07/01/2016

QUÁ TRÌNH TIÊU FIBRIN

- Tiêu fibrin là 1 quá trình sinh lý, nhằm giải

quyết cục đông máu được tạo thành ở giai
đoạn trước đó, tái lưu thông tuần hoàn.
- Plasmin là một men tiêu đạm, tác dụng chủ yếu
trên fibrin, các chất đệm gian bào, các tiền
hormon và tiền cytokin. Ngoài ra, plasmin
cũng giữ vai trò quan trọng trong quá trình tái
tạo mô, sinh ung thư, viêm, thực bào, quá trình
làm tổ của phôi...

1
 07/01/2016

CÁC YẾU TỐ THAM GIA

1. Plasminogen
- Là tiền tố của plasmin, ở dạng bất hoạt. Hàm
lượng trong huyết tương là 0,2 g/ml
- Chuỗi polypeptid 791 acid amin, không bền
vững với nhiệt và với pH trung tính.
- Bình thường, tồn tại dưới dạng glu-
plasminogen - dạng nguyên vẹn
- Khi có tác động của plasmin, glu-plasminogen
tách ra một số peptid nhỏ. Phần còn lại là lys-
plasminogen

2. Plasmin
- Các chất hoạt hoá sẽ chuyển plasminogen thành
plasmin.
- Plasmin gồm 2 chuỗi polypeptid, nối với nhau
bằng một cầu disulfua: chuỗi nhẹ gắn với serin
protease và chuỗi nặng có vị trí gắn với fibrin.
- Plasmin hoạt động ở pH trung tính. Phổ tác
dụng của plasmin tương đối rộng, phân huỷ
fibrin, fibrinogen, các yếu tố V, VIII, XIIIa, v-
WF, bổ thể...

2
 07/01/2016

3. Các chất hoạt hoá plasminogen

3.1. Chất hoạt hoá plasminogen tổ chức (tisue
plasminogen activator, t-PA)
- Là chất hoạt hóa cơ bản
- Chiết xuất t- PA từ mô tử cung và tế bào của u
hắc tố. Ngày nay, có thể sản xuất t- PA bằng
sinh tổng hợp.
- Hoạt hoá plasminogen thành plasmin với sự
tham gia của fibrin
- t- PA cùng plasminogen gắn một cách dễ dàng
lên sợi fibrin.
- Hàm lượng t-PA trong huyết tương rất thấp, vì
80% đã liên kết với chất ức chế đặc hiệu PAI-
1.

3.2. Urokinase (UK)

- Được sản xuất bởi tế bào thận dưới dạng tiền
chất là pro-urokinase và được bài tiết ra nước
tiểu.
- Pro-urokinase chuyển thành urokinase dưới tác
động của plasmin, kallikrein, cathepsin và XIIa
- Có 2 dạng (trọng lượng phân tử cao và trọng
lượng phân tử thấp); trong đó dạng có trong
lượng phân tử thấp thường được sử dụng trong
điều trị trên người.

3
 07/01/2016

3.3. Hệ thống hoạt hoá phụ thuộc YT XII

Là cơ chế hoạt hoá pro-urokinase thành
urokinase qua hệ thống các yếu tố kallikrein,
XIIa và HMWK.
3.4. Streptokinase (SK)
- Chiết xuất từ môi trường nuôi cấy liên cầu tan
máu nhóm C.
- Có thể kết hợp với plasminogen, plasmin và
các sản phẩm thoái giáng của fibrin để hoạt
hoá plasminogen thành plasmin
3.5. Staphylokinase (SPK)
Do tụ cầu vàng sản xuất ra và có cơ chế tác động
giống SK.

3.6. Chất hoạt hoá của dơi (bat- PA)

Có trong nước bọt của loài dơi hút máu
Desmodus rotundus.
3.7. Chất hoạt hoá không có hoạt tính men
Gồm 1 số chất như dung môi hữu cơ, dẫn chất
của benzen, clorofoc, ure...
3.8. Hoạt hoá tự phát của plasminogen
Plasminogen có thể tự hoát hoá thành plasmin ở
20 độ C và pH 7,8.
4. Các chất ức chế hoạt hoá plasminogen
PAI- 1, PAI- 2, các chất kháng plasmin...

4
 07/01/2016

QUÁ TRÌNH TIÊU FIBRIN

1. Hoạt hoá plasminogen

- Bình thường plasmin không được tạo ra, pro-
urokinase không hoạt động và t-PA cũng rất ít
tác dụng trên plasminogen
Khi fibrin xuất hiện, lập tức xảy ra hiện tượng
kích hoạt plasminogen. Như vậy chính fibrin là
chất kích thích chủ yếu và quan trọng nhất khởi
phát hoạt hoá plasminogen
- Cơ chế hoạt hóa: cắt cấu trúc phân tử của
plasminogen tại liên kết giữa các axit amin ở vị
trí Arginin 561 và Valin 562.
- t- PA có vai trò quan trọng. t- PA thường phát
huy tác dụng sớm nhất và mạnh nhất

5
 07/01/2016

Clot "busting"
urokinase
(kidney) streptokinase
t-PA (exogenous)
(endothelium)
Arg
Arg
Val S NH2 Val S NH2

S S
COOH COOH

plasminogen plasmin
a2-antiplasmin

Plasmin can dissolve clots.

2. Tác dụng của plasmin

- Tiêu fibrin
Phân huỷ fibrin không hoà tan và tạo ra các sản
phẩm thoái giáng có trọng lượng phân tử thấp,
hoà tan.
- Các sản phẩm thoái giáng của fibrin
+ Các sản phẩm trung gian (chuỗi X và Y)
+ Các sản phẩm giáng hoá cuối cùng (các sản
phẩm D và E)

6
 07/01/2016

RESTRAINING CLOTTING/COAGULATION: Fibrinolysis

ZONE OF FACTORS INHIBITING COAGULATION
BLOOD Lysis of any forming clot

Endothelial cell

tissue Plasminogen Activator t-PA

Plasminogen Plasmin digests fibrin

7
 07/01/2016

Fibrinolysis II

Fibrin binds
Plasminogen Plasmin
and t-PA
so that the lysis is
concentrated at the target

Fibrinolysis III

Kidney-cell urokinase is normally active in the

nephrons to prevent fibrin formation

Urokinase

Plasminogen Plasmin digests fibrin

8
 07/01/2016

Fibrinolytic process

Streptokinase
binds here –
generalized
action

t-PA has to
bind here
– localized
ation

Fibrinolysis

Fibrinogen → Fibrin → Fibrinogen split degradation products (FDPs)

Plasmin

Plasminogen

- Plasminogen activator inhibitor (PAI-1)

Tissue plasminogen activator (tPA)

or
Urokinase plasminogen
activator

9
 07/01/2016

Homology between plasminogen and Lp(a)

Influence of lipoproteins on the fibrinolysis system

Circulation
Soluble products
Lp(a)
_
Plasminogen _
VLDL
Fibrin clot
+ + + Plasmin

PAI-1 uPA tPA _ PAI-1 Endothelium

+

oxLDL

10
 07/01/2016

Dissolving the Clot and Anticoagulants

Figure 16-14: Coagulation and fibrinolysis

11
 07/01/2016

Fibrinolytic Pathway
PAI-1
Plasminogen
Tissue Plasminogen Activator (t-PA)
Urokinase (uPA)

Exogenous: streptokinase
Plasmin Inhibitor
XL-Fibrin, fibrinogen

Plasmin

XL- fibrin
degradation products (FDP)

12
 07/01/2016

3. Điều hoà tiêu fibrin

3.1. Các chất ức chế hoạt hoá plasminogen (
PAI)
- Chất PAI-1
+ Là một polypeptid có 379 acid amin.
+ Dự phòng tiêu fibrin quá mạnh trong huyết
tương. Có ái lực với t-PA và urokinase
+ Được sản xuất tại tế bào gan, tế bào nội mô, tế
bào cơ trơn và nguyên bào sợi.
- Chất PAI-2
+ Là một polypeptid có 393 acid amin, do nhau
thai tổng hợp
+ Có tác dụng ức chế chủ yếu đối với urokinase
và với cả t-PA hoạt hoá.

3.2. Các chất kháng plasmin

3.2.1. Các chất kháng plasmin sinh lý
- a2- antiplasmin (a2- AP)
ức chế trực tiếp plasmin. Ngoài ra, ức chế các
chất hoạt hoá plasminogen (chậm), phong toả
và hạn chế sự cố định của plasminogen trên
fibrin.
- Chất ức chế C1
Ức chế tiêu sợi huyết qua tác động đến hiện
tượng hoạt hoá plasminogen phụ thuộc hệ
thống tiếp xúc.
- Glycoprotein giàu histidin
Tác dụng tương tự EACA
- Antithrombin

13
 07/01/2016

a2-antiplasmin. Inhibits circulating plasmin to

prevent systemic inhibition of clot formation.

urokinase
(kidney) streptokinase
t-PA (exogenous)
(endothelium)
Arg
Arg
Val S NH2 Val S NH2

S S
COOH COOH

plasminogen plasmin
a2-antiplasmin

3.2.2. Các chất kháng plasmin không sinh lý

- Chất ức chế lấy từ đậu
- Chất ức chế Kunitz ( lấy từ tuỵ tạng)
Có tác dụng kháng plasmin mạnh. Ít độc trên
người, được dùng trong điều trị tiêu fibrin cấp.
- Epsilon- aminocaproic acid (EACA)
Ứïc chế các men urokinase, streptokinase, các
chất hoạt hoá trong huyết tương... Nếu dùng
liều cao EACA còn có tác dụng kháng
plasmin.EACA là thuốc chống tiêu fibrin
thường được sử dụng trên lâm sàng.

14
07/01/2016

15