij het oprollen van het DNA-molecuul van elk chromosoom,
waardoor de lengte wordt verkleind en het in de kern past. Het complex van DNA en eiwitten waaruit
chromosomen bestaan, wordt chromatine genoemd. Terwijl een cel zich voorbereidt om zich te
delen, wikkelen (condenseren) de chromosomen verder en worden ze dik genoeg om onder een
microscoop te onderscheiden als afzonderlijke structuren.
Een prominente structuur binnen de niet-delende kern is de nucleolus (meervoud, nucleoli), die door
de elektronenmicroscoop verschijnt als een massa dichtgekleurde korrels en vezels die aan een deel
van het chromatine grenzen. Hier wordt een type RNA genaamd ribosomaal RNA (TRNA)
gesynthetiseerd op basis van instructies in het DNA. In de nucleolus worden ook eiwitten
geïmporteerd uit het cytoplasma met rRNA geassembleerd tot grote en kleine subeenheden van
ribosomen. Deze subeenheden verlaten vervolgens de kern via de kernporiën naar het cytoplasma,
waar een grote en een kleine subeenheid zich kunnen samenvoegen tot een ribosoom. Soms zijn er
twee of meer nucleoli; het aantal hangt af van de soort en het stadium in de voortplantingscyclus van
de cel.
De kern stuurt de eiwitsynthese door boodschapper-RNA (mRNA) te synthetiseren volgens de
instructies van het DNA. Het mRNA wordt vervolgens via de nucleaire poriën naar het cytoplasma
getransporteerd. Zodra een mRNA-molecuul het cytoplasma bereikt, vertalen ribosomen de
genetische boodschap van het MRNA naar de primaire structuur van een specifiek polypeptide.

Ribosomen: eiwitfabrieken 
Ribosomen, complexen gemaakt van
ribosomale RNAS en eiwitten, zijn de
cellulaire componenten die de
proteïnesynthese uitvoeren.
(Ribosomen zijn niet
membraangebonden en worden dus
niet als organellen beschouwd.) Cellen
met een hoge eiwitsynthese hebben
een bijzonder groot aantal ribosomen
en ook prominente nucleoli, wat
logisch is gezien de rol van nucleoli in
ribosoom montage.
Een menselijke alvleeskliercel
bijvoorbeeld, die veel
spijsverteringsenzymen maakt, heeft
een paar miljoen ribosomen.
Ribosomen bouwen eiwitten op twee
cytoplasmatische locaties. Op elk
willekeurig moment worden vrije
ribosomen in het cytosol
gesuspendeerd, terwijl gebonden
ribosomen aan de buitenkant van het endoplasmatisch reticulum of de nucleaire envelop worden
vastgemaakt. Gebonden en vrije ribosomen zijn structureel identiek en ribosomen kunnen beide
rollen op verschillende tijdstippen spelen. De meeste eiwitten die op vrije ribosomen worden
gemaakt, functioneren in het cytosol. Gebonden ribosomen maken over het algemeen eiwitten die
bestemd zijn om in membranen te worden ingebracht, om in bepaalde organellen zoals lysosomen te
worden verpakt of om uit de cel te
worden geëxporteerd (secretie).
Cellen die gespecialiseerd zijn in
eiwitsecretie, bijvoorbeeld de cellen
van de alvleesklier die
verteringsenzymen uitscheiden,
hebben vaak een hoog aandeel
gebonden ribosomen. Ribosomen
kunnen worden bekeken en gemeten
onder een transmission elektrische
microscoop.

7.4
Het endomembraansysteem reguleert het eiwitverkeer en voert metabole functies uit. Veel van de
verschillende membraangebonden organellen van de eukaryote cel maken deel uit van het
endomembraansysteem: nucleaire envelop, het endoplasmatisch reticulum, het Golgi-apparaat,
lysosomen, verschillende soorten blaasjes en vacuolen en het plasmamembraan. Dit systeem voert
een verscheidenheid aan taken uit in de cel. De membranen van dit systeem zijn gerelateerd, hetzij
door directe fysieke continuïteit, hetzij door de overdracht van membraansegmenten als kleine
blaasjes (zakjes gemaakt van membraan). Ondanks deze relaties zijn de verschillende membranen
niet identiek qua structuur en functie. Bovendien liggen de dikte, de moleculaire samenstelling en de
soorten chemische reacties die in een bepaald membraan worden uitgevoerd niet vast, maar kunnen
ze tijdens de levensduur van het membraan verschillende keren worden gewijzigd.

Het endoplasmatisch reticulum: biosynthetische fabriek Het endoplasmatisch

reticulum (ER) is zo'n uitgebreid netwerk van membranen dat het goed is voor
meer dan de helft van het totale membraan in veel eukaryote cellen. De ER
bestaat uit een netwerk van vliezige tubuli en zakjes genaamd cisternae. De ER-
membraan scheidt het interne compartiment van de ER, het ER-lumen (holte) of
cisternale ruimte genoemd, van het cytosol en omdat het ER-membraan continu
is met de nucleaire envelop, is de ruimte tussen de twee membranen van de
envelop continu met het lumen van de ER. Er zijn twee verschillende regio’s in
het ER die verschillen in structuur en functie: gladde ER en ruw ER. Gladde ER
wordt zo genoemd omdat het buitenoppervlak geen ribosomen heeft. Ruw ER is
bezaaid met ribosomen op het buitenoppervlak van het membraan en ziet er
dus ruw uit door de elektronenmicroscoop. Zoals eerder vermeld, zijn
ribosomen ook vastgemaakt aan de cytoplasmatische kant van het
buitenmembraan van de nucleaire envelop, die continu is met ruw ER.

Functies van gladde ER Het gladde ER functioneert in diverse metabolische

processen, die variëren per celtype. Deze processen omvatten synthese van
lipiden, metabolisme van koolhydraten, ontgifting van medicijnen en gifstoffen
en opslag van calciumionen. Enzymen van het gladde ER zijn belangrijk in de
synthese van lipiden, waaronder oliën, steroïden en nieuwe
membraanfosfolipiden. Tot de steroïden die door het gladde ER in dierlijke
cellen worden geproduceerd, behoren de geslachtshormonen van gewervelde
dieren en de verschillende steroïdehormonen die door de bijnieren worden
uitgescheiden. De cellen die deze hormonen synthetiseren en afscheiden,
bijvoorbeeld in de testikels en eierstokken, zijn rijk aan gladde ER, een
structureel kenmerk dat past bij de functie van deze cellen. Andere enzymen
van de gladde ER helpen bij het ontgiften van medicijnen en gifstoffen, vooral in levercellen. Bij
ontgifting worden meestal hydroxylgroepen aan medicijnmoleculen toegevoegd, waardoor ze beter
oplosbaar worden en gemakkelijker uit het lichaam kunnen worden gespoeld. Het sedatieve
fenobarbital en andere barbituraten zijn voorbeelden van geneesmiddelen die op deze manier
worden gemetaboliseerd door gladde ER in levercellen. In feite induceren barbituraten, alcohol en
vele andere medicijnen de proliferatie van gladde ER en de bijbehorende ontgiftingsenzymen,
waardoor de snelheid van ontgifting toeneemt. Dit verhoogt op zijn beurt de tolerantie voor de
medicijnen, wat betekent dat hogere doses nodig zijn om een bepaald effect te bereiken, zoals
sedatie. Omdat sommige van de ontgiftingsenzymen een relatief brede werking hebben, kan de
proliferatie van gladde ER als reactie op één medicijn ook de behoefte aan hogere doseringen van
andere medicijnen vergroten. Misbruik van barbituraten kan bijvoorbeeld de effectiviteit van
bepaalde antibiotica en andere nuttige medicijnen verminderen. De gladde ER slaat ook
calciumionen op. In spiercellen pompt het gladde ER-membraan bijvoorbeeld calciumionen uit het
cytosol in het ER-lumen. Wanneer een spiercel wordt gestimuleerd door een zenuwimpuls, rennen
calciumionen terug over het ER-membraan naar het cytosol en veroorzaken samentrekking van de
spiercel. In andere celtypen veroorzaakt de afgifte van calciumionen uit het gladde ER verschillende
reacties, zoals de uitscheiding van blaasjes die nieuw gesynthetiseerde eiwitten bevatten.
Functies van het ruwe ER Veel cellen scheiden eiwitten uit die worden geproduceerd door
ribosomen die aan het ruwe ER zijn gehecht. Bepaalde pancreascellen synthetiseren bijvoorbeeld de
eiwitinsuline in de ER en scheiden dit hormoon af in de bloedbaan. Als een polypeptideketen groeit
uit een gebonden ribosoom, wordt de ketting in het ER-lumen geregen via een porie die wordt
gevormd door een eiwitcomplex in het ER-membraan. Het nieuwe polypeptide vouwt zich in zijn
functionele vorm wanneer het het ER-lumen binnengaat. De meeste secretoire eiwitten zijn
glycoproteïnen, eiwitten waaraan koolhydraten covalent gebonden zijn. De koolhydraten worden
aan de eiwitten in het ER-lumen gehecht door enzymen die in het ER-membraan zijn ingebouwd.
Nadat secretoire eiwitten zijn gevormd, houdt het ER-membraan ze gescheiden van eiwitten in het
cytosol, die worden geproduceerd door vrije ribosomen. Secretoire eiwitten vertrekken van het ER,
gewikkeld in de membranen van blaasjes die als bellen uit een gespecialiseerd gebied komen dat
transitioneel ER wordt genoemd. Blaasjes die van het ene deel van de cel naar het andere gaan,
worden transportblaasjes genoemd. Naast het maken van secretoire eiwitten, is ruw ER een
membraanfabriek voor de cel; het groeit door membraaneiwitten en fosfolipiden aan zijn eigen
membraan toe te voegen. Omdat polypeptiden die bestemd zijn om membraaneiwitten te zijn,
groeien uit de ribosomen, worden ze in het ER-membraan zelf ingebracht en daar verankerd door
hun hydrofobe delen. Net als de gladde ER maakt ook de ruwe ER-membraanfosfolipiden; enzymen
ingebouwd in het ER-membraan assem menteren fosfolipiden uit voorlopers in het cytosol. Het ER-
membraan zet uit en delen ervan worden in de vorm van transportblaasjes overgebracht naar andere
componenten van het endomembraansysteem.

Het Golgi-apparaat: verzend- en ontvangstcentrum We kunnen de Golgi zien als een magazijn voor
ontvangst, sortering, verzending en zelfs een deel van de fabricage. Hier worden producten van de
ER, zoals eiwitten, gemodificeerd en opgeslagen en vervolgens naar andere bestemmingen gestuurd.
Het is niet verrassend dat het Golgi-apparaat bijzonder uitgebreid is in cellen die gespecialiseerd zijn
in secretie. Het Golgi-apparaat bestaat uit een groep bijbehorende, afgeplatte vliezige zakjes -
cisternae. Het membraan van elke cisterna
in een stapel scheidt zijn interne ruimte
van het cytosol. Vesikels geconcentreerd in
de buurt van het Golgi-apparaat zijn
betrokken bij de overdracht van materiaal
tussen delen van de Golgi en andere
structuren. Een Golgi-stapel heeft een
duidelijke structurele directionaliteit,
waarbij de membranen van cisternae aan
weerszijden verschillen in dikte en
moleculaire samenstelling. De twee zijden
van de Golgi-stapel worden de cis-zijde en
de trans-zijde genoemd; deze fungeren
respectievelijk als de ontvangende en
verzendafdelingen van het Golgi-apparaat.
De term cis betekent "aan dezelfde kant"
en de cis-zijde bevindt zich gewoonlijk nabij de ER. Transportblaasjes verplaatsen materiaal van de ER
naar het Golgi-apparaat. Een blaasje dat uit de ER komt, kan zijn membraan en de inhoud van zijn
lumen aan het cis-oppervlak toevoegen door aan die kant te versmelten met een Golgi-membraan.
De trans-kant ("aan de andere kant") veroorzaakt blaasjes die afknijpen en naar andere locaties
reizen. Producten van het endoplasmatisch reticulum worden gewoonlijk gemodificeerd tijdens hun
doorvoer van het cis-gebied naar het trans-gebied van het Golgi-apparaat. Van glycoproteïnen die in
de ER worden gevormd, worden bijvoorbeeld hun koolhydraten gemodificeerd, eerst in de ER zelf en
vervolgens als ze door de Golgi gaan. De Golgi verwijdert sommige suikermonomeren en vervangt
andere, waardoor een grote verscheidenheid aan koolhydraten wordt geproduceerd.
Membraanfosfolipiden kunnen ook worden gewijzigd in de Golgi. Naast de afwerking, produceert het
Golgi-apparaat ook enkele macromoleculen. Veel polysacchariden die door cellen worden
uitgescheiden, zijn Golgi-producten. Pectines en bepaalde andere niet-cellulosepolysacchariden
worden bijvoorbeeld gemaakt in de Golgi van plantencellen en vervolgens samen met cellulose in
hun celwanden opgenomen. Net als secretoire eiwitten vertrekken niet-proteïne Golgi-producten die
worden uitgescheiden vanaf het trans-oppervlak van de Golgi in transportblaasjes die uiteindelijk
versmelten met het plasmamembraan. De Golgi vervaardigt en verfijnt zijn producten in fasen, met
verschillende cisternae die unieke teams van enzymen bevatten. Ten slotte kunnen transportblaasjes
die uit de Golgi zijn ontsproten externe moleculen op hun membranen hebben die "docking-
plaatsen" herkennen op het oppervlak van specifieke organellen of op het plasmamembraan,
waardoor ze zich op de juiste manier richten op de blaasjes.

Lysosomen: spijsverteringscompartimenten Een

lysosoom is een vliezige verzameling hydrolytische
enzymen die veel eukaryote cellen gebruiken om
macromoleculen te verteren (hydrolyseren).
Lysosomale enzymen werken het beste in de zure
omgeving die in lysosomen wordt aangetroffen. Als
een lysosoom openbreekt of zijn inhoud lekt, zijn de
vrijgekomen enzymen niet erg actief omdat het
cytosol een bijna neutrale pH heeft. Overmatige
lekkage van een groot aantal lysosomen kan echter
een cel vernietigen door zelfvertering. Hydrolytische
enzymen en lysosomaal membraan worden gemaakt
door ruwe ER en vervolgens overgebracht naar het
Golgi-apparaat voor verdere verwerking.
Waarschijnlijk ontstaan ten minste enkele lysosomen
door knopvorming van de trans-zijde van het Golgi-apparaat. Hoe worden de eiwitten van het
binnen oppervlak van het lysosomale membraan en de spijsverteringsenzymen zelf gespaard van
vernietiging? Blijkbaar beschermen de driedimensionale vormen van deze eiwitten kwetsbare
bindingen tegen enzymen. Lysosomen voeren onder verschillende omstandigheden intracellulaire
vertering uit. Amoeben en vele andere eencellige eukaryoten eten door kleinere organismen of
voedseldeeltjes op te slokken, een proces dat fagocytose wordt genoemd. De zo gevormde
voedselvacuole versmelt vervolgens met een lysosoom, waarvan de enzymen het voedsel verteren.
Spijsverteringsproducten, waaronder eenvoudige suikers, aminozuren en andere monomeren, gaan
over in het cytosol en worden voedingsstoffen voor de cel. Sommige menselijke cellen voeren ook
fagocytose uit. Onder hen bevinden zich macrofagen, een soort witte bloedcel die het lichaam helpt
te verdedigen door bacteriën en andere indringers op te slokken en te vernietigen. Lysosomen
gebruiken hun hydrolytische enzymen ook om het eigen organische materiaal van de cel te recyclen,
een proces dat autofagie wordt genoemd. Tijdens autofagie wordt een beschadigd organel of een
kleine hoeveelheid cytosol omgeven door een dubbel membraan en versmelt een lysosoom met het
buitenste membraan van dit blaasje. De lysosomale enzymen ontmantelen het binnenmembraan
met het omsloten materiaal en de resulterende kleine organische verbindingen worden afgegeven
aan het cytosol voor hergebruik. Met behulp van lysosomen vernieuwt de cel zichzelf voortdurend.
De cellen van mensen met erfelijke lysosomale stapelingsziekten missen een functionerend
hydrolytisch enzym dat normaal in lysosomen aanwezig is. De lysosomen raken vol met
onverteerbaar materiaal, dat andere cellulaire activiteiten begint te verstoren. Bij de ziekte van Tay-
Sachs ontbreekt bijvoorbeeld een lipidenverterend enzym of is inactief, en de hersenen worden
aangetast door een ophoping van lipiden in de cellen.

Vacuolen: diverse onderhoudscompartimenten Vacuolen zijn grote blaasjes die zijn afgeleid van het
endoplasmatisch reticulum en het Golgi-apparaat. Vacuolen zijn dus een integraal onderdeel van het
endomembraansysteem van een cel. Zoals alle celmembranen is het vacuolaire membraan selectief
bij het transporteren van opgeloste stoffen; als gevolg hiervan verschilt de oplossing in een vacuole
qua samenstelling van het cytosol. Vacuolen vervullen een verscheidenheid aan functies in
verschillende soorten cellen. Voedselvacuoles, gevormd door fagocytose, zijn al genoemd.

Veel eencellige eukaryoten die in zoet waterleven, hebben

contractiele vacuolen die overtollig water uit de cel pompen,
waardoor een geschikte concentratie van ionen en moleculen in
de cel behouden blijft. In planten en schimmels voeren bepaalde
vacuolen enzymatische hydrolyse uit, een functie die gedeeld
wordt door lysosomen in dierlijke cellen. In planten kunnen
kleine vacuolen reserves van belangrijke organische
verbindingen bevatten, zoals de eiwitten die in de opslagcellen
in zaden worden opgeslagen. Ze helpen ook de plant te
beschermen tegen herbivoren door stoffen op te slaan die giftig
of onverteerbaar zijn voor dieren. Sommige vacuolen van
planten bevatten pigmenten, zoals de rode en blauwe
pigmenten van bloembladen die bestuivende vacuoles en
insecten naar bloemen lokken. Rijpe plantencellen bevatten
over het algemeen een grote centrale vacuole, die ontstaat door
het samensmelten van kleinere vacuolen. De oplossing in de centrale vacuole, celsap genaamd, is de
belangrijkste opslagplaats van
anorganische ionen in de
plantencel, waaronder kalium
en chloride. De centrale
vacuole speelt een belangrijke
rol bij de groei van
plantencellen, die groter
worden naarmate de vacuole
water opneemt, waardoor de
cel groter kan worden met een
minimale investering in nieuw
cytoplasma. Het cytosol bezet
vaak slechts een dunne laag
tussen de centrale vacuole en
het plasmamembraan, dus de
verhouding van
plasmamembraanoppervlak tot
cytosolisch volume is
voldoende.

7.5
Mitochondriën en chloroplasten veranderen energie van de ene vorm naar de andere Organismen
transformeren de energie die ze uit hun omgeving halen. In eukaryote cellen zijn mitochondria en
chloroplasten de organellen die energie omzetten in vormen die cellen kunnen gebruiken voor werk.
Mitochondriën zijn de locaties van cellulaire ademhaling, het metabolische proces dat zuurstof
gebruikt om de aanmaak van ATP te stimuleren door energie te extraheren uit suikers, vetten en
andere brandstoffen. Chloroplasten, gevonden in planten en algen, zijn de locaties van fotosynthese.
Dit proces in chloroplasten zet zonne-energie om in chemische energie door zonlicht te absorberen
en het te gebruiken om de synthese van organische verbindingen zoals suikers uit kooldioxide en
water aan te drijven. Naast het hebben van gerelateerde functies, delen mitochondriën en
chloroplasten een vergelijkbare evolutionaire oorsprong. Mitochondria en chloroplasten autonome
(enigszins onafhankelijke) organellen zijn die groeien en zich voortplanten in de cel.

De evolutionaire oorsprong van mitochondriën en chloroplasten

Mitochondriën en chloroplasten vertonen overeenkomsten met
bacteriën die leidden tot de endosymbiont-theorie. Deze theorie stelt
dat een vroege voorouder van eukaryote cellen een zuurstof-
gebruikende niet-fotosynthetische prokaryote cel overspoelde.
Uiteindelijk vormde de omsloten cel een relatie met de gastheercel
waarin hij was opgesloten en werd hij een endosymbiont (een cel die in
een andere cel leeft). In de loop van de evolutie zijn de gastheercel en
zijn endosymbiont inderdaad samengevoegd tot een enkel organisme,
een eukaryote cel met een mitochondrion.

Mitochondriën: chemische energieomzetting Mitochondriën worden in

bijna alle eukaryote cellen aangetroffen, inclusief die van planten, dieren,
schimmels en de meeste eencellige eukaryoten. Sommige cellen hebben
een enkel groot mitochondrion, maar vaker heeft een cel honderden of
zelfs duizenden mitochondria; het aantal correleert met het niveau van
metabolische activiteit van de cel. Elk van de twee membranen die het
mitochondrion omsluiten, is een fosfolipide dubbellaag met een unieke
verzameling ingebedde eiwitten. Het buitenmembraan is glad, maar het
binnenmembraan is ingewikkeld, met invouwingen die cristae worden
genoemd. Het binnenmembraan verdeelt het mitochondrion in twee
interne compartimenten. De eerste is de tussenbrane ruimte, het smalle gebied tussen de binnenste
en buitenste membranen. Het tweede compartiment, de mitochondriale matrix, wordt omsloten
door het binnenste membraan. De matrix bevat veel verschillende enzymen, evenals het
mitochondriale DNA en ribosomen. Enzymen in de matrix katalyseren enkele stappen van cellulaire
ademhaling. Andere eiwitten die functioneren bij de ademhaling, waaronder het enzym dat ATP
maakt, zijn ingebouwd in het binnenmembraan. Als sterk gevouwen oppervlakken geven de cristae
het binnenste mitochondriale membraan een groot oppervlak, waardoor de productiviteit van
cellulaire ademhaling wordt verhoogd.

Chloroplasten: vangst van lichtenergie

Chloroplasten bevatten het groene pigment
chlorofyl, samen met enzymen en andere
moleculen die functioneren bij de
fotosynthetische productie van suiker. Deze
lensvormige organellen worden aangetroffen
in bladeren en andere groene organen van
planten en in algen. De inhoud van een
chloroplast wordt van het cytosol gescheiden
door een omhulsel dat bestaat uit twee
membranen, gescheiden door een zeer
nauwe intermembraanruimte. In de
chloroplast bevindt zich een ander vliezig
systeem in de vorm van afgeplatte, onderling
verbonden zakjes, thylakoïden genaamd. In
sommige regio's worden thylakoïden
gestapeld; elke stapel wordt een granum
(meervoud, grana) genoemd. De vloeistof
buiten de thylakoïden is het stroma, dat het
chloroplast-DNA en ribosomen bevat, evenals vele enzymen. De membranen van de chloroplast
verdelen de chloroplastruimte in drie compartimenten: de intermembraanruimte, de stroma en de
thylakoïde ruimte. Deze compartimentele organisatie stelt de chloroplast in staat lichtenergie om te
zetten in chemische energie tijdens fotosynthese. De chloroplast is een gespecialiseerd lid van een
familie van nauw verwante plantorganellen die plastiden worden genoemd. Een type plastide, de
amyloplast, is een kleurloos organel dat zetmeel (amylose) opslaat, vooral in wortels en knollen. Een
andere is de chromoplast, die pigmenten heeft die vruchten en bloemen hun oranje en gele tinten
geven.

Peroxisomen: oxidatie Het peroxisoom is een gespecialiseerd

metabolisch compartiment dat wordt begrensd door een enkel
membraan. Peroxisomen bevatten enzymen die waterstofatomen
verwijderen uit verschillende substraten en deze overbrengen naar
zuurstof, waarbij waterstofperoxide wordt geproduceerd als bijproduct
(waaraan het organel zijn naam ontleent). Deze reacties hebben veel
verschillende functies. Sommige peroxisomen gebruiken zuurstof om
vetzuren af te breken in kleinere moleculen die naar mitochondriën
worden getransporteerd en worden gebruikt als brandstof voor cellulaire ademhaling. Peroxisomen
in de lever ontgiften alcohol en andere schadelijke verbindingen door waterstof van de giftige
verbindingen om te zetten in zuurstof. De H 2O2 gevormd door peroxisomen, is zelf giftig, maar het
organel bevat ook een enzym dat H2O2 omzet in water. De enzymen die H2O2 produceren en de
enzymen die deze giftige stof afvoeren, worden afgezonderd van andere cellulaire componenten die
kunnen worden beschadigd. Gespecialiseerde peroxisomen, glyoxysomen genaamd, worden
aangetroffen in de vetopslagweefsels van plantenzaden. Deze organellen bevatten enzymen die de
omzetting van vetzuren in suiker initiëren, die de opkomende zaailing gebruikt als een bron van
energie en koolstof totdat het zijn eigen suiker kan produceren door middel van fotosynthese. Ze
worden groter door eiwitten op te nemen die in het cytosol en ER worden gemaakt, evenals door
lipiden die in het ER en in het peroxisoom zelf worden gemaakt.

Les 3
Hoofdstuk 7.6 en 7.7

7.6
Het cytoskelet is een netwerk van vezels dat structuren en activiteiten in de cel organiseert. 
Het cytoskelet is een netwerk van vezels dat zich door het cytoplasma uitstrekt. Bacteriële cellen hebben
ook vezels die een soort cytoskelet vormen, opgebouwd uit eiwitten die lijken op eukaryote, maar hier
zullen we ons concentreren op eukaryoten. Het eukaryotische cytoskelet, dat een belangrijke rol speelt bij
het organiseren van de structuren en activiteiten van de cel, bestaat uit drie soorten moleculaire
structuren: microtubuli, microfilamenten en intermediaire filamenten.

Rollen van het cytoskelet: ondersteuning

en beweeglijkheid De meest voor de hand
liggende functie van het cytoskelet is om
mechanische ondersteuning te geven aan
de cel en zijn vorm te behouden. Dit is
vooral belangrijk voor dierlijke cellen, die
geen celwanden hebben. De opmerkelijke
kracht en veerkracht van het cytoskelet als
geheel zijn gebaseerd op zijn
architectuur. Het cytoskelet wordt
gestabiliseerd door een evenwicht tussen
de tegengestelde krachten die door de
 elementen worden uitgeoefend, en net zoals het skelet van een dier helpt bij
het fixeren van de posities van andere lichaamsdelen, biedt het cytoskelet de
verankering van veel organellen en zelfs cytosolisch enzym moleculen. Het
cytoskelet is echter dynamischer dan het skelet van een dier. Het kan snel
worden gedemonteerd in een deel van de cel en weer in elkaar worden gezet
op een nieuwe locatie, waardoor de vorm van de cel verandert. Bij sommige
soorten celmotiliteit (beweging) is ook het cytoskelet betrokken. De term
celmotiliteit omvat zowel veranderingen in cellocatie als bewegingen van
celdelen. Celmotiliteit vereist in het algemeen interactie van het cytoskelet
met motoreiwitten. Er zijn veel van dergelijke voorbeelden:
Cytoskeletelementen en motoreiwitten werken samen met
plasmamembraanmoleculen om hele cellen langs vezels buiten de cel te laten
bewegen. In de cel gebruiken blaasjes en andere organellen vaak
motorproteïne-'voeten 'om naar hun bestemming te' lopen 'langs een spoor
dat wordt geleverd door het cytoskelet. Dit is bijvoorbeeld hoe blaasjes met
neurotransmittermoleculen naar de uiteinden van axonen migreren, de lange
verlengingen van zenuwcellen die deze moleculen als chemische signalen
afgeven aan aangrenzende zenuwcellen. Het cytoskelet manipuleert ook het
plasmamembraan en buigt het naar binnen om voedselvacuolen of andere
fagocytische blaasjes te vormen.

Componenten van het cytoskelet Het cytoskelet bestaat uit: microtubuli zijn de
dikste van de drie typen; microfilamenten (ook wel actinefilamenten genoemd) zijn
de dunste; en tussenliggende filamenten.

Microtubuli Alle eukaryote cellen hebben microtubuli, holle staafjes die zijn
opgebouwd uit bolvormige eiwitten die tubulines worden genoemd. Elk tubuline-
eiwit is een dimeer, een molecuul dat bestaat uit twee subeenheden. Een tubuline-
dimeer bestaat uit twee enigszins verschillende polypeptiden, a-tubuline en B-
tubuline. Microtubuli groeien in lengte door tubuline-dimeren toe te voegen; ze
kunnen ook worden gedemonteerd en hun tubulines kunnen worden gebruikt om
elders in de cel microtubuli te bouwen. Vanwege de oriëntatie van tubuline-dimeren
zijn de twee uiteinden van een microtubulus enigszins verschillend. Het ene uiteinde
kan tubuline-dimeren veel sneller ophopen of afgeven dan het andere, waardoor het
aanzienlijk groeit en krimpt tijdens cellulaire activiteiten. Microtubuli vormen en
ondersteunen de cel en dienen ook als sporen langs welke organellen uitgerust met
motoreiwitten kunnen bewegen. Microtubuli geleiden blaasjes van het ER naar het
Golgi-apparaat en van het Golgi naar het plasmamembraan. Microtubuli zijn ook betrokken bij de
scheiding van chromosomen tijdens de celdeling.

Centrosomen en centriolen In dierlijke cellen groeien microtubules uit een centrosoom, een gebied dat
zich vaak in de buurt van de celkern bevindt. Deze microtubuli fungeren als drukvaste liggers van het
cytoskelet. Binnen het centrosoom bevindt zich een paar centriolen, elk samengesteld uit negen sets
tripletmicrotubuli die in een ring zijn gerangschikt. Hoewel centrosomen met centriolen kunnen helpen bij
het organiseren van microtubuli-assemblage in dierlijke cellen, missen veel andere eukaryote cellen
centrosomen met centriolen en in plaats daarvan organiseren ze microtubuli op andere manieren.

Cilia en flagella In eukaryoten is een gespecialiseerde opstelling van microtubuli verantwoordelijk voor
het slaan van flagella (enkelvoud, flagellum) en cilia (enkelvoud, cilium), microtubuli-bevattende extensies
die uit sommige cellen steken. Veel eencellige eukaryoten worden door water voortgestuwd door
trilharen of flagellen die fungeren als voortbewegingsaanhangsels, en het sperma van dieren, algen en
sommige planten hebben flagellen. Wanneer cilia of flagella zich uitstrekken van cellen die op hun plaats
worden gehouden als onderdeel van de weefsellaag, kunnen ze vloeistof over het oppervlak van het
weefsel verplaatsen. Zo veegt de trilhaartjesbekleding van de luchtpijp slijm met daarin vastzittend puin
 uit de longen. In het voortplantingsstelsel van een
vrouw helpen de trilharen langs de eileiders om
een ei naar de baarmoeder te verplaatsen.
Beweeglijke trilharen komen meestal in grote
aantallen voor op het celoppervlak. Flagella is
meestal beperkt tot slechts één of enkele per cel,
en ze zijn langer dan trilharen. Flagella en cilia
verschillen in hun kloppende patronen. Een
flagellum heeft een golvende beweging
Daarentegen hebben trilharen afwisselende
kracht- en herstelslagen. Een cilium kan ook
fungeren als een signaalontvangende "antenne"
voor de cel. Cilia met deze functie zijn over het
algemeen niet-beweeglijk en er is er maar één per
cel. Membraaneiwitten op dit soort cilium brengen
moleculaire signalen over van de omgeving van de
cel naar het binnenste, waardoor signaalroutes
worden geactiveerd. Dat kan leiden tot
veranderingen in de activiteiten van de cel. Signalisatie op basis van cilium blijkt cruciaal te zijn voor de
hersenfunctie en voor de embryonale ontwikkeling.
Hoewel ze verschillen in lengte, aantal per cel en slagpatroon, hebben beweeglijke cilia en flagella een
gemeenschappelijke structuur. Elke beweeglijke cilium of flagellum heeft een groep microtubuli omhuld in
een verlenging van het plasmamembraan. Negen dubbeltjes van microtubuli zijn gerangschikt in een ring
met twee enkele microtubuli in het midden. Deze opstelling, het "9 + 2" -patroon genoemd, wordt
aangetroffen in bijna alle eukaryote flagellen en beweeglijke cilia. (Niet-beweeglijke primaire cilia hebben
een "9 + 0" -patroon, waarbij het centrale paar microtubuli ontbreekt.) De microtubuli-assemblage van
een cilium of flagellum is in de cel verankerd door een basaal lichaam, dat qua structuur sterk lijkt op een
centriol, met microtubuli drielingen in een "9 + 0" -patroon. In feite komt bij veel dieren (inclusief
mensen) het basale lichaam van het flagellum van het bevruchtende sperma binnen en wordt het een
centriol. Hoe produceert het samenstel van microtubuli de buigbewegingen van flagellen en
beweeglijke cilia? Bij het buigen zijn grote motoreiwitten betrokken, dyneïnen genaamd, die langs elk
buitenste microtubulus-doublet zijn bevestigd. Een typisch dyneïne-eiwit heeft twee ‘voeten’ die langs de
microtubulus van het aangrenzende doublet ‘lopen’, waarbij ATP wordt gebruikt voor energie. De ene
voet houdt contact, terwijl de andere een stap verder loslaat en weer vastmaakt
langs de microtubulus. De buitenste doubletten en twee centrale microtubuli
worden bij elkaar gehouden door flexibele verknopingsproteïnen en de
loopbeweging wordt gecoördineerd zodat deze tegelijkertijd aan één kant van
de cirkel plaatsvindt. Als de doubletten niet op hun plaats werden gehouden, zouden ze
door de loopbeweging langs elkaar glijden. In plaats daarvan zorgen de bewegingen van de
dynein-voeten ervoor dat de
microtubuli - en het organel als
geheel - buigen.  

Microfilamenten
(actinefilamenten)
Microfilamenten zijn dunne, stevige
staafjes. Ze worden ook
actinefilamenten genoemd omdat
ze zijn opgebouwd uit moleculen van actine, een
bolvormig eiwit. Een microfilament is een
gedraaide dubbele keten van actine sub
eenheden. De beste eigenschappen komen voor
als lineaire filamenten, microfilamenten kunnen
structurele netwerken vormen wanneer bepaalde
 eiwitten zich langs de zijkant van zo'n filament binden en een nieuw filament
zich als een vertakking laten uitstrekken. Net als microtubuli lijken
microfilamenten in alle eukaryote cellen aanwezig te zijn. In tegenstelling tot de
compressiebestendige rol van microtubules, is de structurele rol van
microfilamenten in het cytoskelet het dragen van spanning (trekkrachten). Een
driedimensionaal netwerk gevormd door microfilamenten net binnen het
plasmamembraan (corticale microfilamenten) ondersteunt de vorm van de cel.
Dit netwerk geeft de buitenste cyto-plasmische laag van een cel, de cortex
genaamd, de halfvaste consistentie van een gel, in tegenstelling tot de meer
vloeibare toestand van het inwendige cytoplasma. In sommige soorten dierlijke
cellen, zoals voedingsstoffen absorberende darmcellen, vormen bundels
microfilamenten de kern van microvilli, delicate uitsteeksels die het celoppervlak
vergroten. Microfilamenten staan bekend om hun rol bij celmotiliteit. Duizenden
actinefilamenten en dikkere filamenten gemaakt van een eiwit genaamd
myosine interageren om samentrekking van spiercellen te veroorzaken. In de
eencellige eukaryote amoebe en sommige van onze witte bloedcellen zijn lokale
contracties die worden veroorzaakt door actine en myosine betrokken bij de
amoeboïde (kruipende) beweging van de cellen. De cel kruipt langs een
oppervlak door cellulaire extensies genaamd pseudopodia uit te breiden en naar
hen toe te bewegen. In plantencellen dragen actine-eiwitinteracties bij aan
cytoplasmatische stroming, een circulaire stroom cytoplasma in cellen. Deze
beweging, die vooral in grote plantencellen voorkomt, versnelt de beweging van
organellen en de verdeling van materialen in de cel.  

Tussenliggende filamenten Tussenliggende filamenten zijn genoemd naar hun

diameter, die groter is dan de diameter van microfilamenten, maar kleiner dan die van microtubuli.
Terwijl microtubuli en microfilamenten in alle eukaryotische cellen worden
aangetroffen, worden intermediaire filamenten alleen aangetroffen in de
cellen van sommige dieren, inclusief gewervelde dieren. Elk type is
opgebouwd uit een bepaalde moleculaire subeenheid die behoort tot een
familie van eiwitten waarvan de leden de keratine omvatten. Tussenliggende
filamenten zijn meer permanente bevestigingen van cellen dan
microfilamenten en microtubuli, die vaak worden gedemonteerd en weer in
elkaar gezet in verschillende delen van een cel. Zelfs nadat cellen zijn
afgestorven, blijven intermediaire filamentnetwerken vaak bestaan; zo
bestaat de buitenste laag van onze huid uit dode huidcellen vol
keratinefilamenten. Chemische behandelingen die microfilamenten en microtubuli uit het cytoplasma van
levende cellen verwijderen, laten een web van tussenliggende filamenten achter dat zijn oorspronkelijke
vorm behoudt. Tussenliggende filamenten zijn bijzonder stevig en ze spelen een belangrijke rol bij het
versterken van de vorm van een cel en het fixeren van de positie van bepaalde organellen. De kern zit
bijvoorbeeld typisch in een kooi gemaakt van tussenliggende filamenten, op hun plaats gefixeerd door
takken van de filamenten die zich uitstrekken tot in het cytoplasma. Andere tussenliggende filamenten
vormen de nucleaire lamina, die de binnenkant van de nucleaire envelop bekleedt. Door de vorm van een
cel te ondersteunen, helpen tussenliggende filamenten de cel zijn specifieke functie uit te voeren. De
verschillende soorten tussenliggende filamenten kunnen dus samen fungeren als het permanente
raamwerk van de hele cel.

7.7
Extracellulaire componenten en verbindingen tussen cellen helpen bij het coördineren van
cellulaire activiteiten. Het plasmamembraan wordt meestal beschouwd als de grens van de levende
cel, maar de meeste cellen synthetiseren en scheiden materialen extracellulair af (naar de buitenkant
van de cel). Hoewel deze materialen en de structuren die ze vormen buiten de cel liggen, zijn ze toch
belangrijk omdat ze betrokken zijn bij een groot aantal essentiële cellulaire functies.
Celwanden van planten De celwand is een extracellulaire structuur van plantencellen. De wand
beschermt de plantencel, behoudt zijn vorm en voorkomt overmatige opname van water.
Op het niveau van de hele plant houden de sterke wanden van
gespecialiseerde cellen de plant tegen de zwaartekracht in. Prokaryoten,
schimmels en sommige eencellige eukaryoten hebben ook celwanden. De
celwanden van planten zijn veel dikker dan het plasmamembraan. De exacte
chemische samenstelling van de wand varieert van soort tot soort en zelfs van
het ene celtype tot het andere in dezelfde plant. Microfibrillen gemaakt van
de polysaccharidecellulose worden gesynthetiseerd door een enzym genaamd
cellulosesynthase en scheiden uit in de extracellulaire ruimte, waar ze worden
ingebed in een matrix van andere polysacchariden en eiwitten. Deze
combinatie van materialen, sterke vezels in een "grondsubstantie" (matrix), is
hetzelfde architectonische basisontwerp als in gewapend beton en in
glasvezel. Een jonge plantencel scheidt eerst een relatief dunne en flexibele
wand af die de primaire celwand wordt genoemd. Tussen de primaire wanden
van aangrenzende cellen bevindt zich de middelste lamel, een dunne laag die
rijk is aan kleverige polysacchariden, pectines genaamd. De middelste lamel
lijmt aangrenzende cellen aan elkaar. Wanneer de cel rijpt en stopt met
groeien, versterkt hij zijn wand. Sommige plantencellen doen dit simpelweg
door verhardende stoffen in de primaire wand af te scheiden. Andere cellen
voegen een secundaire celwand toe tussen het plasmamembraan en de primaire wand. De
secundaire wand, vaak afgezet in meerdere gelamineerde lagen, heeft een sterke en duurzame
matrix die de cel bescherming en ondersteuning biedt. Hout bestaat bijvoorbeeld voornamelijk uit
secundaire wanden. Plantencelwanden worden gewoonlijk geperforeerd door kanalen tussen
aangrenzende cellen, plasmodesmata genaamd.

De extracellulaire matrix (ECM) van dierlijke cellen Hoewel dierlijke cellen geen wanden hebben die
lijken op die van plantencellen, hebben ze wel een uitgebreide extracellulaire matrix (ECM). De
belangrijkste ingrediënten van de ECM zijn glycoproteïnen en andere koolhydraatbevattende
moleculen die door de cellen worden uitgescheiden. De meest voorkomende glycoproteïne in de
ECM van de meeste dierlijke cellen is collageen, dat sterke vezels vormt buiten de cellen. In feite is
collageen ongeveer 40% van het totale eiwit in het menselijk lichaam. De collageenvezels zijn
ingebed in een netwerk dat is geweven uit proteoglycanen uitgescheiden door cellen. Een
proteoglycaanmolecuul bestaat uit een klein kerneiwit waaraan veel koolhydraatketens covalent zijn
gehecht, zodat het tot 95% uit koolhydraten kan bestaan. Er kunnen zich grote
proteoglycaancomplexen vormen wanneer honderden proteoglycaanmoleculen niet-covalent aan
een enkel lang polysaccharidemolecuul worden gehecht. Sommige cellen zijn aan de ECM gehecht
door ECM-glycoproteïnen zoals fibronectine. Fibronectine en andere ECM-eiwitten binden zich aan
celoppervlakreceptoreiwitten,
integrinen genaamd, die in het
plasmamembraan zijn
ingebouwd. Integrinen
overspannen het membraan
en binden op hun
cytoplasmatische zijde aan
geassocieerde eiwitten die aan
microfilamenten van het
cytoskelet zijn gehecht.
Integrinen zijn in staat om
signalen tussen de ECM en het
cytoskelet over te brengen en
zo veranderingen die zich
buiten en binnen de cel
voordoen te integreren. Door
via integrinen met een cel te communiceren, kan de ECM het gedrag van een cel reguleren. Sommige
cellen in een zich ontwikkelend embryo migreren bijvoorbeeld langs specifieke paden door de
oriëntatie van hun microfilamenten af te stemmen op de "korrel" van vezels in de extracellulaire
matrix. De extracellulaire matrix rond een cel kan activiteit van genen in de kern beïnvloeden.
Informatie over de ECM bereikt waarschijnlijk de kern via een combinatie van mechanische en
chemische signaleringsroutes. Mechanische signalering omvat fibronectine, integrinen en
microfilamenten van het cytoskelet. Veranderingen in het cytoskelet kunnen op hun beurt
signaalroutes in de cel activeren, wat leidt tot veranderingen in de set van eiwitten die door de cel
worden gemaakt en daardoor veranderingen in de cel functie. Op deze manier kan de extracellulaire
matrix van een bepaald weefsel helpen om het gedrag van alle cellen van dat weefsel te coördineren.
Directe verbindingen tussen cellen functioneren ook bij deze coördinatie.

Plasmodesmata in plantencellen Het lijkt misschien dat de niet-levende

celwanden van planten plantencellen van elkaar zouden isoleren. Maar in
feite, zijn celwanden geperforeerd met plasmodesmata (enkelvoud,
plasmodesma), kanalen die cellen verbinden. Cytosol passeert de
plasmodesmata voegt zich bij de interne chemische omgevingen van
aangrenzende cellen. Deze verbindingen verenigen het grootste deel van
de plant tot één levend continuüm. De plasmamembranen van
aangrenzende cellen bekleden het kanaal van elk plasmodesma en zijn
dus continu. Water en kleine
opgeloste stoffen kunnen van cel naar
cel gaan, en RNA-moleculen kunnen
dit in sommige omstandigheden ook.
De naar naburige cellen
getransporteerde macromoleculen
blijken de plasmodesmata te bereiken
door langs vezels van het cytoskelet
te bewegen.

Tight Junctions, Desmosomes en Gap

Junctions in Animal Cells
Bij dieren zijn er drie hoofdtypen
celovergangen: tight junctions,
desmosomes en gap junctions. (Gap
junctions lijken het meest op de
plasmodesmata van planten, hoewel
gap junction poriën niet bekleed zijn
met membraan.) Alle drie soorten
celovergangen komen vooral veel
voor in epitheelweefsel, dat de
externe en interne oppervlakken van
het lichaam bekleedt.

Les 4
Hoofdstuk 8.1 t/m 8.5
8.1
Celmembranen zijn vloeibare mozaïeken van lipiden en eiwitten Lipiden en eiwitten zijn de
basisingrediënten van membranen, hoewel koolhydraten ook belangrijk zijn. De meest voorkomende
lipiden in de meeste membranen zijn fosfolipiden. Het vermogen van fosfolipiden om membranen te
vormen is inherent aan hun moleculaire structuur. Een fosfolipide is een amfipatisch molecuul, wat
betekent dat het zowel een hydrofiel gebied als een hydrofoob gebied heeft. Andere soorten
membraanlipiden zijn ook amfipatisch.
Een fosfolipide dubbellaag kan bestaan
als een stabiele grens tussen twee
waterige compartimenten omdat de
moleculaire rangschikking de hydrofobe
staarten van de fosfolipiden beschermt
tegen water, terwijl de hydrofiele
koppen worden blootgesteld aan water.
Net als membraanlipiden zijn de meeste
membraaneiwitten amfipatisch.
Dergelijke eiwitten kunnen zich in de
fosfolipide dubbellaag met hun
hydrofiele gebieden uitpuilen. Deze
moleculaire oriëntatie maximaliseert
het contact van hydrofiele gebieden van
eiwitten met water in het cytosol en
extracellulaire vloeistof, terwijl het voorzien van hun hydrofobe delen van een niet-waterige
omgeving. Groepen eiwitten worden vaak geassocieerd in langdurige, gespecialiseerde stukje van het
plasmamembraan, waar ze gemeenschappelijke functies vervullen.

De vloeibaarheid van membranen Membranen zijn geen statische vellen moleculen die stevig op
hun plaats zijn vergrendeld.  Een membraan wordt voornamelijk bij elkaar gehouden door hydrofobe
interacties, die veel zwakker zijn dan covalente bindingen. De meeste lipiden en sommige eiwitten
kunnen zijwaarts verschuiven. Zeer zelden kan een lipide ook door het membraan heen en weer
slippen en van de ene fosfolipidelaag naar de andere overschakelen. De zijwaartse beweging van
fosfolipiden binnen het membraan is snel. Eiwitten zijn veel groter dan lipiden en bewegen
langzamer, maar sommige membraaneiwitten drijven wel af. Sommige membraaneiwitten lijken op
een zeer gerichte manier te bewegen, misschien aangedreven langs cytoskeletvezels in de cel door
motoreiwitten verbonden met de cytoplasmatische gebieden van de
membraaneiwitten. Veel andere membraaneiwitten lijken echter
immobiel te worden gehouden door hun hechting aan het cytoskelet of
aan de extracellulaire matrix. Een membraan blijft vloeibaar als de
temperatuur daalt, totdat de fosfolipiden zich in een dicht
opeengepakte opstelling nestelen en het membraan stolt. De
temperatuur waarbij een membraan stolt, is afhankelijk van de soorten
lipiden waaruit het is gemaakt. Naarmate de
temperatuur daalt, blijft het membraan
vloeibaar tot een lagere temperatuur als het
rijk is aan fosfolipiden met onverzadigde
koolwaterstofstaarten. Vanwege knikken in
de staarten waar dubbele bindingen zich
bevinden, kunnen onverzadigde koolwaterstofstaarten niet zo dicht bij
elkaar komen als verzadigde koolwaterstofstaarten, waardoor het
membraan vloeibaarder wordt. Het steroïde cholesterol, dat tussen
fosfolipide moleculen in de plasmamembranen van dierlijke cellen zit,
heeft verschillende effecten op de vloeibaarheid van membranen bij
verschillende temperaturen. Bij relatief hoge temperaturen - bij 37 ° C,
bijvoorbeeld de lichaamstemperatuur van mensen - maakt cholesterol het
membraan minder vochtig door de beweging van fosfolipiden te
beperken. Omdat cholesterol echter ook de hechting van fosfolipiden
belemmert, verlaagt het de temperatuur die nodig is om het membraan te
laten stollen. Cholesterol kan dus worden gezien als een "vloeibaarheidsbuffer" voor het membraan,
die weerstand biedt aan veranderingen in de vloeibaarheid van het membraan die kunnen worden
veroorzaakt door veranderingen in temperatuur. Cholesterol helpt dus met het stabiliseren van het
plasmamembraan. In vergelijking met dieren hebben planten een zeer laag cholesterolgehalte.
Membranen moeten vloeibaar zijn om goed te werken; de vloeibaarheid van een membraan
beïnvloedt zowel de permeabiliteit ervan als het vermogen van membraaneiwitten om te bewegen
naar waar hun functie nodig is. Wanneer een membraan stolt, verandert de permeabiliteit ervan en
kunnen enzymatische eiwitten in het membraan inactief worden als hun activiteit beweging binnen
het membraan vereist. Te vloeibare membranen kunnen echter evenmin de proteïnefunctie
ondersteunen. Cholesterol gaat tussen de vetzuren in zitten. Cholesterol zorgt ervoor dat de
fosfolipen niet zo makkelijk kunnen bewegen. Hoe meer cholesterol hoe moeilijker het wordt om te
gaan trillen/vasthouden voor de moleculen. Als het koud wordt voorkomt cholesterol dat het
membraan gaat stollen. Cholesterol zorgt er dus voor dat het membraan even vloeibaar blijft.
 Membraaneiwitten en hun
functies Een membraan is een
collage van verschillende
eiwitten, vaak geclusterd in
groepen, ingebed in de
vloeibare matrix van de
lipidedubbellaag. Fosfolipiden
vormen het belangrijkste
weefsel van het membraan,
maar eiwitten bepalen de
meeste functies van het
membraan. Verschillende
soorten cellen bevatten
verschillende sets membraaneiwitten, en de verschillende
membranen in een cel hebben elk een unieke verzameling eiwitten.
Er zijn twee belangrijke populaties van membraaneiwitten: integrale
eiwitten en perifere eiwitten. Integrale eiwitten dringen het
hydrofobe interieur van de lipidedubbellaag binnen. De meeste zijn
transmembraaneiwitten, die het membraan overspannen; andere
integrale eiwitten strekken zich slechts gedeeltelijk uit tot in het
hydrofobe binnenste. De hydrofobe gebieden van een integraal
eiwit bestaan uit een of meer stukken niet-polaire aminozuren,
typisch 20-30 aminozuren lang, gewoonlijk opgerold tot een spiraal.
De hydrofiele delen van het molecuul worden aan weerszijden van
het membraan blootgesteld aan de waterige oplossingen. Sommige
eiwitten hebben ook een of meer hydrofiele kanalen die doorgang
door het membraan van hydrofiele stoffen mogelijk maken. Perifere
eiwitten zijn helemaal niet ingebed in de lipidedubbellaag; ze zijn
losjes gebonden aan het oppervlak van het membraan, vaak aan
blootgestelde delen van integrale eiwitten. Aan de cytoplasmatische
kant van het plasmamembraan worden sommige
membraaneiwitten op hun plaats gehouden door aan het cytoskelet
te hechten en aan de extracellulaire kant kunnen bepaalde
eiwitproteïnen zich hechten aan materialen buiten de cel. In
dierlijke cellen kunnen membraaneiwitten bijvoorbeeld zijn gehecht
aan vezels van de extracellulaire matrix. Deze verbindingen zorgen
ervoor dat dierlijke cellen een sterker raamwerk krijgen dan het
plasmamembraan alleen zou kunnen bieden. Een enkele cel kan membraaneiwitten op het
celoppervlak hebben die verschillende functies vervullen, zoals transport door het celmembraan,
enzymatische activiteit of het hechten van een cel aan een naburige cel of de extracellulaire matrix.
Bovendien kan een enkel membraaneiwit zelf meerdere functies vervullen. Het membraan is dus niet
alleen een structureel mozaïek, met veel eiwitten ingebed in het membraan, maar ook functioneel,
dat een reeks van functies heeft. 

Eiwitten op het celoppervlak zijn belangrijk op medisch gebied. Een eiwit genaamd CD4 op het
oppervlak van immuuncellen helpt bijvoorbeeld het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) deze
cellen te infecteren, wat leidt tot het verworven immuundeficiëntiesyndroom (AIDS). Ondanks
meerdere blootstellingen aan hiv ontwikkelt een klein aantal mensen echter geen AIDS en vertonen
geen aanwijzingen voor hiv-geïnfecteerde cellen. Door hun genen te vergelijken met de genen van
geïnfecteerde individuen, ontdekten onderzoekers dat resistente mensen een ongebruikelijke vorm
van een gen hebben dat codeert voor een immuunceloppervlak-eiwit genaamd CCR5. Verder
onderzoek toonde aan dat hoewel CD4 de belangrijkste HIV-receptor is, HIV ook aan CCR5 moet
binden als een "co-receptor" om de meeste cellen te infecteren. Een afwezigheid van CCR5 op de
cellen van resistente individuen, als gevolg van de genverandering, verhindert dat het virus de cellen
binnendringt. Deze informatie was de sleutel tot het ontwikkelen van een behandeling voor hiv-
infectie.

De rol van membraankoolhydraten bij cel-celherkenning Cel-celherkenning, het vermogen van een
cel om het ene type naburige cel van het andere te onderscheiden, is cruciaal voor het functioneren
van een organisme. Het is bijvoorbeeld belangrijk bij het sorteren van cellen in weefsels en organen
in een dierlijk embryo. Het is ook de basis voor de afstoting van lichaamsvreemde cellen door het
immuunsysteem, een belangrijke verdedigingslinie bij gewervelde dieren. Cellen herkennen andere
cellen door zich te binden aan moleculen, die vaak koolhydraten bevatten, op het extracellulaire
oppervlak van het plasmamembraan. Membraankoolhydraten zijn meestal korte, vertakte ketens
van minder dan 15 suikereenheden. Sommige zijn covalent gebonden aan lipiden en vormen
moleculen die glycolipiden worden genoemd. De meeste zijn echter covalent gebonden aan eiwitten,
die daardoor glycoproteïnen zijn. De koolhydraten aan de extracellulaire kant van het
plasmamembraan variëren van soort tot soort, tussen individuen van dezelfde soort en zelfs van het
ene celtype tot het andere bij een enkel individu. Door de diversiteit van de moleculen en hun locatie
op het celoppervlak kunnen membraankoolhydraten functioneren als markers die de ene cel van de
andere onderscheiden. De vier menselijke bloedgroepen die A, B, AB en O worden genoemd,
weerspiegelen bijvoorbeeld de variatie in het koolhydraatgedeelte van glycoproteïnen op het
oppervlak van rode bloedcellen.

Synthese en zijdigheid van membranen Membranen hebben verschillende binnen- en

buitenvlakken. De twee lipidenlagen kunnen verschillen in lipidesamenstelling en elk eiwit heeft een
gerichte oriëntatie in het membraan. Figuur 8.9 laat zien hoe membraanzijdigheid ontstaat: de
asymmetrische rangschikking van eiwitten, lipiden en hun geassocieerde koolhydraten in de
plasmamembrañe wordt bepaald terwijl het membraan wordt gebouwd door het endoplasmatisch
reticulum (ER) en het Golgi-apparaat.

8.2
Membraanstructuur resulteert in selectieve permeabiliteit Een gestaag verkeer van kleine
moleculen en ionen beweegt in beide richtingen over het plasmamembraan. Suikers, aminozuren en
andere voedingsstoffen komen de cel binnen en metabolische afvalproducten verlaten deze. De cel
neemt O2 op, voor gebruik bij cellulaire ademhaling en stoot CO 2 uit. Ook reguleert de cel de
concentraties anorganische ionen, zoals Na+, K+, Ca²+ en Cl-, door ze op de een of andere manier over
het plasmamembraan te transporteren. Celmembranen zijn selectief permeabel en stoffen passeren
de barrière niet willekeurig. De cel is in staat enkele kleine moleculen en ionen op te nemen en
andere uit te sluiten. De permeabiliteit van
de lipide dubbelgelaagde apolaire
moleculen, zoals koolwaterstoffen, CO2 en
O2 zijn hydrofoob, evenals lipiden. Ze
kunnen dus allemaal oplossen in de
lipidedubbellaag van het membraan en deze
gemakkelijk passeren, zonder de hulp van
membraaneiwitten. De hydrofobe
binnenkant van het membraan belemmert
echter de directe doorgang door het
membraan van ionen en polaire moleculen,
die hydrofiel zijn. Polaire moleculen zoals
glucose en andere suikers passeren slechts
langzaam door een lipide dubbellaag, en zelfs water, een heel klein polair molecuul, kruist niet snel in
vergelijking met niet-polaire moleculen. Een geladen atoom of molecuul en de omringende schil van
water zullen zelfs nog minder snel de hydrofobe binnenkant van het membraan
binnendringen. Bovendien is de lipidedubbellaag slechts één aspect dat verantwoordelijk is voor de
selectieve permeabiliteit van een cel. Eiwitten die in het membraan zijn ingebouwd, spelen een
sleutelrol bij het reguleren van transport.  

Transporteiwitten Specifieke ionen en een verscheidenheid aan polaire moleculen kunnen zichzelf
niet door celmembranen bewegen. Deze hydrofiele stoffen kunnen echter contact met de
lipidedubbellaag vermijden door transporteiwitten te passeren die het membraan overspannen.
Sommige transporteiwitten, kanaaleiwitten genoemd, werken door een hydrofiel kanaal te hebben
dat bepaalde moleculen of atomaire ionen gebruiken als een tunnel door het membraan. De
doorgang van watermoleculen door het membraan in bepaalde cellen wordt bijvoorbeeld sterk
vergemakkelijkt door kanaaleiwitten die bekend staan als aquaporines. Andere transporteiwitten,
dragereiwitten genaamd, houden hun passagiers vast en veranderen van vorm op een manier die ze
over het membraan heen en weer beweegt. Een transporteiwit is, specifiek voor de stof die het
transloceert (beweegt), alleen een bepaalde stof (of een kleine groep aan verwante stoffen) door het
membraan te laten gaan. De selectieve permeabiliteit van een membraan hangt af van zowel de
onderscheidende barrière van de lipidedubbellaag als de specifieke transporteiwitten die in het
membraan zijn ingebouwd.

8.3
Passief transport is diffusie van een stof over een membraan zonder energie-investering. 
Moleculen hebben een soort energie die thermische energie wordt genoemd, vanwege hun
constante beweging. Een resultaat van deze beweging is diffusie, de beweging van deeltjes van elke
substantie zodat ze zich verspreiden in de beschikbare ruimte. Elk molecuul beweegt willekeurig,
maar de diffusie van een populatie moleculen kan gericht zijn. Na diffusie resulteert dit in een gelijke
concentratie van een stof in beide oplossingen. Als dat punt eenmaal is bereikt, zal er een dynamisch
evenwicht zijn, met ongeveer evenveel kleurstofmoleculen die elke seconde het membraan in de ene
richting passeren als in de andere. Bij afwezigheid van andere krachten zal een stof diffunderen van
waar hij meer geconcentreerd is naar waar hij minder geconcentreerd is. Anders gezegd, elke stof
verspreidt zich langs zijn concentratiegradiënt, het gebied waarlangs de dichtheid van een chemische
stof toeneemt of afneemt. Diffusie is een spontaan proces, waarbij geen energie-input nodig is,
passief transport.
Veel van het verkeer over celmembranen vindt plaats door diffusie.
Wanneer een stof aan de ene kant van een membraan meer
geconcentreerd is dan aan de andere, heeft de stof de neiging om
over het membraan te diffunderen langs
de concentratiegradiënt ervan (ervan
uitgaande dat het membraan permeabel is
voor die stof). De concentratiegraad zelf
vertegenwoordigt potentiële energie en
stimuleert diffusie. Onthoud echter dat
membranen selectief permeabel zijn en
daarom verschillende effecten hebben op
de diffusiesnelheden van verschillende
moleculen.

Effecten van osmose op de

waterbalans Water diffundeert over het
membraan van het gebied met een hogere
 concentratie vrij water (lagere concentratie opgeloste stof) naar dat van de
lagere concentratie vrij water (hogere concentratie opgeloste stof) totdat
de concentraties opgeloste stof aan beide zijden van het membraan bijna
gelijk zijn. De diffusie van vrij water over een selectief permeabel
membraan, hetzij kunstmatig of cellulair, wordt osmose genoemd. De
beweging van water door celmembranen en de balans van water tussen de
cel en zijn omgeving zijn cruciaal voor organismen.

Waterbalans van cellen zonder celwanden Om het gedrag van een cel in een oplossing te verklaren,
moeten we zowel de concentratie van de opgeloste stof als de membraanpermeabiliteit
bekijken. Met beide factoren wordt rekening gehouden in het concept van toxiciteit, het vermogen
van een omringende oplossing om ervoor te zorgen dat een cel water wint of verliest. De toxiciteit
van een oplossing hangt gedeeltelijk af van de concentratie opgeloste stoffen die het membraan
(niet-doordringende opgeloste stoffen) niet kunnen passeren ten opzichte van die in de cel. Als er
een hogere concentratie niet-doordringende opgeloste stoffen in de omringende oplossing zit, zal
water de cel verlaten. Als een cel zonder celwand wordt
ondergedompeld in een omgeving die isotoon is voor de
cel, zal er geen netto beweging van water over het
plasmamembraan zijn. Water diffundeert over de
celmembraan, maar met dezelfde snelheid in beide
richtingen. In een isotone omgeving is het volume van een
dierlijke cel stabiel. Laten we de cel overbrengen naar een
oplossing die hypertoon is voor de cel. De cel zal water
verliezen, verschrompelen en waarschijnlijk afsterven. Dit is
de reden waarom een toename van het zoutgehalte
(zoutgehalte) van een meer de dieren daar kan doden. Te
veel water opnemen kan echter net zo gevaarlijk zijn als
water verliezen. Als we de cel in een oplossing plaatsen die
hypotoon is voor de cel, zal water de cel sneller binnengaan
dan hij verlaat, en de cel zal opzwellen en lyseren (barsten).
Een cel zonder starre celwanden kan noch overmatige opname noch overmatig verlies van water
verdragen. In hypertone of hypotone omgevingen moeten organismen die geen starre celwanden
hebben echter andere aanpassingen ondergaan voor osmoregulatie, de controle van de
concentraties opgeloste stof en de waterbalans. De eencellige eukaryoot Paramecium leeft
bijvoorbeeld in vijverwater, dat hypotoon is voor de cel. Paramecium heeft een plasmamembraan
dat veel minder waterdoorlaatbaar is dan de membranen van de meeste andere cellen, maar dit
vertraagt alleen de opname van water, dat continu de cel binnenkomt. De Paramecium-cel barst niet
omdat hij ook is uitgerust met een samentrekkende vacuole, een organel dat als lenspomp fungeert
om water uit de cel te persen zo snel als het door osmose binnenkomt. Daarentegen hebben de
bacteriën en archaea die in een hypersaline (te zoute) omgeving leven cellulaire mechanismen die de
interne en externe concentraties opgeloste stoffen in evenwicht houden om ervoor te zorgen dat er
geen water uit de cel stroomt.  

Waterbalans van cellen met celwanden De cellen van planten, prokaryoten, schimmels en sommige
eencellige eukaryoten zijn omgeven door celwanden. Wanneer zo'n cel wordt ondergedompeld in
een hypotone oplossing helpt de celwand de cel in stand te houden waterbalans. Net als een
dierencel zwelt de plantencel op als water door osmose binnendringt. De relatief onelastische
celwand zal echter slechts zo ver uitzetten voordat het een tegendruk op de cel uitoefent, de
zogenaamde turgordruk, die verdere wateropname tegenwerkt. Op dit punt is de cel gezwollen (zeer
stevig), de gezonde toestand voor de meeste plantencellen. Planten die niet houtachtig zijn, zijn voor
mechanische ondersteuning afhankelijk van cellen die gezwollen worden door een omringende
hypotone oplossing. Als de cellen en de omgeving van een plant isotonisch zijn, is er per saldo geen
neiging dat water binnendringt en worden de cellen slap; de plant verwelkt. Een celwand heeft
echter geen voordeel als de cel ondergedompeld is in een hypertone omgeving. In dit geval zal een
plantencel, net als een dierencel, water verliezen aan zijn omgeving en krimpen. Terwijl de
plantencel verschrompelt, trekt het plasmamembraan op meerdere plaatsen weg van de celwand.
Dit fenomeen, plasmolyse genaamd, zorgt ervoor dat de plant verwelkt en kan leiden tot
plantendood. De ommuurde cellen van bacteriën en schimmels plasmolyseren ook in hypertone
omgevingen.

Gefaciliteerde diffusie: passief transport met behulp van eiwitten Zoals eerder vermeld, diffunderen
veel polaire moleculen en ionen die gehinderd worden door de lipidedubbellaag van het membraan
passief met behulp van transporteiwitten die het membraan overspannen. Dit fenomeen wordt
gefaciliteerde diffusie genoemd. De meeste transporteiwitten zijn heel specifiek: ze transporteren
sommige stoffen maar andere niet. Er zijn twee soorten transporteiwitten: kanaaleiwitten en
dragereiwitten. Kanaaleiwitten bieden eenvoudigweg gangen waardoor specifieke moleculen of
ionen het membraan kunnen passeren. De hydrofiele doorgangen die door deze eiwitten worden
verschaft, kunnen ervoor zorgen dat watermoleculen of kleine ionen zeer snel van de ene kant van
het membraan naar de andere diffunderen. Aquaporines, de waterkanaalproteïnen,
vergemakkelijken de massale diffusieniveaus van water (osmose) die voorkomen in plantencellen en
in dierlijke cellen zoals rode bloedcellen. Bepaalde niercellen hebben ook een groot aantal
aquaporines, waardoor ze water uit de urine kunnen terugwinnen voordat het wordt uitgescheiden.
Kanaaleiwitten die ionen transporteren, worden ionkanalen genoemd. Veel ionenkanalen
functioneren als afgesloten kanalen, die openen of sluiten als reactie op een stimulus. Voor sommige
afgesloten kanalen is de stimulus elektrisch. In een zenuwcel gaat bijvoorbeeld een ionenkanaal open
als reactie op een elektrische prikkel, waardoor een stroom kaliumionen de cel kan verlaten. Dit
herstelt het vermogen van de cel om weer te vuren. Andere afgesloten kanalen openen of sluiten
wanneer een specifieke substantie anders dan degene die getransporteerd moet worden zich aan
het kanaal bindt. Deze afgesloten kanalen zijn ook belangrijk voor het functioneren van het
zenuwstelsel. Dragereiwitten lijken een subtiele vormverandering te ondergaan die op de een of
andere manier de bindingsplaats van de opgeloste stof over het membraan verplaatst. Een dergelijke
vormverandering kan worden veroorzaakt door de binding en afgifte van het getransporteerde
molecuul. Net als ionenkanalen resulteren dragereiwitten die betrokken zijn bij gefaciliteerde diffusie
in de netto beweging van een stof langs zijn concentratiegradiënt. Geen energie is nodig: dat is
passieve transport.

8.4
Actief transport gebruikt energie om opgeloste stoffen tegen hun
gradiënten in te bewegen Ondanks de hulp van transporteiwitten wordt
gefaciliteerde diffusie als passief transport beschouwd omdat de opgeloste
stof naar beneden beweegt langs zijn concentratiegradiënt, een proces dat
geen energie kost. Gefaciliteerde diffusie versnelt het transport van een
opgeloste stof door een efficiënte doorgang door het membraan te
verschaffen, maar het verandert de transportrichting niet. Sommige andere
transporteiwitten kunnen opgeloste stoffen echter tegen hun
concentratiegradiënten in verplaatsen, over het plasmamembraan van de
kant waar ze minder geconcentreerd zijn (zowel binnen als buiten) naar de
kant waar ze meer geconcentreerd zijn. 

De behoefte aan energie bij actief transport Om een opgeloste stof door
een membraan tegen zijn helling in te pompen moet de cel energie
verbruiken. Daarom wordt dit type membraanverkeer actief transport genoemd. De
transporteiwitten die opgeloste stoffen tegen hun concentratiegradiënten verplaatsen, zijn allemaal
dragereiwitten in plaats van
kanaaleiwitten. Dit is logisch, want
wanneer kanaaleiwitten open zijn,
laten ze opgeloste stoffen alleen hun
concentratiegradiënten diffunderen
in plaats van ze op te pikken en ze
tegen hun gradiënten in te
transporteren. Actief transport stelt
een cel in staat interne concentraties
van kleine opgeloste stoffen vast te
houden die verschillen van de
concentraties in zijn omgeving.
Bijvoorbeeld vergeleken met zijn
omgeving, heeft een dierlijke cel een
veel hogere concentratie kaliumionen
en een veel lagere concentratie
natriumionen (Na+). Het plasmamembraan helpt deze steile gradiënten in stand te houden door Na +
uit de cel te pompen en K+. Net als bij andere soorten cellulair werk, levert ATP-hydrolyse de energie
voor het meest actieve transport. Een manier waarop ATP actief transport kan aandrijven, is wanneer
de terminale fosfaatgroep direct wordt overgebracht naar het transporteiwit. Dit kan het eiwit
induceren om zijn vorm te veranderen op een manier die een opgeloste stof die aan het eiwit is
gebonden over het membraan verplaatst. Een transportsysteem dat op deze manier werkt, is de
natrium-kaliumpomp, die Na+ uitwisselt voor K+ over het plasmamembraan van dierlijke cellen.

Hoe ionpompen het membraanpotentieel behouden Alle cellen

hebben spanningen over hun plasmamembranen. Spanning is
elektrische potentiële energie (-een scheiding van tegengestelde
ladingen. De cytoplasmatische kant van het membraan is negatief
geladen ten opzichte van de extracellulaire kant vanwege een
ongelijke verdeling van anionen en kationen aan de twee kanten.) De
membraanpotentiaal werkt als een batterij, een energiebron die het
verkeer van alle geladen stoffen over het membraan beïnvloedt.
Omdat de binnenkant van de cel negatief is in vergelijking met de
buitenkant, bevordert de membraanpotentiaal het passieve transport
van kationen in de cel en anionen uit de cel. Er zijn dus twee krachten
die de diffusie van ionen door een membraan drijven: een chemische
kracht (de concentratiegradiënt van het ion) en een elektrische kracht
(het effect van de membraanpotentiaal op de ionen beweging). Deze
combinatie van krachten die op een ion inwerken, wordt de
elektrochemische gradiënt genoemd. Een ion diffundeert niet alleen
langs zijn concentratiegradiënt, maar langs zijn elektrochemische
gradiënt. Zo is de concentratie Na+ in een zenuwcel in rust veel lager
dan daarbuiten. Wanneer de cel wordt gestimuleerd, openen
afgesloten kanalen die Na+-diffusie vergemakkelijken. Natriumionen
‘vallen’ vervolgens langs hun elektrochemische gradiënt, aangedreven
door de concentratiegradiënt van Na+ en door de aantrekking van
deze kationen naar de negatieve kant (binnenkant) van het
membraan. In dit voorbeeld leveren zowel elektrische als chemische
bijdragen aan de elektrochemische gradiënt werkt in dezelfde richting
door het membraan te bewegen, maar dit is niet altijd zo. In gevallen
waarin elektrische krachten als gevolg van de membraanpotentiaal de
eenvoudige diffusie van een ion langs zijn concentratiegradiënt
tegenwerken, kan actief transport nodig zijn. Sommige membraaneiwitten die actief ionen
transporteren, dragen bij aan de membraanpotentiaal. Merk op in figuur 8.15 dat de pomp Na + en K+
niet één voor één verplaatst, maar drie natriumionen uit de cel pompt voor elke twee kaliumionen
die hij in de cel pompt. Bij elke "kruk" van de pomp is er een netto overdracht van één positieve
lading van het cytoplasma naar de extracellulaire vloeistof, een proces dat energie opslaat als
spanning. Een transporteiwit dat spanning genereert over een membraan wordt een elektrogene
pomp genoemd. De natrium-kaliumpomp is de belangrijkste elektrogene pomp van dierlijke cellen.
De belangrijkste elektrogene pomp van planten, schimmels en bacteriën is een protonenpomp, die
actief protonen (waterstofionen, H+) uit de cel transporteert. Het pompen van H + brengt positieve
lading over van het cytoplasma naar de extracellulaire oplossing. Door spanning over membranen te
genereren, helpen elektrogene pompen energie op te slaan die kan worden afgetapt voor cellulair
werk. Een belangrijk gebruik van protongradiënten in de cel is voor ATP-synthese tijdens cellulaire
ademhaling, een type membraanverkeer dat co-transport wordt genoemd. 

Co-transport: gekoppeld transport door een membraaneiwit Een opgeloste stof die in verschillende
concentraties over een membraan heen bestaat, kan werk doen als het over dat membraan beweegt
door diffusie langs zijn concentratiegradiënt. In een mechanisme dat co-transport wordt genoemd,
kan een transporteiwit (een co-transporteur) de diffusie naar beneden van de opgeloste stof
koppelen aan transport van een tweede stof tegen zijn eigen concentratiegradiënt. Een plantencel
gebruikt bijvoorbeeld de gradiënt van H + die wordt gegenereerd door zijn ATP-aangedreven
protonenpompen om het actieve transport van aminozuren, suikers en verschillende andere
voedingsstoffen de cel in te drijven. In het voorbeeld in figuur 8.18 koppelt een co-transporteur de
terugkeer van H+ aan het transport van sucrose in de cel. Dit eiwit kan sucrose in de cel verplaatsen
tegen zijn concentratiegradiënt in, maar alleen als het sucrosemolecuul in het gezelschap van een H +
reist. De H+ gebruikt het transporteiwit als een weg om zijn eigen elektrochemische gradiënt naar
beneden te diffunderen, die wordt gehandhaafd door de protonpomp. Planten gebruiken H +/ sucrose
co-transport om sucrose geproduceerd door fotosynthese te laden in cellen in de aderen van
bladeren. Het vaatweefsel van de plant kan de suiker vervolgens verdelen over wortels en andere
niet-fotosynthetische organen die niet hun eigen voedsel maken. Wat we weten over het
gezamenlijk transport van eiwitten in dierlijke cellen heeft ons geholpen om effectievere
behandelingen te vinden voor diarree. Normaal gesproken wordt natrium in afval opnieuw
geabsorbeerd in de dikke darm, waardoor de niveaus in het lichaam constant blijven, maar diarree
verdrijft afval zo snel dat reabsorptie niet mogelijk is, en het natriumgehalte daalt plotseling. Om dit
te behandelen, krijgen patiënten een drankoplossing met hoge concentraties zout (NaCl) en glucose.
De opgeloste stoffen worden door natrium-glucose-co-transporteurs op het oppervlak van
darmcellen opgenomen en door de cellen in het bloed gebracht.

8.5
Bulktransport door het plasmamembraan vindt plaats door
exocytose en endocytose. Grote moleculen, zoals eiwitten en poly-
sacchariden, evenals grotere deeltjes, passeren in het algemeen het
membraan in bulk, verpakt in blaasjes. Net als actief transport vragen
deze processen energie.

Exocytose De cel scheidt bepaalde moleculen uit door diffusie van

blaasjes met het plasmamembraan; dit proces heet exocytose. Een
transportblaasje dat uit het Golgi-apparaat is ontsproten, beweegt
zich langs microtubuli van het cytoskelet naar het plasmamembraan.
Wanneer het vesikelmembraan en het plasmamembraan in contact
komen, herschikken specifieke eiwitten de lipidemoleculen van de
twee dubbellaag zodat de twee membranen samensmelten. De
 inhoud van het blaasje loopt uit de
cel en het blaasje wordt onderdeel
van het plasmamembraan. Veel
secretoire cellen gebruiken exocytose
om producten te exporteren. Cellen
in de alvleesklier die insuline maken,
scheiden het bijvoorbeeld door
exocytose uit in de extracellulaire
vloeistof. In een ander voorbeeld
gebruiken zenuwcellen exocytose om
neurotransmitters vrij te maken die
andere neuronen of spiercellen
signaleren. Wanneer plantencellen
celwanden maken, levert exocytose
enkele van de noodzakelijke eiwitten
en koolhydraten uit Golgi-blaasjes
aan de buitenkant van de cel.

Endocytose Bij endocytose neemt de

cel moleculen en fijnstof op door
nieuwe blaasjes te vormen uit het
plasmamembraan. Hoewel de
eiwitten die bij de processen
betrokken zijn verschillend zijn, zien
de gebeurtenissen van endocytose
eruit als en het omgekeerde van
exocytose. Ten eerste zakt een klein
deel van het plasmamembraan naar
binnen om een zak te vormen. Dan,
terwijl de zak dieper wordt, knijpt het
naar binnen en vormt een blaasje met materiaal dat buiten de cel was geweest. Menselijke cellen
gebruiken receptorgemedieerde endocytose om cholesterol op te nemen voor membraansynthese
en de synthese van andere steroïden. Cholesterol reist in het bloed in deeltjes die lipoproteïnen met
lage dichtheid (LDLS) worden genoemd, elk een complex van lipiden en een eiwit. LDLS binden zich
aan LDL-receptoren op plasmamembranen en komen vervolgens via endocytose de cellen binnen. Bij
de erfelijke ziekte familiaire hypercholesterolemie, gekenmerkt door een zeer hoog
cholesterolgehalte in het bloed, kan LDLS de cellen niet binnendringen omdat de LDL-
receptoreiwitten defect zijn of ontbreken: Als bijgevolg hoopt cholesterol zich op in het bloed, waar
het bijdraagt aan vroege atherosclerose, opbouw van lipidenafzettingen in de wanden van
bloedvaten. Deze opbouw vernauwt de ruimte in de bloedvaten en belemmert de bloedstroom, wat
mogelijk kan leiden tot hartbeschadiging en beroerte.

Endocytose en exocytose bieden ook mechanismen voor het verjongen of hermodelleren van het
plasmamembraan.  Deze processen vinden continu plaats in de meeste eukaryote cellen, maar de
hoeveelheid plasmamembraan in een niet-groeiende cel blijft redelijk constant. De toevoeging van
membraan door het ene proces lijkt het verlies van membraan door het andere proces te
compenseren.
Les 5
Hoofdstuk 9.1 t/m 9.5

9.1
Evolutie van celsignalering Er zijn twee geslachten, of paringstypes,
genaamd a en alfa. Elk type scheidt een specifieke factor af die alleen bindt
aan receptoren op het andere type cel. Wanneer ze worden blootgesteld
aan elkaars paringsfactoren, veranderen een paar cellen van tegengesteld
type van vorm, groeien naar elkaar toe en versmelten (paren). De nieuwe a/
alfa-cel bevat alle genen van beide oorspronkelijke cellen, een combinatie
van genetische bronnen die voordelen biedt aan de nakomelingen van de
cel, die ontstaan door opeenvolgende celdelingen. De unieke match tussen
paringsfactor en receptor is de sleutel om alleen paring tussen cellen van
dezelfde gistsoort te garanderen. Hoe brengt de binding van een
paringsfactor door de gistceloppervlakreceptor een signaal op gang dat de
cellulaire reactie van paring veroorzaakt? Dit gebeurt in een reeks stappen
die een signaaltransductieroute worden genoemd. Er zijn veel van dergelijke routes in zowel
gistcellen als in dierlijke cellen. In feite zijn de moleculaire details van signaaltransductie in gisten en
zoogdieren opvallend vergelijkbaar. Cel signalering is ook van cruciaal belang bij prokaryoten.
Bacteriële cellen scheiden bijvoorbeeld moleculen uit die door andere bacteriële cellen kunnen
worden gedetecteerd. Door de concentratie van dergelijke signaalmoleculen te detecteren, kunnen
bacteriën hun eigen lokale cel dichtheid volgen, een fenomeen dat quorumsensing wordt genoemd.
Quorumsensing stelt bacteriële populaties in staat om hun gedrag te coördineren bij activiteiten
waarvoor een bepaald aantal cellen nodig is synchroon handelen. Een voorbeeld van bacterieel
gedrag dat wordt gecoördineerd door quorumsensing heeft ernstige medische implicaties: de
uitscheiding van gifstoffen door infectieuze bacteriën. Soms werkt een behandeling met antibiotica
niet bij dergelijke infecties vanwege antibioticaresistentie die is ontstaan in een bepaalde
bacteriestam. Het verstoren van de signaalroutes die worden gebruikt bij quorumdetectie van een
alternatieve behandeling.

Lokale en langeafstandssignalering Net als bacteriën of gistcellen communiceren cellen in een

meercellig organisme gewoonlijk via signaalmoleculen die gericht zijn op cellen die al dan niet direct
aangrenzend zijn. Eukaryote cellen kunnen communiceren via direct contact, wat een type lokale
signalering is. Zowel dieren als planten hebben celovergangen die, waar aanwezig, de cytoplasma's
van aangrenzende cellen direct met
elkaar verbinden. In deze gevallen
kunnen signaalstoffen die zijn
opgelost in het cytosol vrij tussen
aangrenzende cellen passeren.
Bovendien kunnen dierlijke cellen
communiceren via direct contact
tussen membraangebonden celoppervlakmoleculen, in een proces dat cel-celherkenning wordt
genoemd. Dit soort lokale signalering is vooral belangrijk bij de embryonale ontwikkeling en de
immuunreactie. In veel andere gevallen van lokale signalering worden signaalmoleculen
uitgescheiden door de signaalcel. Sommige moleculen leggen slechts korte afstanden af; dergelijke
lokale regulatoren beïnvloeden cellen in de omgeving. Dit type lokale signalering bij dieren wordt
paracine signalering genoemd. Een klasse van lokale toezichthouders in dieren, groeifactoren, zijn
verbindingen die nabijgelegen doelwitcellen stimuleren om te groeien en te delen. Tal van cellen
kunnen gelijktijdig de groeifactoren ontvangen en erop reageren die door een enkele cel in hun
omgeving worden geproduceerd. Een meer gespecialiseerd type lokale signalering, synaptische
signalering genaamd, vindt plaats door een elektrisch signaal langs een zenuwcel triggert de
afscheiding van neurotransmittermoleculen. Deze moleculen werken als chemische signalen en
verspreiden zich over de synaps - de nauwe ruimte tussen de zenuwcel en zijn doelcel - die een
reactie in de doelcel veroorzaken. Zowel dieren als planten gebruiken moleculen die hormonen
worden genoemd voor signalering over lange afstanden. Bij hormonale signalering bij dieren, ook wel
bekend als endocriene signalering, geven gespecialiseerde cellen hormonen af, die via de
bloedsomloop naar andere delen van het lichaam gaan, waar ze doelcellen bereiken die ze kunnen
herkennen en erop kunnen reageren. Wat gebeurt er wanneer een potentiële doelcel wordt
blootgesteld aan een afgescheiden signaalmolecuul? Het vermogen van een cel om te reageren
wordt bepaald door of het een specifiek receptormolecuul heeft dat kan binden aan het
signaalmolecuul. De informatie die door deze binding wordt overgebracht, het signaal, moet
vervolgens worden veranderd in een andere vorm die in de cel wordt getransduceerd voordat de cel
kan reageren.

De drie stadia van celsignalering: een voorbeeld Ons huidige begrip van hoe signaalmoleculen
werken via signaaltransductieroutes vond zijn oorsprong in het baanbrekende werk van Earl
W.Sutherland. Sutherland onderzocht hoe het dierlijke hormoon epinefrine (ook wel adrenaline
genoemd) de 'vecht-of-vlucht'-reactie bij dieren teweegbrengt door de afbraak van het
opslagpolysacharide glycogeen in levercellen of spiercellen en skelet te stimuleren. Bij de afbraak van
glycogeen komt het suikerglucose-1-fosfaat vrij, dat door de cel wordt omgezet in glucose-6-fosfaat.
De lever of spiercel kan deze verbinding vervolgens gebruiken voor energieproductie bij glycolyse. Als
alternatief kan de verbinding worden ontdaan van fosfaat en uit de cel in het bloed worden
afgegeven als glucose, dat cellen door het hele lichaam van brandstof kan voorzien. Eén effect van
epinefrine is dus de mobilisatie van brandstofreserves, die door het dier kunnen worden gebruikt om
zichzelf te verdedigen (vechten) of te ontsnappen aan wat een schrik (vlucht) uitlokt. Het
onderzoeksteam van Sutherland ontdekte dat adrenaline de afbraak van glycogeen stimuleert door
op de een of andere manier een cytosolisch enzym, glycogeenfosforylase, te activeren. Toen
epinefrine echter werd toegevoegd aan een celvrij mengsel dat het enzym en zijn substraat,
glycogeen, bevatte, trad geen afbraak op. Glycogeenfosforylase kon alleen door epinefrine worden
geactiveerd als het hormoon werd toegevoegd aan intct-cellen. Dit resultaat vertelde Sutherland
twee dingen. Ten eerste moet er een tussenstap of een reeks stappen plaatsvinden in de cel.  Ten
tweede moet er een intacte, membraangebonden cel aanwezig zijn om de overdracht van het signaal
te laten plaatsvinden. Sutherlands werk suggereerde dat het proces dat aan de ontvangende kant
van een cellulaire communicatie plaatsvindt, in drie fasen kan worden opgesplitst: ontvangst,
transductie en reactie.
Ontvangst.  Ontvangst is de detectie door de doelcel van een signaalmolecuul dat van buiten de cel
komt. Een chemisch signaal wordt "gedetecteerd" wanneer het signaalmolecuul zich bindt aan een
receptoreiwit dat zich op het celoppervlak bevindt.  
Transductie.  De binding van het signaalmolecuul verandert het receptoreiwit op de een of andere
manier, het proces van transductie. De transductiefase zet het signaal om in een vorm die een
specifieke cellulaire reactie kan bewerkstelligen. In het systeem van Sutherland leidt de binding van
epinefrine aan een receptoreiwit in het plasmamembraan van een levercel tot activering van
glycogeenfosforylase in het cytosol. Transductie vindt soms plaats in een enkele stap, maar vereist
vaker een opeenvolging van veranderingen in een reeks verschillende moleculen - een
signaaltransductieroute. De moleculen in het pad worden vaak relaismoleculen genoemd.
Reactie.  In de derde fase van celsignalering triggert het getransduceerde signaal uiteindelijk een
specifieke cellulaire reactie. De reactie kan bijna elke denkbare cellulaire activiteit zijn, zoals katalyse
door een enzym (bijvoorbeeld glycogeenfosforylase), herschikking van het cytoskelet of activering
van specifieke genen in de kern.  Het celsignaleringsproces helpt ervoor te zorgen dat cruciale
activiteiten zoals deze plaatsvinden in de juiste cellen, op het juiste moment en in de juiste
coördinatie met de activiteiten van andere cellen van het organisme.

9.2
Ontvangst: een signaalmolecuul bindt zich aan een receptoreiwit, waardoor het van vorm
verandert In het geval van het epinefrine dat door de bloedbaan van de impala in circuleert, komt
het hormoon vele soorten cellen tegen, maar alleen bepaalde doelwitcellen detecteren en reageren
erop het epinefrine-molecuul. Een receptoreiwit op of in de doelcel zorgt ervoor dat de cel het
signaal kan "horen" en erop kan reageren. Het signaalmolecuul is complementair van vorm aan een
specifieke plaats op de receptor en hecht zich daar. Het signaalmolecuul werkt als een ligand, de
term voor een molecuul dat specifiek bindt aan een ander (vaak groter) molecuul. Ligandbinding
veroorzaakt in het algemeen dat een receptoreiwit een vormverandering ondergaat. Voor veel
receptoren activeert deze vormverandering de receptor direct, waardoor deze kan interageren met
andere
cellulaire
moleculen.

Voor andere soorten receptoren is het onmiddellijke effect van ligandbinding

het veroorzaken van de aggregatie van twee of meer receptoreiwitten, wat
leidt tot verdere moleculaire gebeurtenissen in de cel. De meeste
signaalreceptoren zijn plasmamembraaneiwitten, maar andere bevinden zich in
de cel.
Receptoren in het plasmamembraan Transmembraanreceptoren op het celoppervlak spelen een
cruciale rol in de biologische systemen van dieren. De grootste familie van receptoren op het
menselijke celoppervlak zijn de G-proteïne-gekoppelde receptoren (GPCRS). Een ander voorbeeld is
de door hiv gekaapte corereceptor om immuuncellen binnen te dringen deze GPCR is het doelwit van
het medicijn maraviroc, dat enig succes heeft getoond bij de behandeling van AIDS.  De meeste in
wateroplosbare signaalmoleculen binden zich aan specifieke plaatsen op
transmembraanreceptoreiwitten die informatie van de extracellulaire omgeving naar de binnenkant
van de cel sturen. We kunnen zien hoe transmembraanreceptoren op het celoppervlak werken door
te kijken naar drie hoofdtypen: G-proteïne-gekoppelde receptoren (GPCRS), receptortyrosinekinasen
en ionkanaalreceptoren.  

Ligand-gated ionkanalen zijn erg

belangrijk in het zenuwstelsel. De
neurotransmittermoleculen die
vrijkomen bij een synaps tussen twee
zenuwcellen binden bijvoorbeeld als
liganden aan ionenkanalen op de
ontvangende cel, waardoor de kanalen
opengaan. Ionen stromen naar binnen
(in sommige gevallen naar buiten) en
triggeren een elektrisch signaal dat zich
voortplant langs de lengte van de
ontvangende cel. Sommige gated ionenkanalen worden bestuurd door elektrische signalen in plaats
van liganden; deze spanningsafhankelijke ionenkanalen zijn ook cruciaal voor het functioneren van
het zenuwstelsel. Sommige ionenkanalen zijn aanwezig op membranen van organellen, zoals het ER.
Gezien de vele belangrijke functies van celoppervlakte-ontvangers, is het niet verwonderlijk dat hun
defecten verband houden met vele ziekten bij de mens, waaronder kanker, hartaandoeningen en
astma. Om te beginnen zijn receptoren op het celoppervlak vaak flexibel en inherent onstabiel, dus
moeilijk te kristalliseren. In dat geval was de B-adrenerge receptor stabiel genoeg om alleen
gekristalliseerd te worden terwijl hij zich tussen de membraanmoleculen bevond en in de
aanwezigheid van een molecuul dat zijn ligand nabootst. Abnormaal functioneren van
receptortyrosinekinasen (RTKS) wordt in verband gebracht met vele soorten kanker.
Borstkankerpatiënten hebben bijvoorbeeld een slechte prognose als hun tumorcellen buitensporige
niveaus van een receptortyrosinekinase genaamd HER2 bevatten. Met behulp van
moleculairbiologische technieken hebben onderzoekers een eiwit ontwikkeld dat Herceptin heet dat
zich bindt aan HER2 op cellen en de celdeling remt, waardoor verdere tumorontwikkeling wordt
tegengewerkt. In sommige klinische onderzoeken verbeterde behandeling met Herceptin de
overlevingskansen van patiënten met meer dan een derde. 

Intracellulaire receptoren Intracellulaire receptoreiwitten worden aangetroffen in het cytoplasma of

de kern van doelwitcellen. Om zo'n receptor te bereiken, passeert een signaalmolecuul het
plasmamembraan van de doelcel. Een aantal belangrijke signaalmoleculen kan dit doen omdat ze
ofwel hydrofoob genoeg of klein genoeg zijn om de hydrofobe binnenkant van het membraan te
passeren. De hydrofobe signaalmoleculen omvatten zowel steroïde hormonen als
schildklierhormonen van dieren. Een ander chemisch signaalmolecuul dat een intracellulaire receptor
bezit, is stikstofmonoxide (NO), een gas; dit zeer kleine molecuul passeert gemakkelijk tussen de
membraanfosfolipiden. Als een hormoon eenmaal een cel is binnengedrongen, verandert zijn binding
aan een intracellulaire receptor de receptor in een hormoon-receptorcomplex dat een reactie kan
veroorzaken - in veel gevallen het in- of uitschakelen van bepaalde genen. Hoe zet het geactiveerde
hormoonreceptorcomplex genen aan? Bedenk dat de genen in het DNA van een cel functioneren
doordat ze worden getranscribeerd en verwerkt tot boodschapper-RNA (MRNA), dat de celkern
verlaat en door ribosomen in het cytoplasma wordt vertaald in een specifiek eiwit. Speciale eiwitten
die transcriptiefactoren worden genoemd, bepalen welke genen worden ingeschakeld, dat wil
zeggen, welke genen worden getranscribeerd naar mRNA in een bepaalde cel op een bepaald
moment. Wanneer de receptor wordt geactiveerd, fungeert deze als een transcriptiefactor die
specifieke genen aanzet. Door als transcriptiefactor op te treden, voert de ontvanger zelf het
transductie-deel van de signaleringsroute uit. De meeste andere intracellulaire receptoren werken op
dezelfde manier, hoewel veel van hen, zoals de schildklierhormoonreceptor, zich al in de kern
bevinden voordat de signaalmolecuul bereikt ze.

9.3
Transductie: Cascades van moleculaire interacties geven signalen van receptoren door aan
doelwitmoleculen in de cel. Stappen omvatten vaak activering van eiwitten door toevoeging of
verwijdering van fosfaatgroepen of afgifte van andere kleine moleculen of ionen die als
signaalmoleculen werken. Een voordeel van meerdere stappen is de mogelijkheid om een signaal
sterk te versterken. Als elk molecuul het
signaal bij de volgende stap in de reeks naar
talrijke moleculen zendt, is het resultaat een
geometrische toename van het aantal
geactiveerde moleculen tegen het einde.
Bovendien bieden trajecten met meerdere
stappen meer mogelijkheden voor coördinatie
en controle dan eenvoudigere systemen. Dit
maakt regulering van de reactie mogelijk.

Signaaltransductiepaden De binding van een specifiek signaalmolecuul aan een receptor in het
plasmamembraan zet de eerste stap in het signaaltransductiepad op gang: de keten van moleculaire
interacties die tot een bepaalde reactie in de cel leidt. De signaalgeactiveerde receptor activeert een
ander molecuul, dat weer een ander molecuul activeert, de reactie wordt geactiveerd. De moleculen
die een signaal van receptor naar reactie doorgeven, die we relaismoleculen noemen, zijn vaak
eiwitten. Eiwit-eiwitinteracties zijn een belangrijk thema van celsignalering. Houd er rekening mee
dat het oorspronkelijke signaalmolecuul niet fysiek langs een signaalpad wordt geleid; in de meeste
gevallen komt het zelfs nooit de cel binnen. Als we zeggen dat het signaal langs een pad wordt
doorgegeven, bedoelen we dat bepaalde informatie wordt doorgegeven. Bij elke stap wordt het
signaal getransduceerd in een andere vorm, gewoonlijk een vormverandering in het volgende eiwit.
Heel vaak wordt de vormverandering veroorzaakt door fosforylering. 

Eiwitfosforylering en defosforylering In feite is de fosforylering en defosforylering van eiwitten een

wijdverbreid cellulair mechanisme voor het reguleren van eiwitactiviteit. Een enzym dat
fosfaatgroepen van ATP naar een eiwit overbrengt, staat algemeen bekend als een proteïnekinase.
Bedenk dat een receptortyrosinekinase een specifiek soort proteïnekinase is dat tyrosines
fosforyleert op de andere receptortyrosinekinase in een dimeer. De meeste cytoplasmatische
proteïnekinasen werken echter op andere proteïnen dan zijzelf. Een ander onderscheid is dat de
meeste cytoplasmatische proteïnekinasen fosforyleren een van de twee andere aminozuren, serine
of threonine, in plaats van tyrosine. Serine/ threonine-kinasen zijn op grote schaal betrokken bij
signaalroutes in dieren, planten en schimmels. Veel van de relaismoleculen in
signaaltransductieroutes zijn proteïnekinasen en ze werken vaak in op andere proteïnekinasen in de
pathway. Figuur 9.10 toont een hypothetische route die twee verschillende proteïnekinasen bevat
die een fosforyleringscascade creëren. De opeenvolging van stappen die in de figuur wordt getoond,
is vergelijkbaar met veel bekende routes, waaronder die welke in gist worden geactiveerd door
paringsfactoren en in dierlijke cellen door veel groeifactoren. Het signaal wordt overgebracht door
een cascade van eiwitfosforyleringen, die elk een vormverandering van het gefosforyleerde eiwit
veroorzaken. De vormverandering is het gevolg van de interactie van de nieuw toegevoegde
fosfaatgroepen met geladen of polaire aminozuren op het eiwit dat wordt gefosforyleerd. De
vormverandering verandert op zijn beurt de functie van het eiwit, waardoor het meestal wordt
geactiveerd. In sommige gevallen vermindert fosforylering in plaats daarvan de activiteit van het
eiwit. Samen reguleren proteïnekinasen waarschijnlijk de activiteit van een groot deel van de
duizenden proteïnen in een cel. Hiertoe behoren de meeste eiwitten die op hun beurt de celdeling
reguleren. Abnormale activiteit van zo'n kinase kan een abnormale celdeling veroorzaken en
bijdragen aan de ontwikkeling. Even belangrijk in de fosforyleringscascade zijn de eiwitfosfatasen,
enzymen die fosfaatgroepen snel uit eiwitten kunnen verwijderen, een proces dat defosforylering
wordt genoemd. Door proteïnekinasen te defosforyleren en dus inactiveren, verschaffen fosfatasen
het mechanisme voor het uitschakelen van de signaaltransductieroute wanneer het initiële signaal
niet langer aanwezig is. Fosfatasen maken de proteïnekinasen ook beschikbaar voor hergebruik,
waardoor de cel weer kan reageren op een extracellulair signaal. Het fosforylering-
defosforyleringssysteem werkt als een moleculaire schakelaar in de cel, waarbij activiteiten worden
in- of uitgeschakeld, of omhoog of omlaag, zoals vereist. Op elk moment hangt de activiteit van een
eiwit dat wordt gereguleerd door fosforylering af van het evenwicht in de cel tussen actieve
kinasemoleculen en actieve fosfatasemoleculen.  

Kleine moleculen en lonen als tweede boodschappers Niet alle componenten van
signaaltransductieroutes zijn eiwitten. Bij veel signaalroutes zijn ook kleine, niet-eiwit, in
wateroplosbare moleculen of ionen betrokken, de zogenaamde tweede boodschappers.  (De "eerste
boodschapper" van de route wordt beschouwd als het extracellulaire signaalmolecuul - de ligand -
dat zich bindt aan de membraanreceptor.) Omdat tweede boodschappers klein en ook in
wateroplosbaar zijn, kunnen ze zich door diffusie gemakkelijk door de cel verspreiden. Een tweede
boodschapper draagt, cyclisch AMP genaamd. Tweede boodschappers nemen deel aan routes die
worden geïnitieerd door zowel G-eiwit-gekoppelde receptoren als receptortyrosinekinasen. De twee
meest gebruikte tweede boodschappers zijn cyclische AMP en calciumionen, Ca +. Een grote
verscheidenheid aan relaiseiwitten is gevoelig voor veranderingen in de
cytosolische concentratie van de ene of de andere van deze tweede
boodschappers.  

Cyclisch AMP Zoals eerder besproken, stelde Earl Sutherland vast dat
epinefrine, zonder door het plasmamembraan te gaan, op de een of
andere manier glycogeenafbraak in cellen veroorzaakt. Deze ontdekking
bracht hem ertoe op zoek te gaan naar een tweede boodschapper die het
signaal van het plasmamembraan naar de metabolische machinerie in het
cytoplasma doorgeeft. Sutherland ontdekte dat de binding van epinefrine
aan het plasmamembraan van een levercel de cytosolische concentratie
van cyclisch AMP (CAMP; cyclisch adenosine monofosfaat) verhoogt. Zoals
getoond in figuur 9.11, zet een enzym ingebed in het plasmamembraan,
adenylylcyclase ATP om in CAMP als reactie op een extracellulair signaal -
in dit geval geleverd door epinefrine. Maar epinefrine stimuleert
adenylylcyclase niet direct. Wanneer epinefrine buiten de cel zich bindt
aan een aan G-eiwit gekoppelde receptor, activeert het eiwit adenylylcyclase, dat op zijn beurt de
synthese van vele moleculen van CAMP kan katalyseren. Op deze manier kan de normale cellulaire
concentratie van CAMP binnen enkele seconden 20-voudig worden verhoogd. De CAMP zendt het
signaal naar het cytoplasma. Het houdt niet lang aan in afwezigheid van het hormoon, omdat een
ander enzym, fosfodiësterase genaamd, CAMP omzet in AMP.  Er is nog een toename van epinefrine
nodig om de cytosolische concentratie van CAMP weer te verhogen. Daaropvolgend onderzoek heeft
uitgewezen dat epinefrine en vele andere signaalmoleculen leiden tot activering van adenylylcyclase
door G-eiwitten en vorming van CAMP. Het onmiddellijke effect van een verhoging van de CAMP-
niveaus is gewoonlijk de activering van een serine/ threoninekinase genaamd proteïnekinase A. Het
geactiveerde proteïnekinase A fosforyleert vervolgens verschillende andere proteïnen, afhankelijk
van het celtype. Verdere regulering van het celmetabolisme wordt verzorgd door andere G-
eiwitsystemen die adenylylcyclase remmen. In deze systemen activeert een ander signaalmolecuul
een andere receptor, die op zijn beurt een remmend G-eiwit activeert dat de activering van
adenylylcyclase blokkeert. Ons begrip van signaleringsroutes waarbij cyclisch AMP of verwante
boodschappers betrokken zijn, heeft ons in staat gesteld om behandelingen te ontwikkelen voor
bepaalde aandoeningen bij mensen.

Calciumionen en inositoltrisfosfaat (IP3) Veel van de signaalmoleculen die bij dieren functioneren,
waaronder neurotransmitters, groeifactoren en sommige hormonen, wekken reacties op in hun
doelcellen via signaaltransductieroutes die de cytosolische concentratie van calciumionen verhogen
(Ca+). Calcium wordt zelfs op grotere schaal gebruikt dan CAMP als tweede boodschapper. Het
verhogen van de cytosolische concentratie van Ca + veroorzaakt veel reacties in dierlijke cellen,
waaronder spiercelcontractie, exocytose van moleculen (uitscheiding) en celdeling. In plantencellen
kan een breed scala aan hormonale en omgevingsstimuli een kortstondige toename van de
cytosolische Ca+-concentratie
veroorzaken, waardoor verschillende
signaalroutes worden geactiveerd, zoals
de route voor vergroening als reactie op
licht. Cellen gebruiken Ca+ als een tweede
boodschapper in routes die worden
getriggerd door zowel G-proteïne-
gekoppelde receptoren als
receptortyrosinekinasen. Hoewel cellen altijd wat Ca + bevatten, kan dit ion als tweede boodschapper
fungeren omdat de concentratie in het cytosol normaal gesproken veel lager is dan de concentratie
buiten de cel. In feite is het Ca+-gehalte in het bloed en de extracellulaire vloeistof van een dier vaak
meer dan 10.000 keer hoger dan dat in het cytosol. Calciumionen worden actief uit de cel
getransporteerd en worden actief geïmporteerd vanuit het cytosol in het endoplasmatisch reticulum
(en, onder bepaalde omstandigheden, in mitochondria en chloroplasten) door verschillende
eiwitpompen. Als gevolg hiervan is de calciumconcentratie in de ER meestal veel hoger dan die in het
cytosol. Omdat het cytosolische calciumniveau laag is, vertegenwoordigt een kleine verandering in
het absolute aantal ionen een relatief grote procentuele verandering in de calciumconcentratie. Als
reactie op een signaal dat wordt doorgegeven via een signaaltransductieroute, kan het cytosolische
calciumniveau stijgen, meestal door een mechanisme dat Ca + vrijgeeft uit het ER van de cel. De
wegen die tot calciumafgifte leiden, omvatten twee andere seconden boodschappers, inositol
trisfosfaat (IP,) en diacylglycerol (DAG). Deze twee boodschappers worden geproduceerd door
splitsing van een bepaald soort fosfolipide in het plasmamembraan. Figuur 9.14 toont het volledige
beeld van hoe een signaal ervoor zorgt dat IP3 de afgifte van calcium uit de ER stimuleert. Omdat IP 3
in deze routes vóór calcium werkt, kan calcium worden beschouwd als een "derde boodschapper".

9.4
Reactie: celsignalering leidt tot regulering van transcriptie of cytoplasmatische
activiteiten. We bekijken nu de daaropvolgende reactie van de cel op een
extracellulair signaal - wat sommige onderzoekers de "outputrespons" noemen.

Nucleaire en cytoplasmatische reacties Uiteindelijk leidt een

signaaltransductieroute tot de regulering van een of meer
cellulaire activiteiten. De reactie aan het einde van de route kan
plaatsvinden in de kern van de cel of in het cytoplasma. Veel
signaalroutes reguleren uiteindelijk de eiwitsynthese, meestal
door specifieke genen in de kern aan of uit te zetten. Net als een
geactiveerde steroïdreceptor, kan het uiteindelijk geactiveerde
molecuul in een signaalpad functioneren als een
transcriptiefactor. Figuur 9.15: De reactie op dit
groeifactorsignaal is transcriptie, de synthese van een of meer
specifieke mRNA's, die in het cytoplasma worden vertaald in
specifieke eiwitten. In andere gevallen kan de transcriptiefactor een
gen reguleren
door het uit te
schakelen.
Vaak reguleert
een

transcriptiefactor
verschillende genen. Soms
kan een signaleringsroute de
activiteit van eiwitten
reguleren in plaats van hun
synthese te veroorzaken door
genexpressie te activeren. Dit
heeft direct invloed op
eiwitten die buiten de kern
functioneren. Een signaal kan
bijvoorbeeld het openen of sluiten van een ionenkanaal in het plasmamembraan of een verandering
in de activiteit van een metabolisch enzym veroorzaken. Zoals we hebben gezien, helpt de reactie
van levercellen op het hormoon epinefrine bij het reguleren van het cellulaire energiemetabolisme
door de activiteit van een enzym te beïnvloeden. De laatste stap in de signaalroute die begint met
epinefrine-binding activeert het enzym dat de afbraak van glycogeen katalyseert. Figuur 9.16 toont
de volledige route die leidt tot de afgifte van glucose-1-fosfaatmoleculen uit glycogeen. Merk op dat
wanneer elk molecuul wordt geactiveerd, de reactie wordt versterkt. Signaalreceptoren,
relaismoleculen en tweede boodschappers nemen deel aan een verscheidenheid aan routes, die
leiden tot zowel nucleaire als cytoplasmatische reacties. Het niet goed functioneren van
groeifactorpaden zoals die in figuur 9.15 kunnen bijdragen aan abnormale celdeling en de
ontwikkeling van kanker.

Regulatie van de reactie Ten eerste, versterken signaleringsroutes in het algemeen de reactie van de
cel op een enkele signaleringsgebeurtenis. De mate van amplificatie hangt af van de functie van de
specifieke moleculen in de pathway. Ten tweede bieden de vele stappen in een meerstappenpad
controlepunten waar de reactie van de cel verder kan worden gereguleerd, wat bijdraagt aan de
specificiteit van de reactie en coördinatie met andere signaleringsroutes mogelijk maakt. Ten derde
wordt de algehele efficiëntie van de reactie verbeterd door de aanwezigheid van eiwitten die bekend
staan als scaffolding-eiwitten. Ten slotte is een cruciaal punt bij het reguleren van de reactie het
beëindigen van het signaal.

Signaalversterking Uitgebreide enzymcascades versterken de reactie van de cel op een signaal. Bij
elke katalytische stap in de cascade, het aantal van geactiveerde producten kan veel groter zijn dan
in de voorgaande stap. Het amplificatie-effect komt voort uit het feit dat deze eiwitten lang genoeg in
hun actieve vorm blijven bestaan om meerdere substraatmoleculen te verwerken voordat ze weer
inactief worden. Als resultaat van de versterking van het signaal kan een klein aantal epinefrine-
moleculen dat zich bindt aan receptoren op het oppervlak van een levercel of spiercel, leiden tot het
vrijkomen van honderden miljoenen glucosemoleculen uit glycogeen.  
De specificiteit van cel signalering en coördinatie van de reactie De
verklaring voor de specificiteit die wordt vertoond in cellulaire reacties
op signalen is dezelfde als de basisverklaring voor vrijwel alle verschillen
tussen cellen: omdat verschillende soorten cellen verschillende sets
genen aanzetten, hebben verschillende soorten cellen verschillende
verzamelingen eiwitten. De reactie van een cel op een signaal hangt af
van de specifieke verzameling signaalreceptoreiwitten, relaiseiwitten en
eiwitten die nodig zijn om de reactie uit te voeren. Twee cellen die
verschillend reageren op hetzelfde signaal, verschillen dus in een of
meer eiwitten die op het signaal reageren. Merk op in figuur 9.17 dat
verschillende routes sommige moleculen gemeen kunnen hebben. De
cellen A, B en C gebruiken bijvoorbeeld allemaal hetzelfde receptoreiwit
voor het rode signaalmolecuul; verschillen in andere eiwitten verklaren
hun verschillende reacties. In cel D wordt een ander receptoreiwit
gebruikt voor hetzelfde signaalmolecuul, wat leidt tot weer een andere
reactie. In cel B divergeert een pad dat wordt getriggerd door één
signaal om twee reacties te produceren; bij dergelijke vertakte routes
zijn vaak receptortyrosinekinasen betrokken (die meerdere
relaiseiwitten kunnen activeren) of second messengers (die talloze
eiwitten kunnen reguleren). In cel C komen twee routes samen die
worden geactiveerd door afzonderlijke signalen om een enkele reactie
te moduleren. Vertakking van paden en "overspraak" (interactie) tussen
paden zijn belangrijk bij het reguleren en coördineren van de reacties
van een cel op informatie die uit verschillende bronnen in het lichaam
komt. Bovendien stelt het gebruik van sommige van dezelfde eiwitten in meer dan één pad de cel in
staat om te besparen op het aantal verschillende eiwitten dat ze moet maken.

Signaalefficiëntie: steigerproteïnen en signaalcomplexen In veel gevallen wordt de efficiëntie van

signaaltransductie blijkbaar verhoogd door de aanwezigheid van steigerproteïnen, grote
relaiseiwitten waaraan meerdere andere relaiseiwitten tegelijkertijd zijn gehecht. Onderzoekers
hebben steigerproteïnen (scaffolding proteins) gevonden in hersencellen die permanent netwerken
van signalerende pathway-eiwitten bij synapsen bij elkaar houden. Deze bedrading verbetert de
snelheid en nauwkeurigheid van signaaloverdracht tussen cellen omdat de snelheid van eiwit-
eiwitinteractie niet wordt beperkt door diffusie. Bovendien kunnen in sommige gevallen de
steigerproteïnen zelf relaiseiwitten direct activeren. Het belang van de relaiseiwitten die dienen als
vertakkings- of kruispunten in signaalroutes wordt benadrukt door de problemen die optreden
wanneer deze eiwitten defect zijn of ontbreken. Bijvoorbeeld, bij een erfelijke aandoening genaamd
Wiskott-Aldrich-syndroom (WAS), de afwezigheid van een enkel relaiseiwit leidt tot uiteenlopende
effecten zoals abnormale bloeding, eczeem en aanleg voor infecties en leukemie. Aangenomen
wordt dat deze symptomen voornamelijk ontstaan door de afwezigheid van het eiwit in cellen van
het immuunsysteem.

Beëindiging van het signaal Om figuur 9.17 eenvoudig te houden, hebben we niet de
inactiveringsmechanismen laten zien die een essentieel aspect zijn van een celsignaleringsroute. Wil
een cel van een meercellig organisme in staat blijven om op inkomende signalen te reageren, dan
moet elke moleculaire verandering in zijn signaalroutes slechts een korte tijd duren. De gevolgen
voor het organisme kunnen ernstig zijn als een signaalpadcomponent in één toestand wordt
vergrendeld, of deze nu actief of inactief is. Het vermogen van een cel om nieuwe signalen te
ontvangen, hangt af van de omkeerbaarheid van de veranderingen die door eerdere signalen worden
geproduceerd. De binding van signaalmoleculen aan receptoren is omkeerbaar. Naarmate de externe
concentratie van signaalmoleculen afneemt, worden op elk moment minder receptoren gebonden
en keren de ongebonden receptoren terug naar hun inactieve vorm. De cellulaire reactie treedt
alleen op als de concentratie van receptoren met gebonden signaalmoleculen boven een bepaalde
drempel ligt. Als het aantal actieve receptoren onder die drempel komt, houdt de cellulaire reactie
op. Vervolgens keren de relaismoleculen op verschillende manieren terug naar hun inactieve
vormen: de GTPase-activiteit die intrinsiek is aan een G-eiwit hydrolyseert zijn gebonden GTP; het
enzym fosfodlesterase zet CAMP om in AMP; proteïnefosfateren inactiveren gefosforyleerde kinasen
en andere proteïnen; enzovoorts. Hierdoor is de cel snel klaar om te reageren op een nieuw signaal.

9.5
Apoptose integreert meerdere celsignaleringsroutes. Om een cel de juiste
reactie te laten uitvoeren, moeten cellulaire eiwitten vaak meerdere signalen
integreren. Cellen die zijn geïnfecteerd, beschadigd zijn of het einde van hun
functionele levensduur hebben bereikt, ondergaan vaak 'geprogrammeerde
celdood'. Het best begrepen type van deze gecontroleerde celdood is apoptose.
Tijdens dit proces hakken cellulaire agenten het DNA en fragmenteren de
organellen en andere cytoplasmatische componenten. De cel krimpt en wordt
gelobd (een verandering die 'blebbing' wordt genoemd), en de celdelen worden
verpakt in blaasjes die worden verzwolgen en verteerd door gespecialiseerde aasetercellen, zonder
sporen na te laten. Apoptose beschermt naburige cellen tegen schade die ze zouden doen. Anders
lijden als een stervende cel alleen al zijn inhoud lekt, inclusief de vele spijsverteringsenzymen. Het
signaal dat apoptose veroorzaakt kan van buitenaf of van binnenuit de cel komen. Buiten de cel
kunnen signaalmoleculen die vrijkomen uit andere cellen een signaaltransductieroute starten dat de
genen en eiwitten activeert die verantwoordelijk zijn voor celdood. Binnen een cel waarvan het DNA
onherstelbaar is beschadigd, kan een reeks eiwit-eiwit interacties een signaal
doorgeven dat op dezelfde manier celdood veroorzaakt.

Apoptose in de bodemworm Caenorhabditis elegans Bij wormen en andere

soorten wordt apoptose veroorzaakt door signalen die een cascade van
"zelfmoord" -eiwitten activeren in de cellen die bestemd zijn om te sterven.
Genetisch onderzoek naar C. elegans bracht aanvankelijk twee belangrijke
apoptosegenen aan het licht, ced-3 en ced-4 genaamd (ced staat voor "celdood"),
die coderen voor eiwitten die essentieel zijn voor apoptose. De eiwitten worden
respectievelijk Ced-3 en Ced-4 genoemd. Deze en de meeste andere eiwitten die
bij apoptose betrokken zijn, zijn continu aanwezig in cellen, maar in inactieve
vorm; regulatie vindt in dit geval dus plaats op het niveau van eiwitactiviteit in
plaats van door genactiviteit en eiwitsynthese. In C. elegans dient een eiwit in het
buitenste mitochondriale membraan, genaamd Ced-9, als een hoofdregulator van
apoptose en werkt het als een rem bij afwezigheid van een signaal dat apoptose
bevordert. Wanneer een doodssignaal door de cel wordt ontvangen, omvat
signaaltransductie een verandering in Ced-9 die de rem uitschakelt, en de
apoptotische route activeert proteasen en nucleasen, enzymen die de eiwitten en
het DNA van de cel doorsnijden. De belangrijkste proteasen van apoptose worden
caspasen genoemd; in de nematode is de belangrijkste caspase het Ced-3-eiwit.

Apoptotische paden en de signalen die ze triggeren Bij mensen en andere

zoogdieren kunnen verschillende paden, waarbij ongeveer 15 verschillende caspases betrokken zijn,
apoptose uitvoeren. De route die wordt gebruikt, hangt af van het type cel en van het specifieke
signaal dat apoptose initieert. Een belangrijke route omvat bepaalde mitochondriale eiwitten die
worden geactiveerd om moleculaire poriën te vormen in het mitochondriale buitenmembraan,
waardoor het gaat lekken en andere eiwitten vrijkomen die apoptose bevorderen. Misschien
verrassend, omvatten deze laatste cytochroom c, dat functioneert bij de mitochondriale ATP-
synthese in gezonde cellen maar fungeert als een celdoodfactor wanneer het uit mitochondriën
wordt vrijgegeven. Het proces van mitochondriale apoptose bij zoogdieren maakt gebruik van
eiwitten die vergelijkbaar zijn met de nematode-eiwitten Ced-3, Ced-4 en Ced-9. Deze kunnen
worden gezien als relaiseiwitten die het apoptotische signaal kunnen transduceren. Bij key gateways
in het apoptotische programma integreren relaisproteïnen signalen van verschillende bronnen en
kunnen ze een cel een apoptotisch pad sturen. Vaak komt het signaal van buiten de cel, dat
vermoedelijk werd vrijgegeven door een naburige cel. Wanneer een doodsignalerende ligand een
celoppervlakreceptor bezet, leidt deze binding tot activering van caspassen en andere enzymen die
apoptose uitvoeren, zonder de mitochondriale route te betrekken. Dit proces van signaalontvangst,
transductie en reactie is vergelijkbaar met wat we in dit hoofdstuk hebben besproken. In een draai
aan het klassieke scenario komen twee andere soorten alarmsignalen die tot apoptose kunnen
leiden, eerder van binnenuit de cel dan van een celoppervlakreceptor. Eén signaal komt van de kern,
gegenereerd wanneer het DNA onherstelbare schade heeft opgelopen, en een tweede komt van het
endoplasmatisch reticulum wanneer overmatige verkeerde vouwing van eiwitten optreedt.
Zoogdiercellen nemen "beslissingen" over leven of dood door op de een of andere manier de
doodssignalen en levenssignalen die ze ontvangen van deze externe en interne bronnen te
integreren. Een ingebouwd zelfmoordmechanisme voor cellen is essentieel voor ontwikkeling en
onderhoud bij alle dieren. De overeenkomsten tussen apoptose-genen in nematoden en die in
zoogdieren, evenals de waarneming dat apoptose voorkomt in meercellige schimmels en zelfs in
eencellige gisten, geven aan dat het basismechanisme vroeg in de evolutie van eukaryoten is
geëvolueerd. Bij gewervelde dieren is apoptose essentieel voor de normale ontwikkeling van het
zenuwstelsel, voor een normale werking van het immuunsysteem, en voor normale morfogenese van
handen en voeten bij mensen en poten bij andere zoogdieren. Significant bewijs wijst op de
betrokkenheid van apoptose bij bepaalde degeneratieve ziekten van het zenuwstelsel, zoals de ziekte
van Parkinson en de ziekte van Alzheimer van de hersenfunctie gezien bij deze patiënten. Bovendien
kan kanker het gevolg zijn van het mislukken van zelfmoord op cellen; sommige gevallen van
menselijk melanoom zijn bijvoorbeeld in verband gebracht met defecte vormen van de menselijke
versie van het C. elegans Ced-4-eiwit. Het is daarom niet verwonderlijk dat de signaalroutes die naar
apoptose leiden behoorlijk ingewikkeld zijn.

Les 6
Hoofdstuk 12.1 t/m 12.3

12.1
De meeste celdeling resulteert in genetisch
identieke dochtercellen. De voortplanting van
een cel, met al zijn complexiteit, kan niet
plaatsvinden door slechts in tweeën te knijpen.
Bij zowel prokaryoten als eukaryoten omvat de
meeste celdeling de distributie van identiek
genetisch materiaal - DNA - naar twee
dochtercellen. (De uitzondering is meiose, het speciale type eukaryote celdeling dat sperma en
eicellen kan produceren.) Het meest opmerkelijke aan celdeling is de nauwkeurigheid waarmee het
DNA wordt doorgegeven van de ene generatie cellen naar de volgende. Een delende cel repliceert
zijn DNA, verdeelt de twee kopieën naar tegenovergestelde uiteinden van de cel en splitst zich
vervolgens in dochtercellen.  
Cellulaire organisatie van het genetisch materiaal De genetische informatie van een cel wordt zijn
genoom genoemd. Hoewel een prokaryotisch genoom vaak een enkele DNA-molecuul is, bestaan
eukaryote genomen meestal uit een aantal DNA-moleculen. Voordat de cel kan delen om genetisch
identieke dochtercellen te vormen, moet al dit DNA worden gekopieerd of gerepliceerd en dan
moeten de twee kopieën worden gescheiden, zodat elke dochtercel een
compleet genoom heeft. De replicatie en distributie van zoveel DNA is
beheersbaar omdat de DNA-moleculen zijn verpakt in structuren die
chromosomen worden genoemd, zo genoemd omdat ze bepaalde
kleurstoffen opnemen die bij microscopie worden gebruikt. Elk eukaryotisch
chromosoom bestaat uit één zeer lang, lineair DNA-molecuul dat is
geassocieerd met veel eiwitten. Het DNA-molecuul bevat honderden tot
enkele duizenden genen, de informatie-eenheden die de erfelijke eigenschappen van een organisme
specificeren. De bijbehorende eiwitten behouden de structuur van de chromosomen en helpen de
activiteit van de gekes te controleren. Samen wordt het hele complex van DNA en eiwitten dat het
bouwmateriaal is van chromosomen chromatine genoemd. Zoals je snel zult zien, varieert de
chromatine van een chromosoom in de mate van condensatie tijdens het celdelingsproces.

Verdeling van chromosomen tijdens de eukaryote celdeling Wanneer een cel niet deelt, en zelfs als
het zijn DNA repliceert ter voorbereiding op de celdeling, heeft elk chromosoom de vorm van een
lange, dunne chromatinevezel. Na DNA-replicatie condenseren de
chromosomen echter als onderdeel van de celdeling: elke
chromatinevezel wordt dicht opgerold en gevouwen, waardoor de
chromosomen veel korter worden en zo dik dat we ze met een
lichtmicroscoop kunnen zien. Elk gedupliceerd chromosoom bestaat
uit twee zusterchromatiden, die samengevoegde kopieën zijn van de
originele chromosomen. De twee chromatiden, die elk een identiek
DNA-molecuul bevatten, zijn doorgaans over hun hele lengte
verbonden door eiwitcomplexen die cohesines worden genoemd;
deze bijlage staat bekend als zusterchromatide cohesie. Elke
zusterchromatide heeft een centromeer, een gebied dat bestaat uit zich herhalende sequenties in
het chromosomale DNA waar de chromatide het dichtst bij zijn zusterchromatide is gehecht. Deze
aanhechting wordt tot stand gebracht door eiwitten die het centromeer DNA herkennen en eraan
binden; andere gebonden eiwitten condenseren het DNA, waardoor het dubbele chromosoom een
smalle "taille" krijgt.  Het gedeelte van een chromatide aan weerszijden van de centromeer wordt
een arm van de chromatide genoemd. Later in het celdelingsproces scheiden de twee
zusterchromatiden van elk gedupliceerd chromosoom zich en verplaatsen ze zich naar twee nieuwe
kernen aan elk uiteinde van de cel. Als de zusterchromatiden eenmaal zijn gescheiden, worden ze
niet langer zusterchromatiden genoemd, maar worden ze beschouwd als individuele chromosomen;
dit is de stap die het aantal chromosomen tijdens de celdeling in wezen verdubbelt. Zo krijgt elke
nieuwe kern een verzameling chromosomen identiek aan die van de oudercel. Mitose, de deling van
het genetisch materiaal in de kern, wordt meestal onmiddellijk gevolgd door cytokinese, de deling
van het cytoplasma. Eén cel is er twee geworden, elk het genetische equivalent van de oudercel. Je
produceert gameten - eicellen of sperma - door een variatie op celdeling genaamd meiose, die
dochtercellen oplevert met slechts één set chromosomen, half zoveel chromosomen als de oudercel.
Meiose bij mensen komt alleen voor in speciale cellen in de eierstokken of testikels (de
geslachtsklieren).  Door gameten te genereren, vermindert meiose het aantal chromosomen van 46
(twee sets) tot 23 (één set).  Bemesting versmelt twee gameten samen en geeft het
chromosoomgetal terug op 46 (twee sets). Mitose behoudt dat aantal dan in elke somatische celkern
van het nieuwe menselijke individu.  
12.2
Fasen van de celcyclus Mitose is slechts een onderdeel van de celcyclus. In feite
is de mitotische (M) fase, die zowel mitose als cytokinese omvat, gewoonlijk het
kortste deel van de celcyclus. De mitotische fase wordt afgewisseld met een veel
langere fase, interfase genaamd, die vaak ongeveer 90% van de cyclus uitmaakt.
De interfase kan worden onderverdeeld in drie fasen: de G 1-fase (eerste
opening), de S-fase (synthese) en de G 2-fase (tweede opening). Tijdens alle drie
de fasen van de interfase groeit een cel in feite door het produceren van
eiwitten en cytoplasmatische organellen zoals mitochondriën en
endoplasmatisch reticulum. Duplicatie van de chromosomen, cruciaal voor de
uiteindelijke deling van de cel, vinden volledig plaats tijdens de S-fase. Zo groeit
een cel (G1), blijft groeien terwijl hij zijn chromosomen kopieert (S), groeit hij
meer naarmate hij zijn voorbereidingen voor celdeling voltooit (G 2) en verdeelt
(M). De dochtercellen mogen de cyclus doormaken. Sommige cellen in een meercellig organisme
delen zich zeer zelden of helemaal niet. Deze cellen brengen hun tijd door in G 1 en doen hun werk in
het organisme - een cel van de alvleesklier scheidt bijvoorbeeld spijsverteringsenzymen af. Mitose
wordt conventioneel onderverdeeld in vijf fasen: profase, prometafase, metafase, anafase en
telofase. Overlappend met de laatste stadia van mitose, voltooit cytokinese de mitotische fase. 
De mitotische spoel: een nadere blik Veel van
de mitotische gebeurtenissen zijn afhankelijk
van de mitotische spoel, die zich tijdens de
profase in het cytoplasma begint te vormen.
Deze structuur bestaat uit vezels gemaakt van
microtubuli en geassocieerde eiwitten. Terwijl
de mitotische spoel
wordt geassembleerd,
worden de andere
microtubuli van het
cytoskelet gedeeltelijk
afgebroken, wat het
materiaal oplevert dat
wordt gebruikt om de
spoel te maken. De
spilmicrotubules
verlengen
(polymeriseren) door
meer subeenheden van
het eiwit tubuline op te
nemen en verkorten
(depolymeriseren) door
subeenheden te
verliezen. In dierlijke cellen begint de assemblage van spilmicrotubuli bij het centrosoom, een
subcellulair gebied dat materiaal bevat dat gedurende de celcyclus functioneert om de microtubuli
van de cel te organiseren. Een paar centriolen bevinden zich in het midden van het centrosoom,
maar ze zijn niet essentieel voor de celdeling. In feite zijn centriolen niet eens aanwezig in
plantencellen, die wel mitotische spindels vormen. Tijdens interfase in dierlijke cellen dupliceert het
enkele centrosoom zich, waardoor twee centrosomen worden gevormd, die in de buurt van de kern
blijven. De twee centrosomen bewegen uit elkaar tijdens de profase en prometafase van mitose
naarmate er microtubuli uit de spil groeien. Tegen het einde van prometafase bevinden de twee
centrosomen, één aan elke pool van de spil, zich aan de tegenoverliggende uiteinden van de cel. Een
aster, een radiale reeks korte microtubuli, strekt zich uit van elk centrosoom. De spil omvat de
centrosomen, de spilmicrotubuli en de asters. Elk van de twee zusterchromatiden van een
gedupliceerd chromosoom heeft een kinctochoor, een structuur die bestaat uit eiwitten die zich
hebben verzameld op specifieke stukjes DNA in elk centromeer. De twee kinetochoren van het
chromosoom zijn in tegengestelde richting gericht. Tijdens prometafase hechten sommige van de
spilmicrotubuli zich aan de kinetochoren; dit worden kinetochore microtubuli genoemd. Wanneer
een van de kinetochoren van een chromosoom wordt 'gevangen' door microtubuli, begint het
chromosoom te bewegen naar de pool van waaruit die microtubuli zich uitstrekken. Deze beweging
stopt echter zodra microtubuli van de tegenoverliggende pool zich hechten aan de kinetochoor op de
andere chromatide. Wat er daarna gebeurt, is als een touwtrekken dat eindigt in een gelijkspel. Het
chromosoom beweegt eerst in de ene richting en dan in de andere, heen en weer, en nestelt zich
uiteindelijk halverwege de twee uiteinden van de cel. Bij metafase bevinden de centromeren van alle
gedupliceerde chromosomen zich in een vlak halverwege tussen de twee polen van de spil. Dit vlak
wordt de metafaseplaat genoemd, wat een denkbeeldige plaat is in plaats van een daadwerkelijke
cellulaire structuur. Ondertussen zijn microtubuli die zich niet aan kinetochoren hechten, langer
geworden, en door metafase overlappen ze en werken ze samen met andere niet-kinetochore
microtubuli vanaf de tegenoverliggende pool van de spil. In metafase zijn de microtubuli van de
asters ook gegroeid en staan ze in contact met het plasmamembraan. De spil is nu
compleet. De structuur van de spil correleert goed met zijn functie tijdens anafase.
Anafase begint plotseling wanneer de cohesines die de zusterchromatiden van elk
chromosoom bij elkaar houden, worden gesplitst door een enzym dat separase
wordt genoemd. Eenmaal gescheiden, worden de chromatiden individuele
chromosomen die naar tegenovergestelde uiteinden van de cel bewegen. Hoe
functioneren de kinetochore microtubuli in deze poleward beweging van
chromosomen? Blijkbaar spelen twee mechanismen een rol, beide met betrekking
tot motoreiwitten. Motoreiwitten op de kinetochoren de chromosomen langs de
microtubuli 'lopen', die depolymeriseren aan hun kinetochooruiteinden, nadat de
motorproteïnen zijn gepasseerd. Chromosomen worden "binnengehaald" door
motoreiwitten aan de spilpolen en dat de microtubuli depolymeriseren nadat ze deze
motoreiwitten aan de polen passeren. De algemene consensus is nu dat beide
mechanismen worden gebruikt en dat hun relatieve bijdragen variëren tussen
celtypen.  In een delende dierlijke cel zijn de nonkinetochore microtubuli
verantwoordelijk voor het verlengen van de hele cel tijdens anafase. Nonkinetochore
microtubuli van tegenovergestelde polen overlappen elkaar uitgebreid tijdens de
metafase. Tijdens anafase wordt het overlappingsgebied verkleind doordat
motorproteïnen die aan de microtubuli zijn gehecht, ze van elkaar afleiden, met
behulp van energie van ATP.  Terwijl de microtubuli uit elkaar duwen van de andere,
worden hun spilpolen uit elkaar geduwd, waardoor de cel langer wordt. Tegelijkertijd
worden de microtubuli iets langer door toevoeging van tubuline-subeenheden aan
hun overlappende uiteinden. Als gevolg hiervan blijven de microtubuli elkaar
overlappen. Aan het einde van anafase zijn dubbele groepen chromosomen aan de
tegenoverliggende uiteinden van de langwerpige oudercel aangekomen. Kernen
vormen zich opnieuw tijdens telofase. Cytokinese begint in het algemeen tijdens
 anafase of telofase en de spil valt uiteindelijk uiteen door depolymerisatie van
microtubuli. 

Cytokinese: een nadere blik In dierlijke cellen vindt cytokinese plaats door een
proces dat bekend staat als splitsing. Het eerste teken van splitsing is het verschijnen
van een splitsingsgroef, een ondiepe groef in het celoppervlak nabij de oude
metafaseplaat. Aan de cytoplasmatische kant van de volgende bevindt zich een
samentrekkende ring van actine-microfilamenten die zijn geassocieerd met
moleculen van het eiwit myosine. De actine-microfilamenten werken samen met de
myosinemoleculen, waardoor de ring samentrekt. De samentrekking van de ring van
microfllaments in de deel cel is als het trekken aan een trekkoord.  De splitsingsgroef
wordt dieper totdat de ouder cel in tweeën wordt geknepen, waarbij twee volledig
gescheiden cellen worden geproduceerd, elk met zijn eigen kern en zijn eigen
aandeel in cytosol, organellen en andere subcellulaire structuren. Cytokinese in
plantencellen, die celwanden hebben, is duidelijk anders. Er is geen splitsingsgroef.
In plaats daarvan bewegen blaasjes die zijn afgeleid van het Golgi-apparaat tijdens
telofase langs microtubuli naar het midden van de cel, waar ze samenvloeien en een
cel plaat produceren. Celwand materialen gedragen in de blaasjes verzamelen zich in
de cel plaat terwijl deze groeit. De cel plaat wordt groter totdat het omringende
membraan langs de omtrek van de cel versmelt met het plasmamembraan. Er
ontstaan twee dochtercellen, elk met een eigen plasmamembraan. Ondertussen
vormt zich tussen de dochtercellen een nieuwe celwand die ontstaat uit de inhoud
van de cel plaat.

Binaire splitsing in bacteriën Prokaryoten (bacteriën en archaea) kunnen een soort

reproductie ondergaan waarbij de cel groeit tot ongeveer het dubbele van zijn
grootte en zich vervolgens splitst om twee cellen
te vormen. De term binaire splitsing, wat 'in
tweeën delen' betekent, verwijst naar dit proces
en naar de aseksuele reproductie van eencellige
eukaryoten, zoals de amoebe in figuur 12.2. Het
proces bij eukaryoten omvat echter mitose,
terwijl dat bij prokaryoten niet het geval is. Bij
bacteriën worden de meeste genen gedragen op
een enkel bacterieel chromosoom dat bestaat uit
een circulair DNA-molecuul en bijbehorende
eiwitten. Hoewel bacteriën kleiner en
eenvoudiger zijn dan eukaryote cellen, is de
uitdaging om hun genomen op een geordende manier te repliceren en de kopieën gelijkelijk over
twee dochtercellen te verdelen nog steeds formidabel. Om zo'n lang chromosoom in de cel te laten
passen, moet het sterk opgerold en gevouwen zijn. Bij sommige bacteriën wordt het proces van
celdeling geïnitieerd wanneer het DNA van het bacteriële chromosoom zich begint te
vermenigvuldigen op een specifieke plaats op het chromosoom, de oorsprong van replicatie
genaamd, waarbij twee oorsprongen ontstaan. Terwijl het chromosoom zich blijft vermenigvuldigen,
beweegt de ene oorsprong snel naar het andere uiteinde van de cel. Terwijl het chromosoom
repliceert, wordt de cel langer. Wanneer de replicatie voltooid is en de bacterie ongeveer twee keer
zijn oorspronkelijke grootte heeft bereikt, zorgen de eiwitten ervoor dat het plasmamembraan naar
binnen knijpt, waardoor de bacteriële ouder cel wordt verdeeld in twee dochtercellen. Op deze
manier erft elke cel een compleet genoom. Met behulp van de technieken van de moderne DNA-
technologie om de oorsprong van replicatie te labelen met moleculen die groen oplichten in
fluorescentiemicroscopie, hebben onderzoekers de beweging van bacteriële chromosomen direct
waargenomen. Deze beweging doet denken aan de poleward-bewegingen van de centromere regio's
van eukaryote chromosomen tijdens anafase van mitose, maar bacteriën hebben geen zichtbare
mitotische spindels of zelfs microtubuli. Bij de meeste bestudeerde bacteriesoorten eindigen de twee
oorsprongen van replicatie aan tegenovergestelde uiteinden van de cel of op een andere zeer
specifieke locatie, mogelijk daar verankerd door een of meer eiwitten. Er zijn verschillende eiwitten
geïdentificeerd die een belangrijke rol spelen. Polymerisatie van een eiwit dat lijkt op eukaryotisch
actine blijkbaar functioneert in de beweging van bacteriële chromosomen tijdens de celdeling, en
een ander eiwit dat verwant is aan tubuline helpt het plasmamembraan naar binnen te knijpen,
waardoor de twee bacteriële dochtercellen worden gescheiden.  

12.3
De eukaryote celcyclus wordt gereguleerd door een moleculair
controlesysteem. De timing en snelheid van celdeling in verschillende delen van
een plant of dier zijn cruciaal voor normale groei, ontwikkeling en onderhoud.
De frequentie van celdeling is afhankelijk van het type cel. Menselijke huidcellen
delen bijvoorbeeld vaak gedurende het hele leven, terwijl levercellen het
vermogen behouden om te delen, maar het in reserve houden totdat er een
passende behoefte ontstaat, bijvoorbeeld om een wond te herstellen. Enkele
van de meest gespecialiseerde cellen, zoals volledig gevormde zenuwcellen en
spiercellen, delen zich helemaal niet bij een volwassen mens. Deze verschillen in
celcyclus zijn het gevolg van regulatie op moleculair niveau. De mechanismen
van deze regulatie zijn van groot belang, niet alleen om de levenscyclus van
normale cellen te begrijpen, maar ook om te leren hoe kankercellen erin slagen
om aan de gebruikelijke controles te ontsnappen.  

Het celcycluscontrolesysteem Wat controleert de

celcyclus? Als een van de oorspronkelijke cellen zich in de
S-fase bevindt en de andere in G1 ging de kern onmiddellijk
in de S-fase, alsof ze gestimuleerd werd door
signaalmoleculen die aanwezig zijn in het cytoplasma van
de eerste cel. Evenzo, als een cel die mitose onderging (M-
fase) werd gefuseerd met een andere cel in een
willekeurig stadium van zijn celcyclus, zelfs G 1 ging de
tweede kern onmiddellijk in mitose, met condensatie van
het chromatine en vorming van een mitotische spoel. De
celcyclus wordt gestuurd door een apart
celcycluscontrolesysteem, een cyclisch werkende set van
moleculen in de cel die zowel belangrijke gebeurtenissen
in de celcyclus triggeren als coördineren. Het
controlesysteem van de celcyclus wordt vergeleken met de
controle-inrichting van een wasmachine. Net als het
tijdmechanisme van de wasmachine, gaat het celcycluscontrolesysteem vanzelf
verder, volgens een ingebouwde klok. In de cyclus wordt de celcyclus op bepaalde controlepunten
door zowel interne als externe signalen gecontroleerd. Een ijkpunt in de celcyclus is een controlepunt
waar stop- en startsignalen de cyclus kunnen regelen. Drie belangrijke checkpoints zijn te vinden in
de G1, G2 en M-fasen.

De celcyclusklok: cyclinen en cycline-afhankelijke kinasen Ritmische

fluctuaties in de aundantie en activiteit van celcycluscontrolemoleculen
versnellen de opeenvolgende gebeurtenissen van de celcyclus. Deze
regulerende moleculen zijn voornamelijk eiwitten van twee soorten:
proteïnekinasen en cyclines. Proteïnekinasen zijn enzymen die andere
proteïnen activeren of inactiveren door ze te fosforyleren. Veel van de kinasen die de celcyclus
aansturen, zijn in feite in een constante concentratie aanwezig in de groeiende cel, maar zijn meestal
in een inactieve vorm. Om actief te zijn, moet zo'n kinase aan een cycline worden gehecht, een eiwit
dat zijn naam dankt aan zijn cyclisch fluctuerende concentratie in de cel. Vanwege deze vereiste
worden deze kinasen cycline-afhankelijke kinasen of Cdks genoemd. De activiteit van een Cdk stijgt
en daalt met veranderingen in de concentratie van zijn cyclinepartner. We kunnen MPF beschouwen
als "M-fasebevorderende factor" omdat het de overgang van de cel naar de M-fase, voorbij het G 2-
controlepunt, triggert. Wanneer cyclines die zich ophopen tijdens G 2 associëren met Cdk-moleculen,
is het resulterende MPF-complex actief - het fosforyleert een verscheidenheid
aan eiwitten, waardoor mitose. MPF werkt zowel direct als een kinase als
indirect door andere kinasen te activeren. MPF veroorzaakt bijvoorbeeld
fosforylering van verschillende eiwitten van de nucleaire lamina, wat
fragmentatie van de nucleaire envelop bevordert tijdens prometafase van
mitose. Er zijn ook aanwijzingen dat MPF bijdraagt aan moleculaire
gebeurtenissen die nodig zijn voor chromosoomcondensatie en spilvorming
tijdens profase. Tijdens anafase helpt MPF zichzelf uit te schakelen door een
proces op gang te brengen dat leidt tot de vernietiging van zijn eigen cycline.
Het noncycline-deel van MPF, de Cdk, blijft in de cel bestaan, inactief totdat het
weer onderdeel wordt van MPF door zich te associëren met nieuwe
cyclinemoleculen die worden gesynthetiseerd tijdens de S- en G 2-fasen van de
volgende ronde van de cyclus. De fluctuerende activiteiten van verschillende
cycline-Cdk-complexen zijn van groot belang bij het beheersen van alle stadia
van de celcyclus; ze geven ook groen licht bij sommige checkpoints. MPF
controleert de doorgang van de cel door het G 2-controlepunt. Het celgedrag bij
het G1-controlepunt wordt ook gereguleerd door de activiteit van cycline-Cdk-
eiwitcomplexen. Dierlijke cellen lijken ten minste drie Cdk-eiwitten en
verschillende cyclines te hebben die op dit controlepunt werken.  

Stop- en vertrekborden: interne en externe signalen bij de controlepunten

Dierlijke cellen hebben over het algemeen ingebouwde stopsignalen die de
celcyclus bij controlepunten stoppen totdat ze worden opgeheven door
startersignalen. Veel signalen die bij controlepunten worden geregistreerd, zijn
afkomstig van cellulaire overlevingsmechanismen in de cel. Deze signalen
geven aan of cruciale cellulaire processen die op dat moment hadden moeten
plaatsvinden in feite correct zijn voltooid en dus of de celcyclus al dan niet moet doorgaan.
Checkpoints registreren ook signalen van buiten de cel.  Drie belangrijke controlepunten zijn die in de
G1, G2 en M-fasen. Voor veel cellen lijkt het G1-controlepunt het belangrijkste. Als een cel een
startsignaal ontvangt bij het G1 controlepunt, voltooit
deze gewoonlijk de fasen G1, S, G2 en M en wordt
gedeeld. Als het op dat moment geen groen signaal
ontvangt, kan het de cyclus verlaten en
overschakelen naar een niet-delende toestand. De
meeste cellen van het menselijk lichaam bevinden
zich feitelijk in de Go-fase.  Zoals eerder vermeld,
komen volwassen zenuwcellen en spiercellen nooit
in de Go-fase. Andere cellen, zoals levercellen,
kunnen worden 'teruggeroepen' van de G 0-fase naar
de celcyclus door externe signalen, zoals
groeifactoren die vrijkomen tijdens een blessure.
Biologen werken momenteel de paden uit die
signalen verbinden die afkomstig zijn van binnen en
buiten de cel met de reacties van cycline-afhankelijke
 kinasen en andere eiwitten. Een voorbeeld van een intern signaal doet zich
voor bij het derde belangrijke controlepunt, het M-controlepunt. Anafase, de
scheiding van zusterchromatiden, begint pas de chromosomen op de juiste
manier aan de spil op de metafaseplaat zijn bevestigd. Onderzoekers hebben
geleerd dat zolang sommige kinetochoren niet aan de microtubuli van de spil
vastzitten, de zusterchromatiden bij elkaar blijven, waardoor anafase wordt
vertraagd. Alleen als de kinetochoren van alle chromosomen correct spindel
wordt het juiste regulerende eiwitcomplex geactiveerd. Eenmaal geactiveerd,
zet het complex een ketting van moleculaire gebeurtenissen op gang die het
enzym separase activeert, dat de cohesines splitst, waardoor de
zusterchromatiden scheiden. Dit mechanisme zorgt ervoor dat dochtercellen
geen ontbrekende of extra chromosomen krijgen. Naast dit zijn er in G 1, G2 en
M-checkpoints. Een checkpoint in de S-fase zorgt er bijvoorbeeld voor dat
cellen met DNA-schade niet verder kunnen in de celcyclus en er is een ander
controlepunt tussen anafase en telofase dat ervoor zorgt dat anafase wordt
voltooid en dat de chromosomen goed gescheiden zijn voordat de cytokinese
kan beginnen, waardoor chromosomale schade wordt voorkomen.  Hoe zit het
met de stop- en startsignalen zelf - wat zijn de signaalmoleculen? Een
groeifactor is een eiwit dat vrijkomt door bepaalde cellen en dat andere cellen
stimuleert om te delen. Verschillende celtypen reageren specifiek op
verschillende groeifactoren of combinaties van groeifactoren. Fibroblasten
hebben PDGF-receptoren op hun plasmamembranen. De binding van PDGF-moleculen aan deze
receptoren (die receptortyrosinekinasen zijn) triggert een signaaltransductieroute waardoor de
cellen het G1-controlepunt passeren en zich delen. PDGF stimuleert de fibroblastdeling, niet alleen in
de kunstmatige toepassingen van celkweek, maar ook in het lichaam van een dier. Wanneer er een
letsel optreedt, geven bloedplaatjes PDGF vrij in de buurt. De resulterende proliferatie van
fibroblasten helpt de wond te genezen. Het effect van een externe fysieke factor op de celdeling is
duidelijk te zien in dichtheidsafhankelijke remming, een fenomeen waarbij overvolle cellen stoppen
met delen.

Verlies van celcycluscontroles in kankercellen Kankercellen luisteren niet naar de normale signalen
die de celcyclus reguleren. In de cultuur houden ze niet op met delen wanneer de groeifactoren
uitgeput zijn. Een logische hypothese is dat kankercellen geen groeifactoren in hun kweekmedium
nodig hebben om te groeien en te delen. Ze kunnen een vereiste maken groeifactor zelf, of ze
kunnen een abnormaliteit hebben in de signaleringsroute die het signaal van de groeifactor naar het
celcycluscontrolesysteem stuurt, zelfs als die factor ontbreekt. Een andere mogelijkheid is een
abnormaal controlesysteem voor de celcyclus. In deze scenario's is de onderliggende basis van de
afwijking bijna altijd een verandering in een of meer genen (een mutatie) die de functie van hun
eiwitproducten verandert, wat resulteert in een gebrekkige celcycluscontrole. Er zijn nog andere
belangrijke verschillen tussen normale cellen en kankercellen die te maken hebben met verstoringen
van de celcyclus. Als en wanneer ze stoppen met delen, doen kankercellen dat op willekeurige
punten in de cyclus, in plaats van op de normale controlepunten. Bovendien kunnen kankercellen
voor onbepaalde tijd doorgaan met delen in cultuur als ze een continue aanvoer van voedingsstoffen
krijgen; in wezen zijn ze 'onsterfelijk'. Cellen in kweek die het vermogen verwerven om zich voor
onbepaalde tijd te delen, zouden transformatie hebben ondergaan, het proces waardoor ze zich
gedragen als kankercellen. Daarentegen delen bijna alle normale, niet-getransformeerde
zoogdiercellen die in kweek groeien, zich slechts ongeveer 20 tot 50 keer voordat ze stoppen met
delen, verouderen en afsterven.  Ten slotte ontwijken kankercellen de normale controles die een cel
ertoe aanzetten om apoptose te ondergaan wanneer er iets mis is, bijvoorbeeld wanneer een
onherstelbare fout is opgetreden tijdens DNA-replicatie voorafgaand aan mitose. Abnormaal
celgedrag in het lichaam kan catastrofaal zijn.  E Het probleem begint wanneer een enkele cel in een
weefsel de eerste van vele stappen ondergaat die een normale cel in een kankercel veranderen. Zo'n
cel heeft vaak veranderde eiwitten op zijn oppervlak, en het immuunsysteem van het lichaam
herkent de cel normaal als "niet-zelf" - een opstandeling - en vernietigt deze. Als de cel echter
vernietiging ontwijkt, kan deze zich vermenigvuldigen en een tumor vormen, een massa abnormale
cellen in verder normaal weefsel. De abnormale cellen kunnen op de oorspronkelijke plaats blijven
als ze te weinig genetische en cellulaire veranderingen hebben om op een andere plaats te
overleven. In dat geval wordt de tumor een goedaardige tumor genoemd.  De meeste goedaardige
tumoren veroorzaken geen ernstige problemen (afhankelijk van hun locatie) en kunnen operatief
worden verwijderd. Een kwaadaardige tumor daarentegen omvat cellen waarvan de genetische en
cellulaire veranderingen hen in staat stellen zich naar nieuwe weefsels te verspreiden en de functies
van een of meer organen aantasten; deze cellen worden soms ook getransformeerde cellen
genoemd. Een persoon met een kwaadaardige tumor zou kanker hebben. De veranderingen die zijn
opgetreden in cellen van kwaadaardige tumoren komen op veel manieren tot uiting naast
overmatige proliferatie. Abnormale veranderingen op het celoppervlak zorgen ervoor dat
kankercellen gehechtheid aan naburige cellen en de extracellulaire matrix verliezen, waardoor ze zich
kunnen verspreiden naar nabijgelegen weefsels. Kankercellen kunnen ook signaalmoleculen
uitscheiden die ervoor zorgen dat bloedvaten naar de tumor groeien. Enkele tumorcellen kunnen
zich afscheiden van de oorspronkelijke tumor, bloedvaten en lymfevaten binnendringen en naar
andere delen van het lichaam reizen. Daar kunnen ze zich vermenigvuldigen en een nieuwe tumor
vormen. Deze uitzaaiing van kankercellen naar locaties ver van hun oorspronkelijke locatie wordt
metastase genoemd. Een tumor die lijkt te zijn gelokaliseerd, kan worden behandeld met
hoogenergetische straling, die DNA in kankercellen veel meer beschadigt dan DNA in normale cellen,
kennelijk omdat de meeste kankercellen het vermogen hebben verloren om dergelijke schade te
herstellen. Om bekende of vermoede uitgezaaide tumoren te behandelen, wordt chemotherapie
gebruikt, waarbij geneesmiddelen die toxisch zijn voor actief delende cellen worden toegediend via
de bloedsomloop. Chemotherapeutische geneesmiddelen interfereren met specifieke stappen in de
celcyclus. Het medicijn Taxol bevriest bijvoorbeeld de mitotische spoel door depolymerisatie van
microtubuli te voorkomen, waardoor wordt voorkomen dat actief delende cellen verder gaan dan
metafase en leidt tot vernietiging. De bijwerkingen van chemotherapie zijn te wijten aan de effecten
van de medicijnen op normale cellen die zich vaak delen, vanwege de functie van dat celtype in het
organisme. Misselijkheid is bijvoorbeeld het gevolg van de effecten van chemotherapie op
darmcellen, haarverlies door effecten op haarzakjescellen en gevoeligheid voor infectie door effecten
op cellen van het immuunsysteem. Op basis van laboratoriumresultaten kan een arts chemotherapie
voorschrijven met een molecuul dat de functie van het specifieke eiwit blokkeert (Herceptin voor
HER2 en tamoxifen voor ERS). Behandeling met deze middelen heeft, indien van toepassing, geleid
tot hogere overlevingskansen en minder recidieven van kanker.