‫‪Proteins‬‬

‫הסידור המרחבי של אטומים בחלבון הוא ‪ .Conformation‬הקונפורמציות האפשריות של חלבון כוללות כל מצב‬
‫מבני שאפשר להשיג ללא שבירת קשרים‪ .‬שינוי בקונפורמציה יכול להתרחש‪ ,‬לדוגמא‪ ,‬על ידי סיבוב מסביב‬
‫לקשרים בודדים‪ .‬מתוך קונפורמציות אפשריות תיאורטית בחלבון המכיל אלפי קשרים בודדים‪ ,‬בד"כ קונפורמציה‬
‫אחת או כמה דומיננטיות תחת תנאים ביולוגיים‪ .‬הקונפורמציות הקימות תחת סט נתון של מצבים בד"כ הם אלו‬
‫שהכי יציבים תרמודינמיים‪ .‬חלבונים בקונפורמציות התפקודיות שלהם הם ‪.Native Proteins‬‬
‫בחלבונים רבים אין קשרים די‪-‬סולפידים‪ .‬בתאים אאוקריוטיים‪ ,‬קשרים דיסולפידים נמצאים בעיקר בחלבונים‬
‫חוץ‪-‬תאיים‪ .‬עבור רוב החלבונים התוך‪-‬תאיים‪ ,‬אינטרקציות חלשות משמעותיות בקיפול השרשראות‬
‫הפוליפפטידיות למבנים שניוניים ושלישוניים‪ .‬הקשרים הדיסולפידים חזקים יותר מאינטרקציות חלשות‪ .‬אבל‬
‫בגלל שהם בודדים‪ ,‬האינטרקציות החלשות הן המייצבות את מבנה החלבון‪ .‬כשמסתכלים על הקשרים החלשים‬
‫התורמים‪ ,‬אפשר לראות שהאינטרקציות ההידרופוביות דומיננטיות‪ .‬אינטרקציות אלו חשובות כמיצבות ; החלק‬
‫הפנימי של החלבון הוא בד"כ ליבה דחוסה של חומצות אמינו הידרופוביות‪ .‬ה אינטרקציות של מטענים מנוגדים‬
‫יוצרים זוג יונים ויכולים להיות בעלי השפעה מיצבת או מערערת על מבנה החלבון‪ .‬עבור מאקרו‪-‬מולקולות‬
‫גדולות כמו חלבונים‪ ,‬למטלה של תיאור המבנה ניגשים בכמה רמות בעלות היררכיה‪:‬‬

‫‪Primary Structure‬‬
‫המבנה הפשוט ביותר של החלבון‪ ,Primary Structure ,‬הוא רצף חומצות האמינו‪ .‬לדוגמא‪ ,‬הורמון האינסולין‬
‫מורכב משתי פוליפפטידים‪ A ,‬ו‪ .B-‬כל שרשרת מורכבת מסט‬
‫של חומצות אמינו‪ ,‬המורכב מסדר מסויים‪ .‬לדוגמא‪ ,‬הרצף של‬
 ‫‪Proteins‬‬
‫שרשרת ‪ A‬מתחיל בחומצת האמינו גליצין ב‪ N-Terminal-‬ומסתיים בחומצת האמינו אספארגין ב‪C-Terminal-‬‬
‫והוא שונה מזו של שרשרת ‪.B‬‬

‫‪Secondary Structure‬‬
‫מבנה שניוני מתאר את הסידור המרחבי של השרשרת המרכזית‪ .‬ישנם כמה סוגי מבנים שניוניים‪:‬‬
‫‪ α-Helix ‬הסידור הפשוט ביותר שהפוליפפטיד יכולה לתפוס (בהינתן‬ ‫‪‬‬
‫קשיחות הקשרים הפפטידים אבל תנועה מסביב לקשרים בודדים) היא מבנה‬
‫סליל‪ .‬במבנה זה‪ ,‬השלד הפוליפפטידי מלופף מסביב לציר דמיוני שעובר דרך‬
‫הסליל וקבוצות ה‪ R-‬של חומצות האמינו מזדקרות מהצדדים‪ .‬היחידה‬
‫החוזרת על עצמה היא סיבוב בודד של הסליל‪ ,‬ש אורך כל סיבוב הוא ‪5.4‬‬
‫אנגסטרום (‪ 5.4×10-7‬מ"מ) לאורך הציר האורכי‪ .‬כל סיבוב מורכב מ‪3.6-‬‬
‫חומצות אמינו‪ .‬בכל החלבונים‪ ,‬הסליל בעל סיבוב ימינה‪ .‬למה קונפורמציה זו‬
‫נוצרה בקלות יותר מקונפורמציות אחרות? סליל זה מאפשר שימוש‬
‫אופטימלי בקשרי המימן הפנימיים‪ .‬שרשרת סליל ‪ α‬מיוצבת ע"י קשרי מימן‪,‬‬
‫הממוקמים במקביל לציר האורכי‪ ,‬בין החמצנים הקרבוניליים מקבוצות ה‪-‬‬
‫‪ C=O‬בסליל עם המימנים האמידיים בקבוצות ה‪ N=H-‬בסליל‪ .‬קשרי המימן‬
‫בין חומצות אמינו ממוקמים במרווחים קבועים‪ :‬קבוצת ה‪ C=O -‬ממוקמת‬
‫ברצף החלבון‪ ,‬ארבע חומצות אמינו לפני קבוצת ה‪ .N-H-‬באופן זה‪ ,‬כל‬
‫קבוצות ה‪ C=O-‬וה‪ N-H-‬של השרשרת העיקרית קשורות ביניהן בקשרי מימן‪ ,‬והסליל מיוצב ע"י ניצול‬
‫מקסימלי של פוטנציאל קשרי המימן‪ .‬היכולת של פוליפפטיד ליצור סליל יציב תלויה ברצף החומצות‬
‫האמיניות‪ ,‬מכיוון שהנפח‪ ,‬המטען והגודל של חומצות האמינו משפיעים על יציבות מבנה זה‪ .‬לדוגמה‪,‬‬
‫החומצה האמינית פרולין ‪ ,‬מכילה טבעת קשיחה‪ ,‬אשר מונעת סיבוב מסביב לקשר ‪ N-C‬ולכן אינה‬
‫מתאימה ליצירת מבנה הסליל‪ .‬ולכן במידה שחומצה אמינית זו נמצאת באמצע רצף סלילי היא "שוברת"‬
‫את מבנה הסליל ‪ .‬גם חומצות האמינו גליצין‪ ,‬טירוזין וסרין אינן מועדפות ביצירת סליל ‪ .α‬חומצות האמינו‬
‫אשר תכונותיהן הכימיות טובות ליצירת סלילי ‪ α‬הן אלנין וליאוצין ‪ .‬חומצות אמינו טעונות חיובית בדרך‬
‫כלל מצויים במרחק של שלוש חומצות אמינו טעונות שלילית‪.‬‬
‫‪ β-Helix ‬זהו מבנה מישורי מחזורי‪ ,‬בו שרשרת יוצרת מקטעים פרושים‪ ,‬המסודרים זה לצד זה‪ .‬גדיל‬ ‫‪‬‬
‫בטא הוא מקטע שרשרתי אחד ממספר מקטעים היוצרים את ה‪ .β-Sheet -‬בדומה לסליל ‪ ,α‬גם מבנה‬
‫משטחי ‪ β‬מיוצב ע"י קשרי מימן הנוצרים בין המימן האמידי לבין החמצן הקרבונילי של הקשר הפפטידי‪,‬‬
‫תוך ניצול מלא של פוטנציאל קשרי המימן‪ .‬כלומר‪ ,‬כל קבוצות האמין והקרבוניל של הקשרים הפפטידיים‬
‫בגדילי ‪ β‬משתתפים ביצירת קשרי מימן בין‪-‬גדיליים באופן מחזורי‪ .‬המרחק בין חומצות אמיניות סמוכות‬
‫בגדיל הוא ‪ 3.5‬אנגסטרום וחומצות האמינו פונות‪ ,‬לסירוגין‪ ,‬מעל ומתחת למישור המשטח‪ .‬משטחי ‪β‬‬
‫נפוצים בשרשראות פוליפפטידיות הבנויות מחומצות אמיניות כמו אלנין וגליצין (בעלות קבוצות ‪R‬‬
‫קטנות‪ ,‬משום שקבוצת ‪ R‬גדולות ו‪/‬או מטען מפריעות להיווצרות המבנה)‪.‬‬
‫סידור מקביל הוא מבנה בו גדילי ‪ β‬במשטח פונים לאותו כיוון‪ .‬אופן סידורם של קשרי המימן‬ ‫‪‬‬
‫המייצבים משטח זה אינו מיטבי‪ ,‬מאחר ששלושת האטומים בכל קשר מימני ( ‪ H, N‬ו‪ )O-‬אינם‬
‫עומדים על ישר אחד (אלא בזווית כיוון שמפרידה ביניהן חומצה אמינית אחת)‪ .‬אוריינטציה זו של‬
‫קשרי המימן גורמת לאנרגיית קשר נמוכה יחסית‪.‬‬
 ‫‪Proteins‬‬ ‫‪‬‬
‫‪‬‬
‫סידור אנטי מקביל הוא מבנה בו גדילי ‪ β‬מסודרים אחד מול השני בכיוונים מנוגדים‪ .‬כלומר‪ ,‬הקצה‬
‫האמיני של גדיל אחד סמוך לקצה הקרבוקסילי של הגדילים הסמוכים לו‪ .‬במבנה זה כל חומצה‬
‫אמינית בגדיל יוצרת שני קשרי מימן עם חומצה אמינית הנמצאת מולה בגדיל הסמוך‪ ,‬ושלושת‬
‫האטומים בכל קשר מימני (‪ H, N‬ו‪ )O-‬עומדים בקו אחד‪ .‬בצורה זאת אנרגיית הקשר של קשרי‬
‫המימן המייצבים את משטח הבטא גבוהה‪ ,‬ולכן סידור אנטי‪-‬מקביל יציב יותר מהסידור המקביל‬
‫ונפוץ יותר‪.‬‬

‫‪β-Turn ‬‬ ‫‪‬‬

‫בחלבונים‬
‫גלובולריים‪ ,‬בעלי מבנה קומפקטי‪ ,‬נמצאות פניות בהן השרשרת הפוליפפטידית‬
‫משנה כיוון‪ .‬אלו הם אלמנטים מחברים אשר קושרים קונפורמציות של ‪-α‬הליקס‬
‫או משטחי ‪ .β‬השכיחים מבינהם הם ‪ Turns-β‬המחברים את הקצוות של שני‬
‫מקטעי ‪ β‬אנטי‪-‬מקבילים‪ .‬המבנה הוא בעל פנייה של ‪ °180‬כשהחמצן הקרבונילי הראשון יוצר קשר מימן‬
‫עם מימן אמיני רביעי‪ .‬גליצין (בד"כ בעמדה ‪ )III‬ופרולין (בד"כ בעמדה ‪ )II‬שכיחים בפניית ‪ .β‬פנייה זו‬
‫נמצאת קרוב לפני השטח של החלבון‪.‬‬

‫כאשר המשטחים בכיוונים הפוכים (‪ ,)Anti-Parallel‬הלולאה‬

‫המחברת אותם קצרה והיא יוצרת מבנה של ‪ Turn‬שנמצא‬
‫באותו המישור של המשטחים‪ .‬כאשר המשטחים באותו הכיוון (‬
‫‪ ,)Parallel‬דרושה לולאה ארוכה יותר‪ .‬לולאה זו יוצאת‬
‫מהמישור שבו נמצאים המשטחים ולעיתים כוללת מבנים‬
‫שניוניים כמו סליל ‪.α‬‬

‫‪Tertiary Structure‬‬
‫המבנה השלישוני מתייחס למבנה המרחבי של מקרומולקולה אחת המתקפלת במרחב‪ .‬המבנה השלישוני נובע‬
 ‫‪Proteins‬‬
‫בעיקר מאינטרקציות בין קבוצות ה‪ R-‬של חומצות האמינו‪ ,‬כאשר הקשרים הלא‪-‬קוולנטים הם הגורם החשוב‬
‫ביותר והכוח הדוחף ליצירה של המבנה השלישוני‪:‬‬
‫‪ Hydrophobic Bonds ‬חומצות האמינו המכילות קבוצות צדדיות הידרופוביות‪ ,‬כמו איזולאוצין‪,‬‬ ‫‪‬‬
‫ימצאו על פני שטח הממברנה‪ ,‬בעוד שההידרופוביות‪ ,‬כמו אלאנין‪ ,‬יצטופפו ביחד במרכז החלבון‪.‬‬
‫‪ Disulfide Bridges ‬קשרים אלו הם קשרים קוולנטים בין קבוצות המכילות גופרית (כמו ציסטאין)‪.‬‬ ‫‪‬‬
‫הקשרים חזקים מאוד ותורמים למבנה השלישוני‪ .‬הם פועלים כ"סיכות ביטחון"‪ ,‬אשר שומרות על‬
‫הפוליפפטידים קרובים אחד לשני‪.‬‬
‫‪ Ionic Bonds ‬חלק מההשרשראות הצדדיות טעונות חיביות או שליליות‪ .‬אם חומצת אמינו עם מטען‬ ‫‪‬‬
‫חיובי מתקרבת מספיק לחומצת אמינו עם מטען שלילי‪ ,‬הם יכולים ליצור קשרים שייצבו את החלבון‪.‬‬
‫‪ Hydrogen Bonds ‬קשרי מימן נוצרים בין שרשראות צדדיות פולריו ת ומסייעות בייצוב החלבון‪.‬‬ ‫‪‬‬

‫ישנם כמה מושגים שצריך קודם לדון בהם‪:‬‬

‫‪ Motif ‬נקרא גם ‪ .Super-Secondary Structure‬מוטיב מבני הוא סוג של דפוס קיפול החוזר על‬ ‫‪‬‬
‫עצמו במגוון מולקולות‪ .‬המוטיב יכול להיות פשוט מאוד ‪ -‬לדוגמא‪.β-α-β Loop ,‬‬
‫מוטיב מבני יכול להיות גם מבנה מורכב מאוד המכיל מקטעי חלבונים המקופלים בתוך‬
‫עצמם‪ .‬בחלק מהמקרים‪ ,‬מוטיב מבני בודד גדול יכול להיות מורכב מכל‬
‫החלבון‪ .‬המקטע המוגדר כמוטיב יכול להיות או לא להיות יציב בצורה בלתי‬
‫תלוייה‪ .‬יש לציין כי השם מבנה על שניוני מטעה כי לא מדובר ברמה חדשה‬
‫בהיררכיה‪.‬‬
‫בלתי‬ ‫‪ Domain ‬דומיין מוגדר כחלק משרשרת הפוליפפטידית אשר יציב בצורה‬ ‫‪‬‬
‫תלויה או שיכולה לעבור תנועות כישות אינדיבידואלית ביחס לחלבון כולו‪ .‬פוליפפטיד עם יותר מכמה‬
‫מאות של חומצות אמינו בדרך כלל מתקפל לשני דומיינים או יותר‪ .‬לדומיינים השונים יש בדרך כלל‬
‫תפקודים יחודיים‪ ,‬כמו קשירה של מולקולות קטנות או אינטרקציה עם חלבונים אחרים‪.‬‬
‫ישנן שתי צורות קיפול עיקריות למבנה שלישוני‪:‬‬
‫‪ Globular Proteins ‬בחלבונים גלובולריים‪ ,‬מקטעים שונים בשרשרת הפוליפפטידית (או מספר‬ ‫‪‬‬
‫שרשראות פוליפפטידיות) מתקפלות אחורה אחת על השניה‪ ,‬תוך יצירת צורה קומפקטית‪ .‬החלבונים‬
‫הסיביים מורכבים מסוג בודד של מבנה שניוני ומבנה שלישוני יחסית פשוט‪ .‬החלבונים הגלובולריים בדרך‬
‫כלל כוללים סוגים שונים של מבנים שניוניים‪ .‬שתי הקבוצות גם שונות מבחינה תפקודית‪ :‬המבנים אשר‬
‫תפקידם לספק תמיכה‪ ,‬צורה והגנה חיצונית מורכבים מחלבונים סיביים‪ ,‬בעוד שחלבונים גלובולריים‬
‫כוללים אנזימים‪ ,‬חלבונים נשאים‪ ,‬חלבונים מוטורים‪ ,‬חלבוני בקרה‪ ,‬אימיונוגלובולינים ועוד‪.‬‬
 ‫‪Proteins‬‬
‫‪ Fibrous Proteins ‬חלבונים סיביים בנויים משרשראות פוליפפטידיות המסודרות במקביל‬ ‫‪‬‬ ‫‪‬‬
‫לאורך ציר יחיד‪ ,‬וכך יוצרות סיבים ארוכים‪ .‬החלבונים הסיביים בעלי תכונות משותפות אשר מספקות‬
‫חוזק ו‪/‬או גמישות למבנים שבהם הם מופיעים‪ .‬חלבון סיבי הוא אלמנט חוזר של המבנה השניוני או מבנה‬
‫אחד ארוך (לדוגמא‪ ,‬סליל ‪ .) α‬חלבונים אלו הם בעלי ריכוז גבוה של חומצות אמינו הידרופוביות בחלק‬
‫החיצוני של החלבון ולכן אינם מסיסים במים‪ .‬ישנם כמה סוגים של חלבונים סיביים‪:‬‬
‫‪-α ‬קרטין מצוי רק ביונקים ומהווה את המשקל היבש של שיער‪ ,‬צמר‪ ,‬ציפורנים‪ ,‬טפרים‪ ,‬פרסות‬
‫ועוד‪ .‬חלבון זה הוא חלק ממשפחת חלבוני )‪ .Intermediate Filaments (IF‬לכל חלבוני ה‪IF-‬‬
‫יש תפקוד מבני‪ .‬ה‪-α-‬קרטין עשיר בציסטאין ‪ .‬שני שרשראות פוליפפטידיות כאלו כאשר מלופפות‬
‫אחת סביב השנייה יוצרות מבנה סלילי הנקרא ‪ .Coiled Coil‬מבנה זה נוצר מקשרי דיסולפידים‪,‬‬
‫המשתמשים בחומצות האמינו ציסטאין הרבות המצויות ב‪-α-‬קרטין‪.‬‬

‫לאחר מכן הדימרים מסתדרים אחד ליד השני‪ ,‬הקצוות נקשרים ושני דימרים יוצרים את ה‪-‬‬
‫‪ .Protofilament‬שני מבנים כאלו מתלפפים אחד מסביב לשני ואז יוצרים את ה‪.Protofibrils -‬‬

‫קולגן כמו‬ ‫‪‬‬

‫‪- α‬קרטין התפתח כדי לספק חוזק‪ .‬הוא נמצא ברקמה מחברת כמו גידים‪ ,‬סחוסים‪ ,‬קרינת העין‬
‫פנייה שמאל‬ ‫ועוד‪ .‬הסליל של הקולגן הוא בעל מבנה שניוני ייחודי ‪ -‬הוא בעל‬
‫יחודיים‪:‬‬ ‫ו‪ 3-‬חומצות אמינו לסיבוב‪ .‬לקולגן יש מבנה שלישוני ורבעוני‬
‫השני‪ .‬הקולגן‬ ‫שלושה פוליפפטידים נפרדים ‪ ,α-Chains -‬אשר מלופפים אחד עם‬
‫מכיל בערך ‪ 35%‬גליצין ; ‪ 11%‬אלנין ; ‪ 21%‬פרולין ; ו‪-4-‬‬
‫עצמו‪:‬‬ ‫על‬ ‫‪ .Hydroxyproline‬רצף חומצות האמינו בקולגן הוא בדרך כלל חוזר‬
‫‪.)Hyp‬‬ ‫‪( Gly-X-Y‬כאשר ‪ X‬הוא בדרך כלל פרולין ; ‪ Y‬הוא בדרך כלל ‪-4‬‬
‫סליל הקולגן‪.‬‬ ‫חומצות האמינו הפרולין וה‪ Hyp-4-‬מאפשרות את הפניות החדות של‬
‫דחוסה מאוד‬ ‫רצף חומצות האמינו והמבנה הרבעוני של הקולגן מאפשרים לאריזה‬
‫‪Hyp‬‬ ‫של שלושת ההפטידים‪ .‬לקולגן יש חוזק גדול יותר מחוט ברזל‪ .‬ה‪-4 -‬‬
‫מאפשרת מספר רב יותר של קשרי מימן בין שלושת השרשראות של הסליל המשולש‪.‬‬
‫פיברוין הוא החלבון ממנו נוצר משי‪ .‬שרשראות הפוליפפטידים שלו בעיקר ‪.β-Anti-Parallel‬‬ ‫‪‬‬
‫הפיברוין עשיר בחומצות האמינו אלאנין וגליצין‪ ,‬דבר המאפשר לאריזה הדוקה של קבוצות ה‪.R -‬‬
‫המבנה הכולל מיוצב על ידי הרבה קשרי מימן אשר מחברים כל משטח ‪ β‬ועל ידי אופטימיזציה‬
‫של קשרי ואן‪-‬דר‪-‬ואלס בין המשטחים‪ .‬המבנה יחסית גמיש בגלל שהמשטחים מוחזקים ביחס על‬
‫ידי מספר קשרים חלשים ולא קשרים דיסולפידים חזקים‪.‬‬
 ‫‪Proteins‬‬
‫‪Quaternary Structure‬‬
‫המבנה הרביעוני מייצג את הסידור המרחבי של קומפלקס המורכב ממספר שרשראות פוליפפטידיות‪ .‬כל שרשרת‬
‫פוליפפטידית בתצמיד נקראת תת‪-‬יחידה ‪ .‬המבנה הרביעוני מתייחס בעיקר אל מספר תתי היחידות וסוגן‪ ,‬סידורן‬
‫במרחב וביחס זו אל זו ואל אזורי המגע ביניהן‪ .‬ישנם חלבונים שאין להם מבנה רביעוני (כיוון שהם בנויים‬
‫משרשרת פוליפפטידית אחת בלבד) בעוד שידועים חלבונים שהם קומפלקסים של מספר רב תתי יחידות‪.‬‬
‫בחלבונים רבים ניתן לאפיין יותר ממבנה רביעוני אחד‪ .‬המבנים הרביעוניים השונים מאופיינים לרוב עם מצבי‬
‫פעילות או זיקה שונים של החלבון לליגאנד או לסובסטרט אותו הוא קושר‪ .‬הקשרים הפועלים ליצירת וייצוב‬
‫המבנה הרביעוני הם אותם קשרים הפועלים במבנים שניוניים ושלישוניים של חלבונים‪.‬‬

‫נסתכל לדוגמא על ה‪ TLR1-TLR2 Heterodimer. TLR-‬הם סוג חלבונים‬

‫השייכים למערכת החיסון המולדת‪ .‬חלבוני ‪ TLR‬הם קולטנים שמופיעים על פני‬
‫תאים מציגי אנטיגן וכן על תאים נוספים כמו לימפוציטים ותאי אפיתל‪ .‬הקולטנים‬
‫משמשים לזיהוי פתוגנים ולתחילת תגובה דלקתית‪ .‬ה‪ TLR2-‬ממוקם בממברנת‬
‫הפלזמה‪ ,‬שם הוא מגיב ל‪Pathogen-Associated Molecular Patterns-‬‬
‫(דפוסים הקיימים רק בפתוגנים)‪ .‬הוא עושה זאת על ידי יצירת דימר עם ‪.TLR1‬‬
‫הקומפלקס מוחזק באמצעות קשרי מימן ואינטראקציות הידרופוביות בין ‪ TLR1‬ל‪-‬‬
‫‪.TLR 2‬‬
‫דוגמא נוספת היא מולקולת המיוגלובין ‪ .‬המיוגלובין היא חלבון קשור חמצן בתאי השריר‪ .‬היא מתפקדת כאוגרת‬
‫חמצן וכן מסייעת לדיפוזיה מהירה של חמצן לרקמת השריר המתכווצת‪ .‬המיוגלובין מורכבת משרשרת‬
‫פוליפפטידית בודדה של ‪ 153‬חומצות אמינו ומולקות ‪( Heme‬הבנויה ממבנה טבעתי שבמרכזו אטום ברזל)‪.‬‬
‫השלד של מולקולת המיוגלובין מורכב משמונה מקטעים של סליל ‪ α‬המופרעים על ידי רצועות‪ ,‬שחלקן הן פניות‬
‫‪ .β‬סליל ‪ α‬מורכב מ‪ 23-‬חומצות אמינו והקצרה ביותר מכילה רק ‪ 7‬חומצות אמינו‪ .‬מיקום חומצות האמינו משקף‬
‫מבנה המקבל את יציבותו מאינטראקציות הידרופוביות‪ .‬רוב‬
‫האינטראקציות של הקבוצות הצדדיות נמצאות בחלק הפנימי של‬
‫המולקולה ומסתתרות מפני המים‪ .‬כמעט כל הקבוצות הפולריות‬
‫ממוקמות בחלק החיצוני של המולקולה וכולן רוויות במים‪.‬‬
‫מולקולות המיוגלובין כ"כ קומפקטית שלחלק הפנימי יש מקום רק‬
‫לארבע מולקולות מים‪ .‬הליבה ההידרופובית של המיוגלובין היא‬
‫בצורת ‪ .Globular Protein‬בסביבה כ"כ דחוסה‪ ,‬אינטראקציות‬
‫חלשות מחזקות ומייצבות אחת את השנייה‪ .‬לדוגמא‪ ,‬השרשראות‬
‫הצדדיות הלא פולריות בליבה כ"כ קרובות שקשרי ואן‪-‬דר‪-‬ואלס‬
‫מספקות תרומה משמעותית לייצוב של הקשרים ההידרופוביים‪.‬‬
‫קבוצת ה‪ Heme-‬נמצאת בכיס במולקולת המיוגלובין‪ .‬לאטום‬
‫הברזל במרכז הקבוצה יש שני קשרים ‪ -‬אחד לקבוצת ‪ R‬של‬
‫החומצה האמינית היסטידין במיקום ‪ 93‬והשנייה באתר שבו מולקולת החמצן נקשרת‪ .‬בכיס‪ ,‬הגישה של מולקולת‬
‫ה‪ Heme-‬לנוזלים מוגבלת‪ .‬זה הכרחי לתפקודה‪ ,‬בגלל שקבוצת ה‪ Heme-‬הנמצאת בתמיסה מחומצנת עוברת‬
‫במהירות לצורה מחומצנת ‪ -‬מהצורה ‪ ,+Fe2‬אשר קושרת בצורה פעילה חמצן‪ ,‬ל‪ +Fe3-‬אשר אינה קושרת חמצן‪.‬‬
‫‪Folding Process‬‬
 ‫‪Proteins‬‬
‫בתאים חיים‪ ,‬החלבונים מורכבים מחומצות אמינו בקצב מהיר מאוד‪.‬לדוגמא‪ ,‬תאי אי‪ .‬קולי יכולים ליצור מולקולת‬
‫חלבון שלמה‪ ,‬פעילה ביולוגית המורכבת מ‪ 100-‬חומצות אמינו מתרחשת תוך ‪ 5‬שניות בטמפרטורה של ‪.℃37‬‬
‫איך השרשרת הפוליפפטידית מגיעה לקונפורמציה הנאיבית שלה ? נניח כי כל חומצת אמינו יכולה לקבל ‪10‬‬
‫קונפורמציות שונות בממוצע‪ ,‬עבור שרשרת הבנויה מ‪ 100-‬חומצות אמינו‪ ,‬נקבל ‪ 10100‬קונפורמציות שונות‬
‫לפוליפפטיד‪ .‬נניח כי חלבון מתקפל ספונטנית על ידי תהליך אקראי שבו הוא מנסה את כל הקונפורמציות‬
‫האפשריות מסביב לכל קשר בודד עד שהוא מגיעה לקונפורמציה הנאיבית‪ ,‬הפעילה ביולוגית‪ .‬אם כל קונפרמציה‬
‫נבדקת בזמן הקצר ביותר (‪ ~10-13‬שניות)‪ ,‬ייקח ‪ 1077‬שנים לדגום את כל הקונפורמציות האפשריות‪ .‬מן הסתם‪,‬‬
‫הקיפול של החלבון אינו תהליך אקראי לגמרי‪ .‬ישנן כמה תאוריות לצורת הקיפול‪:‬‬
‫‪ ‬על פי תאוריה אחת ‪ -‬תהליך הקיפול הוא היררכי‪ :‬קודם כל המבנים השניוניים המקומיים נוצרים ולאחר‬
‫מכן נבנה המבנה השלישוני‪ .‬אינטרקציות יוניות המערבות קבוצות טעונות אשר לרוב קרובות ברצף‬
‫השרשרת הפוליפפטידית‪ ,‬יכולות לשחק תפקיד חשוב בהכוונת השלבים המוקדמים של הקיפול‪ .‬לאחר‬
‫ההרכבה של מבנים מקומיים‪ ,‬מתרחשת בנייה של האינטרקציות הרחוקות יותר ליצירת המבנים‬
‫העל‪-‬שניוניים‪ .‬מן הסתם‪ ,‬חלבונים אשר ישנה שליטה של אינטרקציות בין חומצות קרובות יתקפלו מהר‬
‫יותר מחלבונים עם דפוסי קיפול מורכבים ואינטראקציות בין חומצות אמינו רחוקות‪.‬‬
‫‪ ‬בתאוריה אחרת‪ ,‬הקיפול מותחל על ידי קריסה ספונטנית של הפוליפפטיד למצב קומפקטי‪ ,‬המתווך על ידי‬
‫האינטרקציות ההידרופוביות בחומצות האמינו הלא פולריות‪.‬‬
‫רוב החלבונים כנראה משלבים אלמנטים משני המודלים‪ .‬במקום לעקוב אחר מסלול אחד‪ ,‬אוכלוסייה של‬
‫מולקולות פפטידיות יכולה לקחת מגוון מסלולים לאותה מטרה‪ ,‬עם מספר שונה של קונפורמציות אפשריות אשר‬
‫הולך וקטן עם ההתקרבות לסיום‪.‬‬
‫מבחינה תרמודינמית‪ ,‬אפשר להסתכל על תהליך הקיפול כאל "‪ ."Free Energy Funnel‬מצבי הקיפול מאופיינים‬
‫ברמה גבוהה של אנטרופיה בקונפורמציות ורמה גבוהה יחסית של אנרגיה‬
‫חופשית‪ .‬עם ההימשכות של הקיפול‪ ,‬המשפך המוצר מייצג את הירידה במספר‬
‫הקונפורמציות הקימות‪ .‬השקעים השונים לאורך הצדדים של המשפך מייצגים‬
‫מולקולות ביניים חצי יציבות אשר יכולות להתרחש ולהאט את תהליך הקיפול‪.‬‬
‫בתחתית המשפך‪ ,‬אוסף קיפולי הביניים הפך לקונפורמציה הנאיבית (או סט קטן‬
‫של קונפורמציות נאיביות)‪.‬‬

‫‪Denaturation‬‬
‫כל החלבונים מתחילים את קיומם על ריבוזום כרצף לינארי של חומצות אמינו‪ .‬הפוליפפטיד צריך להתקפל בזמן‬
‫ולאחר הסינתזה הם מקבלים את הקונפורמציה הנאיבית שלהם‪ .‬המבנים של החלבונים התפתחו כדי לתפקד‬
‫בסביבות תאיות מסוימות‪ .‬תנאים שונים מאלו שבתא יכולים לגרום לשינויים במבנה החלבון‪ .‬אובדן המבנה‬
‫התלת‪-‬מימדי אשר מספיק כדי לגרום לחוסר תפקוד‪ ,‬נקרא ‪ .Denaturation‬המצב שעבר דנטורציה אינו בהכרח‬
‫פירוק גמור של מבנה החלבון ואקראיות של קונפורמציה‪ .‬תחת רוב התנאים‪ ,‬החלבונים שעברו דנטורציה קיימים‬
‫בסט של מצבים מקופלים חלקית‪.‬‬
 ‫‪Proteins‬‬
‫רוב החלבונים יכולים לעבור דנטורציה לאחר שמחממים אותם‪ ,‬דבר אשר משפיע על הקשרים החלשים בחלבון‬
‫(במיוחד קשרי המימן)‪ .‬אם מעלים את הטמפרטורה באיטיות‪ ,‬הקונפורמציה של החלבון נשארת שלמה עד שיש‬
‫אובדן פתאומי במבנה ותפקוד בטווח צר מאוד של טמפרטורה‪ .‬השינוי הפתאומי מצביע על כך שהפרישה של‬
‫החלבון היא תהליך קואפרטיבי ‪ -‬אובדן המבנה בחלק אחד של החלבון גורם לחוסר יציבות בחלקים אחרים‪.‬‬
‫ההשפעות של חום על החלבונים אינו ניתן לחיזוי בקלות‪ .‬החלבונים אשר סובלים חום השכיחים ב‪-‬‬
‫‪ ,Thermophilic Bacteria‬התפתחו כדי לתפקד בטמפרטורה גבוהה של מעיינות חמים (‪ .)℃100‬המבנים של‬
‫חלבונים אלו שונים רק במעט מאלו של חלבונים הומולוגיים אצל נגיד אי‪ .‬קולי‪.‬‬
‫החלבונים יכולים גם לעבור דנטורציה ב‪ pH-‬קיצוניים‪ ,‬על ידי ממסים אורגניים (כמו אלכוהול או אצטון)‪ ,‬כל ידי‬
‫תמיסות מסויימות (כמו אוריאה) או על ידי דטרגנט‪ .‬כל אחד מהם גורם להשפעה קלה במובן שקשרים קוולנטים‬
‫השרשרת הפוליפפטידית אינם מתפרקים‪ .‬ממסים אורגניים‪ ,‬אוריאה ודטרגנטים פועלים בעיקר על אינטראקציות‬
‫הידרופוביות אשר יוצרות את הליבה היציבה של חלבונים גלובאולריים ; ‪ pH‬קיצוני משנה את המטען נטו של‬
‫החלבון‪ ,‬דבר הגורם להפרעה אלקטרוסטטית והפרעה של חלק מקשרי המימן‪ .‬המבנים שעברו דנטורציה על ידי‬
‫חומרים אלו‪ ,‬לא בהכרח נשארו אותו הדבר‪.‬‬

‫‪Renaturation‬‬
‫המבנה השלישוני של החלבון הגולארי נקבע על ידי רצף חומצות‬
‫האמינו‪ .‬ההוכחה הטובה ביותר מגיעה מניסויים שהראו כי‬
‫הדנטורציה בחלק מהחלבונים היא הפיכה‪ .‬חלבונים גלובולאריים‬
‫מסויימים שעוברים דנטורציה על ידי החום או ‪ pH‬קיצוני יחזרו‬
‫למבנה הנאיבי ולפעילות הביולוגית אם יחזירו להם את התנאים‬
‫שבהם הקונפורמציה הנאיבית יציבה‪ .‬תהליך זה נקרא‬
‫‪ .Renaturation‬הדוגמא הקלאסית היא החלבון ‪.Ribonuclease A‬‬
‫בניסוי שבוצע בשנות ה‪ ,50-‬הריבונוקלאז ‪ A‬עבר דנטורציה מלאה‬
‫בתמיסה של חומצה אורית מרוכזת בנוכחות גורם מחזר‪ .‬הגורם המחזר חותך את ארבעת הקשרים הדיסולפידים‬
‫ויוצר שמונה חומצות אמיניות מסוג ציסטאין והחומצה האורית מפריעה ליציבות של הקשרים ההידרופוביים ולכן‬
‫מוציאה את הפוליפפטיד מהקונפורמציה המקופלת שלו‪ .‬דנטורציה של החלבון מלווה באובדן מלא של יכולת‬
‫התפקוד‪ .‬כאשר מרחיקים את החומצה האורית והגורם המחזר‪ ,‬החלבון שעבר דנטורציה מתקפל חזרה למבנה‬
‫השלישוני ומחזיר לו את יכולת התפקוד‪ .‬הקיפול חזרה של הריבונוקלאז כה מדוייק שארבעת הקשרים‬
‫הדיסולפטים נוצרים בדיוק באותם המקומות (מולקולות הציסטאין יכולות להיקשר בצורה אקראית ליצירת‬
‫ארבעת הקשרים הדיסולפיטים ב‪ 105-‬דרכים שונות)‪.‬‬

‫‪Ligand Bonding‬‬
‫החלבונים הם גמישים‪ .‬שינויים בקונפורמציות יכולים להיות קלות והן משקפות את הוויברציות המולקולריות‬
‫ותנועות קטנות של חומצות האמינו בחלבון‪ .‬חלבון שרוטט בצורה כזו "נושם"‪ .‬שינויים בקונפורמציה יכול להיות‬
‫גם דרמטי‪ ,‬עם מקטעים שלמים בחלבון הנעים‪ .‬שינויים בקונפורמציות הם הכרחיים לתפקוד החלבון‪.‬‬
‫התפקוד של חלבונים רבים מערב קשירה הפיכה של מולקולות‬
‫אחרות‪ .‬מולקולה אשר נקשרת בקשרים חלשים (אינטרקציות לא‬
‫קוולנטיות) בצורה הפיכה על ידי חלבון נקראת ‪ .Ligand‬ליגנד יכול‬
 ‫‪Proteins‬‬
‫להיות כל סוג של מולקולה‪ ,‬כולל חלבון אחר‪ .‬האופי הזמני של האינטראקציה בין החלבון לליגנד הוא הכרחי‬
‫לחיים ומאפשר לאורגניזם להגיב במהירות ובצורה הפיכה לשינויים הסביבתיים והמטבוליים‪ .‬ליגנד נקשר באתר‬
‫בחלבון הנקרא ‪ , Binding Site‬אשר משלים לליגנד מבחינת הצורה‪ ,‬הגודל‪ ,‬המטען והאופי ההידרופילי או‬
‫ההידרופובי‪ .‬יתרה מכך‪ ,‬האינטרקציה היא ספציפית ‪ :‬החלבון יכול לברור מבין אלפי מולקולות שונות בסביבה‬
‫ולהיקשר בצורה סלקטיבית לאחת או כמה בודדות‪ .‬לחלבון נתון יכולים להיות אתרי קשירה נפרדים לכמה‬
‫ליגנדים שונים‪ .‬אינטראקציות ספציפיות אלו הכרחיות לרמה גבוהה של סדר במערכת החיים‪ .‬חלק מהחלבונים‬
‫זקוקים לעזרה לשם ביצוע התפקיד שלהם‪ Co-Factor .‬הוא תרכובת כימית לא חלבונית קטנה אשר נקשרת‬
‫לחלבון‪ .‬קו‪-‬פקטורים יכולים להיות אורגניים (כמו וויטמינים) או לא אורגניים (כמו נחושת‪ .)...‬קו‪-‬פקטור אשר‬
‫קשור בקשר קוולנטי הדוק לחלבון נקרא ‪ Prosthetic Group. Effector / Modulator‬הוא מולקולה קטנה‬
‫הנקשרת לחלבון ומבקרת אחר הקשירה של הליגנד באתר הקשירה (מקטינה או מגדילה את האפיניות של הליגנד‬
‫לאתר הקשירה)‪ .‬ה קשירה של הליגנד לחלבון אינה פשוטה‪ .‬האינטראקציה מושפעת מהמבנה של החלבון ובד"כ‬
‫קֹואֹוֶּפרטִיבִיּות ‪ -‬היכולת‬
‫ָ‬ ‫מלווה בשינויי קונפורמציות ‪ .‬כאשר ישנם חלבונים עם כמה תת‪-‬יחידות‪ ,‬יכולה להתקיים‬
‫של חלבונים לשנות את האפיניות שלהם ליגנד עקב קישור לליגנד קודם‪.‬‬
‫תיאור כללי של הקשירה ההפיכה של חלבון (‪ )P‬לליגנד (‪ )L‬מתואר בעזרת ביטוי שיווי משקל פשוט‪:‬‬
‫‪P+ L ⇄ PL‬‬

‫התגובה מאופיינת על ידי קבוע שיווי המשקל ‪:Ka‬‬

‫‪[ PL] k 1‬‬
‫=‪Ka‬‬ ‫=‬
‫‪[ P ] [ L] k 2‬‬
‫כאשר‪ k1 ,‬ו‪ k2-‬הם קצבי המהירות‪ Ka .‬הוא ‪ Association Constant‬המתאר את שיווי המשקל בין הקומפלקס‬
‫ומרכיביו הלא‪-‬קשורים‪ .‬קבוע הקישור מודד את האפיניות של הליגנד לחלבון ; ככל שערך ‪ Ka‬גבוה יותר כך‬
‫האפיניות של הליגנד לחלבון גבוהה יותר‪ .‬קבוע שיווי המשקל ‪ Ka‬שווה ליחס בין קצב הקשירה (קדימה) וקצב‬
‫הפירוק (אחורה) אשר יוצרים את קומפלקס ה‪ .PL -‬אבל זה יותר שכיח להשתמש ב‪ Kd-‬שהוא ה‪Dissociation-‬‬
‫‪ Constant‬שבו‪:‬‬
‫‪[ P ] [ L] k 2‬‬ ‫‪1‬‬
‫=‪Kd‬‬ ‫=‬ ‫=‬
‫]‪[PL‬‬ ‫‪k1‬‬ ‫‪Ka‬‬

‫את הערך של ‪ Ka‬אפשר לקבוע על פי שרטוט של ‪ θ‬כנגד הריכוז של הליגנד החופשי [‪:]L‬‬

‫‪Key & Lock‬‬

‫מודל מנעול ומפתח הוצע בשנת ‪ .1894‬המודל‬
‫מתאר את האינטראקציה בין ליגנד לחלבון‪ .‬על פי‬
‫המודל‪ ,‬גם בטרם קישור הליגנד לחלבון‪ ,‬האתר‬
 ‫‪Proteins‬‬
‫הפעיל של החלבון הוא בעל מבנה ספציפי קומפלמנטרי‪ ,‬הן מבחינה מבנית והן מבחינה כימית‪ ,‬לליגנד (כשם‬
‫שמנעול מתאים למפתח)‪ .‬כלומר‪ ,‬ההתאמה בין המבנים קיימת כבר לפני הקישור‪.‬‬

‫‪Induced Fit‬‬
‫ב‪ 1958-‬הוצע מודל ההתאמה המושרית‪ .‬כיוון שהחלבונים גמישים‪ ,‬האתר‬
‫הפעיל משנה צורה כל הזמן בעת הקשר עם הליגנד‪ .‬כתוצאה מכך‪ ,‬הליגנד אינו‬
‫פשוט נקשר לאתר הפעולה‪ .‬חומצות האמינו מהשרשרות הצדדית מתחברות‬
‫ומעצבות את אתר הפעולה לצורה מדויקת המאפשרת לחלבון לתפקד‪ .‬השינוי‬
‫יכול להתרחש גם בליגנד וגם בחלבון‪.‬‬

‫‪Allostery‬‬
‫חלבון אלוסטרי הוא חלבון שבעת קשירת ליגנד לאתר אחד משפיע על הקשירה‬
‫של אתר אחר באותו החלבון‪.‬‬
‫הליגנד יכול לעכב את פעילות החלבון מוגדרת כ‪-‬‬
‫‪ ,Negative Effectors‬בעוד שאם הליגנד יגדיל את‬
‫פעילות החלבון‪ ,‬מוגדרת כ‪.Positive Effectors-‬‬
‫החלבונים האלוסטריים בד"כ מורכבים מכמה תת‪-‬יחידות‪.‬‬
‫כשהליגנד עצמו משמש כאפקטור‪ ,‬ההשפעה מוגדרת כ‪-‬‬
‫‪ .Homotropic Effect‬כשהליגנד אינו משמש כאפקטור‪,‬‬
‫ההשפעה מוגדרת כ‪.Heterotopic Effect-‬‬

‫‪ PFK‬אשר נקרא ה"קוצב" של הגליקוליזה‪ .‬האנזים מזרז‬

‫את השלב השלישי של הגליקוליזה‪ :‬הוספת קבוצת פוספט‬
‫למולקולה פרוקטוז‪-6-‬פוספט ליצירת המולקולה פרוקטוז‬
‫‪ 1,6‬ביספוספט‪ .‬כאשר יש רמה גבוהה של ‪ ATP‬בתא‪,‬‬
‫אנזים ה‪ PFK-‬מעוכב אלוסטרית‪ .‬ה‪ ATP-‬נקשר לאתר‬
‫האלוסטרי וגורם לשינוי בצורה התלת‪-‬מימדית‪ .‬שינוי זה‬
‫גורם לירידה באפיניות של ה‪ F6P-‬וה‪ ATP-‬באתר הפעיל‬
‫והאנזים מפסיק לפעול‪ .‬זה גורם לגליקוליזה להפסיק‬
‫כאשר רמות ה‪ ATP-‬גבוהות ובכך לשמר את רמות‬
‫הגלוקוז‪.‬‬

‫‪Proteins In Immune System‬‬

‫רוב האינטרקציות של החלבון‪-‬ליגנד אינן מערבות קבוצה פרוסטתית‪ .‬במקום זאת‪ ,‬אתר הקשירה עבור ליגנד הוא‬
‫לרוב דומה יותר לאתר הקשירה של המוגלובין עבור ‪ - BPG‬כיס שבו החלבון מרופד בחומצות אמינות המסודרות‬
‫כדי שהקשירה תיהיה ספציפית מאוד‪.‬‬
‫לחוליתניים יש מערכת חיסונית שיכולה להבחין בין "עצמי" ו"לא‪-‬עצמי" ולהרוס את מה שזוהה כ"לא‪-‬עצמי"‪.‬‬
‫בצורה זו‪ ,‬המערכת החיסונית מחסלת נגיפים‪ ,‬חיידקים ופתוגנים אחרים המהווים איום על האורגניזם‪ .‬ברמה‬
‫הפיזיולוגית‪ ,‬התגובה החיסונית היא סט אינטרקציות בין סוגי חלבונים‪ ,‬מולקולות ותאים שונים‪ .‬התגובה החיסונית‬
‫מראה איך רגישות וספציפיות של מערכת בנויה על קשירה הפיכה של ליגנדים לחלבונים‪.‬‬
 ‫‪Proteins‬‬
‫התגובה החיסונית מורכבת משתי זרועות הכוללת הן מרכיבים בלתי‪-‬ספציפיים ממערכת החיסון המולדת והן‬
‫מרכיבים ספציפיים ממערכת החיסון הנרכשת‪ .‬שתי הזרועות פועלות בשיתוף פעולה ובוויסות הדדי‪:‬‬
‫‪ Humoral Immune System ‬הזרוע ההומוראלית מקנה הגנה בעיקר מפני מיקרואורגניזמים‬ ‫‪‬‬
‫ופתוגנים חוץ‪-‬תאיים‪ ,‬אשר גדלים ומתרבים מחוץ לתאי המאכסן‪ ,‬בנוזלי הגוף‪ .‬מרכיבה העיקרי הוא‬
‫הנוגדנים ‪ -‬חלבונים המופרשים על ידי תאי הפלזמה‪ ,‬שמוצאם בהתמיינות לימפוציטים מסוג ‪ .B‬הנוגדנים‬
‫מזהים חלבונים ספציפיים על גבי אנטיגן‪ ,‬נקשרים אליהם ומסייעים בנטרול וסילוק האנטיגן‪.‬‬
‫‪ Cellular Immune System ‬הזרוע התאית מספקת הגנה בעיקר מפני מיקרואורגניזמים ופתוגנים‬ ‫‪‬‬
‫תוך‪-‬תאיים‪ ,‬אשר פולשים לתוך תאי המאכסן ומתרבים בתוכם‪ .‬כמו כן היא פועלת לחיסול תאים סרטניים‬
‫ותאים שמקורם ברקמת שתל זרה‪ .‬תפקיד מרכזי נוסף של הזרוע התאית הוא להפעיל ולווסת את התגובה‬
‫ההומוראלית‪ ,‬ובפרט לשפעל לימפוציטים מסוג ‪ B‬שבאו במגע עם אנטיגן‪ ,‬ולגרום להם להתחלק ולהתמיין‬
‫לתאי פלזמה מפרישי נוגדנים אשר מתאימים באופן ספציפי לאנטיגן זה‪ .‬הזרוע התאית כוללת לימפוציטים‬
‫מסוג ‪( T‬כמו ‪ TH‬ו‪ ,)TC-‬תאי הרג ותאים בולעניים (כמו מאקרופאג'ים)‪.‬‬
‫אחד המרכיבים החשובים ביותר של המערכת החיסונית המולדת הוא המקרופאג'ים‪.‬‬
‫אלה תאים שנמצאים בכל רקמה‪ .‬המקרופאגים ממלאים תפקיד חשוב בתגובה‬
‫החיסונית הראשונית והם חלק מ"קו ההגנה הראשון" של הגוף‪ .‬בזמן דלקת שנוצרה‬
‫מהתקפת חיידקים‪ ,‬למשל‪ ,‬הם מסוגלים לבלוע ולעכל את החיידקים הפולשים ולאחר‬
‫מכן להציגם על פני הממברנה (לשם איתות לתאים אחרים)‪ .‬פעולתם של‬
‫המקרופאגים חשובה מאוד לתגובה החיסונית‪ ,‬וכאשר הם אינם מתפקדים היטב הגוף‬
‫חשוף לזיהומים שבד"כ מנוטרלים הרבה לפני שהספיקו לחולל מחלה‪ .‬כיצד מעכלים המקרופאג'ים? הם עושים‬
‫זאת ע"י יצירת מי חמצן‪ ,‬שמתחברים לכלור ויוצרים חומצה היפוכלורית שמשמידה את הפולש‪.‬‬
‫‪ Antigen ‬אנטיגן היא מולקולה המעוררת תגובה חיסונית‪ .‬במקור נבע השם מהמחשבה שאנטיגן מעורר‬ ‫‪‬‬
‫יצירה של נוגדנים (‪ .)Antibody + Generate‬ניתן לחלק את האנטיגנים לשני סוגים‪ :‬ישנם אנטיגנים‬
‫המתרבים ומצויים בנוזלי הגוף (כמו חיידקים הגורמים לדלקת ריאות) וישנם אנטיגנים המתרבים ומצויים‬
‫בתאי הגוף (כמו‪ ‬נגיפים הגורמים לשפעת)‪.‬‬
‫‪ Immunoglobulins (Antibodies) ‬נוגדן הוא חלבון הנוצר בתגובה לפלישת אנטיגן ומתקשר אתו‬ ‫‪‬‬
‫באופן ספציפי‪ .‬מולקולת נוגדן כוללת ארבע‬
‫שרשרות פוליפפטידיות‪ :‬שתי שרשראות‬
‫ארוכות המכונות‪ ‬שרשרות כבדות ושתי‬
‫שרשראות קצרות המכונות שרשרות קלות‪.‬‬
‫השרשרות האלה קשורות בקשרים‬
‫די‪-‬סולפידיים‪ .‬לכל מולקולת נוגדן יש שני‬
‫אתרי קישור לאנטיגן‪ ,‬המצויים בקצה (בין‬
‫השרשרת הכבדה והשרשרת הקלה)‪.‬‬
‫מולקולת הנוגדן מכילה שני אזורים‪ :‬אזור משתנה (רצף חומצות אמיניות שונה‪ ,‬דבר המקנה את‬
‫הספציפיות) ואזור קבוע (רצף חומצות‪ ‬אמיניות זהה)‪ .‬אפיטופ הוא רצף חלבוני קטן שנמצא על פני השטח‬
‫של האנטיגן המזוהה על ידי נוגדנים וגורם לתגובה החיסונית‪ .‬אנטיגן יכול להכיל מספר רב של אפיטופים‪.‬‬
‫כנגד כל אנטיגן נוצרים הרבה נוגדנים שונים שמכירים אפיטופים שונים של האנטיגן‪ .‬קישור אנטיגן‬
‫לנוגדן גורם לשינויים מבניים באתר הקישור של הנוגדן אשר משפרים את הקישור (‪.)Induced Fit‬‬
‫‪ELISA‬‬
 ‫‪Proteins‬‬
‫‪ Enzyme-Linked Immunosorbent Assay‬היא שיטה ביוכימית לגילוי נוכחות חלבונים או אנטיגן בדגימה‬
‫באופן בסיסי הבדיקה מתבצעת על מצע קשיח‪ ,‬בדרך‪-‬כלל פלסטיק‪ ,‬אליו נספחים אנטיגנים (בד"כ חלבונים)‪.‬‬
‫לאחר מכן נעשה שימוש בשני נוגדנים לפחות‪ :‬נוגדן ראשון‪ ,‬הספציפי לאנטיגן מסוים ונוגדן שני‪ ,‬הנקשר לנוגדן‬
‫הראשון ומוצמד לאנזים‪ .‬כאשר סובסטרט בא במגע עם האנזים‪ ,‬מתרחשת תגובה כימית והוא משנה את צבעו וכך‬
‫נותן אינדיקציה לנוכחות האנטיגן‪.‬‬

‫‪Oxygen Binding‬‬
‫חמצן אינו מסיס בתמיסות מימיות ואינו יכול לעבור לרקמות בכמות מספקת אם הוא פשוט מתמוסס בדם‪.‬‬
‫הדיפוזיה של החמצן אינה אפקטיבית למרחקים גדולים‪ .‬האבולוציה של בעלי חיים גדולים מרובים תאיים תלויה‬
‫באבולוציה של חלבונים אשר יוכלו לאגור ולהשיא את החמצן‪ .‬אבל‪ ,‬אף אחת מחומצות האמינו שבונות את‬
‫החלבונים אינן מתאימות לקשירה הפיכה של מולקולות החמצן‪ .‬תפקיד זה ממולא על ידי מתכות שונות (כמו ברזל‬
‫ונחושת) בעלות נטייה לקשירת חמצן‪ .‬אבל‪ ,‬חמצן חופשי מעודד יצירה של רדיקלים חופשיים‪ .‬לכן‪ ,‬הברזל‬
‫המשמש את התאים מבודד ופחות ריאקטיבי‪ .‬באורגניזמים מרובי התאים ‪ -‬במיוחד אלו עם הברזל‪ ,‬עם היכולת‬
‫שלו לנשיאת חמצן‪ ,‬צריך לעבור מרחקים ארוכים כאשר הוא משולב בחלבון בתוך קבוצה פרוסתטית הנקראת‬
‫‪ .Heme‬ההאם מורכבת ממבנה טבעתי אורגני (‪ ,)Protoporphyrin‬אשר אליה קשור אטום ברזל במצב ‪.+Fe2‬‬
‫אטום הברזל הוא בעל שישה קשרים‪ ,‬ארבעה מהם קשורים לאטומי החנקן אשר מרכיבים את המערכת הטבעתית‬
‫ושני קשרים אנכיים לטבעת‪ .‬אטומי החנקן מסייעים במניעת הפיכת‬
‫הברזל בקבוצת ההאם למצב ‪ .+Fe3‬ברזל בצורה זו אינו קושר‬
‫חמצן‪ ,‬בעוד ברזל במצב ‪ +Fe2‬קושר חמצן‪ .‬הגישה לשני הקשרים‬
‫האנכיים מוגבלת‪ .‬קשר אחד קשור לחנקן של חומצת היסטידין‬
‫והקשר השני נקשר לחמצן‪ .‬כאשר חמצן נקשר‪ ,‬התכונות של הברזל‬
‫בהאם משתנות ; זה מסביר את השינוי בצבע של הדם כאשר הוא‬
‫עשיר בחמצן לעומת צבעו כאשר הוא דל בחמצן‪.‬‬

‫‪Myoglobin‬‬
‫מיוגלובין הוא חלבון פשוט הקושר חמצן כמעט בכל היונקים‪ ,‬בעיקר ברקמת השריר‪ .‬כחלבון נושא‪ ,‬הוא מסייע‬
‫לדיפוזיה של חמצן לשריר‪ .‬מיוגלובין שכיח בימיוחד בשרירים של יונקים צוללים כמו לוויתנים ודולפינים‪ ,‬כאשר‬
‫יש לו גם תפקיד של אגירת חמצן לשהיות ממושכות מתחת למים‪ .‬מיוגלובין מורכב מפוליפפטיד בודד הבנוי מ‪-‬‬
‫‪ 153‬חומצות אמינו ומולקולה אחת של האם‪ .‬הוא שייך ל חלבונים הגלובולאריים הפוליפפטיד מורכב משמונה‬
‫מקטעים של סלילי ‪ α‬המהווים כ‪ 75%-‬מהרכב החלבון ומחוברים על ידי רצועות‪ .‬החלק הפנימי מורכב כמעט‬
‫לגמרי מחומצות אמינו לא פולריות (לאוצין‪ ,‬ולנין‪ ,‬מתידין‪ ,‬פניל‪-‬אלנין) פרט לשני שיירים פולריים של היסטידין‬
‫שאחראים לקישור קבוצת ההאם‪.‬‬
‫כאשר יון ה‪ +Fe2-‬במיוגלובין ללא חמצן הוא גדול‬
‫מידי להתאים ל"חור" במרכז של הטבעת‪ .‬כאשר‬
‫החמצן נקשר‪ ,‬הברזל הופך ליון של ‪ ,+Fe3‬אשר קטן‬
‫יותר‪ ,‬דבר המאפשר לברזל לנוע חזרה לתוך המישור‬
‫של המבנה הטבעתי‪.‬‬
‫הקשירה של החמצן למיוגלובין היא בעלת אותן‬
‫נוסחאות‪ ,‬אבל בגלל שחמצן הוא גז‪ ,‬צריך לעשות התאמות למשוואות לשם הנוחות ‪ -‬כלומר‪ ,‬בנוסחאות נחליף את‬
 ‫‪Proteins‬‬
‫הריכוז בלחץ חלקי של חמצן (‪ ) pO2‬בפאזת גז‪ ,‬בגלל שזה קל יותר למדוד ריכוז של חמצן מומס בתמיסה‪ .‬הריכוז‬
‫של חומר נדיף בתמיסה תמיד פרופורציונלי ללחץ החלקי של הגז ולכן‪:‬‬
‫‪Mb+ O2 ⇌ Mb O2‬‬

‫‪[ Mb ] × pO 2‬‬
‫=‪K eq =P50‬‬
‫] ‪[Mb O2‬‬

‫הגרף מתאר את הריווי חמצן של החלבון ביחס ללחץ החלקי של‬

‫חמצן בסביבה‪ .‬המיוגלובין מראה עקומה רגיל ‪ -‬עם העלייה בריכוז‬
‫החמצן‪ ,‬המיוגלובין הופך לרווי יותר במהירות עד שמגיע לפלאטו‪.‬‬
‫צורת גרף זו מצביעה על כך שלמיוגלובין יש אפיניות גבוהה‬
‫לחמצן‪ ,‬כלומר החמצן נקשר בחוזקה ואינו משתחרר בקלות‪.‬‬
‫בהתבסס על העקומה‪ ,‬אפשר לראות כי נדרש לחץ חלקי של ‪ 2‬מ"מ‬
‫כספית כדי שהמיוגלובין יהיה בריווי של ‪ 50%‬עם חמצן‪ .‬לכן‪,‬‬
‫מיוגלובין לא יכול להיות נשא החמצן לריאות‪.‬‬

‫‪Hemoglobin‬‬
‫כמעט כל החמצן הנישא בדם קשור להמוגלובין אשר נמצא תאי דם אדומים‪ .‬ההמוגלובין הוא חלבון המורכב‬
‫מארבע יחידות המכילות ארבע קבוצות האם‪ .‬ההמוגלובין של המבוגר מכיל שני סוגים של חלבונים גולבינים‪:‬‬
‫שתי שרשראות ‪( α‬כל אחת מורכבת מ‪ 141-‬חומצות אמינו) ושתי שרשראות ‪( β‬כל אחת מורכבת מ‪ 146-‬חומצות‬
‫אמינו)‪ .‬המבנה של ההמוגלובין דומה מאוד למבנה של המיוגלובין‪ .‬המבנה של ארבע שרשראות פוליפפטידיות‬
‫מייצר אינטרקציות חזקות בין היחידות‪ .‬בין היחידות ישנן אינטרקציות הידרופוביות‪ ,‬אך ישנם גם קשרי מימן‬
‫ומספר גשרי מלח‪.‬‬
‫להמוגלובין ישנם שני קונפורמציות עיקריות ‪ R(elaxed) State -‬ו‪ .T(ense)-State-‬למרות שהחמצן יכול‬
‫להיקשר בשתי הצורות‪ ,‬יש לו אפיניות גבוהה יותר לחמצן ב‪ .R State -‬קשירת החמצן מייצבת את ה‪.R State-‬‬
‫אך‪ ,‬כאשר אין חמצן‪ T State ,‬הוא הקונפורמציה‬
‫הדומיננטית (‪ .)De-Oxyhemoglobin‬מצב ‪T‬‬
‫מוגדר כך כי הוא מיוצב על ידי מספר גדול יותר של‬
‫זוגות יונים‪ .‬הקשירה של החמצן לתת‪-‬יחידות במצב‬
‫זה מעוררת שינוי קונפורמציה ל‪.R State-‬‬
‫כשהחלבון עובר ממצב למצב‪ ,‬מבני התת‪-‬יחידות‬
‫משתנים מעט‪ ,‬אך זוגות תתי‪-‬יחידות ‪ αβ‬נעים בצורה‬
‫כזו שהוא מקטינים את הכיס בין תת‪-‬יחידות ‪.β‬‬
‫בתהליך זה‪ ,‬חלק מזוגות היונים אשר מייצבים את ‪T State‬‬
‫נשברים ונוצרים חדשים במקומם‪ .‬המעבר מ‪ T State-‬ל‪R-‬‬
‫‪ State‬מעורר על ידי שינויים בחומצות אמינו מסויימות אשר‬
‫נמצאות בסביבת קבוצת ההאם‪ .‬ב‪ ,T State-‬הטבעת מעט‬
 ‫‪Proteins‬‬
‫מכווצת‪ ,‬דבר הגורם לקבוצת ההאם להזדקר לכיוון חומצת האמינו ההיסטינית‪ .‬הקשירה של החמצן מיישרת את‬
‫הטבעת‪ ,‬דבר המזיז את חומצת האמינו ההיסטינית‪.‬‬
‫ההמוגלובין צריך להיקשר בצורה יעילה בריאות (שם הלחץ החלקי גבוה ‪ )kPa 13 -‬ולשחרר את החמצן‬
‫ברקמות (שם הלחץ החלקי נמוך ‪ .)kPa 4 -‬חלבון אשר קשור לחמצן באפיניות גבוהה‪ ,‬יקשר בצורה יעילה‬
‫לריאות אבל לא ישתחרר ברקמות‪ .‬אם החלבון קושר את החמצן עם אפיניות נמוכה מספיק כדי לשחרר אותו‬
‫ברקמות‪ ,‬הוא לא יקשור מספיק חמצן בריאות‪ .‬ההמוגלובין פותר את הבעיה הזו בעזרת מעבר ממצב של אפיניות‬
‫נמוכה (‪ )T State‬למצב של אפיניות גבוהה (‪ )R State‬עם הקשירה למולקולות החמצן‪ .‬לכן עקומת הקשירה של‬
‫ההמוגלובין היא בצורת ‪ . S‬חלבון המורכב מיחידה אחת עם אתר קשיאה אחד אינו יכול ליצור עקומה כזו ‪ -‬אפילו‬
‫אם הקשירה גורמת לשינוי קונפורמטיבי ‪ -‬בגלל שכל מולקולת ליגנד אשר נקשרת אינה יכולה להשפיע על‬
‫קשירת ליגנד אחר‪ .‬בניגוד לכך‪ ,‬הקשירה של החמצן בתת‪-‬יחידה אינדיבידואלית של המוגלובין יכולה לשנות את‬
‫האפיניות לחמצן בתת‪-‬יחידות הסמוכות‪.‬‬
‫המולקולה הראשונה של החמצן שמגיבה עם‬
‫דאוקסי‪-‬המוגלובין נקשרת בצורה חלשה‪ ,‬בגלל שהיא‬
‫נקשרת לתת‪-‬יחידה ב‪ .T State-‬אבל‪ ,‬הקשירה שלה‬
‫מובילה לשינוי בקונפורמציה הנגרמת לשאר התת‪-‬יחידות‪,‬‬
‫דבר המקל על קשירה מולקולות חמצן נוספות‪ .‬המעבר מ‪-‬‬
‫‪ T State‬ל‪ R State-‬מתרחשת בקלות יותר ביחידה‬
‫השנייה‪ ,‬ברגע שמולקולת חמצן נקשרה לתת‪-‬יחידה‬
‫הראשונה‪ .‬מולקולת החמצן הרביעית הנקשרת בתת‪-‬יחידה‬
‫שכבר נמצאת ב‪ R State-‬ולכן הקשירה היא באפיניות‬
‫גבוהה יותר מאשר המולקולה הראשונה‪.‬‬

‫‪Fetal Hemoglobin‬‬
‫המוגלובין ‪ F‬נמצא בכדוריות דם אדומות של העובר ומוערבות בהעברת חמצן מזרם הדם של האם לאיברים‬
‫והרקמות של העובר‪ .‬ההמוגלובין הזה נוצר בשבוע השישי להריון ורמותיו נשארות גבוהות גם אחרי הלידה (עד‬
‫גיל ‪ 2-4‬חודשים)‪ .‬בעובר רמות ההמוגלובין ‪ F‬הולכות ויורדות עד שהן מגיעות לרמות של מבוגר בשנה הראשונה‬
‫לחייו‪ .‬להמוגלובין ‪ , F‬כמו זה של מבוגרים מורכב מארבע שרשראות פוליפפטידיות‪ ,‬כאשר ישנן שתי שרשראות‬
‫‪ α‬ושתי שרשראות ‪ .γ‬כל תת‪-‬יחידה מכיל קבוצת האם עם אלמנט של ברזל‪.‬‬
‫להמוגלובין העוברי יש אפיניות גבוהה יותר לחמצן‪ ,‬דבר המבטיח העברת חמצן‬
‫מדם האם לעובר דרך השליה‪ .‬הלחץ החלקי של החמצן ברקמות העובר נמוך‬
‫מאוד בגלל קצב המטבוליזם המהיר‪ .‬למרות שהאפיניות של ההמוגלובין העוברי‬
‫גבוהה יותר בגלל שהלחץ החלקי של החמצן ברקמות העובר נמוך מאוד‪,‬‬
‫מתאפשר שחרור החמצן‪.‬‬

‫‪Factors Affecting on Oxygen Binding‬‬

‫בנוסף לנשיאת החמצן בדרוש לתאים מהריאות‪ ,‬ההמוגלובין נושא עוד שני‬
‫תוצרים של הנשימה התאית ‪ +H -‬ו‪ CO2-‬מהרקמות לריאות ולכליות‪ ,‬שם הם מופרשים‪ .‬הפד"ח עובר הידרציה‬
‫ליצירת ביקרבונט‪:‬‬
‫¿¿‪−‬‬
‫‪+¿+HCO 3‬‬ ‫¿‬
‫‪CO 2+ H 2 O ⇌ H‬‬
 ‫‪Proteins‬‬
‫פד"ח אינו מסיס כל כך בתמיסה ובועות של פד"ח יווצרו ברקמות ובדם אם הוא לא יומר לביקרבונט‪ .‬התגובה‬
‫גורמת לעלייה בריכוז ה‪( +H-‬ירידה ב‪ )pH-‬ברקמות‪ .‬הקשירה של החמצן על ידי ההמוגלובין מושפעת משמעותית‬
‫מה‪ pH-‬וריכוז ה‪ , CO2-‬כך שההמרה של הפד"ח לביקרבונט בעלת חשיבות לרגולציה של קשירת החמצן‬
‫ושחרורו בדם‪ .‬ב‪ pH-‬נמוך יחסית וריכוז גבוה יחסית של ‪ CO2‬ברקמות הפריפריאליות‪ ,‬האפיניות של ההמוגלובין‬
‫לחמצן יורדת עם הקשירה של ‪ +H‬ו‪ CO2-‬והשחרור של החמצן ברקמות‪ .‬בניגוד לכך‪ ,‬בנימים של הראות‪ ,‬כאשר‬
‫ה‪CO2 -‬מופרש ורמת ה‪ pH-‬עולה (ירידה ברמות ה‪ ,)+H-‬האפיניות של ההמוגלובין לחמצן עולה והוא קושר יותר‬
‫חמצן להעברתו לרקמות הפריפריאליות‪ .‬ההשפעה של ריכוז ה‪ +H-‬ו‪ CO2-‬על הקשירה והשחרור של החמצן על‬
‫ידי ההמוגלובין נקרא ‪.Bohr Effect‬‬
‫החמצן ויוני ‪ +H‬קשורים באתרים שונים בהמוגלובין‪ .‬החמצן קשור לאטומי הברזל של ההאם‪ ,‬בעוד ש‪ +H -‬נקשר‬
‫לחומצות האמינו בחלבון‪ .‬תרומה עיקרית לאפקט בוהר נעשית על ידי ‪ His146‬של תת יחידה ‪ .β‬כאשר הוא מקבל‬
‫פרוטון‪ ,‬השייר יוצר קשר יוני עם ‪ Asp94‬אשר מסייעת בייצוב הדאוקסי‪-‬המוגלובין ב‪ .T State-‬הקשר היוני‬
‫מייצב את חומצת האמינו ההיסטינית עם הפרוטון‪ ,‬דבר אשר גורם ל‪ pKa-‬גבוה‪ .‬ה‪ pKa-‬יורד לתקין ב‪R State-‬‬
‫בגלל שקשר יוני אינו יכול להיווצר‪ .‬עם העלייה ברמות ‪ ,+H‬החומצה האמינית ההיסטינית משחררת חמצן בגלל‬
‫שהיא מעדיפה לחזור ל‪.T State-‬‬
‫ההמוגלובין קושר גם ‪ CO2‬בצורה הפיכה לחמצן‪ .‬ה‪CO2 -‬‬
‫נקשר כקבוצת קרבומט (‪ )NC=O-O‬לחומצת אמינו בקצה‬
‫השרשרת תוך יצירת קרבואמינו‪-‬המוגלובין‪ .‬התגובה מייצרת‬
‫‪ +H‬דבר אשר תורם לאפקט בוהר‪ .‬הקבוצה הקרבומטית גם‬
‫יוצרת גשרי מלח המסייעים בייצוב ‪ T State‬ומעודדת שחרור‬
‫חמצן‪ .‬כאשר הריכוז של הפד"ח גבוה‪ ,‬כמו ברקמות‬
‫הפריפריאליות‪ ,‬הוא נקשר להמוגלובין והאפיניות לחמצן יורדת‪,‬‬
‫דבר הגורם לשחרורו‪ .‬בניגוד לכך‪ ,‬כאשר ההמוגלובין מגיע‬
‫לריאות‪ ,‬הריכוז הגבוה של חמצן מעודד קשירה של חמצן‬
‫ושחרור של פד"ח‪.‬‬
‫פחמן חד‪-‬חמצני (‪ ) CO‬הוא גז חסר צבע וחסר ריח‪ .‬יש לו אפיניות גדולה פי ‪ 250‬להמוגלובין מזו של חמצן‪.‬‬
‫כתוצאה מכך‪ ,‬ל‪ CO-‬יכולות להיות השפעות טרגיות ומשמעותיות‪ .‬כאשר ‪ CO‬משתלב עם המוגלובין‪ ,‬הקומפלקס‬
‫מוגדר כקרבוקסי‪-‬המוגלובין (‪ .)COHb‬רמות ה‪ CO-‬באטמוספירה אינן מסוכנות (נעות מ‪ 0.05-‬חלקיקים למיליון‬
‫ועד ‪ 3-4‬חלקיקים למיליון)‪ .‬באינדיבידואל בריא‪ 1% ,‬מהמוגלובין או פחות מורכב לקומפלקס ‪ .COHb‬אבל‪,‬‬
‫הקישרה של ‪ CO‬להמוגלובין עושה יותר מפשוט מלמנוע קשירה של חמצן‪ .‬היא גם משפיעה על האפיניות של‬
‫החמצן בתת‪-‬יחידות של ההמוגלובין שנותר‪ .‬כאשר ‪ CO‬נקשר לתת יחידה אחת או יותר‪ ,‬האפיניות לחמצן עולה‬
‫משמעותית בשאר תת‪-‬היחידות‪ .‬לכן‪ ,‬ההמוגלובין עם שתי מולקולות ‪CO‬‬
‫קשורות יכול בצורה טובה לקשור חמצן בריאות‪ ,‬אבל הוא ישחרר מעט‬
‫מהן ברקמות‪ .‬מחסור בחמצן ברקמות הופך במהרה לחמור‪ .‬כדי להוסיף‬
‫לבעיה זו‪ ,‬ההשפעות של ‪ CO‬אינן מוגבלות לתפקוד ההמוגלובין ׁ(ה‪CO-‬‬
‫נקשר גם לחלבוני האם אחרים)‪.‬‬
‫‪ Biphosphoglycerate (BPG)-2,3‬קיים בריכוזים יחסית גבוהים בתאי‬
‫דם אדומים‪ .‬ה‪ BPG-‬נקשר באתר מרוחק מאתר הקשירה של החמצן והוא‬
‫מבקר את האפיניות של החמצן בהמוגלובין ביחס לחמצן בריאות‪BPG .‬‬
‫חשוב להסתגלות פיזיולוגית לרמות חמצן נמוכות בגובה רב‪ .‬עבור אדם‬
 ‫‪Proteins‬‬
‫בריא הנמצא בגובה פני הים‪ ,‬הקשירה של החמצן להמוגלובין מבוקרת כך שהחמצן המגיע לרקמות הוא כמעט‬
‫‪ 40%‬מהמקסימום‪ .‬נגיד כי אדם זה עובר לגובה של ‪ 4,500‬מור וכמות החמצן יחסית נמוכה‪ .‬כעת ההעברה של‬
‫החמצן לרקמות יורדת‪ .‬אבל‪ ,‬אחרי כמה שעות בגובה‪ ,‬ריכוז ה‪ BPG -‬בדם מתחיל לעלות‪ ,‬דבר המוביל לירידה‬
‫באפיניות של ההמוגלובין לחמצן‪ .‬התאמה זו ברמת ה‪ BPG-‬היא בעלת השפעה קלה בקשירת החמצן בריאות אבל‬
‫השפעה משמעותית על שחרור החמצן ברקמות‪ .‬המצב מתהפך כאשר האדם חוזר לפנים הים‪ .‬ריכוז ה‪ BPG-‬על‬
‫תאי הדם האדומים עולים גם אצל אדם שסובל מהיפוקסיה (ירידה בחמצון ברקמות בעקבות בעיות בראות או‬
‫במערכת ההולכה)‪ .‬אתר קשירת ה‪ BPG-‬להמוגלובין הוא כיס בין תת‪-‬יחידות ‪ β‬ב‪ .T State-‬הכיס מרופד‬
‫בחומצות אמינו טעונות חיובית אשר מגיבות עם חומצות אמינו טעונות שלילית של ה‪ .BPG-‬בניגוד לחמצן‪ ,‬רק‬
‫מולקולה אחת של ‪ BPG‬נקשרת להמוגלובין‪ .‬ה‪ BPG-‬מוריד את האפיניות של ההמוגלובין לחמצן על ידי ייצוב ‪T‬‬
‫‪ .State‬המעבר ל‪ R State-‬מצמצם את כיס הקשירה ל‪ BPG-‬ומונע קשירה שלו‪ .‬בהעדר ‪ ,BPG‬ההמוגלובין‬
‫מומר ל‪ R State-‬בקלות יותר‪ .‬רגולצית קשירת החמצן להמוגלובין ע"י ה‪ BPG-‬בעלת תפקיד חשוב בהתפתחות‬
‫העובר‪ .‬בגלל שהעובר צריך להפיק חמצן מהדם האימהי‪ ,‬המוגלובין ‪ F‬צריך להיות בעל אפיניות גדולה יותר‬
‫מההמוגלובין האימהי עבור חמצן‪ .‬העובר מסנתז שרשראות ‪ γ‬במקום שרשראות ‪ .β‬להמוגלובין זה אפיניות‬
‫נמוכה יותר ל‪ BPG-‬מאשר להמוגלובין של מבוגר בעל אפיניות גבוהה לחמצן‪.‬‬

‫‪Sickle-Cell Anemia‬‬
‫המחלה התושתית אנמיה חרמשית מדגימה את החשיבות של רצף חומצות אמינו בקביעת המבנה השניוני‪ ,‬שלישוני‬
‫ורבעוני של חלבונים גלובולאריים ולכן גם את התפקודים הביולוגיים שלהם‪ .‬כל וריאציה של המוגלובין היא‬
‫תוצר של גן שעבר מוטציה‪ .‬לבני אדם יש שני עותקים מכל גן ולכן לאינדיבידואל יכול להיות עותק אחד של הגן‬
‫הפגום (‪ )Heterozygous‬או שני עותקים של הגן הפגום (‪ .)Homozygous‬אנמיה חרמשית היא מחלה אשר‬
‫מתרחת אצל אינדיבידואלים אשר יורשים אלל ל‪ Sickle-Cell Hemoglobin-‬משני ההורים‪ .‬מספר תאי הדם‬
‫של האינדיבידואל הם פחותחם והם גם אבנורמליים‪ .‬בנוסף למספר גדול‬
‫של תאים לא בשלים‪ ,‬הדם מכיל תאי דם דכים וארוכים בצורת חרמשים‪.‬‬
‫כשההמוגלובין מהתאים החרמשים (‪ )Hemoglobin S‬מאבדים את‬
‫החמצן הקשור‪ ,‬הם הופכים לבלתי מסיסים ויוצרים פולימרים אשר‬
‫מצטברים לסיבים צינוריים‪ .‬ההמוגלובין התקין (‪)Hemoglobin A‬‬
‫נשארים מסיסים כאשר הם מאבדים את החמצן‪ .‬התכונות השונות של‬
‫המוגלובין ‪ S‬נגרמות מהחלפת חומצת אמינו בודדה ‪ -‬ולין במקום חומצה‬
‫גלוטמית במיקום ‪ 6‬בשתי שרשראות ‪ .α‬קבוצת ה‪ R-‬של ולין אין מטען‬
‫חשמלי‪ ,‬בעוד שלחומצה גלוטמית יש מטען שלילי‪ .‬לכן‪ ,‬להמוגלובין ‪ S‬יש‬
‫פחות מטען שלילי מאשר להמוגלובין ‪ .A‬החלפה של החומצה הגלוטמית‬
‫בולין יוצרת נקודות מגע הידרופוביות במיקום ‪ 6‬בשרשרת ‪ ,α‬אשר נמצאת על פני השטח של המולקולה‪ .‬הנקודות‬
‫הדביקות גורמות למולקולות ההמוגלובין ‪ S‬להיקשר בצורה אבנורמלית אחת לשנייה וליצור סיבים ארוכים‪.‬‬
‫כאשר אינדיבידואל קיבל גן פגום רק מאחד ההורים‪ ,‬הוא יחווה מצב קל יותר הנקרא ‪ ; Sickle Cell Trait‬במצב‬
‫זה רק ‪ 1%‬מתאי הדם האדומים מקבלים צורה חרמשית כאשר הם מאבדים את אטומי החמצן‪ .‬אינדיבידואלים אלו‬
‫חיים נורמלי אם הם נמנעים מכושר מאומץ‪ .‬בצורה מוזרה‪ ,‬השכיחות של האלל של האנמיה החרמשית‬
‫באוכלוסיות הוא גבוה במיוחד באזורים מסויימים באפריקה‪ .‬חוקרים מצאו כי באינדיבידואלים הטרוזיגוטיים יש‬
‫עמידות משמעותית למלריה‪.‬‬