THUỐC GIẢM ĐAU

GÂY NGHIỆN
THUOÁC GIAÛM ÑAU GAÂY NGHIEÄN
 Giaûm ñau maïnh
 Gaây saûng khoaùi, an thaàn, gaây nguû
 ÖÙc cheá trung taâm hoâ haáp
 ÖÙc cheá trung taâm ho
 Gaây co ñoàng töû, taêng tröông löïc cô
 Taùo boùn, gaây noân, buoàn noân
 Gaây nghieän
THUOÁC GIAÛM ÑAU GAÂY NGHIEÄN

 Gåm morphin vµ c¸c chÊt tương tù, gäi

chung lµ c¸c "opioid".
 Ph©n lo¹i
• Nhãm 1. Morphin vµ c¸c chÊt BTH
• Nhãm 2. Opioid tæng hîp hãa häc
 THUOÁC GIAÛM ÑAU GAÂY NGHIEÄN

 Nhãm 1. Morphin vµ c¸c chÊt BTH

CÊu tróc: Khung c¬ b¶n morphinan (d/c
phenanthrene)
2 R3 2 HO
3 1 3 1 2
3 1
4 4
4
11 11
12 10 10 11
12 10
O 12
13 9 13 O
9 13 9
14 14
NH 14
5 15 5 15 N R17 5 N CH3
16 17 17 15
16 16 17
6 8 6 8 6 8
7 7 7
R6 HO
Khung morphinan
C«ng thøc chung Morphine
(Phenanthrene)
  Morphin: chieát töø nhöïa caây Anh túc Papaver
somniferum
 Coù 2 nhaân alkaloid cô baûn trong caây thuoác
phieän
 Morphin dược dụng: hydroclorid,
sulfat, tartrat, acetat
CH3O

N RO
CH3O
CH2

O
N CH3
OCH3
OCH3 Giãn cơ trơn R'O
Benzylquinolein (Papaverin) Phenanthrene (morphin)
THUOÁC GIAÛM ÑAU GAÂY NGHIEÄN

 T¸c dông
 N©ng cao ngưỡng ®au ë TKTW 
gi¶m/mÊt c¶m gi¸c ®au.
 G©y t¸o bãn, chèng tiªu ch¶y.
 Ức chÕ trung t©m h« hÊp, tuÇn hoµn,
trung t©m ho (gi¶m ho).
 ChØ ®Þnh: Đau d÷ déi (phÉu thuËt, ung thư)
 MORPHIN VÀ CÁC DẪN CHẤT BTH

Tªn thuèc Nguån gèc T¸c dông

*Thuèc gi¶m ®au m¹nh
Morphine (M) Thiªn nhiªn Gi¶m ®au, g©y nghiÖn
Heroin BTH Kh«ng sö dông
Diamorphine BTH G. ®au, g©y nghiÖn  M
Hydromorphone BTH G. ®au, g©y nghiÖn > M
Oxymorphone BTH G. ®au, g©y nghiÖn  M
HO 2
Heroin: diacetyl hóa morphin 3 1

(diacetylmorphine)   TD giảm đau 12

11
10
O
13 9
Codein: methyl hóa morphin 5 15
14
N CH3
16 17

(methylmorphine)   TD giảm đau

6 8
7
HO
 T¸c dông KMM
 G©y nghiÖn, t¸o bãn vµ n«n.
 C¸c chÊt BTH tõ morphin chưa c¶i thiÖn
được tÝnh g©y nghiÖn.
 Nguån morphin lÖ thuéc trång c©y Anh tóc.
 Qu¶n lý: Thuèc hướng thÇn, g©y nghiÖn.

Thông tư số 19/2014/TT-BYT-Quy định quản lý thuốc

gây nghiện, thuốc hướng tâm thần và tiền chất dùng
làm thuốc.
 BIEÁN ÑOÅI COÙ LIEÂN QUAN
CAÁU TRUÙC MORPHIN
OH phenol HO 3
1

N baäc 3
11
Caàu noái ether O 9
N CH3
15
16
6
OH alcol HO
Noái ñoâi

 Giaûm ñau yeáu hôn

 Ít gaây nghieän hôn
 Ít taùc duïng phuï treân taâm thaàn
 LIEÂN QUAN CAÁU TRUÙC
VAØ TAÙC DỤNG

 N baäc 3, nhoùm theá nhoû

HO
 C trung taâm khoâng noái H

O  Nhoùm phenyl noái C*

N CH3
 2C noái C* vaø N baäc 3
HO

Xương sống (pharmacophore) giảm đau của morphin

THUOÁC GIAÛM ÑAU GAÂY NGHIEÄN

 Nhãm 2. Opioid tæng hîp hãa häc

1. D/c benzomophan: pentazocine
2. D/c phenylpiperidine: pethidine
3. D/c N-phenyl-4-piperidine: fentanyl
4. D/c perhydroazepine: meptazinol.HCl
5. D/c cyclohexanol: tramadol.HCl
6. D/c diphenylheptane: methadone và tương tự
7. D/c phenanthrene (morphinan): butorphanol
THUỐC GIẢM ĐAU OPIOID TỔNG HỢP HÓA HỌC
Tªn thuèc ChØ ®Þnh LiÒu dïng (NL)
*Gi¶m ®au m¹nh
Alfentanil TiÒn mª IV: ≤ 0,5 mg/lÇn
Fentanyl §au nÆng, tiÒn mª 0,05-0,10 mg/lÇn
Levorphanol §au nÆng vµ tb U: 2 mg/3-8 h
Methadone §au nÆng 2,5-10 mg/3-8 h
Oxycodone §au nÆng vµ tb U, IV 1-10 mg/4 h
Pethidine §au nÆng, tiÒn mª U, IM 25-50 mg/4 h
Tramadol §au nÆng vµ tb U, tiªm 50-100mg/4h
*Gi¶m ®au trung b×nh
Dextropropoxyphen Phèi hîp paracetamol 65-100 mg/lÇn
*Gi¶m ®au + kh¸ng opioid
Buprenorphine §au nÆng vµ tb; tiÒn mª Tiªm 0,2-0,6 mg/6 h
Butorphanol §au nÆng vµ tb; tiÒn mª Tiªm 1-4 mg/3-4 h
Meptazinol §au nÆng vµ tb U, tiªm 200 mg/3-6 h
Methadone §au nÆng; cai nghiÖn U: 10-20 mg/24 h
Nalbuphine §au nÆng vµ tb; tiÒn mª 10-20 mg/3-6 h
Pentazocine §au nÆng vµ tb; tiÒn mª U, tiªm 30-60 mg/3 h
 H3C
N CH3

CH3

H3C O

Methadone
 THUOÁC GIAÛM ÑAU GAÂY NGHIEÄN
 T¸c dông: Thuèc cÊu tróc kh«ng morphinan
 Gi¶m ®au m¹nh kiÓu morphin, g©y nghiÖn.
 Gi¶m ®au trung b×nh, g©y quen thuèc.
 Gi¶m ®au + ®èi kh¸ng opioid nhÑ, g©y
nghiÖn.
 Gi¶m ho, g©y quen thuèc.
 ¦u ®iÓm: kh«ng lÖ thuéc vµo thiªn nhiªn.
HiÖu lùc g©y nghiÖn cã thÓ gi¶m.
 THUOÁC GIAÛM ÑAU GAÂY NGHIEÄN

 ChØ ®Þnh
 Thuèc gi¶m ®au m¹nh: c¬n ®au d÷ déi; tiÒn
mª.
 Thuèc gi¶m ®au trung b×nh: phèi hîp víi
paracetamol gi¶m ®au.
 Gi¶m ®au + ®èi kh¸ng opioid: đau trung
b×nh vµ nhÑ; tiÒn mª; phèi hîp cai nghiÖn.
 Qu¶n lý: Thuèc hướng thÇn, g©y nghiÖn.
THUOÁC GIAÛM ÑAU GAÂY NGHIEÄN

THUỐC ĐỐI KHÁNG OPIOID

 Nguån gèc: BTH tõ morphine hoÆc THTP

 T¸c dông: §èi kh¸ng thuèc gi¶m ®au opioid
 ChØ ®Þnh
 Quá liÒu (ngộ độc) thuèc gi¶m ®au opioid
 Hñy t¸c dông thuèc gi¶m ®au opioid sau
phÉu thuËt.
 MỘT SỐ THUỐC ĐỐI KHÁNG OPIOID

Tªn thuèc ChØ ®Þnh LiÒu dïng (NL)

Naloxone.HCl Gi¶i ®éc opioid IV: 0,4-2 mg/lÇn
Nalorphine.HCl Gi¶i ®éc opioid IV:5-10 mg/lÇn
Nalmefene.HCl Gi¶i ®éc opioid IV: 250 nanogam/kg
Naltrexone.HCl Cñng cè cai nghiÖn U: 25-50 mg/24 h
 THUỐC ĐỐI KHÁNG OPIOID
Nalorphin (N-allylmorphin) Levallorphan
HO
HO

N N
H HO
H H
HO CH2 CH2
O

H N
OH
O CH2

Naloxon
HO

H N
OH
O

Naltrexon

HO

H N
OH
H2C
Nalmefen
 CHẤT CÓ TÁC DỤNG TRỊ HO

Dextromethorphan
O
H3C

 SD raát nhieàu
N
H CH3  Khoâng caàn keâ toa

O O CH2(CH2OCH2)9H Benzonatat
 Coù caáu truùc thuoác teâ
 Giaûm ho yeáu hôn codein
HN CH3
 CHẤT CÓ TÁC DỤNG TRỊ TIÊU CHẢY

HO C6H5 O
CH3 Loperamid
N CH2 CH2 C C N
Cl
C6H5
CH3 (Imodium®)

Diphenoxylat
H5C2OOC C6H5 O

N CH2 CH2 C C CN

C6H5 (Diarsed®)
MORPHIN HYDROCLORID
HO

 Điều chế
O
 Chiết từ thuốc phiện N CH3 .HCl.3H2O

 Tính chất HO

 Tinh theå kim, boät traéng, ñaéng

 Thaêng hoa trong khoâng khí
 Deã maát nöôùc, keát tinh ôû 100C
 Noùng chaûy 200C keøm phaân huûy
MORPHIN HYDROCLORID
 Hóa tính: TÝnh khö (do OH phenol + d©y ),
tÝnh base.
 TÝnh khö: víi Kali fericyanid/H+ 
ferocyanid, t¹o mµu xanh Prusse víi Fe3+.
 OH phenol: t¹o mµu xanh tÝm víi FeCl3.
HO

O
N CH3 .HCl.3H2O

HO
 MORPHIN HYDROCLORID

HO HO OH

K3[Fe(CN)6]/HCl
O O O + H4[Fe(CN)6]
N CH3 N CH3 H3C N

HO HO OH

3H4[Fe(CN)6] + 4FeCl3  Fe4[Fe(CN)6] + 12KCl

Xanh Prusse
 MORPHIN HYDROCLORID
 Khöû nöôùc taïo apomorphin

HO HO HO

O O O
_ H2O To
N CH3 N CH3 N CH3
+
H
HO

HO HO

HO HO
N CH3 N CH3
 MORPHIN HYDROCLORID
 Định tính
 Dung dÞch cho ph¶n øng cña ion Cl-.
 HÊp thô UV: max 285 nm (dung dịch nước).
 S¾c ký hoÆc phæ IR, so víi chuÈn.
 Tủa với thuốc thử alkaloid
 Dragendorff: tuûa ñoû cam
 Frohde (amonimolypdat/H2SO4): tím  xanh
 Marquis: ñoû tía  tím
Marquis: HCHO/H2SO4 đđ Amonimolypdat: (NH4)6Mo7O24
 MORPHIN HYDROCLORID

 Ñònh löôïng
 Acid-base/CH3COOH, HClO4 0,1M, ®o ®iÖn
thÕ.
 Quang phoå UV 285nm
 Tác dụng
 §au d÷ déi (ung thư giai ®o¹n cuèi, ®au
phÉu thuËt)
 Ñau do phoûng naëng, soûi maät
 Taùc duïng phuï
 Taùo boùn, öùc cheá hoâ haáp, gây noân
 Thaän troïng
 Suy gan, suy thaän
 Khoâng duøng cho treû < 60 thaùng
 MORPHIN HYDROCLORID

 Ngé ®éc: LiÒu cao gây mÊt tri gi¸c, liÖt trung
t©m h« hÊp g©y tö vong.
 Gi¶i ®éc: Tiªm thuèc ®èi kh¸ng opioid
VÝ dô: tiªm IV naloxon.HCl
 CODEIN PHOSPHAT

H3CO

 Chieát töø nhöïa opium

O
N CH3 .H3PO4
 Baùn toång hôïp
HO

HO H3CO

H3C N CH3 Cl
O O
CH3
N CH3 + CH3OH N CH3
KOH

HO HO
CODEIN PHOSPHAT

 Khoâng cho phaûn öùng cuûa OH phenol

 Cho phaûn öùng cuûa alkaloid H3CO

 UV max ôû 284nm O
N CH3 .H3PO4
 Ñònh löôïng: moâi tröôøng khan
HO

 Giaûm ñau keùm morphin, ít gaây nghieän hôn

 Duøng phoái hôïp aspirin hay paracetamol
 Giaûm ho (ít duøng)
 CH3COO

HEROIN
(DIACETYLMORPHIN)
O
N CH3

CH3COO

 Giaûm ñau maïnh 2-3 laàn morphin

 Gaây nghieän maïnh
 Bò caám söû duïng
 CAÙC DC HYDROGEN HOAÙ 7-8,
OH =O
RO
 R = H: Dihydromorphinon
O (Dilaudid)
 Giaûm ñau
N CH3

 R = CH3: Dihydrocodeinon (Dicodid)

 Trò ho
 CAÙC DC HYDROGEN HOAÙ 7-8,
THEÂM OH ÔÛ C14
RO
 R = H (Oxymorphon)
OH  R = CH3 (Oxycodon)
O
N CH3  Giaûm ñau maïnh
O  Gaây nghieän maïnh
 CAÙC DC DO THAY ÑOÅI NHOÙM
N-CH3 (NALBUPHIN)
HO
O

Cl
CH2 Cl2
O OH + O
O OH
NH O
Cyclobutan carbonyl clorid N
O
14-hydroxydihydro- O O
normorphinon HO

LiAlH4 / THF
O OH
N

 Giaûm ñau toát HO

Nalbuphin

 Khoâng gaây leä thuoäc thuoác

 H3C
O
O

H3C N
N
S

Sufentanyl

CH3 O
CH3
O CH3
N N
H3C CH3
O
N

Dextromoramid Dextropropoxyphen
HO HO

N CH3 N CH2
H OH

Levorphanol Butorphanol
HO

H N
H3C
O H
H3C OH

H3C CH3

CH3

Buprenorphin
 H3C H CH3
HO NH2
N CH3
HO CH3
H
H

Dezorcin Pentazorcin