Chư¬ng 3

c¸c thuèc gi¶m ®au opioid

Môc tiªu häc tËp:

1. C¸ch ph©n lo¹i c¸c thuèc gi¶m ®au opioid.
2. BiÖt dưîc, tªn khoa häc, c«ng dông vµ phư¬ng ph¸p s¶n
xuÊt c¸c thuèc gi¶m ®au: morphin, pethidin, methadon vµ
fentanyl.

1
1. §¹i cƯ¬ng:

- §au lµ mét ph¶n øng nh»m b¶o vÖ c¬ thÓ.

- Nguyªn nh©n:
- C¸c ngän d©y thÇn kinh c¶m gi¸c bÞ kÝch
thÝch qu¸ ®é.
- C¬ thÓ gi¶i phãng ra c¸c chÊt g©y ®au:
histamin, c¸c chÊt chuyÓn ho¸ acid, c¸c kinin
huyÕt tư¬ng (bradykinin, kallidin.....)

2
2. ph©n lo¹i c¸c thuèc gi¶m ®au:

2.1. Morphin vµ dÉn chÊt:

- Morphin lµ alcaloid chÝnh cña c©y thuèc phiÖn.
- F.W.Serturner ph©n lËp 1805.
- Gullan vµ Robinson x¸c ®Þnh cÊu tróc ph©n tö
1923.
- Gates vµ Tschudi tæng hîp 1952.

3
2.1.1. Morphin vµ c¸c dÉn chÊt thÕ trªn nguyªn
tö oxy:
2
R1O 3
1
4
10
12 11
O 13 9
14 17
5 N CH3
15 16
8
R2O 6 7

4
 2.1.2. C¸c dÉn chÊt dihydro-morphinon:

R1O

O R2
R3 N CH3

5
2.1.3. C¸c dÉn chÊt N-alyl:
-N-allyl-norcodein cã t¸c dông ®èi kh¸ng tÝnh øc chÕ h«
hÊp cña morphin (Pohl - 1914 ).
-1942 Weulard vµ Erickson tæng hîp ®ưîc N-allyl-
normorphin (Nalorphin-10) - t¸c dông ®èi kh¸ng morphin.
-1963 Sankyo tæng hîp ®ưîc dÉn chÊt ®èi kh¸ng hoµn
toµn víi morphin (naloxon-11), dïng khi ngé ®éc
morphin.

HO HO

O O
N CH2 CH CH2 N CH2 CH CH2

HO O
10 11
6
 2.2. Thebain vµ nhãm oripavin:

-Thebain (12): 0,3-1,5% trong nhùa thuèc phiÖn. T¸c dông

gi¶m ®au nhÑ, nhưng g©y co giËt, kh«ng ®ưîc sö dông
trong l©m sµng.
-Oripavin (13) lµ dÉn chÊt demethyl-thebain, ®ưîc chiÕt tõ
c©y Papaver orieltale.

-1963-1971, Bentley vµ Hardy ®· tæng hîp ®ưîc mét sè

dÉn chÊt cña thebain vµ oripavin:
-Etorphin (14) gi¶m ®au gÊp 1700 lÇn morphin.
-Diprenorphin (15) TD ®èi kh¸ng morphin gÊp hµng
tr¨m lÇn nalorphin.
-Do cã nhiÒu t¸c dông phô vµ ®éc tÝnh nªn chưa sö dông.

7
 CH3O HO

O O
N CH3 N CH3

CH3O CH3O
13 Oripavin
Thebain 12

HO HO

O O
N CH3 N CH2

CH3O CH3O
H3C C OH H3C C OH
C3H7 CH3
Etorphin 14 15 Diprenorphin
8
 2.3. Morphinan vµ c¸c dÉn chÊt benzomorphan:
2.3.1. C¸c dÉn chÊt morphinan:
R1

R2
N R3

9
 2.3.2. C¸c dÉn chÊt benzo-morphan:

HO

N
H3C R
CH3

10
 2.4. C¸c dÉn chÊt cña phenyl-piperidin:
2.4.1. C¸c dÉn chÊt Pethidin:

H5C2OOC
N R

11
 2.4.2. Ketopemidon (28):

O
C2H5 C
N CH3

HO

1-[4-(3-Hydroxyphenyl)-1-methyl-4-piperidyl]-1-propanon

12
2.4.3. C¸c prodin:

O CH3
C2H5 C
R=H : Prodin (29)
N CH3
R= CH3 : Promedon 30)
(

13
2.4.4. Fentanyl (31):

C2H5
CO
N N (CH2)2

14
2.5. C¸c dÉn chÊt phenyl-propyl-amin:
2.5.1. Methadon vµ c¸c hîp chÊt tư¬ng tù:

R1

R2

15
2.5.2. D-propoxyphen (38)

COOC2H5
CH3
H2C CH CH2 N
CH3
CH3

16
2.5.3. Phenoperidin (39):

OH
COOC2H5
CH CH2 CH2 N

17
 HO 3
3. c¸c thuèc gi¶m ®au: 1

11
3.1. Morphin (1): O 9 17
14
5 N CH3
15
-BiÖt dưîc: Duromorph, HO 6
8

D¹ng muèi HCl: Epimor, Morphitec…

-Tªn khoa häc: 3,6-dihydroxy-4,5-epoxy-7,8-dehydro-17-

methyl-morphinan.

-TÝnh chÊt: - D¹ng monohydrat lµ tinh thÓ l¨ng trô, kh«ng

mµu, vÞ ®¾ng.
- KÕt tinh tõ anisol thu ®ưîc d¹ng khan, [α]D = -
1240 (HCl), -1340 (1% / EtOH).
- D¹ng muèi HCl lµ bét kÕt tinh tr¾ng, dÔ tan
trong nưíc. [α]D = -1100 ®Õn -1150 (0,5g/25ml nưíc).
18
-C«ng dông:
-Gi¶m ®au m¹nh:
-T¨ng ngưìng nhËn c¶m gi¸c ®au,
-Gi¶m c¸c ®¸p øng ph¶n x¹ ®au.
-Dïng trong c¸c trưêng hîp sái thËn, sái mËt, ung thư,
nhåi m¸u c¬ tim hoÆc phÉu thuËt.

-LiÒu dïng: 5-20mg/4 giê. Trưêng hîp ®au nhiÒu hoÆc

quen thuèc cã thÓ t¨ng lªn 30, 60, 100mg/ngµy.

-Kh«ng dïng cho trÎ em dưíi 5 tuæi, ngưêi bÞ tæn thư¬ng

ë ®Çu vµ mæ sä, gi¶m chøc n¨ng h« hÊp, hen phÕ qu¶n,
phï phæi, c¸c bÖnh vÒ gan, thËn.

19
-Phư¬ng ph¸p s¶n xuÊt:
-Morphin ®ưîc chiÕt tõ c©y thuèc phiÖn.
-Hµm lưîng morphin/thuèc phiÖn:
- TiÓu ¸ (13%),
- Ên ®é (7-8%),
- VN (9%)

20
-Phư¬ng ph¸p Robertson-Gregory:

- Thuèc phiÖn th¸i nhá, chiÕt b»ng nưíc nãng.

- DÞch chiÕt chøa hÇu hÕt c¸c alcaloid dưíi d¹ng muèi
meconat vµ sulfat.
- Trong b· cßn narcotin ë d¹ng kh«ng tan, ®ưîc chiÕt víi
HCl lo·ng.
- DÞch chiÕt xö lý víi CaCl2 (600C).
- Läc bá c¸c muèi meconat, sulfat Ca.

21
- C« ®Æc vµ ®Ó kÕt tinh, läc, thu ®ưîc muèi Gregory chøa
morphin vµ codein.
- PhÇn nưíc c¸i thªm NH4OH qu¸ thõa, läc thu thebain,
papaverin.
- PhÇn nưíc amoniac chøa chñ yÕu narcein.

-Muèi Gregory xö lý víi NH4OH ®Õn ph¶n øng kiÒm nhÑ,

läc morphin.
- DÞch läc thªm KOH ®Ó kÕt tña codein.

22
 Thuèc phiÖn
B· ChiÕt xuÊt
N-íc
(NARCOTIN)

CaSO4 Lo¹i t¹p CaCl2

Ca.Meconat

C« ®Æc

§Ó kÕt tinh

Muèi Gregory Läc DÞch läc

NH4OH KÕt tña morphin T¸ch c¸c Alc phô

lo·ng NH4OH

Läc
Dung dÞch Tña KOH
(NARCEIN)

MORPHIN N-íc c¸i KOH

PhÇn kh«ng tan Dung dÞch AcOH
(NARCOTIN)
CODEIN

PAPAVERIN THEBAIN
KÕt tña (trong dung dÞch)

23
-Phư¬ng ph¸p Canepskaia-Kliaskin:
-Thuèc phiÖn ®ưîc chiÕt b»ng nưíc nãng.
-C« ®Æc,
-Pha lo·ng/EtOH vµ xö lý víi NH4OH ®Õn pH=10,
-Läc tña alcaloid base (morphin vµ narcotin).
-NghiÒn tña/acid acetic, läc lo¹i narcotin kh«ng tan.
-KiÒm ho¸/®Õn pH=10, läc morphin base.

24
 Thuèc phiÖn
ChiÕt xuÊt
N-íc nãng

DÞch chiÕt

C« ®Æc

NH4OH
KÕt tña
EtOH

AcOH Tña Läc DÞch läc

Läc T¸ch c¸c Alc phô AcOH +

Benzen

NARCOTIN Pha benzen Pha n-íc

N-íc c¸i NH4OH NH4OH
(PAPAVERIN)

MORPHIN

Tña Dung dÞch NaOH

THEBAIN

CODEIN 25
 3.2. Pethidin. HCl (Meperidin-24):

- BiÖt dưîc: Dolantin; Dolestin; Dolosal; Dolargan…

- Tªn khoa häc: N-Methyl-4-phenyl-4-carbethoxypiperidin. HCl.
- TÝnh chÊt: Bét kÕt tinh tr¾ng, dÔ tan trong nưíc, ethanol; Ýt tan
trong ether, benzen.

CH3 N
COOC2H5
24

26
- C«ng dông:
- Gi¶m ®au yÕu h¬n, nhưng chèng co th¾t m¹nh
h¬n morphin 3 lÇn.
- Dïng trong c¸c trưêng hîp cÇn gi¶m ®au: ung
thư, sái thËn, sái mËt (cßn dïng gi¶m ®au khi
®Î).
- Thuèc g©y nghiÖn.

- D¹ng dïng vµ liÒu dïng:

- èng tiªm 25, 50, 75, 100 mg/ml. Thuèc ®¹n
100 mg.
- Uèng hay ®Æt hËu m«n 25-50mg/lÇn x 1-3
lÇn/ngµy. Tiªm b¾p 0,1g/lÇn, 0,25 g/24 giê.
27
-Phư¬ng ph¸p tæng hîp:
a) Tõ Di(2-clorethyl)-methylamin (40):

CH2CH2Cl
H3C N + H2C H3C N
40 CH2CH2Cl CN 41
42
CN

H3C N H3C N
COOH COOC2H5
43 24

Nhược điểm của pp: Hợp chất 40 rất độc

28
b) Tõ Di(2-clorethyl)-benzylamin (44):

CH2CH2Cl
CH2 N + 41 CH2 N
CN
44 CH2CH2Cl 45

CH2 N 24
COOC2H5
46

Giai đoạn cuối cã mÆt formaldehyd trong ph¶n øng khö, sẽ t¹o nhãm N-methyl

Nguyªn liÖu 44 ®ưîc tæng hîp như sau:

CH2CH2OH CH2CH2OH
SOCl2
CH2Cl + H N CH2 N 44
CH2CH2OH CH2CH2OH 29
 3.3. Methadon. HCl (32):
-BiÖt dưîc:
Dolophin, Methadose, Physeptol, ..
-Tªn khoa häc:
6-Dimethylamino-4,4-diphenyl-3-heptanon. HCl.
-TÝnh chÊt:
Bét kÕt tinh tr¾ng, kh«ng mïi, vÞ ®¾ng, dÔ tan trong
nưíc, trong ethanol. Kh«ng tan trong ether, glycerin.

O
C C2H5
C
CH2 CH CH3
N(CH3)2
30
-C«ng dông:
-Gi¶m ®au m¹nh h¬n morphin 5 lÇn.
-An thÇn, gi¶m ho.
-Dïng gi¶m ®au do: ung thư, sau phÉu thuËt, nhåi m¸u c¬
tim.
-HiÖn ®ưîc dïng cai nghiÖn ma tuý.

-D¹ng dïng vµ liÒu dïng:

-Viªn nÐn 2,5mg, 10mg.
-èng tiªm 5mg, 10mg.
-Thuèc ®¹n 5mg.
-Ngưêi lín uèng 2,5-5mg/ngµy. Tiªm b¾p 5mg/ngµy. LiÒu
uèng tèi ®a 10mg/lÇn x 3lÇn/ngµy.

31
-Phư¬ng ph¸p tæng hîp:

Cl
NaNH2 CN
CH CN + CH3 CH CH2 N(CH3)2 C
CH2 CH CH3
47 48
O N(CH3)2
49
C2H5MgBr C C2H5
C
CH2 CH CH3
N(CH3)2
32

32
 3.4. Fentanyl (31):
-BiÖt dưîc (muèi citrat):
Duragesic, Fentanest, Leptanal, Pentanyl, Sublimaze..
-Tªn khoa häc:
N-(1-phenethyl-4-piperidyl) propionanilid
-TÝnh chÊt:
Bét kÕt tinh tr¾ng, kh«ng mïi, vÞ ®¾ng, 1g tan trong 40ml
nưíc, tan trong methanol. Khã tan trong ether, cloroform.

O N

H3 C
N

33
-C«ng dông:
-Gi¶m ®au m¹nh h¬n morphin 100 lÇn nhưng
ng¾n h¬n.
-Dïng gi¶m ®au trong phÉu thuËt, tiÒn mª do
lµm t¨ng t¸c dông cña thuèc mª.

-D¹ng dïng vµ liÒu dïng:

-èng tiªm 0,05mg/ml: 2ml vµ 10ml.
-Tiªm b¾p 0,05-0,1mg trưíc khi mæ 30-60 phót
hoÆc sau khi mæ.

34
 -Phư¬ng ph¸p tæng hîp:

CH2C6H5 CH2C6H5 CH2C6H5 CH2C6H5

N N N N
C6H5NH2 LiAlH4 (C2H5CO)2O H2/xt

O N C6H5 NH C6H5 H5C2 C N C6H5

50 51 52 O 53
H
N
ClCH2CH2C6H5
32

H5C2 C N C6H5
O 54

35