Professional Documents
Culture Documents
GİRİŞ
ve
ENDOKRİN
BOZUKLUKLAR
Oğuzhan Zengi
Ocak 2023
1
• Endokrinoloji iç salgı bezlerine ait rahatsızlıklar ve
bunların tedavisinden bahseden tıp dalıdır.
2
Endokrin sistem;
Tüm iç salgı bezlerini içine alan, bu bezlerin
salgıladığı hormonlarla fizyolojik sistemler arasında
iletişimi sağlayıp sinir sistemi ile birlikte
fonksiyonların kontrolünü ve düzenlemesini
gerçekleştiren sistemdir.
3
Hormon:
İç salgı bezleri (=endokrin bezler), tek tek hücreler
yada hücre grupları tarafından hücreler arası sıvıya
salgılandıktan sonra kan ile uzak dokulara taşınıp,
kendileri için özgün reseptörler üzerinden hedef doku
(= target doku) veya organların çalışmasını
düzenleyen kimyasal habercilerdir.
4
• Hedef organlardaki etkilerini gösterebilmek için
genellikle kan yolu ile taşınır.
• Bu mekanizma ile gerçekleşen etkiye "endokrin
etki" denilmektedir.
• Daha nadir olarak bir kısım endokrin gland
hücrelerinin difüzyon yolu veya diğer
mekanizmalarla yakınındaki hücreleri de etkilediği
kabul edilmektedir.
5
Reseptör:
Genel anlamıyla organizmanın içinde yada dışındaki
değişikliği haber alan oluşumlardır.
Duyu sistemi için reseptörler; özel sinir sonlanmaları
veya özel hücrelerdir.
8
9
Endokrin hormonların
hiyerarşisi
10
HORMONLARIN YAPISI
• Hormonları bileşimlerine göre 4 gurupta toplamak
mümkündür.
11
1-Protein, glikoprotein ve polipeptid
hormonlar
Golgi complex
Endoplasmic reticulum (ER)
To target
Ribosome
Active hormone
Peptide
Transport fragment
vesicle 3
4 6
Secretory
vesicle 5
Release
Prohormone signal
Capillary
endothelium
2
1
Signal
Cytoplasm ECF Plasma
sequence
Preprohormone
13
mRNA
Figure 7-3
Bu hormonlar genellikle suda
erirler; plazma içerisinde protein
fraksiyonlarına bağlanmadan
dolaşırlar. Bunların bir kısmının
yapısı glikoproteindir.
14
2-Amin (veya aminoasit) hormonlar
17
4-Yağ asidi kaynaklı hormonlar
• Eikosanoid'lerle
(prostaglandinler,
tromboksan'lar ve lökotrienler)
beraber opiate peptidler
"parahormon" gurubunu
oluştururlar.
• Parahormonlar, kendilerini
sentez eden dokularda etki
yapan lokal hormonlardır.
18
MULTİPL ENDOKRİN ADENOMATOZİS,
POLİENDOKRiN YETERSİZLiKLER,
EKTOPİK HORMON SALGISI
19
Birden fazla endokrin glandı ilgilendiren yetersizlik
tabloları da mevcuttur (Poliendokrin yetersizlikler).
• Hipotiroidizm ile hipogonadizmin oluşturduğu ve
muhtemelen otoimmün hastalıklar gurubuna giren
klinik tablo.
• Çocuklarda görülen kandidiazis vakalarında gözlenen
adrenal ve paratiroid yetersizliği (Multipl endokrin
yetersizlikler).
20
• Primer endokrin glandların dışında bazı dokular
hormon salgılayabilirler. Bu patolojik koşullar
"ektopik kaynaklı endokrin sendromları" nı
oluştururlar.
• Ektopik hormon sendromları normal endokrin
aktivitesi olan doku ve strüktürlerin dışındaki endokrin
veya endokrin olmayan dokular tarafından salgılanan
hormonların aracılığı ile gelişen patolojik koşulları
içermektedir.
21
• Bu ektopik dokular genellikle tümörlerden
oluşmaktadır
• Salgılanan hormonlar peptid karakterindedir. Çünkü,
peptid ve protein sentezi genellikle bütün vücut
hücrelerinde yer almaktadır.
22
• Çeşitli dokulardan kaynaklanan neoplazmların
değişik hormon salgıları saptanmıştır; bunlar arasında
GH, ACTH, TSH, PRL, gonadotropinler,
parathormon, glukagon, vazopressin, kalsitonin,
gastrin v.s. en önemlilerini teşkil etmektedirler.
23
HORMONLARIN DOLAŞIMDA
TAŞINMALARI
26
• Steroid hormonlar özel globulinlerle taşınırlar. Bir kısmı da
tiroid hormonları gibi albuminlere bağlanırlar.
28
Hormonal Uyarı
Hormonların salınımına
cevap olarak diğer
endokrin organlarda
hormon sentez ve salınımı
artar
• Örnek:Hipotalamik
hormonlar ön hipofizi uyarır,
Hipofiz hormonları diğer
hedef bezlerde sentez ve
salınımı uyarır.
29
Humoral (sıvısal) Uyarı
Hormonun salınımı doğrudan
kandaki besin ya da iyon
düzeylerindeki değişikliklere
cevap olarak gerçekleşir.
Örnek: Pregangliyonik
sempatik sinir sistemi
(SNS) lifleri adrenal
medullayı uyarır:
katekolaminler salgılanır
31
• Hormonların kan düzeyi:
• Negatif geri bildirim sistemi ile kontrol
edilir.
• Düzey, belirli bir aralıkta tutulur.
32
33
Hormonların kandaki konsantrasyonları
• Kandaki konsantrasyon:
• Salınım hızı
• İnaktivasyon ve vücuttan uzaklaştırılma
hızı
• Hormonların metabolik klirensi
• Hormonların kandan uzaklaştırılması:
• Enzimler
• Böbrekler
• Karaciğer enzim sistemi
34
HORMONLARIN
HEDEF HÜCRELERDEKi ETKİ MEKANİZMALARI
RESEPTÖRLER
Kan Damarı
36
Uzaktaki Hedef Hücreler
Parakrin Etki: Endokrin hücrede sentezlenen ve hücreler
arasına salgılanan hormon, komşu hedef dokuyu etkilemektedir.
Örnek: Pankreas adacık hücrelerinden salgılanan
somatostatinin adacık ve hücreleri üzerine etkileri.
37
Komşu Hedef Hücreler
Nörokrin etki: Sinir hücresinde sentezlenen ve hücre dışına
salgılanan hormon yakında bulunan dokuyu etkilemektedir.
Örneğin: kalp sinir uçlarından sentezlenen norepinefrinin kalp
kasına etkisi.
Hedef Hücre
Sinir Hücresi
Sinaptik Açıklık 38
Nöroendokrin etki: Sinir ucunda
sentezlenen ve kana salgılanan
hormon uzakta bulunan dokuyu
etkilemektedir.
39
Juxtacrine etki: Sentezlendiği endokrin hücrenin plazma
membranına bağlı olan hormon, doğrudan bitişik hücreyi
etkilemektedir.
Örnek: Membrana bağlı epidermal büyüme faktörünün bitişik
hücre üzerine etkisi.
40
Otokrin etki: Endokrin hücrede sentezlenen ve hücreler
arasına salgılanan hormon, salgıladığı hücreyi etkilemektedir.
Örnek: Somatostatinin kendi salgılanması üzerine etkisi. PDGF,
Onkogenik hücreler
41
Hormonlar hedef hücrede ardışık bir veya
daha fazla değişikliğe sebep olurlar:
• Plazma membran geçirgenliğinde değişiklik
• Protein sentezinin uyarılması
• Enzim sistemlerinin aktivasyonu yada deaktivasyonu
• Salgı aktivitesinin uyarılması
• Mitozun uyarılması
42
43
Membran reseptörlerine sahip hormonların
hedef hücrelerine etki mekanizmaları
44
• Hücre içi "messenger"ler (ikinci messengerler)
efektör proteinler tarafından oluşturulurlar.
• Membran reseptörü, hormonu tanıyıp bağladıktan
sonra, bu mesaj plazma membranı iç yüzeyindeki
adenilat siklaz enziminin aktivasyonu, aktif adenilat
siklaz ise ATP'nin c-AMP (ikinci "messenger")'ye
dönüşmesini sağlar.
• Bu mekanizma adenilat siklazdan başka, guanilat
siklaz, fosfolipaz c, fosfolipaz A2, tirozin kinazlar,
Ca2+ kanallarının aktivasyonunu da ilgilendirir.
45
Membran reseptörlerine sahip hormonlara ait
"ikinci haberciler"
Adenilat Siklaz Fosfolipaz C Tirozin kinaz Guanilat Siklaz
(cAMP) (IP3/Ca2+) (cGMP)
ACTH GnRH İnsülin ANF
LH TRH IGF-1 EDRF
FSH GHRH Prolaktin NO
TSH AnjiyotensinII GH
ADH(V2R) ADH(V2R) EPO
hCG Oksitosin EGF
MSH Res
CRH
Kalsitonin
PTH
Glukagon
12 Res 46
Sinyal İletim Pathway → Gs tarafından Adenilat siklazın
aktivasyonu
Receptor
integral membran protein
47
cAMP aracılı sinyal iletiminin inhibisyonu
cAMP fosfodiesteraz
tarafından hidroliz edilir
**
48
Fosfolipaz C
49
İkincil mesenger olarak Kalsiyum
50
Trozin kinaz
51
cGTP
52
Hücre içi reseptörlere
bağlanan hormonlar
Androjenler
Kalsitriol
(1,25(OH)2-D3)
Östrojenler
Glukokortikoidler
Mineralokortikoidler
Progestinler
Retinoikasit
Troid hormonları
(T3,T4)
53
Hedef Hücre Aktivasyonu
Hedef hücrenin aktive olmasını etkileyen faktörler:
• Hormonun kan düzeyi
• Hormonun reseptörlerine olan ilgisi
• Hedef hücredeki reseptörlerin görece sayısı
•Up-regulasyon – hedef hücre hormona cevap
olarak reseptör sayısını artırır
•Down-regulasyon – hedef hücre hormona cevap
olarak reseptör sayısını azaltır.
54
NÖROTRANSMİTTERLERLE
HORMONLARIN İLİŞKİLERİ
55
• Nörotransmitterler hedef bölge civarında işlevlerini yaparlar,
yani, dolaşım yolu ile hareket etmezler ve etkilerini parakrin
mekanizma ile gerçekleştirirler. Sinir sistemi hedef hücre veya
dokuda yüksek yoğunlukta transmitter salabilir. Bir nöron
birçok nörotransmitter taşır. Bunlar, sinerjik veya antagonist
etkiler gösterebilirler.
• Nörotransmitterlerin salınımını artıran veya önleyen bileşikler
56
sinaps civarından salınan nöromodülatörlerdir.
• Hormonlar, nörotransmitterlerin aksine, dolaşım yolu ile
hemen bütün dokulara dağılırlar ve bunlar arasında kendilerine
ait reseptörler aracılığı ile cevaplar geliştirirler.
57
• Bir molekül, hem nörotransmitter,
hem de hormon olabilir. Örneğin
katekolaminler sürrenal
medulasından hormon olarak
salgılandığı halde, sinir uçlarından
salgılandığın da nörotransmitter
işlevi görürler.
• Hormon = Nörotransmitter
– TRH ,
– Dopamin,
– CRH,
– Somatostatin,
– GnRH,
– VIP,
– Gastrin,
– Sekretin,
– Kolesistokinin, v.s
• Hormon ve nörotrasnmitterlerin
etki mekanizmaları birbirinin
aynısıdır.
58
METABOLİZMA KAVRAMI
• Canlılar yaşamlarını sürdürebilmeleri için
– Çevrelerinden aldıkları besin maddelerinden kendi karakteristik
biyomoleküllerinin yapı taşlarını elde edebilmekte,
– Bu öncüllerden gerekli biyomolekülleri sentezlemekte ,
– Hücrede veya organizmada gereksiz olan molekülleri
parçalamakta ve / veya dışarı atmakta,
– İç ve dış ortama karşı yapacağı işlerde kullanmak üzere enerjice
zengin moleküllerden kimyasal enerji sağlamaktadır.
adrenalin,
ADP+HPO4
NAD+ glukagon,
NADP+ hidrokortizon
insülin FAD
katabolizma GH
anabolizma
ADP
NADH
NADPH
FADH2
61
immun sistemi etkileyen birçok faktör
vardır:
• Cins, seks hormonları, gebelik
• Kadınlarda antikor düzeyleri yüksektir ve östrojenler antikor
yapımını uyarırlar.
• Kadında sellüler ve humoral immun cevap erkekten daha
şiddetlidir.
• Gebelik sellüler cevabı baskıladığı halde, humoral immun
cevabı etkilemez.
• Post-partum periodda ise immun cevap şiddetlenir ve
immünolojik hastalık nükseder veya şiddetlenir.
• Gebelikte immuno-supresyonla beraber timusta da histolojik
değişiklikler yer alır. Bu değişiklikler muhtemelen seks
steroidlerinin gebelikteki yüksek düzeylerine bağlıdır.
Örneğin, östrojenler bazı koşullarda immun sistemi uyardıkları
halde, diğer bazı koşullarda baskılamaktadırlar. Halbuki,
progestinler immun sistemi baskılamaktadırlar. 62
• Androjenlerin de immun cevabı değiştirdikleri bilinmektedir.
• Ayrıca, immun sistemde östrojen ve progesteron
metabolizmasını ve dolaşımdaki düzeylerini etkilerler.
• Estradiol ve testosteronun artması, GnRH aracılığı ile FSH ve
LH yapımını baskılayarak gonad hormonlarının salgısını
engellerler. Bu mekanizma timus hormonu salınımını uyarır.
• Timus hormonlarından beta-4-timozin-, bir yandan effektör
lenfositlere aktivite sağlarken, GnRH aracılığı ile gonad
hormonlarının salgısını arttırır.
• Seks hormonları da lenfoblastların olgun efektör lenfositlere
dönüşmesini sağlarlar.
63
• Gece-gündüz (Diurnal ritim)'ün etkisi
• Gece epifizden kaynaklanan melatonin, GnRH ve
CRH salgısını baskılayarak ACTH ve gonadotropin
salgısını engeller; ayrıca, timus hormonu uyarır. Bu
mekanizma ile immun aktivite karanlıkta şiddetlenir.
64
• Hormonlar
• Hidrokortizon düzeyinin yükselmesi ile CRH ve ACTH
salınımı baskılanır ve steroid düzeyi düşer. Buna bağlı olarak
olgun lenfositlerin aktivitesi artar ve lenfoblastların effektor
hücrelere dönüşmesi mümkün olur.
• Steroidlerin düşmesi ile timus hormonuda artarak, effektor
lenfosit ve monositlerden salgılanan interlokin 1 (IL-1) ve
glukokortikoid salgısını uyaran faktör (GIF) aracılığı ile ACTH
ve sürrenal steroidlerinin salgısını uyarır.
• CRH aynı zamanda GnRH salınımını baskılar. Böylece artmış,
olan sürrenal steroidlerinin etkisi seks steroidlerinin azalması ile
gelişen immunostimulasyonla karşılanır.
• Tiroid hormonları (Triiodotironin ve tiroksin) imm un sistemin
çalışması için gerekli faktördür. Halbuki, anti-tiroid ajanlar troid
hormonu salınımını engelleyerek, immun cevabı baskılar.
65
• Somatotropin ve prolaktinin immun etkileri vardır.
• Stress
• CRH, ACTH yolu ile glukokortikoid salgısını
uyararak immünolojik aktiviteyi baskıladığı halde,
LH'yı baskılayarak seks hormonların salgısını
engeller ve immun sistemin aktivitesini uyarır.
66
MOLEKÜLER ENDOKRİNOLOJİ
67
• Moleküler mekanizması bilinen genetik orijinli endokrin
hastalıkların bir kısmında mutasyonlar ve delesyon ile genetik
anomaliler gelişmektedir.
• Örneğin, aminoasit sırası bozulmuş anormal protein gelişmesi
ve buna bağlı hatalı reseptör-DNA bağlantısı, RNA yapımı
yetersizliği, anormal RNA oluşması v.s. gibi değişik
mekanizmalar genetik endokrin hastalıklardan sorumlu
olmaktadır.
• En önemli genetik orjinli endokrin hastalıklar arasında,
konjenital adrenal hiperplasizi, testikülerfeminizasyon, bazı
cücelikler, multipl endokrin sendromlar v.s, metobolik
hastalıklar, DM (Tip I ve Tip II), lipid ve lipoprotein
metabolizması anomalileri v.s yer almaktadır.
68
• Moleküler endokrinolojinin gelişmesi ile endokrinolojik
hastalıklarının tanı ve tedavisinde önemli gelişmeler
olmaktadır.
• 1. Tedavi amacı ile gen transferi
• Gerekli gen'lerin hastanın uygun hücresine tranferi yapılarak
hücre içerisinde fonksiyon sağlanabilir. Örneğin, hormonal
yetersizliğe bağlı bir genetik endokrin hastalıkta (DM,
hipoparatiroidizm v.s.) eksik hormona ait bir gen transferi
somatik hücrelere yapılırsa doğal olarak doğacak çocukları
etkilemez. Halbuki, transfer gonad hücrelerine yapıldığı
takdirde çocuklarında tedaviye dahil olması mümkün
olabilecektir. Bu hususlarda deneyler sürdürülmektedir.
• 2. Tam amacı ile DNA incelenmesi
• Bazı genetik hastalıklarda hastadan sağlanan DNA'nın
incelenmesi ile hastalığın tanısı mümkün olmaktadır.
69
• 3. Rekombinat DNA tekniği ile hormon üretimi
• Halen faydalanılan en önemli hormon yapımı yoludur.
Bilhassa yüksek miktarlarda hormon üretiminin gerekli olduğu
koşullarda uygulanmaktadır.
• Örneğin, insan insülini, büyüme hormonu yüksek miktarlarda
rekombinat DNA teknolojisi ile üretilmekte ve pratik tababetin
ihtiyaçlarını karşılamaktadır.
• Epidermal ve fibroblast büyüme faktörleri, eritropoetin ve
"Relaxin", PTH antagonisti de bu teknikle üretilmektedir.
70
• Rekombinat DNA tekniğinin esası DNA'dan ayrılan
parçacıkların hücre dışında istenen yönde birleştirilerek tekrar
hücre içerisine veya bakteriler içerisine yerleştirilmesi ve
bölünerek çoğalmasının sağlanmasıdır.
• Gerekli koşullarda DNA'nın belirli bölümlerinden
parçalanmasını sağlamak için özel sınırlayıcı enzimler
kullanılır.
• Birleştirilen DNA bölümleri ayrı kaynaklarda elde edilmiş
olabilir. (Hibrid DNA molekülü).
71
• Halen, kullanılacak DNA molekülleri bir çok yöntemle elde
edilmektedir. Bunlardan biri şimik reaksiyonlarla sentez edilen
DNA'dır.
• Sentetik DNA memelilerden veya bakteri kaynaklı genlerle
sağlanan "hibrid" gen’lerin oluşmasında kullanılır.
• C-DN.2yl "plasmid" veya "bakteriofaj" vektörler içerisine
sokmak için değişik yöntemler önerildiği gibi, hedef hücre
içerisine sokmak için de değişik yöntemler uygulanmaktadır:
Örneğin, hücre nukleusuna zerkedilebilirler veya virus
vektörlerden faydalanılabilir.
• "Recombinant", DNA tekniği ile elde edilen materyel protein
tabiatında olduğu için genellikle parenteral yolla verilmesi
gerekmektedir.
• Fakat, bazı hormonlar örneğin, DDAVP ve kalsitonin buradan
"spray" yolu ile verilebilmektedir.
72
HORMONLARIN FİZYOLOJİK ÖNEMLİ
ETKİLERİ
• Hücresel sentez ve salgılara etki
• Hücresel anabolik ve katabolik süreçlere etki
• Kas kasılması, gevşemesi, metabolizmasına etki
• Üreme organlarının farklılaşması, olgunlaşması ve
gametogeneze etki
• Hücre farklılaşmasını uyarıcı veya baskılayıcı etki
• İnorganik katyon ve anyonların emilim veya
atılımına etki
• Diğer bazı hormonların etkilerine etki
73
• Davranışlara etki
ENDOKRİN SİSTEM PATOLOJİSİ
Degrade Degrade
Antikorlar
Antikorlar
Antagonistler
Reseptör
Defekt Stimülasyon
Efektör
Doku hasarı
Yanıt
Doku hasarı
75
Hedef hücre
Patolojiler:Çok yada az yapım
“kötü hormon yoktur – çok fazla yada çok az hormon
vardır"
• Dışarıdan verme
• Yerine koyma & normali aşma
• Bezde atrofiye neden olur
• Hipersekresyon: cok fazla
• Tümörler veya kanser
• Grave's hastalığı- tiroksin
• Hiposekresyon: çok az
• Guatr – tiroksin
• Diabet – insulin 76
77
Patolojiler: Reseptör kaynaklı
• Downregulasyon – hiperinsülinemi
• Transdüksiyon anomalileri
• Testiküler feminizasyon sendromu
• Pseudohipotroidizm
• Kontrol mekanizmaları anomalileri
78
79