‫نوروسیکوفارماکولوژی (‪1547-1539 ،42 )2017‬‬

‫کالج آمریکایی نوروسایکوفارماکولوژی‪© 2017 .‬‬ ‫کلیه حقوق محفوظ‬

‫‪X/17‬است ‪133-0893‬‬

‫‪www.neuropsychopharmacology.org‬‬

‫افزایش آمفتامین و متامفتامین‬

‫جریان های سیناپسی‬ ‫در نورون های دوپامینی مغز میانی ‪NMDAR-GluN2B‬‬

‫مینگ هوآ لی ‪ ، ۱‬سوزان ام آندرهیل ‪ ، ۲‬شریل رید ‪ ، ۳‬تامارا جی فیلیپس ‪ ، ۳،۴‬سوزان جی آمارا ‪ ۲‬و‬ ‫سوزان ال‬
‫اینگرام* ‪۱ ،‬‬

‫ایاالت متحده آمریکا‪ 2 .‬موسسه ملی سالمت روان‪ ،‬ملی ‪، OR،‬گروه جراحی مغز و اعصاب‪ ،‬دانشگاه علوم و بهداشت اورگان‪ ،‬پورتلند‬
‫‪1‬‬

‫ایاالت متحده آمریکا‪ 3 .‬گروه علوم اعصاب رفتاری‪ ،‬اورگان ‪، Bethesda، MD،‬مؤسسه بهداشت‪ ،‬آزمایشگاه نوروبیولوژی مولکولی و سلولی‬
‫‪4‬‬

‫ایاالت متحده آمریکا ‪، OR،‬ایاالت متحده آمریکا؛ سیستم مراقبت سالمت پورتلند‪ ،‬پورتلند ‪، OR،‬دانشگاه علوم و بهداشت‪ ،‬پورتلند‬

‫مواد مخدر غیرقانونی هستند که به طور گسترده مورد سوء استفاده قرار می گیرند‪ .‬در )‪ (MA‬و مت آمفتامین )‪ (AMPH‬محرک های روانی آمفتامین‬
‫اینجا ما نشان می دهیم که هر دو‬

‫را کاهش می )‪ AMPA (AMPAR‬را افزایش می دهند و گیرنده )‪ NMDA (NMDAR‬محرک های روانی به شدت جریان های سیناپسی با واسطه گیرنده‬
‫‪.‬دهند‬

‫به داخل سلول توسط دوپامین بستگی دارد ‪ AMPH‬در نورون های دوپامین مغز میانی تقویت به انتقال ‪ NMDAR‬نسبت های‬

‫‪ NMDA‬تقویت را بدون تأثیر بر جریان‌های ‪ RO 04-5595،‬و ‪ NMDAR-GluN2B، ifenprodil، RO 25-6981،‬حمل کننده مهارکننده‌های گیرنده‬
‫‪ AMPH-‬فعال می‌شوند‪ .‬یک مهارکننده پپتیدی انتخابی ‪ AMPH‬توسط ‪ NMDAR-GluN2B‬برانگیخته پایه مهار می‌کنند‪ ،‬که نشان می‌دهد گیرنده‌های‬

‫‪ EAAT3‬مانع تقویت قدرت می شود‪ ،‬پیشنهاد می کند که )‪ (EAAT3‬قاچاق وابسته به نورونالکسی انتقال دهنده آمینواسید تحریکی ‪3‬‬

‫را فعال می کند‪ .‬آزمایش با استفاده از ‪ GluN2B‬های حاوی ‪ NMDAR‬درونی سازی غلظت گلوتامات خارج سلولی را افزایش می دهد و‬

‫های تقویت شده روی غشای پالسمایی قرار دارند و به صورت جدید وارد نمی ‪ NMDAR‬نشان می دهد که ‪، MK-801،‬وابسته ‪ NMDAR‬مسدود کننده‬
‫شوند‪ .‬که در‬

‫را کاهش می‌دهند‪ ،‬بدون اینکه بر فعالیت پایه تأثیر بگذارند‪ .‬این نتایج نشان ‪ MA‬فعالیت حرکتی با واسطه ‪ GluN2B‬مطالعات رفتاری‪ ،‬مهارکننده‌های‬
‫می دهد که یک‬
 ‫را افزایش می دهد ‪ NMDAR-GluN2B‬های ‪AMPH EPSC‬‬
‫ام اچ لی و همکاران‬
‫‪1540‬‬
‫‪ .‬تعامل مهم بین سیگنالینگ دوپامین و گلوتاماترژیک در نورون‌های دوپامین مغز میانی در پاسخ به تجویز حاد روان‌گردان‬

‫منتشر شده آنالین در ‪ 18‬ژانویه ‪; doi: 10.1038/npp.2016.278; 2017‬نوروسایکوفارماکولوژی (‪1547-1539 ،42 )2017‬‬
‫معرفی‬ ‫دارای اعمال متع‪aa‬دد ب‪aa‬ر روی ن‪aa‬ورون ه‪aa‬ای ‪ MA‬و ‪AMPH‬‬
‫و مت )‪ (AMPH‬اس‪aaa‬تفاده مک‪aaa‬رر از مح‪aaa‬رک ه‪aaa‬ای روانی آمفت‪aaa‬امین‬ ‫و )‪ (DAT‬دوپامین هستند‪ .‬آنه‪aa‬ا بس‪aa‬ترهایی ب‪aa‬رای ناق‪aa‬ل دوپ‪aa‬امین‬
‫منجر به س‪aa‬ازگاری ط‪a‬والنی م‪aa‬دت در سیس‪aa‬تم عص‪aa‬بی )‪ (MA‬آمفتامین‬ ‫‪a‬اولی‬ ‫هس‪aa‬تند و ب‪aa‬اعث قاچ‪aa‬اق )‪ (Sulzer، 2011‬ناقل مونوآمین ت‪a‬‬
‫می ش‪aaa‬وند (جانس‪aaa‬ون و همک‪aaa‬اران‪2005 ،‬؛ کاهلی‪aaa‬گ و ‪DAT‬‬
‫;‪ (Karler et al, 1989‬مرکزی می شود‪ ،‬از جمل‪a‬ه حساس‪a‬یت حرک‪a‬تی‬
‫که می تواند پس از یک تزریق مشاهده شود‪ .‬از )‪Kelly et al, 2008‬‬
‫همکاران‪2006 ،‬؛ ساندرز و همکاران‪ .)2000 ،‬ما اخیراً نش‪aa‬ان‬
‫مکانیسم های سلولی ‪).‬و همکاران‪AMPH (Vanderschuren 1999 ،‬‬
‫همچ‪aaa‬نین ب‪aaa‬اعث قاچ‪aaa‬اق ناق‪aaa‬ل اس‪aaa‬ید آمین‪aaa‬ه ‪ AMPH‬دادیم که‬
‫‪ AMPH‬زمینه ساز حساسیت به خوبی شناخته نشده اس‪aa‬ت‪ ،‬ام‪aa‬ا تج‪aa‬ویز‬ ‫‪3‬‬ ‫از غش‪aaa‬ای پالس‪aaa‬مایی )‪ (EAAT3‬تحریک‌کنن‪aaa‬ده عص‪aaa‬بی‬
‫با افزایش ترش‪aa‬ح دوپ‪aa‬امین و گلوتام‪aa‬ات در ن‪aa‬واحی مغ‪aa‬ز می‪aa‬انی ‪ MA‬یا‬ ‫‌شود‬ ‫‪).‬و همک‪aa‬اران‪ (Underhill 2014 ،‬نورون‌های دوپامین می‬
‫همراه است (لومین‪a‬اک و همک‪a‬اران‪2012 ،‬؛ واندرش‪a‬ورن و همک‪a‬اران‪،‬‬ ‫این خانواده از ناقل گلوتامات شامل پنج ایزوفرم اس‪a‬ت ک‪aa‬ه ت‪a‬أثیر‬
‫‪1999‬؛ ولف و همکاران‪2000 ،‬؛ ژانگ و همکاران‪ ، .)2001 ،‬نشان‬ ‫زم‪aa‬انی و مک‪aa‬انی گلوتام‪aa‬ات را در س‪aa‬یناپس تنظیم می‌کن‪aa‬د و از‬
‫دهن‪aa‬ده ی‪aa‬ک تعام‪aa‬ل پیچی‪aa‬ده بین این دو سیس‪aa‬تم انتق‪aa‬ال دهن‪aa‬ده عص‪aa‬بی در‬ ‫نورون‌ها در برابر سمیت گلوتامات مح‪aa‬افظت می‌کن‪aa‬د‪ .‬ب‪aa‬ه ط‪aa‬ور‬
‫مدارهای مغز میانی است‪ .‬در واقع‪ ،‬حساس‪aa‬یت حرک‪aa‬تی را می ت‪aa‬وان ب‪aa‬ا‬ ‫‪،‬کلی‬
‫‪ (Karler et‬مسدود کرد )‪ NMDA (NMDAR‬آنتاگونیست های گیرنده‬ ‫‪2‬‬ ‫‪، EAAT3‬عمدتا ً در آستروسیت ها ‪ EAAT‬ایزوفرم های ‪ 1‬و‬
‫ها ‪ NMDAR‬که به این معنی است که )‪al, 1989; Yap et al, 2005‬‬
‫ها‬ ‫در سلول های پورکنژ مخچه یافت می ‪، EAAT4‬در نورون‬
‫نقش مهمی در ش‪aa‬کل پ‪aa‬ذیری سیناپس‪aa‬ی ناش‪aa‬ی از مح‪aa‬رک ه‪aa‬ای روانی‬ ‫‪a‬ان‬‫‪a‬‬‫ب‪aa‬ه ش‪aa‬بکیه مح‪aa‬دود می ش‪aa‬ود (دانب‪aa‬ولت‪ EAAT5 ،‬ش‪aa‬وند و بی‬
‫‪.‬دارند‬ ‫ب‪aa‬اعث اف‪aa‬زایش جری‪aa‬ان ه‪aa‬ای سیناپسی ‪ .)2001 EAAT3‬قاچاق‬
‫در نورون ه‪aa‬ای دوپ‪aa‬امین م‪aa‬وش ش‪aa‬د ک‪aa‬ه در ه‪aa‬ر دو ‪NMDAR‬‬
‫و ناحی‪a‬ه تگمنت‪a‬ال ش‪a‬کمی )‪ (SNc‬ناحیه جسم سیاه پارس فش‪a‬رده‬
‫در اینج‪aa‬ا‪ ،‬م‪aa‬ا ‪).‬و همک‪aa‬اران‪ (Underhill 2014 ،‬ق‪aa‬رار دارند گروه جراحی مغز و اعصاب‪ ،‬دانشگاه علوم ‪ SL Ingram،‬مکاتبه‪ :‬دکتر *‬
‫ب‪aaa‬ر جریان‌ه‪aaa‬ای سیناپس‪aaa‬ی ‪ MA‬و ‪ AMPH‬بیش‪aaa‬تر اث‪aaa‬رات ‪ (OHSU)، 3181 SW Sam Jackson Park Road,‬و بهداشت اورگان‬
‫را بررس‪aaa‬ی ‪ SNc‬گلوتاماترژی‪aaa‬ک در نورون‌ه‪aaa‬ای دوپ‪aaa‬امین تلفن‪ ،1220 494 503 :‬فکس‪Portland, OR 97239, USA, 494 503 :‬‬
‫‪ ،2664 : ingrams@ohsu.edu‬ایمیل‬ ‫جریان‌ه‪a‬ای ‪ AMPH‬می‌کنیم‪ .‬ما نشان می‌دهیم ک‪aa‬ه س‪a‬وپرفیوژن‬
‫را تق‪a‬ویت می‌کن‪a‬د و این تق‪a‬ویت ‪ NMDAR‬سیناپسی ب‪a‬ا واس‪a‬طه دریافت در ‪ 29‬آگوست ‪ ;2016‬بازبینی شده در ‪ 29‬نوامبر ‪;2016‬‬
‫پذیرفته شد ‪11‬‬ ‫‌ه‪aa‬ای ح‪aa‬اوی زی‪aa‬ر واح‪aa‬دهای‪ NMDAR‬وابس‪aa‬ته ب‪aa‬ه فعال‌س‪aa‬ازی‬
‫اس‪aa‬ت‪ .‬عالوه ب‪aa‬ر این‪ ،‬فع‪aa‬ال ش‪aa‬دن زی‪aa‬ر واح‪aa‬دهای ‪ GluN2B‬دسامبر ‪ ;2016‬پیش نمایش مقاله پذیرفته شده به صورت آنالین ‪15‬‬
‫دسامبر ‪2016‬‬ ‫به تحریک حرک‪aa‬تی ناش‪aa‬ی از تج‪aa‬ویز ح‪aa‬اد ‪NMDARGluN2B‬‬
‫‪.‬کمک می کند ‪MA‬‬

‫نوروسیکوفارماکولوژی‬
 ‫را افزایش می دهد ‪ NMDAR-GluN2B‬های ‪AMPH EPSC‬‬
‫ام اچ لی و همکاران‬
‫‪1541‬‬

‫)‪ (SNc‬را در نورون های دوپامین ماده سیاه پارس فشرده )‪ NMDA (NMDAR) (EPSCs‬جریان های پس سیناپسی تحریکی گیرنده )‪ (AMPH‬شکل ‪ 1‬آمفتامین‬
‫بی‌تأثیر ‪ AMPA (AMPAR) EPSCs‬اما گیرنده‌های ‪ (14=n)،‬تقویت شد ‪ AMPH‬جدا شده به طور قابل‌توجهی توسط ‪ NMDAR‬افزایش می دهد‪( .‬الف) پاسخ‌های‬
‫برانگیخته شده به ترتیب در ‪ 40+‬میلی‌ولت در اوج و ‪ NMDAR EPSC 40‬و ‪ AMPAR‬دامنه‌های ‪ AMPAR/NMDAR،‬برای تعیین نسبت‌های )ب( ‪ (8=n).‬بودند‬
‫به طور قابل توجهی )‪ (n = 7‬به مدت ‪ 20‬دقیقه )میکروموالر ‪ AMPH (10‬پس از سوپرفیوژن ‪ AMPAR / NMDAR‬میلی‌ثانیه بعد اندازه‌گیری شدند‪ .‬نسبت‬
‫هیچ تقویتی در نورون )د( ‪ (Ih ) .‬در سلول‌هایی مشاهده شد که جریان فعال‌شده با هیپرپالریزاسیون را بیان می‌کنند ‪ AMPH‬کاهش یافت‪( .‬ج) تقویت توسط‬
‫‪. *po0.05.‬یک ساعته منفی رخ نداده است ‪ SNc‬های‬
‫مواد و روش ها‬
‫تائیدیه‬
‫تم‪aa‬ام مراح‪aa‬ل مط‪aa‬ابق دقی‪aa‬ق ب‪aa‬ا راهنم‪aa‬ای م‪aa‬راقبت و اس‪aa‬تفاده از‬
‫حیوانات آزمایشگاهی که توسط مؤسسه ملی بهداشت تصویب و‬
‫ابالغ ش‪aa‬ده و توس‪aa‬ط کمیته‌ه‪aa‬ای م‪aa‬راقبت و اس‪aa‬تفاده از حیوان‪aa‬ات‬
‫‪ VA‬دانشگاه عل‪aa‬وم و بهداش‪aa‬ت اورگ‪aa‬ان و مراقبت‌ه‪aa‬ای بهداش‪aa‬تی‬
‫‪.‬تأیید شده است‪ ،‬انجام شد‪ .‬سیستم ‪Portland‬‬

‫مطالعات آزمایشگاهی‬
‫موش ها روز پس از تولد ‪ 45 - 25‬م‪aa‬وش ص‪aa‬حرایی ن‪aa‬ر ن‪aa‬ژاد‬
‫برای تمام آزمایش‪aa‬ات الکتروف‪a‬یزیولوژی ‪Sprague - Dawley‬‬
‫استفاده شد‪ .‬برش های افقی مغز میانی تهیه شد و آزم‪aa‬ایش ه‪aa‬ای‬
‫الکتروف‪aa‬یزیولوژیکی و بیوش‪aa‬یمیایی هم‪aa‬انطور ک‪aa‬ه قبالً توض‪aa‬یح‬
‫روش‌های ‪).‬و همکاران‪ (Underhill 2014 ،‬داده شد انجام شد‬
‫دقیق و مواد شیمیایی مورد استفاده در مواد و روش‌های تکمیلی‬
‫‪.‬توضیح داده شده‌اند‬

‫‪ ±‬تجزی‪aa‬ه و تحلی‪aa‬ل داده ه‪aa‬ا ‪ .‬تم‪aa‬ام داده ه‪aa‬ا ب‪aa‬ه ص‪aa‬ورت می‪aa‬انگین‬
‫و آنالیز ‪ t‬گزارش می شوند‪ .‬در صورت لزوم از آزمون ‪SEM‬‬
‫‪ p o 0.05‬استفاده شد‪ .‬معیار معنی داری )‪ (ANOVA‬واریانس‬
‫‪.‬تعیین شد‬

‫نوروسیکوفارماکولوژی‬
 ‫را افزایش می دهد ‪ NMDAR-GluN2B‬های ‪AMPH EPSC‬‬
‫ام اچ لی و همکاران‬
‫‪1542‬‬
‫مطالعه رفتاری‬ ‫را در نورون های ‪ NMDAR‬جریان های سیناپسی با واسطه ‪AMPH‬‬
‫کم مصرف از مرکز تحقیقات ‪ MA‬بالغ (‪ 73‬تا ‪ 118‬روزه)‬ ‫موش تقویت می کند ‪ SNc‬دوپامین‬
‫در مرک‪aa‬ز حیوان‪aa‬ات هس‪aa‬ته‌ای در مرک‪aa‬ز ‪ MA‬س‪aa‬وء اس‪aa‬تفاده‬ ‫بر انتقال عصبی تحریکی با استفاده از ض‪aa‬بط‌های ‪ AMPH‬اثرات حاد‬
‫اس‪a‬تفاده ش‪aa‬د‪ .‬آزم‪a‬ایش ‪ VA Portland Health Care‬حیوان‪aa‬ات‬ ‫پچ گیره کل سلولی از برش‌های مغز موش حاوی نورون‌های دوپ‪aa‬امین‬
‫فعالیت حرکتی در ‪ 3‬روز متوالی انجام شد تا عادت به جابجایی‬ ‫تع‪aa‬یین ش‪aa‬د‪ .‬جری‪aa‬ان ه‪aa‬ای پس سیناپس‪aa‬ی تح‪aa‬ریکی ب‪aa‬ا واس‪aa‬طه ‪SNc‬‬
‫و تزریق (روز ‪ ،)1‬جمع‌آوری داده‌ه‪a‬ای فع‪aa‬الیت پای‪a‬ه (روز ‪،)2‬‬ ‫در ‪ -70‬میلی ولت برانگیخته شدند و در حضور )‪NMDAR (EPSCs‬‬
‫و جمع‌آوری داده‌ها پس از درمان دارویی (روز ‪ )3‬امکان پذیر‬ ‫میکروموالر ‪ NBQX (10‬مهارکننده )‪ AMPA‬گیرنده( ‪ AMPA‬گیرنده‬
‫و )‪، MA‬کمبریج ‪. RO 04-5595 (RO) HCl (Abcam،‬شود‬ ‫) میکروموالر ‪. AMPH (10‬جدا شدند ‪ Mg2+‬در محلول خارج سلولی بدون )‬
‫در صبح مطالعه در )‪(+)MA HCl (Sigma، St Louis، MO‬‬ ‫کنترل‪ (16 :‬برانگیخته را تا ‪ %50‬تقویت کرد ‪ NMDAR‬های‪EPSC‬‬
‫سالین فیزیولوژیکی استریل حل ش‪aa‬دند‪ .‬م‪aa‬دت زم‪aa‬ان آزمون‌ه‪aa‬ای‬ ‫= )‪، t (13‬زوجی ‪ t-test‬؛ ‪ n = 14‬؛ ‪ AMPH: 28 ± 182 pA‬؛‪122 ± pA‬‬
‫فع‪aaa‬الیت ‪ 60‬دقیق‪aaa‬ه ب‪aaa‬ود و داده‌ه‪aaa‬ا در دوره‌ه‪aaa‬ای ‪ 5‬دقیقه‌ای در‬ ‫در ‪ AMPAR -70‬با واسطه ‪a). EPSCs‬؛ شکل ‪4.01، p = 050. 1‬‬
‫؛ ‪ (Accuscan20‬مانیتورهای خودکار فعالیت جمع‌آوری ش‪aa‬دند‬ ‫به ‪. AMPH‬ج‪aa‬دا ش‪aa‬دند ‪ Mg 2 +‬میلی ولت در محلول خارج سلولی حاوی‬
‫مکعب‬
‫همانطور که قبالً ‪ 40 × 40 × ، H × W × L)،‬سانتی‌متر‬ ‫را تغییر نداد ‪ AMPAR‬های با واسطه ‪ EPSC‬طور قابل توجهی دامنه‬
‫برای روش ‪ (Gubner and Phillips, 2015).‬توضیح داده شد‬ ‫‪ t‬؛ آزمون‪ n = 8‬؛‪ AMPH: 47 ± 117 pA‬؛‪ pA‬کنترل‪(130 ± 32 :‬‬
‫ه‪aa‬ای دقی‪aa‬ق و تجزی‪aa‬ه و تحلی‪aa‬ل داده ه‪aa‬ا‪ ،‬ب‪aa‬ه م‪aa‬واد و روش ه‪aa‬ای‬
‫برای بررسی بیشتر ‪).‬؛ شکل ‪ 1‬الف‪، t (7) = 0.69، p = 0.51‬زوجی‬
‫‪.‬تکمیلی مراجعه کنید‬
‫اثرات‬
‫‪(n = 10).‬‬

‫نتایج‬

‫)‪ (AMPH‬توسط آمفتامین )‪ NMDA (NMDAR‬در تقویت جریان های پس سیناپسی تحریکی گیرنده )‪ (EAAT3‬شکل ‪ 2‬درونی سازی ناقل اسید آمینه تحریکی ‪3‬‬
‫‪ (TBOA) (500‬بنزیلوکسی اسپارتات‪-β‬با محلول های پیپت حاوی ترئو )دقیقه ‪ (t = 0‬نقش دارد‪( .‬الف) دوره زمانی پس از شکستن به حالت سلول کامل‬
‫داخل سلولی ‪ TBOA‬های پایه نرمال شده (‪ 4‬دقیقه اول) که نشان می دهد‪ EPSC‬داده های خالصه به )ب( ‪ (n = 6).‬یا کنترل وسیله نقلیه )‪ n = 9‬میکروموالر؛‬
‫در محلول پیپت ‪ EAAT3‬با پپتید درهم یا پپتید بازدارنده ‪ NMDAR‬های‪ EPSC‬میانگین )ج( ‪ (05/0*po).‬را مسدود می کند ‪ AMPH EPSCs NMDAR‬تقویت بعدی‬
‫نوروسیکوفارماکولوژی‬
‫در محلول پیپت مسدود می شود‪( .‬د) خالصه داده‌های نرمال‌شده به خط پایه ( ‪ EAAT3‬در سلول های ثبت شده با پپتید بازدارنده ‪ AMPH‬تمام سلولی‪ .‬تقویت‬
‫= ‪ EAAT3 (n‬است‪ ،‬اما هیچ تقویتی با پپتید بازدارنده )‪ (n = 4، *po0.05‬با پپتید درهم ‪ 4 NMDAR EPSC‬دقیقه اول) که نشان‌دهنده تقویت قابل‌توجه دامنه‌های‬
‫وجود ندارد )‪ EAAT3 (KO‬در موش های حذفی ‪ AMPH‬وجود ندارد‪ .‬تقویت با واسطه )‪7‬‬
 ‫را افزایش می دهد ‪ NMDAR-GluN2B‬های ‪AMPH EPSC‬‬
‫ام اچ لی و همکاران‬
‫‪1543‬‬
‫ها در ‪ AMPAR/NMDAR، EPSC40+‬بر روی نسبت ‪ AMPH‬از‬ ‫عالوه بر این‪ ،‬اخیراً ‪et al, 2006; Wheeler et al, 2015).‬‬
‫در ‪ NMDAR‬و ‪ AMPAR‬میلی ولت ب‪aa‬رای ان‪aa‬دازه‌گیری جریان‌ه‪aa‬ای‬ ‫‪،‬و هم ی‪a‬ک ناق‪a‬ل گلوتام‪a‬ات عص‪a‬بی ‪ DAT‬گزارش دادیم ک‪a‬ه هم‬
‫میکروموالر ‪ AMPH (10‬ولتاژ یکسان برانگیخته شدند‪ .‬سوپرفیوژن‬ ‫در نورون‌های دوپ‪aa‬امین م‪aa‬وش ‪ AMPH‬در پاسخ به ‪EAAT3،‬‬
‫را تا ‪ % 30‬کاهش ‪ AMPAR/NMDAR‬به طور قابل توجهی نسبت )‬ ‫‪).‬و همک‪aa‬اران‪ (Underhill 2014 ،‬از غش‪aa‬اء قاچ‪aa‬اق می‌ش‪aa‬وند‬
‫‪، t‬زوجی ‪ t-test‬؛‪ n = 7‬؛‪ AMPH: 0.1 ± 1.9‬کنترل‪2.6 ± 0.2 :‬؛( داد‬ ‫‪ AMPH‬برای بررسی نقش انتقال‌دهنده‌های گلوتامات در اعمال‬
‫ناشی ‪ NMDAR‬تقویت جریان‌های ‪b).‬؛ شکل ‪(6) = 3.87، 0.0 = p. 1‬‬
‫‪ EAAT‬مهارکننده غیرقابل انتقال ‪ NMDAR EPSCs،‬بر روی‬
‫با جریان کانال کاتیونی فعال شده ‪ SNc‬تنها در نورون‌های ‪ AMPH‬از‬ ‫به محلول پیپت در ضبط‌های پچ ) میکروموالر ‪TBOA (500‬‬
‫ک‪a‬ه نش‪a‬ان ‪ d)،‬و ‪c‬؛ ش‪a‬کل‌های ‪ (Ih 1‬با هیپرپالریزاسیون مش‪a‬اهده شد‬ ‫‪ SNc‬در ب‪aa‬رش مغ‪aa‬زی ‪ DA‬گ‪aa‬یره ک‪aa‬ل س‪aa‬لولی از نورون‌ه‪aa‬ای‬
‫‪ SNc‬به طور انتخابی در نورون‌های دوپ‪aa‬امین ‪ AMPH‬می‌دهد اثرات‬ ‫برانگیخت‪aa‬ه در ‪ NMDAR‬های‪. EPSC‬اضافه شد‪ .‬آماده سازی‬
‫‪.‬بیان می‌شود‬ ‫داخ‪aa‬ل ‪ 30 TBOA‬دقیق‪aa‬ه اول هنگ‪aa‬ام ق‪aa‬رار گ‪aa‬رفتن در مع‪aa‬رض‬
‫افزایش یافت‪ ،‬ک‪aa‬ه ‪a)،‬شکل ‪ (2‬سلولی‪ ،‬در مقایسه با وسیله نقلیه‬
‫در س‪aa‬لول ثبت ش‪aa‬ده ‪ EAAT3‬نشان می ده‪aa‬د محاص‪aa‬ره انتخ‪aa‬ابی‬
‫بستگی دارد ‪ DAT‬به ‪ AMPH‬با واسطه ‪ NMDAR EPSC‬تقویت‬ ‫‪.‬برای مشاهده افزایش کافی است‬
‫‪ DA‬در نورون‌ه‪aa‬ای ‪ AMPH‬ما قبالً نشان دادیم ک‪aa‬ه تق‪a‬ویت ب‪aa‬ا واس‪aa‬طه‬ ‫داخ‪aa‬ل ‪ TBOA‬با ‪NMDAR EPSCs. NMDAR EPSCs‬‬
‫‪).‬و همک‪aaa‬اران‪ (Underhill 2014 ،‬وابس‪aaa‬ته است ‪ DAT‬م‪aaa‬وش به‬ ‫در مقایسه با وسیله نقلیه داخ‪aa‬ل )‪٪ (n = 9‬سلولی ‪13 ± 145‬‬
‫در نورون‌های ‪ AMPH‬تقویت با واسطه ‪ DAT GBR12909‬بازدارنده‬ ‫افزایش )‪ (8 ± 105٪، n = 6، t (13) = 2.37، P = 0.03‬سلولی‬
‫که نشان ‪)،‬تکمیلی ‪ S1‬شکل( دوپامین موش صحرایی را مسدود می‌کند‬ ‫ب‪aa‬ه ط‪aa‬ور قاب‪aa‬ل ت‪aa‬وجهی در ‪ AMPH‬یافت‪aa‬ه اس‪aa‬ت‪ .‬تق‪aa‬ویت توسط‬
‫به اتص‪aa‬ال ‪ AMPH NMDAR EPSCs‬می‌دهد مدوالسیون با واسطه‬ ‫در ‪ ٪14 ± 8، n = 6)،‬افزایش( داخل سلولی ‪ TBOA‬حضور‬
‫بس‪aa‬تگی دارد‪ .‬تم‪aa‬ام آزمایش‌ه‪aa‬ا در ‪ DAT‬توسط ‪ AMPH‬و‪/‬ی‪aa‬ا انتق‪aa‬ال‬ ‫‪ (10 ± 47٪، n = 6، t (10) = 2.52،‬مقایسه با کنترل وسیله نقلیه‬
‫ب‪aa‬رای رد ک‪aa‬ردن اث‪aa‬رات ‪ D2‬و ‪ D1‬حض‪aa‬ور مهارکنن‪aa‬ده‌های گیرن‪aa‬ده‬ ‫‪).‬مسدود شد‪ .‬شکل ‪ 2‬ب ‪P = 0.03‬‬
‫در س‪aa‬طوح دوپ‪aa‬امین خ‪aa‬ارج ‪ AMPH‬احتم‪aa‬الی افزایش‌ه‪aa‬ای ناش‪aa‬ی از‬ ‫توس‪aa‬ط ی‪aa‬ک ‪ AMPH‬توسط ‪ EAAT3‬قبالً گزارش دادیم ک‪aa‬ه قاچ‪aa‬اق‬
‫ه‪aa‬ای‪ EPSC‬ب‪aa‬ه ص‪aa‬ورت داخ‪aa‬ل س‪aa‬لولی ‪. AMPH‬س‪aa‬لولی انج‪aa‬ام شد‬ ‫ک‪aa‬ه در ‪ C EAAT3‬پپتید خاص که به سمت اسیدهای آمین‪aa‬ه در انته‪aa‬ای‬
‫‪ EPSC‬در مقایسه با ‪ ( 289 ± 24 pA‬را نیز تقویت کرد ‪NMDAR‬‬ ‫از غش‪aa‬ای پالس‪aa‬مایی دخی‪aa‬ل هس‪aa‬تند‪ ،‬ه‪aa‬دف ق‪aa‬رار ‪ EAAT3‬اندوس‪aa‬یتوز‬
‫‪، t (4) = 7.53، p = 0.002 )،‬زوجی ‪ t‬آزمون ‪ pA،‬های پایه ‪133 ± 12‬‬ ‫‪ EAAT3‬ادغام پپتید مسدودکننده ‪ (Underhill et al, 2014).‬می‌گیرد‬
‫به داخل سلول ض‪aa‬روری اس‪aa‬ت‪ .‬ب‪aa‬رای ‪ AMPH‬تایید می کند که انتقال‬ ‫را ب‪aa‬رای تق‪aa‬ویت ‪ AMPH‬در محل‪aa‬ول ض‪aa‬بط داخ‪aa‬ل س‪aa‬لولی ‪ ،‬توان‪aa‬ایی‬
‫‪ NMDA.‬بر سیگنالینگ ‪ AMPH‬اثرات‬ ‫‪ EAAT3: 4 ± 9-%‬مسدود کرد (پپتید بازدارنده ‪NMDAR EPSCs‬‬
‫نورون های دوپامین مغ‪aa‬ز می‪aa‬انی ناق‪aa‬ل گلوتام‪aa‬ات ت‪aa‬اولی ‪ 2‬را‬ ‫‪% (n = 4; (9) = 7.59، p o‬در مقایسه با پپتید درهم‪(n = 7) 6 ± 43 :‬‬
‫بیان می کنن‪a‬د و نش‪a‬ان داده ش‪a‬ده اس‪aa‬ت ک‪a‬ه گلوتام‪aa‬ات را آزاد می‬ ‫این داده‌ها شواهدی را ارائه می‌دهن‪aa‬د ک‪aa‬ه )‪ d‬و ‪c‬؛ شکل‌های ‪0.00012‬‬
‫کنند (چوهما و همکاران‪2009 ،‬؛ استوبر و همکاران‪.)2010 ،‬‬ ‫ناشی از ‪ EAAT3‬برانگیخته به قاچاق ‪ NMDAR‬های ‪ EPSC‬تقویت‬
‫ما از آزمایش‌های پالس زوجی اس‪a‬تفاده ک‪a‬ردیم ت‪a‬ا تأیی‪a‬د ک‪a‬نیم ک‪a‬ه‬ ‫در اث‪aa‬رات ‪ EAAT3‬وابسته است‪ .‬برای آزم‪aa‬ایش بیش‪aa‬تر نقش ‪AMPH‬‬
‫به دلیل تغییر در فعال‌سازی ‪ NMDAR EPSC‬تغییر در دامنه‬ ‫در ‪ NMDAR‬ب‪a‬رای تق‪a‬ویت پاس‪a‬خ‌های ‪ AMPH‬ما توانایی ‪AMPH،‬‬
‫پس سیناپس‪a‬ی اس‪a‬ت و ن‪a‬ه ب‪a‬ه دلی‪a‬ل تغی‪a‬یر در انتش‪a‬ار ‪NMDAR‬‬ ‫را مورد بررسی قرار داد و هیچ تقویتی پیدا ‪ EAAT3‬موش‌های حذفی‬
‫در )‪ (p2/p1‬گلوتام‪aa‬ات پیش‌سیناپس‪aa‬ی‪ .‬نس‪aa‬بت‌های پ‪aa‬الس زوجی‬ ‫‪ = p ، 10 = n ).‬یک نمونه‪٪ 16 ± 8 t 0.07 ،‬؛ آزمون ( نکرد‬
‫‪ AMPH (0.7 ± 0.1، n = 6،‬غیاب (‪ )0.6 ± 0.1‬یا وج‪aa‬ود‬ ‫وابسته به ولتاژ اس‪aa‬ت و ب‪aa‬ه ط‪aa‬ور قاب‪aa‬ل ‪ EAAT3‬فعالیت حمل و نقل‬
‫تفاوتی نداشتند ‪ .‬ارائه ‪، t (5) = 0.95، p = 0.38‬زوجی ‪ t‬آزمون‬ ‫ت‪aa‬وجهی در ولتاژه‪aa‬ای غش‪aa‬ایی مثبت ک‪aa‬ه معم‪aa‬والً ب‪aa‬رای ان‪aa‬دازه گ‪aa‬یری‬
‫از ‪ AMPH‬ه‪aa‬ا توسط ‪ EPSC‬شواهدی مب‪aa‬نی ب‪aa‬ر اینک‪aa‬ه تق‪aa‬ویت‬ ‫‪ (4‬برانگیخته استفاده می شود‪ ،‬ک‪aa‬اهش می یابد ‪ NMDAR‬جریان های‬
‫‪.‬های پس سیناپسی رخ می دهد ‪ NMDAR‬طریق مدوالسیون‬ ‫و ‪ AMPH‬بنابراین‪ ،‬اثرات ‪ +0 Wadiche et al، 1995).‬میلی ولت؛‬
‫دخیل ‪ AMPH‬توسط ‪ NMDAR EPSC‬در تقویت ‪ EAAT3‬قاچاق‬ ‫ممکن اس‪aa‬ت در هنگ‪aa‬ام ان‪aa‬دازه گ‪aa‬یری جری‪aa‬ان در ‪ 40+‬میلی ولت ‪MA‬‬
‫است‬ ‫را در ‪ 40+‬میلی ‪ AMPH‬دست کم گرفته شود‪ .‬در واقع‪ ،‬ما کاهش اثر‬
‫ب‪aa‬رای ‪ S2).‬ش‪aa‬کل تکمیلی( ولت در موش‌ها و موش‌ه‪aa‬ا مش‪aa‬اهده ک‪aa‬ردیم‬
‫از غش‪aa‬ای پالس‪aa‬مایی ب‪aa‬ه خ‪aa‬وبی ‪ AMPH‬ناشی از ‪ DAT‬قاچاق‬
‫کاهش این آشفتگی‪ ،‬ضبط در ‪ -70‬میلی ولت در محلول خ‪a‬ارج س‪a‬لولی‬
‫‪ AMPH‬و به انتقال )‪ (Saunders et al, 2000‬ثابت شده است‬
‫‪ (Kahlig‬بس‪aa‬تگی دارد ‪ DAT‬به نورون های دوپامین از طریق‬ ‫‪ .‬انجام شد ‪ Mg2 +‬بدون‬

‫نوروسیکوفارماکولوژی‬
 ‫را افزایش می دهد ‪ NMDAR-GluN2B‬های ‪AMPH EPSC‬‬
‫ام اچ لی و همکاران‬
‫‪1544‬‬

‫فعال می کند‪( .‬الف) دوره زمانی جریان‌های پس ‪ GluN2B‬را با زیر واحدهای )‪ NMDA (NMDARs‬گیرنده های )‪ (AMPH‬شکل ‪ 3‬آمفتامین‬
‫ا ‪ AMPH.‬و بعد از )میکروموالر‪ ،‬اعمال شده در فلش ‪ GluN2B ifenprodil (10‬در غیاب و حضور مهارکننده زیرواحد )‪ (EPSCs‬سیناپسی تحریکی‬
‫های پایه است‪ EPSC.‬را مسدود می کند‪ .‬خط نقطه نشان دهنده ‪ AMPH‬ندارد اما تقویت توسط ‪ NMDAR‬های پایه ‪ EPSC‬یفن پرودیل هیچ تاثیری بر‬
‫آزمایش مشابه در (الف)‪ ،‬با استفاده از )ج( ‪ ifenprodil+AMPH.‬و ‪، ifenprodil‬برای شرایط پایه ‪( NMDAR EPSC‬ب) داده‌های خالصه دامنه‌های‬
‫های پایه است‪( .‬د) داده‌های خالصه نشان‌دهنده‪ EPSC‬خط نقطه نشان دهنده ‪).‬میکروموالر ‪ NMDAR GluN2D UBP141 (10‬مهارکننده انتخابی‬
‫تحلیل واریانس یک‌طرفه با( به تنهایی ‪ UBP141‬در مقایسه با ‪ UBP141+AMPH،‬در حضور ‪ NMDAR EPSC‬افزایش قابل‌توجه در دامنه‌های‬
‫‪ Bonferroni، *po0.05).‬آزمون تعقیبی ‪ (ANOVA)،‬اندازه‌گیری‌های مکرر‬

‫نوروسیکوفارماکولوژی‬
 ‫را افزایش می دهد ‪ NMDAR-GluN2B‬های ‪AMPH EPSC‬‬
‫ام اچ لی و همکاران‬
‫‪1545‬‬

‫های ‪ NMDAR‬را فعال می کند که با محرک های برانگیخته فعال نمی شوند‪( .‬الف) )‪ NMDA (NMDARs‬گیرنده های )‪ (AMPH‬شکل ‪ 4‬آمفتامین‬
‫‪،‬و تحریک دوقطبی طبیعی در ‪ 0.033‬هرتز مسدود شدند‪ .‬پس از ‪ 420‬دقیقه شستشو )میکروموالر ‪ MK-801 (40‬سیناپسی با سوپرفیوژن‬
‫در )‪ NMDAR (EPSCs‬به نیمی از برش ها ( خط عمودی چین خورده) اعمال شد‪ .‬جریانهای پس سیناپسی تحریکی )میکروموالر ‪AMPH (10‬‬
‫بزرگتر بودند‪ .‬برای نشان دادن بلوک تجمعی در طول تحریک سیناپسی‪ ،‬به تقسیم محور ‪ AMPH‬ها در غیاب‪ EPSC‬در مقایسه با ‪ AMPH‬حضور‬
‫در حضور و عدم ‪ NMDAR EPSC‬با دوره زمانی منبسط شده از ‪ 0‬تا ‪ 20‬دقیقه توجه کنید‪( .‬ب) داده های خالصه مقایسه دامنه های نرمال ‪X‬‬
‫به مدت ‪ 3‬دقیقه سوپرفیوژن شد‪ .‬پس از بازیابی جریان )میکروموالر ‪ NMDA (500‬با )میکروموالر ‪) MK-801 (40‬ج( ‪ AMPH (*po0.05).‬حضور‬
‫‪ NMDA‬در حضور ‪ MK-801‬تحریک دوقطبی در ‪ 0.033‬هرتز برای نظارت بر میزان بلوک توسط ‪ NMDAR،‬های داخلی بزرگ با واسطه‬
‫)‪ (n = 3‬در مقایسه با شاهد ‪ n = 5)،‬خط عمودی شکسته؛( ‪ MK-801‬و ‪ NMDA‬را پس از ‪ 40‬دقیقه شستشوی ‪ NMDAR‬های‪. AMPH EPSC‬آغاز شد‬
‫مقایسه می‌کند‪( .‬ه) برش‌های ماده سیاه ‪ AMPH‬را به دنبال سوپرفیوژن ‪ NMDAR EPSC‬افزایش نداد‪( .‬د) داده‌های خالصه‌ای که دامنه نرمال شده‬
‫به مدت ‪ 30‬دقیقه انکوبه شدند و پروتئین‌های سطح سلولی با یک معرف )میکروموالر ‪ AMPH (10‬در وسیله نقلیه یا )‪ (SNc‬پارس فشرده‬
‫‪ *po0.05،‬؛‪ (4=n‬بیوتینیله را کاهش داد ‪ DAT‬و ‪ EAAT3‬پروتئین های ‪. AMPH‬بیوتینیالسیون غیرقابل نفوذ سلولی برچسب‌گذاری شدند‬
‫با ‪ SNc‬بیوتینیله‌شده سطحی در برش‌های مغز میانی موش حاوی )‪ R2B (GluN2B‬و ‪ NMDA، R2A (GluN2A)،‬پروتئین‌های ‪**po0.001).‬‬
‫به مدت ‪ 30‬دقیقه (تعداد = ‪ )4‬تغییر نکردند‪( .‬و) وسترن بالت های نماینده از بیوتینیالسیون ‪ AMPH‬انکوباسیون در‬
‫‪.‬آزمایش‬ ‫درگیر هستند ‪ GluN2B‬های حاوی زیر واحدهای ‪NMDAR‬‬
‫توسط ‪ NMDAR‬تقویت انتقال سیناپسی‬

‫نوروسیکوفارماکولوژی‬
 ‫را افزایش می دهد ‪ NMDAR-GluN2B‬های ‪AMPH EPSC‬‬
‫ام اچ لی و همکاران‬
‫‪1546‬‬
‫‪AMPH‬‬ ‫های فراسیناپسی به ‪ NMDAR‬ممکن است باعث قاچاق ‪AMPH‬‬
‫های حاوی زیر واحدهای ‪ NMDAR‬مطالعات قبلی نشان داده است که‬ ‫سیناپس شود‬
‫نقش مهمی در سازگاری های ناشی از کوک‪aa‬ائین و ه‪aa‬روئین ‪GluN2B‬‬ ‫ها می توانن‪aa‬د ب‪aa‬ه س‪aa‬یناپس ه‪aa‬ا از س‪aa‬ایت ه‪aa‬ای درون ‪NMDAR‬‬
‫دارند (لیو و همکاران‪2006 ،‬؛ شن و همکاران‪ .)2011 ،‬نورون ه‪aa‬ای‬ ‫‪ (Tovar and Westbrook,‬سلولی یا خارج سیناپسی ت‪a‬ردد کنند‬
‫‪ GluN2D‬و ‪ GluN2B‬به طور متفاوت زی‪a‬ر واح‪aa‬دهای ‪ SNc‬دوپامین‬ ‫ه‪aa‬ای ح‪aa‬اوی‪ NMDAR‬در تالشی برای تعیین اینکه آیا ‪2002).‬‬
‫‪ (Brothwell et al, 2008).‬را در طول رشد پس از تولد بیان می کنند‬ ‫در داخل سیناپس قرار دارند ی‪aa‬ا خ‪aa‬یر‪ GluN2B ،‬زیر واحدهای‬
‫بن‪a‬ابراین‪ ،‬م‪a‬ا عالق‪a‬ه من‪a‬د ب‪a‬ه تع‪a‬یین این ب‪a‬ودیم ک‪a‬ه ک‪a‬دام زیرگ‪a‬روه ه‪a‬ای‬ ‫‪ NMDA MK-801‬از این واقعیت استفاده کردیم که مهارکنن‪aa‬ده‬
‫‪.‬تعدیل شده اند ‪ AMPH‬توسط ‪NMDAR‬‬ ‫یک مسدودکننده وابسته به فعالیت با سرعت پ‪aa‬ایین بس‪aa‬یار پ‪aa‬ایین‬
‫بر دامنه ) ‪ GluN2B ifenprodil (1μM‬مهارکننده انتخابی‬ ‫‪. MK-801 (40‬اس‪aaaa‬ت (روزنمون‪aaaa‬د و همک‪aaaa‬اران‪)1993 ،‬‬
‫در ایفن ‪ ( 117 ± 8 pA‬تأثیری نداشت ‪ NMDAR EPSC‬پایه‬ ‫به مدت ‪ 3‬دقیقه در ‪ -70‬میلی ولت روی برش ) میکروموالر‬
‫اما این غلظت ‪ pA، n = 4)،‬پرودیل در مقایسه با پایه ‪116 ± 9‬‬ ‫ه‪aa‬ا را تحری‪aa‬ک می ک‪aa‬رد و ‪ EPSC‬سوپرفیوژن شد در حالی که‬
‫‪ pA).‬مسدود شد‪ AM 120 ± 11 - .‬توسط تقویت ‪ifenprodil‬‬ ‫گیرنده های مسدود شده را که با انتشار سیناپسی گلوتامات فعال‬
‫ما همچنین از ایفن پرودیل (‪ 10‬میکروموالر) اس‪aa‬تفاده ک‪aa‬ردیم و‬ ‫‪ MK-801،‬می ش‪aa‬دند‪ ،‬تحری‪aa‬ک می ک‪aa‬رد‪ .‬در ط‪aa‬ول شستش‪aa‬وی‬
‫‪ ( 152 ± 11‬های پایه‪ NMDAR EPSC‬هیچ تاثیری بر روی‬ ‫ب‪aa‬ه نیمی از ب‪aa‬رش ه‪aa‬ا ب‪aa‬رای ‪ AMPH 10‬تحریک متوقف شد و‬
‫) ‪ pA، n = 12‬در ایفن پرودیل در مقایسه با پایه ‪pA 147 ± 9‬‬ ‫‪ EPSC‬دقیق‪a‬ه آخ‪a‬ر دوره شستش‪a‬و قب‪a‬ل از ش‪a‬روع مج‪a‬دد تحریک‬
‫‪ AMPH‬مشاهده نکردیم‪ ،‬ام‪aa‬ا این غلظت همچ‪aa‬نین تق‪aa‬ویت توسط‬ ‫برانگیخت‪aa‬ه ‪ NMDAR‬های ‪. EPSC‬های برانگیخته اعمال شد‬
‫نت‪aa‬ایج ‪ b).‬و ‪a‬؛ ش‪aa‬کل ‪ pA3‬را مس‪aa‬دود ک‪aa‬رد ‪(-148) 18 ± .‬‬ ‫در مقایس‪aa‬ه ب‪aa‬ا ب‪a‬رش ه‪aa‬ای ‪ AMPH‬در ب‪aa‬رش ه‪a‬ای در مع‪aa‬رض‬
‫‪، Ro‬دیگر ‪ GluN2B‬مشابهی ب‪aa‬ا اس‪aa‬تفاده از بازدارن‪aa‬ده انتخ‪aa‬ابی‬ ‫در ‪ b).‬و ‪a‬ش‪aa‬کل ه‪aa‬ای ‪ (4‬بزرگتر بودند ‪ AMPH‬کنترل بدون‬
‫به دست آمد که در آن دامنه های ) میکروموالر ‪25-6981 (5‬‬ ‫را برانگیخت ‪‌NMDAR‬های‪ EPSC‬برش‌های کنترل‪ ،‬تحریک‬
‫‪ -‬در مقایسه با ‪NMDAR EPSC 17 ± 135 - pA 130 ± 22‬‬ ‫‌ه‪aa‬ای‪ EPSC‬از دامن‪aa‬ه اولی‪aa‬ه بودن‪aa‬د‪ ،‬اما )‪% (n = 6‬ک‪aa‬ه ‪20‬‬
‫‪.‬بود ‪pA‬‬ ‫از دامنه اولیه در برش‌هایی بودند که )‪NMDAR 70% (n = 8‬‬
‫این ‪ (t (12) = 2.21، p = 0.04).‬قرار داشتند ‪ AMPH‬در معرض‬
‫این نتایج نشان می دهد که زی‪a‬ر ‪ AMPH.‬در حضور )‪(n = 6‬‬
‫‪ NMDAR‬ب‪a‬اعث فع‪aa‬ال ش‪a‬دن ‪ AMPH‬نتایج نش‪a‬ان می ده‪aa‬د که‬
‫توسط ‪ NMDAR‬ب‪aa‬رای تق‪aa‬ویت جری‪aa‬ان ‪ GluN2B‬واح‪aa‬دهای‬
‫ه‪aa‬ایی می ش‪aa‬ود ک‪aa‬ه ب‪aa‬رای س‪aa‬یناپس جدی‪aa‬د هس‪aa‬تند‪ .‬این گیرن‪aa‬ده‌ها‬
‫‪.‬ضروری هستند ‪AMPH‬‬
‫می‌توانند گیرنده‌هایی باشند ک‪a‬ه از ی‪a‬ک اس‪a‬تخر درون س‪a‬لولی ی‪a‬ا‬
‫‪ GluN2D UBP141 (10‬بازدارن‪aa‬ده انتخ‪aa‬ابی زیرواح‪aa‬دهای‬
‫‪.‬یک مخزن جداگانه از گیرنده‌های خارج سیناپسی وارد شده‌اند‬
‫‪ AMPH‬با واسطه ‪ NMDAR‬تقویت جریان‌های ) میکروموالر‬
‫برای آزم‪aa‬ایش این احتم‪aa‬ال ک‪aa‬ه گیرن‪aa‬ده ه‪aa‬ای خ‪aa‬ارج سیناپس‪aa‬ی‬
‫های‪ EPSC‬بر ‪ d). UBP141‬و ‪c‬شکل‌های ‪ (3‬را مسدود نکرد‬
‫موضعی در غشاء در حال قاچاق به سیناپس هستند‪ ،‬آزمایش را‬
‫کن‪aa‬ترل‪ (204 ± 25 :‬ت‪aa‬أثیر مع‪aa‬نی‌داری نداشت ‪ NMDAR‬پایه‬ ‫‪.‬تک‪aa‬رار ک‪aa‬ردیم ‪ MK-801‬و ‪ NMDA‬در حضور ‪a‬در شکل ‪4‬‬
‫‪ EPSCs‬و ‪ UBP141: 35 ± 248 pA)،‬در مقایس‪aa‬ه با ‪pA‬‬
‫های سیناپسی و ‪ ) NMDAR‬میکروموالر ‪NMDA (500‬‬
‫ب‪aaa‬ا ‪ AMPH (406 ± 70 pA‬در حض‪aaa‬ور ‪NMDAR‬‬
‫خارج سیناپسی را فعال می کند‪ ،‬به طوری که اس‪aa‬تفاده همزم‪aa‬ان‬
‫‪.‬افزایش یافت )اندازه‌گیری‌های مکرر یک طرفه‬
‫تمام گیرنده های فعال شده در غشای ‪ NMDA + MK-801‬از‬
‫یک ‪، F (2،18) = 15.92، p = 0.0001).‬فاکتور دارو ‪ANOVA،‬‬ ‫پالسمایی را مسدود می کند‪ .‬ما بلوک گیرنده‌های تحریک‌ش‪aa‬ده با‬
‫و ‪ GluN2A TCN 201 (3 10‬مهارکنن‪aa‬ده انتخ‪aa‬ابی زیرواحد‬ ‫‪ NMDA‬را ب‪aa‬ا نظ‪aa‬ارت ب‪aa‬ر جری‪aa‬ان درونی ناش‪aa‬ی از ‪NMDA‬‬
‫را مسدود نکرد‪ ،‬اما ‪ NMDAR‬های پایه‪ ) EPSC‬میکروموالر‬ ‫‪ NMDAR‬ه‪aaaa‬ای‪ EPSC‬عالوه ب‪aaaa‬ر نظ‪aaaa‬ارت ب‪aaaa‬ر محاص‪aaaa‬ره‬
‫را مسدود کرد‪ .‬ب‪aa‬ه ط‪aa‬ور )‪ S3A‬شکل تکمیلی( ‪ AMPH‬اثرات‬ ‫جریانهای کل سلولی بزرگ به ‪. NMDA‬برانگیخته تأیید کردیم‬
‫ی‪aa‬ک مهارکنن‪aa‬ده گ‪aa‬زارش ش‪aa‬ده ک‪aa‬ه ب‪aa‬رای ‪، R-CPP،‬مش‪aa‬ابه‬ ‫داخل را القا می کند (داده ها نشان داده نش‪aa‬ده ان‪aa‬د)‪ .‬هنگ‪aa‬امی ک‪aa‬ه‬
‫در غلظت‌های نانوموالری ‪ NMDAR-GluN2A‬زیرواحدهای‬ ‫‪ MK-‬به دنبال محاصره توسط ‪ NMDA‬جریان درونی ناشی از‬
‫پایین (‪ 50‬ن‪aa‬انوموالر) و غیرانتخ‪aa‬ابی در غلظت‌ه‪aa‬ای ب‪aa‬االتر (‪2‬‬ ‫های برانگیخته به م‪aa‬دت ‪، EPSC5‬به حالت اولیه بازگشت ‪801‬‬
‫شکل( ‪ AMPH‬میکروموالر ) انتخابی است‪ ،‬همچنین اثرات‬ ‫های سیناپسی را بیشتر مسدود ‪ NMDAR‬دقیقه تحریک شدند تا‬
‫‪، R-CPP (50‬را مسدود کرد‪ .‬ب‪aa‬ا این ح‪aa‬ال )‪ C‬و ‪ S3B‬تکمیلی‬ ‫به نیمی از برش ها پس ‪، AMPH‬مجدداً ‪ d).‬و ‪c‬شکل ‪ (4‬کنند‬
‫‪ NMDAR‬ب‪aa‬اعث اف‪aa‬زایش دامنه ‪ TCN 201‬و )ن‪aa‬انوموالر‬ ‫‪.‬اعم‪aa‬ال شد ‪ MK-801‬از یک دوره شستشو ‪ 40‬دقیقه در غی‪aa‬اب‬
‫ش‪aa‬دند‪ ،‬بن‪aa‬ابراین تفس‪aa‬یر فق‪aa‬دان اثر ‪ AMPH‬در غی‪aa‬اب ‪EPSC‬‬ ‫و )‪ (15 ± 6٪، n = 3‬در هر دو گروه شاهد ‪EPSCs NMDAR‬‬
‫دشوار است‪ .‬این امک‪aa‬ان وج‪aa‬ود دارد ک‪aa‬ه گیرن‪aa‬ده ه‪aa‬ای ‪AMPH‬‬ ‫‪ t، t‬آزمون ‪ AMPH (3 ± 6٪، n = 5،‬برش های تیمار شده با‬
‫تقویت شده گیرنده های تری ه‪aa‬ترومری هس‪aa‬تند ک‪aa‬ه ح‪aa‬اوی زی‪aa‬ر‬ ‫به طور مشابه مسدود شدند‪ ،‬که نشان )‪(6) = 1.559، p = 0.17‬‬
‫‪ (Tovar et al, 2013).‬هستند ‪ GluN2B‬و ‪ GluN2A‬واحدهای‬ ‫ه‪aa‬ایی ک‪aa‬ه قبالً‪ NMDAR‬در درجه اول بر ‪ AMPH‬می دهد که‬
‫ب‪aaa‬اعث الح‪aaa‬اق ‪ AMPH‬در ه‪aaa‬ر ص‪aaa‬ورت‪ ،‬واض‪aaa‬ح اس‪aaa‬ت که‬ ‫روی غشای پالسمایی هس‪aa‬تند ت‪aa‬أثیر می گ‪aa‬ذارد‪ .‬پش‪aa‬تیبانی بیش‪aa‬تر‬
‫ب‪aa‬ه س‪aa‬یناپس می ش‪aa‬ود‪ ،‬یا ‪ NMDAR-GluN2B‬زیرواح‪aa‬دهای‬ ‫‪.‬برای این تفسیر از مطالعات بیوتینیالسیون س‪aa‬طحی حاص‪aa‬ل شد‬
‫ه‪aaa‬ای خ‪aaa‬ارج ‪ NMDAR‬س‪aaa‬رریز گلوتام‪aaa‬ات را به ‪AMPH‬‬ ‫و ‪ NR1، GluN2A‬تع‪aaa‬داد پروتئین‌ه‪aaa‬ای زیرواحد ‪AMPH‬‬
‫‪.‬ترویج می کند ‪ GluN2B‬سیناپسی حاوی زیر واحدهای‬ ‫س‪aaaa‬طحی را ک‪aaaa‬ه توس‪aaaa‬ط مطالع‪aaaa‬ات ‪GluN2B NMDA‬‬
‫ان‪aa‬دازه‌گیری ‪ SNc‬بیوتینیالس‪aa‬یون س‪aa‬طحی در برش‌ه‪aa‬ای ح‪aa‬اوی‬

‫نوروسیکوفارماکولوژی‬
 ‫را افزایش می دهد ‪ NMDAR-GluN2B‬های ‪AMPH EPSC‬‬
‫ام اچ لی و همکاران‬
‫‪1547‬‬
‫به عنوان یک کنترل مثبت‪ f). ،‬و ‪e‬شکل‌های ‪ (4‬شد‪ ،‬تغییر نداد‬ ‫را کاهش می ‪ MA‬تحریک حرکتی ناشی از ‪ GluN2B‬مهارکننده های‬
‫در ‪ AMPH‬توسط ‪ EAAT3‬و ‪ DAT‬ما تأیید کردیم که قاچ‪aa‬اق‬ ‫دهند‬
‫نورون‌ه‪aa‬ای دوپ‪aa‬امین م‪aa‬وش تحری‪aa‬ک می‌ش‪aa‬ود‪ .‬س‪aa‬طوح س‪aa‬طحی‬
‫و ‪DAT‬‬ ‫در رفت‪aa‬ار ناش‪aa‬ی از ‪ GluN2B‬ب‪aa‬رای آزم‪aa‬ایش ارتب‪aa‬اط س‪aa‬یگنال دهی‬
‫‪ GluN2B RO‬مح‪aa‬رک ه‪aa‬ای روانی‪ ،‬م‪aa‬ا توان‪aa‬ایی مهارکنن‪aa‬ده انتخ‪aa‬ابی‬
‫محلول در آب را برای مهار تحریک حرکتی ناشی از )‪04,5595 (RO‬‬
‫جریان های ) میکروموالر ‪. MA (10‬در موش بررسی کردیم ‪MA‬‬
‫‪a‬شکل های ‪ (5‬تقویت می کند ‪ AMPH‬را به اندازه ‪ NMDA‬سیناپسی‬
‫ی‪aa‬ا س‪aa‬الین (داخ‪aa‬ل ص‪aa‬فاقی) ‪ RO 30‬موش ها با دوزهای مختلف ‪ b).‬و‬
‫میلی گ‪aa‬رم ب‪aa‬ر کیل‪aa‬وگرم‪ ،‬داخ‪aa‬ل ‪ MA (2‬دقیقه قبل از تزری‪aa‬ق س‪aa‬الین یا‬
‫تحت درمان قرار گرفتند‪ .‬داده‌های فعالیت پایه ‪ 24‬ساعت قبل )صفاقی‬
‫در هم‪aa‬ان ش‪aa‬رایط تزری‪aa‬ق و جابج‪aa‬ایی جمع‌آوری ش‪aa‬د‪ ،‬زم‪aa‬انی ک‪aa‬ه فق‪aa‬ط‬
‫سالین تزریق شد‪ .‬داده‌های فعالیت حرکتی پس از درمان دارویی ب‪aa‬رای‬
‫جنس( تفاوت در فعالیت پایه تصحیح شد و با آنالیز واری‪aa‬انس س ‪a‬ه‌طرفه‬
‫آن‪aa‬الیز ش‪aa‬د‪ .‬هیچ گرایش‪aa‬ی ب‪aa‬ه س‪aa‬مت اث‪aa‬رات )‪ MA‬دوز × ‪ × RO‬دوز‬
‫‪ ps 4 0.47).‬همه( اصلی یا متقابل مهم مربوط به جنسیت وجود نداشت‬
‫دو طرف‪aa‬ه ‪ ANOVA‬بنابراین‪ ،‬داده‌های مربوط به جنس‌ها با استفاده از‬
‫تجزیه و تحلیل شدند‪ .‬یک اثر متقابل ‪ MA‬و دوز ‪ RO‬برای اثرات دوز‬
‫و )‪ P = 0.02‬؛‪ (F (3،94) = 3.41‬وجود داشت ‪ MA‬دوز × ‪ RO‬دوز‬
‫قاب‪aa‬ل ت‪aa‬وجهی را در م‪aa‬وش ‪ RO‬تجزیه و تحلیل های بعدی اث‪aa‬رات دوز‬
‫اما نه موش های تحت درمان ‪ MA (0.001 p o )،‬های تحت درمان با‬
‫در ‪ RO‬ب‪aa‬ا نم‪aa‬ک مش‪aa‬خص ک‪aa‬رد‪ .‬مقایس ‪a‬ه‌های تعقی‪aa‬بی ب‪aa‬رای اث‪aa‬ر دوز‬
‫میلی‌گ‪aa‬رم ب‪a‬ر ‪ RO 20‬نشان داد که سطح فعالیت گروه ‪ MA‬گروه‌های‬
‫کیلوگرم به طور قابل‌توجهی کمتر از س‪aa‬طوح فع‪aa‬الیت موش‌ه‪aa‬ای گ‪aa‬روه‬
‫تحریک حرکتی )‪ NMDA-GluN2B (NMDAR-GluN2B‬شکل ‪ 5‬گیرنده های‬ ‫ب‪a‬ود‪ .‬س‪aa‬طح ‪ RO‬تحت درمان با سالین یا ‪ 5‬میلی‌گرم بر کیل‪a‬وگرم ‪MA‬‬
‫را واسطه می کنند‪( .‬الف) آثار ثبت شده از نورون )‪ (MA‬حاد متامفتامین‬ ‫فعالیت گروه ‪ 10‬میلی گرم بر کیلوگرم نیز به طور قابل ت‪aa‬وجهی کم‪aa‬تر‬
‫‪ MA‬های دوپامین موش و موش در ‪ -70‬میلی ولت در غیاب و حضور‬ ‫از فعالیت گروه ‪ 5‬میلی گرم بر کیلوگرم بود (ش‪aa‬کل ‪ 5‬ج)‪ .‬این داده ه‪aa‬ا‬
‫نگهداری می شود‪( .‬ب) داده‌های خالصه نشان )میکروموالر ‪(10‬‬ ‫ب‪aa‬ر فع‪aa‬الیت حرک‪aa‬تی ‪ NMDA-GluN2B‬نشان می دهد که گیرنده های‬
‫کمک ‪ MA‬پایه تأثیر نمی گذارند‪ ،‬اما به فعالیت حرکتی تحریک شده با‬
‫را )‪ NMDAR (EPSCs‬جریان‌های پس سیناپسی تحریکی ‪ MA‬می‌دهد که‬
‫‪.‬می کنند‬
‫در هر دو گونه افزایش داده است‪( .‬ج) تحریک حرکتی به مدت ‪60‬‬
‫؛ داخل‪ RO 04-5595 (RO‬دقیقه پس از پیش درمانی با دوزهای مختلف‬
‫میلی گرم بر کیلوگرم‪ 30 MA (2 ،‬دقیقه قبل از تزریق سالین یا )صفاقی‬ ‫بحث‬
‫در هر ‪ RO‬تعداد = ‪ 16-9‬در هر گروه( ‪.‬اندازه گیری شد )داخل صفاقی‬ ‫داده‌های ارائه‌شده در اینجا نشان می‌دهند که آمفتامین‌ه‪aa‬ا انتق‪aa‬ال عص‪aa‬بی‬
‫داده‌های فعالیت حرکتی ‪).‬با ‪ 9-4‬در هر جنس در هر گروه ‪ MA‬گروه‬ ‫گلوتاماترژی‪aaa‬ک را در نورون‌ه‪aaa‬ای دوپ‪aaa‬امین مغ‪aaa‬ز می‪aaa‬انی از طری‪aaa‬ق‬
‫پس از درمان دارویی برای تفاوت در سطح فعالیت پایه برای ایجاد‬ ‫و فعال‌س‪aa‬ازی ‪ EAAT3‬درونی‌س‪aa‬ازی انتقال‌دهن‪aa‬ده گلوتام‪aa‬ات عص‪aa‬بی‬
‫اصالح شد‪ .‬زمانی که قبل از درمان سالین )‪ (D3-D2‬نمره پاسخ دارویی‬ ‫تق‪aa‬ویت ‪‌GluN2B‬ه‪aa‬ای ح‪aa‬اوی زی‪aa‬ر واح‪aa‬دهای ‪ NMDAR‬متع‪aa‬اقب آن‬
‫و تق‪aaa‬ویت جریان‌ه‪aaa‬ای ‪ GluN2B AMPH‬می‌کنن‪aaa‬د‪ .‬مهارکنن‪aaa‬ده‌های‬
‫هیچ تاثیری بر سطح فعالیت نداشت‪ ،‬اما وابسته به دوز ‪، RO‬داده شد‬ ‫مس‪aa‬دود ‪ MA‬و تحری‪aa‬ک حرک‪aa‬تی را ب‪aa‬ا واس‪aa‬طه ‪ NMDAR‬سیناپسی‬
‫در مقایسه با ‪ (*p = 0.03 5‬را کاهش داد ‪ MA‬فعالیت حرکتی ناشی از‬ ‫می‌کنن‪aaaaa‬د‪ .‬این داده‌ه‪aaaaa‬ا درک م‪aaaaa‬ا را از ت‪aaaa‬أثیر قاچ‪aaaaa‬اق تنظیم‌ش‪aaaaa‬ده‬
‫در ‪ mg/kg RO). + p = 0.04‬در مقایسه با ‪ ***p = 0.001 5‬؛‪mg/kg RO‬‬ ‫انتقال‌دهنده‌های عصبی که در مقاله قبلی ما توض‪a‬یح داده ش‪a‬د‪ ،‬گس‪a‬ترش‬
‫‪ mg/kg RO).‬مقایسه با ‪0‬‬ ‫‪).‬و همکاران‪ (Underhill 2014 ،‬می‌دهند‬
‫محرک های روانی هم غلظت دوپامین خ‪aa‬ارج س‪aa‬لولی (رابرتس‪aa‬ون و‬
‫= ‪٪ (t (6) = 2.95، p‬و ‪± 37٪ (t (6) = 5.35، p = 0.002) 7 ± 23‬‬
‫همک‪aa‬اران‪1991 ،‬؛ ش‪aa‬ارپ و همک‪aa‬اران‪ )1987 ،‬و گلوتام‪aa‬ات (ول‪aa‬ف و‬
‫‪، AMPH‬کاهش یافت ‪ .‬عالوه بر این ‪ AMPH‬به دنبال درمان ‪0.03)،‬‬
‫همک‪aaa‬اران‪2000 ،‬؛ ژان‪aaa‬گ و همک‪aaa‬اران‪ )2001 ،‬را در مغ‪aaa‬ز می‪aaa‬انی‬
‫ب‪aa‬ه ط‪aa‬ور قاب‪aa‬ل ت‪aa‬وجهی ب‪aa‬ر س‪aa‬ینتیک اف‪aa‬زایش و فروپاش‪aa‬ی جریان‌ه‪aa‬ای‬
‫‪ DAT،‬با رقابت ب‪a‬ا دوپ‪a‬امین ب‪a‬رای ‪ MA‬و ‪. AMPH‬افزایش می دهند‬
‫ت‪aa‬أثیر نمی‌گ‪aa‬ذارد‪ ،‬ام‪aa‬ا رون‪aa‬دی ب‪aa‬ه س‪aa‬مت اف‪aa‬زایش ‪ NMDAR‬سیناپسی‬
‫و تغی‪aa‬یر ج‪aa‬ذب ‪ DAT‬رو ب‪aa‬ه جل‪a‬و‪ ،‬درونی ک‪aa‬ردن ‪ DAT‬مه‪aa‬ار فع‪aa‬الیت‬
‫در مجم‪aa‬وع‪ ،‬این ‪ S4).‬ش‪aa‬کل تکمیلی( س‪aa‬ینتیک فروپاش‪aa‬ی وج‪aa‬ود دارد‬
‫دوپ‪aa‬امین ت‪aa‬اولی‪ ،‬س‪aa‬طوح دوپ‪aa‬امین خ‪aa‬ارج س‪aa‬لولی را اف‪aa‬زایش می‌دهند‬
‫در ‪‌GluN2B‬های حاوی‪ NMDAR‬نتایج از این ایده حمایت می‌کند که‬
‫در حالی ‪ Rayport، 1990)،‬و ‪ Sulzer‬و همکاران‪2006 ،‬؛ ‪(Kahlig‬‬
‫مکان‌های خارج سیناپسی روی غشاء موضعی شده‌اند و به طور بالقوه‬
‫که مکانیسم اف‪aa‬زایش گلوتام‪aa‬ات ب‪aa‬ه خ‪aa‬وبی درک نش‪aa‬ده اس‪aa‬ت اخ‪aa‬یراً‪ ،‬م‪aa‬ا‬
‫‪.‬به سمت سیناپس حرکت می‌کنند‬
‫مک‪aa‬انیزمی را ب‪aa‬رای اف‪aa‬زایش گلوتام‪aa‬ات خ‪aa‬ارج س‪aa‬لولی ب‪aa‬ا نش‪aa‬ان دادن‬
‫ناش‪aa‬ی از ‪ EAAT3‬ش‪aa‬واهدی ب‪aa‬رای قاچ‪aa‬اق ناق‪aa‬ل گلوتام‪aa‬ات عص‪aa‬بی‬
‫نوروسیکوفارماکولوژی‬
 ‫را افزایش می دهد ‪ NMDAR-GluN2B‬های ‪AMPH EPSC‬‬
‫ام اچ لی و همکاران‬
‫‪1548‬‬
‫از غشای پالسمایی نورون‌های دوپامین موش توصیف کردیم ‪AMPH‬‬ ‫را فعال می کند ‪ GluN2B‬های حاوی زیر واحدهای ‪AMPH NMDAR‬‬
‫در اینج‪aa‬ا‪ ،‬م‪aa‬ا گ‪aa‬زارش می‌ک‪aa‬نیم ک‪aa‬ه ‪).‬و همکاران‪(Underhill 2014 ،‬‬
‫ه‪aa‬ا تترامره‪aa‬ایی هس‪aa‬تند ک‪aa‬ه عم‪aa‬دتا ً از زی‪aa‬ر واح‪aa‬دهای‪NMDAR‬‬
‫در برش‌ه‪aa‬ای مغ‪aa‬ز ‪ AMPH‬توسط ‪ EAAT3‬و ‪ DAT‬سطوح س‪aa‬طحی‬ ‫تشکیل شده‌اند که گلیسین کواگونیست را متصل می‌کنند و ‪NR1‬‬
‫میانی موش‌ها کاهش می‌یاب‪a‬د‪ ،‬ک‪a‬ه منج‪a‬ر ب‪a‬ه تق‪a‬ویت پاس‪a‬خ‌های سیناپسی‬ ‫ک‪aa‬ه گلوتام‪aa‬ات را متص‪aa‬ل )‪ B‬و ‪ A‬ش‪aa‬امل( ‪ NR2‬زیر واحدهای‬
‫در نورون‌ه‪aaa‬ای ‪ AMPAR/NMDAR‬و ک‪aaa‬اهش نس‪aaa‬بت ‪NMDAR‬‬
‫نورون‌ه‪aaa‬ای ‪).‬و همک‪aaa‬اران‪ (Cull-Candy 2001 ،‬می‌کنند‬
‫‪.‬می‌شود ‪ SNc‬دوپامین‬ ‫‪ GluN2D‬و ‪ GluN2B‬ترجیحا ً زیرواحدهای ‪ SNc‬دوپامین در‬
‫مطالع‪aaa‬ات م‪aa‬ا روی ورودی‌ه‪aa‬ای سیناپس‪aaa‬ی گلوتام‪aaa‬ات روی‬ ‫‌ه‪aa‬ای متش‪aa‬کل از دو زی‪aa‬ر واحد ‪ NMDAR‬را بی‪aa‬ان می‌کنن‪aa‬د که‬
‫نورون‌های دوپامین مغز میانی متمرکز است‪ .‬فق‪aa‬ط نورون‌ه‪aa‬ایی‬ ‫را تا روز ‪ GluN2D‬و یک زیر واحد ‪ GluN2B‬با یک ‪NR1‬‬
‫که معموالً به عنوان ) ‪ (Ih‬با جریان‌های فعال هیپرپالریزاسیون‬ ‫‪ 21 (Brothwell et al, 2008).‬پس از زایمان تشکیل می‌دهند‬
‫ش‪aaa‬ناخته می‌ش‪aaa‬وند‪ ،‬به ‪ SNc‬نورون‌ه‪aaa‬ای دوپامینرژی‪aaa‬ک در‬ ‫و همک‪aaa‬اران (‪ )2008‬قبالً نش‪aaa‬ان دادن‪aaa‬د ک‪aaa‬ه ایفن ‪Brothwell‬‬
‫م‪aaa‬وش پاس‪aaa‬خ دادن‪aaa‬د‪ .‬تق‪aaa‬ویت جریان‌ه‪aaa‬ای ‪ SNc‬در ‪AMPH‬‬
‫های حاوی زیر واحدهای‪ NMDAR‬پرودیل‪ ،‬بازدارنده انتخابی‬
‫تحت ت‪aaa‬أثیر س‪aaa‬وپرفیوژن مهارکنن‪aaa‬ده‌های گیرن‪aaa‬ده ‪NMDAR‬‬
‫را در ‪ NMDAR‬ه‪aaa‬ای‪ EPSC‬درص‪aaa‬د از ‪GluN2B، 70‬‬
‫آدرنرژیک ق‪aa‬رار نگ‪aa‬رفت‪ α1-،‬دوپامین یا مهارکننده‌های گیرنده‬ ‫در روز ‪ 7‬پس از زایم‪aa‬ان مس‪aa‬دود ‪ SNc‬نورون‌ه‪aa‬ای دوپ‪aa‬امین‬
‫که نش‪aa‬ان می‌ده‪aa‬د اف‪aa‬زایش دوپ‪a‬امین خ‪a‬ارج س‪aa‬لولی و فع‪a‬ال ش‪a‬دن‬
‫می‌کند ‪ ،‬ام‪aa‬ا اث‪a‬ر بازدارن‪aa‬دگی اف‪aa‬زایش قاب‪aa‬ل ت‪a‬وجهی از اف‪aa‬زایش‬
‫گیرنده‌های دوپ‪a‬امین ب‪a‬ه تق‪a‬ویت جریان‌ه‪a‬ای سیناپس‪a‬ی ب‪a‬ا واس‪a‬طه‬
‫را ک‪aa‬اهش می‌ده‪aa‬د‪ .‬ک‪aa‬ه ایفن پرودی‪aa‬ل در ‪ ifenproil‬بیش از حد‬
‫کمک نمی‌کند ‪ .‬در عوض‪ ،‬ما متوجه شدیم که تقویت ‪AMPH‬‬
‫کمتر ‪ GluN2B‬مسدود کردن گیرنده های حاوی یک زیر واحد‬
‫مسدود شده است‪ DAT GBR12909 ،‬توسط بازدارنده انتخابی‬ ‫م‪aa‬وثر اس‪aa‬ت‪ .‬مط‪aa‬ابق ب‪aa‬ا نت‪aa‬ایج آنه‪aa‬ا‪ ،‬م‪aa‬ا مش‪aa‬اهده ک‪aa‬ردیم ک‪aa‬ه ایفن‬
‫ب‪aa‬رای نورون‌ه‪aa‬ای ‪ AMPH‬و پشتیبانی بیشتری از اینکه اثرات‬ ‫پرودیل در س‪aa‬نین بیش‪aa‬تر از روز ‪ 25‬پس از تول‪aa‬د ت‪aa‬أثیر کمی بر‬
‫‪ GBR12909‬دوپامین انتخابی است‪ ،‬ارائه می‌کند‪ .‬از آنجایی که‬ ‫پای‪aa‬ه داش‪aa‬ت‪ .‬همچ‪aa‬نین هیچ اث‪aa‬ری از ‪ NMDAR‬ه‪aa‬ای‪EPSC‬‬
‫را مسدود ‪ AMPH‬به داخل سلول منتقل نمی‌شود اما فعالیت‌های‬ ‫ب‪aa‬ر روی ‪ GluN2D،‬مهارکننده انتخابی زی‪aa‬ر واحد ‪UBP141،‬‬
‫از ‪ AMPH‬می‌کند‪ ،‬این داده‌ها با مدلی مطابقت دارند ک‪aa‬ه در آن‬ ‫وج‪aa‬ود نداش‪aa‬ت‪ .‬ب‪aa‬ا این ح‪aa‬ال‪ ،‬ایفن ‪ NMDAR‬ه‪aa‬ای پایه‪EPSC‬‬
‫به نورون‌های دوپامین منتقل می‌شود تا رویدادهای ‪ DAT‬طریق‬ ‫‪ NMDAR-‬ب‪aa‬ه ط‪aa‬ور م‪aa‬وثر تق‪aa‬ویت ‪ UBP141،‬پرودیل‪ ،‬اما نه‬
‫س‪aaa‬یگنال دهی درون س‪aaa‬لولی را آغ‪aaa‬از کن‪aaa‬د ک‪aaa‬ه منج‪aaa‬ر ب‪aaa‬ه‬ ‫‪.‬را مسدود کرد ‪ AMPH‬با واسطه ‪EPSC‬‬
‫و ‪ (Underhill‬می‌ش‪aaaa‬ود ‪ EAAT3‬و ‪ DAT‬درونی‌س‪aaaa‬ازی‬ ‫زم‪aa‬ان ب‪aa‬از کان‪aa‬ال ‪ GluN2B‬ح‪aa‬اوی ‪ NMDA‬گیرن‪aa‬ده‌های‬
‫‪). ).‬همکاران‪2014 ،‬‬ ‫را در ه‪aa‬ر روی‪aa‬داد نس‪aa‬بت ب‪aa‬ه ‪ Ca 2+‬ط‪aa‬والنی‌تر و جری‪aa‬ان کلی‬
‫و ‪ MA‬و ‪ AMPH‬بس‪aa‬یاری از مطالع‪aa‬ات ب‪aa‬ر تج‪aa‬ویز م‪aa‬زمن‬ ‫گیرن‪a‬ده‌های دارای س‪a‬اختارهای زی‪a‬ر واح‪aa‬د دیگ‪a‬ر نش‪aa‬ان می‌دهند‬
‫حساس‪aa‬یت حرک‪aa‬تی ناش‪aa‬ی از آن متمرک‪aa‬ز ش‪aa‬ده‌اند‪ .‬این مطالع‪aa‬ات‬ ‫و همک‪aa‬اران‪ Sobczyk ،‬و همک‪aa‬اران‪2001 ،‬؛ ‪(Cull-Candy‬‬
‫نش‪aaa‬ان می ده‪aaa‬د ک‪aaa‬ه حساس‪aaa‬یت رفت‪aaa‬اری ب‪aaa‬ا اف‪aaa‬زایش نس‪aaa‬بت‬ ‫آنه‪aa‬ا همچ‪aa‬نین ب‪aa‬رای بس‪aa‬یاری از اش‪aa‬کال ش‪aa‬کل پ‪aa‬ذیری ‪2005).‬‬
‫و ‪ AMPH‬ساعت پس از تج‪aa‬ویز ‪AMPAR/NMDAR 4 12‬‬
‫سیناپسی و یادگیری‪/‬حافظه (باریا و مالینو‪ )2002 ،‬و حساس‪aa‬یت‬
‫‪ (Argilli et al,‬کوکائین در داخل بدن همراه است‬ ‫رفتاری نسبت به مواد مخدر حیاتی هستند (ب‪aa‬راون و همک‪aa‬اران‪،‬‬
‫بورگلن‪aaa‬د و همک‪aaa‬اران‪ ;2004 ،‬ف‪aaa‬الیرو و همک‪aaa‬اران‪2008; ،‬‬ ‫‪2011‬؛ م‪aaa‬ائو و همک‪aaa‬اران‪2009 ،‬؛ شیلس‪aaa‬تروم و همک‪aaa‬اران‪،‬‬
‫‪ ;2004‬ژان‪aa‬گ و همک‪aa‬اران‪ )1997 ،‬و تق‪aa‬ویت ط‪aa‬والنی م‪aa‬دت‬ ‫‪2006‬؛ شومان و همکاران ‪2009 ،‬؛ شن و همکاران‪.)2011 ،‬‬
‫‪ VTA.‬و ‪ SNc‬س‪aa‬یگنال دهی توس‪aa‬ط ن‪aa‬ورون ه‪aa‬ای دوپ‪aa‬امین در‬ ‫از ‪‌DA‬ه‪aa‬ا ب‪aa‬اعث انتق‪aa‬ال نورون‌ه‪aa‬ای‪ NMDAR‬فعال‌س‪aa‬ازی‬
‫و ‪، AMPH‬عالوه ب‪aa‬ر این‪ ،‬در زمان‌ه‪aa‬ای بع‪aa‬دی پس از تج‪aa‬ویز‬ ‫تونیک به شلیک انفجاری می‌شود که برای پاسخ‌های شرطی به‬
‫با تغییر ‪ AMPAR‬کوکائین باعث ایجاد تغییراتی در جریان‌های‬ ‫نش‪aa‬انه‌ها و تق‪aa‬ویت طوالنی‌م‪aa‬دت در نورون‌ه‪aa‬ای دوپ‪aa‬امین مغ‪aa‬ز‬
‫می‌ش‪aa‬وند‪ .‬ج‪aa‬الب ‪ NMDAR‬کم ی‪aa‬ا ب‪aa‬دون تغی‪aa‬یر در جریان‌ه‪aa‬ای‬ ‫می‪aaa‬انی مهم هس‪aa‬تند (چرگ‪aaa‬وی و همک‪aaa‬اران‪1994 ،‬؛ ه‪aaa‬ارنت و‬
‫‪ AMPAR (Kalivas and‬توجه است که هم تقویت سیگنالینگ‬ ‫همک‪aaa‬اران‪2009 ،‬؛ اورت‪aaa‬ون و کالرک‪ .) .)1997 ،‬بن‪aaa‬ابراین‪،‬‬
‫و هم حساس شدن )‪ Ungless et al, 2001‬؛‪Alesdatter, 1993‬‬ ‫‪‌GluN2B‬ه‪aa‬ای ح‪aa‬اوی زی‪aa‬ر واح‪aa‬دهای ‪ NMDAR‬فعال‌س‪aa‬ازی‬
‫به نظر می رسد که نیاز به فعال ‪ AMPH‬فعالیت حرکتی توسط‬ ‫ممکن اس‪aa‬ت ب‪aa‬رای پاس‪a‬خ‌های ش‪aa‬رطی حی‪aa‬اتی ‪ AMPH‬ناشی از‬
‫‪ (Karler et al, 1989; Vezina and‬ها دارد ‪ NMDAR‬سازی‬ ‫ب‪aa‬ا این ح‪aa‬ال‪ ،‬ب‪aa‬ا ک‪aa‬اهش س‪aa‬طح ‪)،‬روز ‪ AMPH (14‬باش‪aa‬د‪ .‬قطع‬
‫داده‌های ما در اینجا نشان می‌دهند که اثرات حاد ‪Queen, 20).‬‬ ‫در غش‪aa‬ای پالس‪aa‬مایی در جس‪aa‬م مخط‪aa‬ط هم‪aa‬راه است ‪GluN2B‬‬
‫‪ NMDAR،‬ش‪aa‬امل تغی‪aa‬یرات در جریان‌ه‪aa‬ای ‪ MA‬و ‪AMPH‬‬ ‫که نشان می دهد فعال شدن این گیرنده ها ‪(Mao et al, 2009)،‬‬
‫اس‪aa‬ت و ‪ GluN2B‬به‌وی‪aa‬ژه گیرن‪aa‬ده‌های ح‪aa‬اوی زی‪aa‬ر واح‪aa‬دهای‬ ‫گذرا اس‪aa‬ت‪ .‬از ط‪aa‬رف دیگ‪aa‬ر‪ ،‬ممکن اس‪a‬ت تفاوت‌ه‪a‬ای مهمی در‬
‫‪ NMDAR‬بیش‪aa‬تر از این ای‪aa‬ده حم‪aa‬ایت می‌کن‪aa‬د ک‪aa‬ه فعال‌س‪aa‬ازی‬ ‫قاچاق در نواحی مختلف مغز یا در طول دوره‌های ترک ب‪aa‬دنبال‬
‫ممکن اس‪aa‬ت پیش نی‪aa‬از مدوالس‪aa‬یون طوالنی‌م‪aa‬دت س‪aa‬یگنال‌دهی‬ ‫‪.‬وجود داشته باشد ‪ AMPH‬القای حساسیت‬
‫سیناپسی باشد‪ .‬مطالعات بیشتری ب‪aa‬رای تع‪aa‬یین اینک‪aa‬ه ‪AMPAR‬‬ ‫‪ AMPH‬ه‪aaa‬ای فع‪aaa‬ال ش‪aaa‬ده توسط ‪ NMDAR‬مک‪aaa‬ان دقیق‬
‫ی‪aa‬ک مرحل‪aa‬ه ‪ AMPH‬ب‪aa‬ا واس‪aa‬طه ‪ NMDAR‬آی‪aa‬ا فع‪aa‬ال س‪aa‬ازی‬ ‫ش‪aa‬واهدی را ‪ MK-801‬ناشناخته است‪ .‬نتایج آزمایش‌ه‪aa‬ای م‪aa‬ا با‬
‫در س‪aa‬یناپس ب‪aa‬ه ‪ AMPAR‬اجباری است ک‪aa‬ه قب‪aa‬ل از ق‪aa‬رار دادن‬ ‫‌ه‪aa‬ای خ‪aa‬ارج‪ NMDAR‬جمعی‪aa‬تی از ‪ AMPH‬ارائ‪aa‬ه می‌ده‪aa‬د که‬
‫در داخل بدن انجام می شود‪ ،‬م‪aa‬ورد نی‪aa‬از ‪ AMPH‬دنبال تجویز‬ ‫را تحری‪a‬ک می‌کن‪a‬د ی‪a‬ا ‪ GluN2B‬سیناپسی حاوی زیر واحدهای‬
‫‪.‬است‬ ‫ب‪a‬ه س‪a‬مت س‪a‬یناپس ‪ GluN2B‬باعث می‌ش‪a‬ود گیرن‪a‬ده‌های ح‪a‬اوی‬
‫می‌تواند منجر ‪ AMPH‬با واسطه ‪ EAAT3‬حرکت کنند‪ .‬کاهش‬

‫نوروسیکوفارماکولوژی‬
 ‫را افزایش می دهد ‪ NMDAR-GluN2B‬های ‪AMPH EPSC‬‬
‫ام اچ لی و همکاران‬
‫‪1549‬‬
‫به افزایش سطح گلوتامات در سیناپس و س‪aa‬رریز ب‪a‬ه گیرن‪aa‬ده‌های‬ ‫زیر واحد خاص ب‪aa‬ه ‪ NMDA‬باریا آ‪ ،‬مالینو آر (‪ .)2002‬قاچاق گیرنده‬
‫گلوتام‪a‬ات خ‪a‬ارج سیناپس‪a‬ی ش‪a‬ود ی‪a‬ا به‌عن‪a‬وان ج‪a‬ایگزین‪ ،‬ک‪a‬اهش‬ ‫‪ .‬سیناپس ها‪ .‬نورون ‪353-345 : 35‬‬
‫خ‪aa‬ارج از س‪aa‬یناپس می‌توان‪aa‬د ‪ EAAT3‬کلیرانس گلوتامات توسط‬ ‫تقویت قدرت سیناپسی ‪Borgland SL، Malenka RC، Bonci A (2004).‬‬
‫فعال‌سازی گیرنده خارج سیناپسی را تقویت کند‪ .‬مش‪aa‬خص نش‪aa‬ده‬ ‫حاد و مزمن ناشی از کوکائین در ناحیه تگمنت‪aa‬ال ش‪aa‬کمی‪ :‬همبس‪aa‬تگی‬
‫در تخصص ه‪a‬ای سیناپس‪a‬ی ق‪a‬رار دارد ی‪a‬ا ‪ EAAT3‬است که آیا‬ ‫‪.‬های الکتروفیزیولوژیکی و رفتاری در موش های صحرایی منف‪aa‬رد‬
‫‪. NMDAR‬در حوزه های خارج سیناپسی نورون های دوپامین‬ ‫‪J Neurosci 24 : 7482 - 7490.‬‬
‫ب‪aa‬رون سیناپس‪aa‬ی توص‪aa‬یف ش‪aa‬ده است ‪ GluN2B‬ه‪aa‬ای ح‪aa‬اوی‬ ‫‪Brothwell SL، Barber JL، Monaghan DT، Jane DE، Gibb AJ،‬‬
‫و قبالً نشان داده شده است که )‪ Westbrook، 1999‬و ‪(Tovar‬‬ ‫و ‪ NR2B‬سیناپس‪aa‬ی ح‪aa‬اوی ‪ NMDA‬گیرن‪aa‬ده ه‪aa‬ای ‪Jones S (2008).‬‬
‫س‪aaa‬طح گلوتام‪aaa‬ات خ‪aaa‬ارج سیناپس‪aaa‬ی و فع‪aaa‬ال ش‪aaa‬دن ‪EAAT3‬‬ ‫در سلول های عصبی دوپامینرژیک ماده سیاه پارس فش‪aa‬رده ‪NR2D‬‬
‫در هیپوک‪aa‬امپ ‪ GluN2B‬های حاوی زی‪aa‬ر واح‪aa‬دهای‪NMDAR‬‬ ‫‪. J Physiol 586 : 739 - 750.‬موش صحرایی در حال توسعه‬
‫یک احتمال جالب ‪ (Scimemi et al., 2009).‬را تعدیل می کند‬ ‫و ‪Brown TE، Lee BR، Mu P، Ferguson D، Dietz D، Ohnishi YN‬‬
‫فع‪aa‬ال ‪ SNc‬سیناپس ه‪aa‬ای خ‪aa‬اموش را در ‪ AMPH‬این است که‬ ‫همکاران (‪ .)2011‬یک مکانیسم مبت‪aa‬نی ب‪aa‬ر س‪aa‬یناپس خ‪aa‬اموش ب‪aa‬رای‬
‫می کند (کرچنر و نیکول‪ .)2008 ،‬سیناپس های خاموش حاوی‬ ‫‪. J Neurosci 31 : 8163 - 8174.‬حساسیت حرکتی ناشی از کوکائین‬
‫ه‪aa‬ای ‪ AMPAR‬ه‪aa‬ای ک‪aa‬اربردی هس‪aa‬تند ام‪aa‬ا فاقد ‪NMDAR‬‬ ‫‪Chergui K، Akaoka H، Charlety PJ، Saunier CF، Buda M،‬‬
‫کاربردی هستند (ایزاک و همکاران‪ ،)1995 ،‬ام‪aa‬ا فع‪aa‬ال س‪aa‬ازی‬ ‫هسته ساب تاالموس ش‪aa‬لیک انفج‪aa‬اری ن‪aa‬ورون ‪Chouvet G (1994).‬‬
‫ه‪aa‬ا در این س‪aa‬یناپس ه‪aa‬ای نوپ‪aa‬ا ب‪aa‬رای ق‪aa‬رار دادن ‪NMDAR‬‬ ‫تع‪aa‬دیل می ‪ NMDA‬های دوپامین نیگرال را از طری‪aa‬ق گیرن‪aa‬ده ه‪aa‬ای‬
‫ه‪aa‬ا م‪aa‬ورد نی‪aa‬از اس‪aa‬ت (ب‪aa‬راون و همک‪aa‬اران‪2011 ،‬؛ ‪AMPAR‬‬ ‫‪. NeuroReport 5 : 1185 - 1188.‬کند‬
‫هوان‪aa‬گ و همک‪aa‬اران‪ .)2009 ،‬اف‪aa‬زایش تع‪aa‬داد س‪aa‬یناپس ه‪aa‬ای‬ ‫انتق‪aa‬ال ‪Chuhma N، Choi WY، Mingote S، Rayport S (2009).‬‬
‫خاموش به دنبال القای حساسیت به کوک‪aa‬ائین مش‪aa‬اهده ش‪aa‬ده اس‪aa‬ت‬ ‫همزمان گلوتامات نورون دوپامین‪ :‬مدوالس‪aa‬یون وابس‪aa‬ته ب‪aa‬ه فرک‪aa‬انس‬
‫(براون و همکاران‪2011 ،‬؛ کوی‪aa‬ا و همک‪aa‬اران‪ .)2012 ،‬ب‪aa‬ا این‬ ‫در طرح ری‪aa‬زی مزوونتروم‪aa‬دیال‪ .‬عل‪aa‬وم اعص‪aa‬اب ‪- 1068 a: 164‬‬
‫در ‪ NMDARs‬حال‪ ،‬این مطالعات شواهدی مبنی بر درج جدید‬ ‫‪1083.‬‬
‫غش‪aa‬ای پالس‪aa‬مایی نورون‌ه‪aa‬ای هس‪aa‬ته اک‪aa‬ومبنس ارائ‪aa‬ه می‌کنن‪aa‬د‬ ‫زیر واحدهای گیرنده ‪Cull-Candy S، Brickley S، Farrant M (2001).‬‬
‫(هوان‪aa‬گ و همک‪aa‬اران‪ ،)2009 ،‬در ح‪aa‬الی ک‪aa‬ه داده‌ه‪aa‬ای م‪aa‬ا از‬ ‫‪. Curr Opin Neurobiol 11 : 327-‬تنوع‪ ،‬توسعه و بیماری ‪NMDA:‬‬
‫در حض‪aa‬ور ‪ MK-801‬آزمایش‌ه‪aa‬ایی ب‪aa‬ا اس‪aa‬تفاده از محاص‪aa‬ره‬ ‫‪335 .‬‬
‫‌های حاوی زیر واح‪aa‬دهای ‪ NMDAR‬نشان می‌دهد که ‪NMDA‬‬ ‫‪ Prog Neurobiol 65 : 1-105 .‬جذب گلوتامات ‪Danbolt NC (2001).‬‬
‫‪.‬بیان شده اند ‪ SNc‬قبالً روی غشاء در ‪GluN2B‬‬ ‫انعطاف پذیری سیناپس‪aa‬ی ‪Faleiro LJ، Jones S، Kauer JA (2004).‬‬
‫انتق‪a‬ال سیناپس‪a‬ی ‪ AMPH‬در نتیجه‪ ،‬این مطالعات نش‪a‬ان می ده‪a‬د که‬ ‫سریع سیناپس های گلوتاماترژیک بر روی نورون های دوپ‪aa‬امین در‬
‫و فع‪aa‬ال ‪ EAAT3‬گلوتاماترژیک را از طری‪aa‬ق تحری‪aa‬ک درونی س‪aa‬ازی‬ ‫ناحی‪aaa‬ه تگمنت‪aaa‬ال ش‪aaa‬کمی در پاس‪aaa‬خ ب‪aaa‬ه تزری‪aaa‬ق آمفت‪aaa‬امین ح‪aaa‬اد‪.‬‬
‫ه‪aa‬ای ح‪aa‬اوی زی‪aa‬ر واح‪aa‬دهای ‪ NMDAR‬س‪aa‬ازی جمعیت جدی‪aa‬دی از‬ ‫‪ .‬نوروسایکوفارماکولوژی ‪2125-2115 : 29‬‬
‫تقویت می کند‪ .‬این داده‌ها مکانیسم سلولی جدی‪aa‬دی را ف‪aa‬راهم ‪GluN2B‬‬ ‫اثرات نیکوتین بر حساسیت حرکتی ‪Gubner NR، Phillips TJ (2015).‬‬
‫‪ AMPH‬می‌کنند که انتقال عصبی دوپامین و گلوتام‪aa‬ات را در پاس‪aa‬خ به‬ ‫‪. Behav Brain Res 288 :‬ناشی از اتانول‪ :‬مدلی از سازگاری عصبی‬
‫در نورون‌های دوپامین مغز می‪aa‬انی ک‪aa‬ه مس‪aa‬ئول پاس‪aa‬خ تحری‪aa‬ک ‪ MA‬و‬ ‫‪26 - 32.‬‬
‫‪.‬حرکتی اولیه به روان‌گردان‌ها هستند‪ ،‬ارائه می‌کند‬ ‫انعطاف ‪Harnett MT، Bernier BE، Ahn KC، Morikawa H (2009).‬‬
‫در ن‪aa‬ورون ‪ NMDA‬پذیری وابسته به انفجار انتق‪aa‬ال ب‪aa‬ا واس‪aa‬طه گیرن‪aa‬ده‬
‫تامین مالی و افشای‬ ‫‪. Neuron 62 : 826 - 838. Huang YH، Lin Y،‬های دوپامین مغز میانی‬
‫تجرب‪aa‬ه ‪Mu P، Lee BR، Brown TE، Wayman G et al (2009).‬‬
‫تحقیق‪aa‬ات توس‪aa‬ط مؤسس‪aa‬ه ملی بهداش‪aa‬ت ت‪aa‬أمین ش‪aa‬د‪ :‬مؤسس‪aa‬ه ملی س‪aa‬وء‬ ‫کوکائین در داخل بدن سیناپس های خ‪aa‬اموش را تولی‪aa‬د می کن‪a‬د‪ .‬ن‪a‬ورون‬
‫( ‪ DA018165‬و )‪ SLI‬به( ‪ (DA027625‬مصرف مواد مخدر و الکل‬ ‫‪47-40 : 63 .‬‬
‫مؤسس‪aaa‬ه ملی بهداش‪aaa‬ت روانی برنام‪aaa‬ه درون مدرس‪aaa‬ه ای ‪ TJP))،‬به‬ ‫شواهدی برای سیناپس ‪Isaac JT، Nicoll RA، Malenka RC (1995).‬‬
‫‪ TJP).‬به( و وزارت کهنه سربازان ام‪aa‬ور ))‪ SGA‬به( ‪(MH002946‬‬ ‫‪:‬های خاموش‬
‫‪.‬نویسندگان هیچ تضاد منافع را اعالم نمی کنند‬ ‫‪ .‬نورون ‪ LTP 434-427 : 15‬مفاهیم برای بیان‬
‫‪ LA، Furman CA، Zhang M، Guptaroy B، Gnegy ME‬جانسون‬
‫قدردانی‬ ‫تحویل سریع ناقل دوپامین به غشای پالسمالمی ب‪aa‬ا تحری‪aa‬ک ‪(2005).‬‬

‫ما از کاترین ساچلند برای پشتیبانی فنی عالی و بررسی انتق‪aa‬ادی نس‪aa‬خه‬ ‫‪ .‬آمفتامین‪ .‬نوروفارماکولوژی ‪758-750 : 49‬‬
‫و ‪Kahlig KM، Lute BJ، Wei Y، Loland CJ، Gether U، Javitch JA‬‬
‫‪.‬خطی تشکر می کنیم‬
‫همکاران (‪ .)2006‬تنظیم قاچاق ناقل دوپامین توسط آمفت‪aa‬امین داخ‪aa‬ل‬
‫‪. Mol Pharmacol 70 : 542-548 .‬سلولی‬
‫منابع‬ ‫‪- D‬متیل‪ N-‬دخالت تحریک گیرنده ‪Kalivas PW، Alesdatter JE (1993).‬‬
‫‪ PM، Bonci A‬انگلس‪aa‬تان ‪Argilli E، Sibley DR، Malenka RC،‬‬ ‫آسپارتات در ناحیه تگمنتال شکمی و آمیگدال در حساس‪aa‬یت رفت‪aa‬اری‬
‫مکانیس‪aa‬م و دوره زم‪aa‬انی تق‪aa‬ویت ط‪aa‬والنی م‪aa‬دت ناش‪aa‬ی از ‪(2008).‬‬ ‫‪. J Pharmacol Exp Ther 267 : 486 - 495.‬به کوکائین‬
‫‪ J Neurosci 28 : 9092 - 9100.‬کوکائین در ناحیه تگمنتال شکمی‬

‫نوروسیکوفارماکولوژی‬
 ‫را افزایش می دهد ‪ NMDAR-GluN2B‬های ‪AMPH EPSC‬‬
‫ام اچ لی و همکاران‬
‫‪1550‬‬
‫محاصره ‪Karler R، Calder LD، Chaudhry IA، Turkanis SA (1989).‬‬ ‫شن اچ‪ ،‬موسوی کی‪ ،‬ژو دبلی‪aa‬و‪ ،‬ت‪aa‬ودا اس‪ ،‬ک‪aa‬الیواس پی دبلی‪aa‬و (‬
‫‪ « MK-801. Life Sci‬تحمل معکوس » به کوکائین و آمفتامین توسط‬ ‫‪ .)2011‬عود ه‪aa‬روئین ب‪aa‬ه ش‪aa‬کل پ‪aa‬ذیری ط‪aa‬والنی م‪aa‬دت مانن‪aa‬د‬
‫‪45 : 599-606 .‬‬ ‫‪.‬نی‪aa‬از دارد ‪ NMDA2b‬تقویت ب‪aa‬ا واس‪aa‬طه گیرن‪aa‬ده ه‪aa‬ای ح‪aa‬اوی‬
‫نقش ‪ MA، Low MJ، Rubinstein M، Phillips TJ (2008).‬کلی‬ ‫‪Proc Natl Acad Sci USA 108 : 19407 – 19412.‬‬
‫در پاس‪aa‬خ‌های حرک‪aa‬تی متامفت‪aa‬امین ‪ D1‬گیرن‪aa‬ده‌های ش‪aa‬به دوپ‪aa‬امین‬ ‫س‪aa‬یگنالینگ ‪Sobczyk A، Scheuss V، Svoboda K (2005).‬‬
‫‪ .‬ژن رفتار مغز ‪ D2. 577-568 : 7‬موش‌های حذفی گیرنده‬ ‫در خاره‪aa‬ای ] ‪ NMDA [Ca2 +‬وابسته به زیر واح‪aa‬د گیرن‪aa‬ده‬
‫سیناپس های خ‪aa‬اموش و ظه‪aa‬ور ‪Kerchner GA، Nicoll RA (2008).‬‬ ‫‪. J Neurosci 25 : 6037 – 6046.‬دندریتیک هیپوکامپ‬
‫‪ LTP. Nat Rev Neurosci 9 : 813 - 825.‬مکانیسم پس سیناپسی برای‬ ‫‪Stuber GD، Hnasko TS، Britt JP، Edwards RH، Bonci A‬‬
‫‪Koya E، Cruz FC، Ator R، Golden SA، Hoffman AF، Lupica CR‬‬ ‫پایانه های دوپامینرژیک در هس‪aa‬ته اک‪a‬ومبنس ام‪aa‬ا ن‪aa‬ه ‪(2010).‬‬
‫و همک‪aaa‬اران (‪ .)2012‬س‪aaa‬یناپس‌های خ‪aaa‬اموش در نورون‌ه‪aaa‬ای هس‪aaa‬ته‬ ‫‪. J Neurosci 30 : 8229 -‬در گلوتامات هسته مخطط پش‪aa‬تی‬
‫‪. Nat Neurosci 15 :‬اکومبنس فعال انتخابی به دنبال حساسیت کوکائین‬ ‫‪8233.‬‬
‫‪1556 – 1562. Liu XY، Chu XP، Mao LM، Wang M، Lan HX، Li‬‬ ‫س‪aaa‬ولزر دی (‪ .)2011‬چگون‪aaa‬ه داروه‪aaa‬ای اعتی‪aaa‬ادآور انتق‪aaa‬ال عص‪aaa‬بی‬
‫در پاس‪aa‬خ ب‪aa‬ه ‪ D2R-NR2B‬و همکاران (‪ .)2006‬تع‪aa‬دیل تع‪aa‬امالت ‪MH‬‬ ‫‪ .‬دوپامین پیش سیناپسی را مختل می کنند‪ .‬نورون ‪649-628 : 69‬‬
‫‪ .‬کوکائین‪ .‬نورون ‪909-897 : 52‬‬ ‫س‪aaaaa‬ولزر دی‪ ،‬ریپ‪aaaaa‬ورت اس (‪ .)1990‬آمفت‪aaaaa‬امین و س‪aaaaa‬ایر‬
‫‪Lominac KD، Sacramento AD، Szumlinski KK، Kippin TE‬‬ ‫را در نورون‌ه‪a‬ای دوپامینرژی‪a‬ک ‪ pH‬محرک‌ه‪a‬ای روانی ش‪a‬یب‬
‫سازگاری های عصبی شیمیایی متم‪aa‬ایز در هس‪a‬ته اک‪a‬ومبنس ‪(2012).‬‬ ‫مغز می‪a‬انی و گرانول‌ه‪a‬ای کروم‪a‬افین ک‪a‬اهش می‌دهن‪a‬د‪ :‬مکانیس‪a‬م‬
‫ناشی از سابقه متامفتامین داخل وری‪aa‬دی خ‪aa‬ود تج‪aa‬ویز ش‪aa‬ده در مقاب‪aa‬ل‬ ‫‪. Neuron 5 : 797 - 808. Tovar KR، McGinley MJ،‬اثر‬
‫‪ .‬غیر مشروط‪ .‬نوروسایکوفارماکولوژی ‪722-707 : 37‬‬ ‫‪ NMDA‬گیرنده های تری هترومریک ‪Westbrook GL (2013).‬‬
‫و ‪Mao LM، Wang W، Chu XP، Zhang GC، Liu XY، Yang YJ‬‬
‫‪ J Neurosci 33 : 9150 - 9160.‬در سیناپس های هیپوکامپ‬
‫‪ NMDA‬ادغام گیرنده‌های ‪Tovar KR، Westbrook GL (1999).‬‬
‫س‪aa‬ازگاری ‪ NMDA‬همکاران (‪ .)2009‬پای‪aa‬داری گیرن‪aa‬ده ه‪aa‬ای س‪aa‬طحی‬
‫‪. Nat Neurosci 12 :‬سیناپسی و رفتاری با آمفتامین را کنترل می کند‬ ‫ب‪aa‬ا ت‪aa‬رکیب زی‪aa‬ر واح‪aa‬د مج‪aa‬زا در س‪aa‬یناپس‌های هیپوک‪aa‬امپ در‬
‫شلیک انفجاری در نورون ‪602 – 610. Overton PG, Clark D (1997).‬‬ ‫‪. J Neurosci 19 : 4180 - 4188.‬شرایط آزمایشگاهی‬
‫‪. Brain Res Brain Res Rev 25 : 312 -‬های دوپامینرژیک مغز میانی‬ ‫در ‪ NMDA‬گیرنده های متحرک ‪Tovar KR، Westbrook GL (2002).‬‬
‫‪334.‬‬ ‫‪ .‬سیناپس های هیپوکامپ نورون ‪264-255 : 34‬‬
‫رابرتسون جی اس‪ ،‬دامم‪aa‬ا جی‪ ،‬فی‪aa‬بیگر اچ س‪aa‬ی (‪ .)1991‬ویژگی‌ه‪aa‬ای‬ ‫‪Underhill SM، Wheeler DS، Li M، Watts SD، Ingram SL،‬‬
‫آزادس‪aa‬ازی دوپ‪aa‬امین در جس‪aa‬م س‪aa‬یاه ب‪aa‬ا میکرودی‪aa‬الیز درون ت‪aa‬نی در‬ ‫آمفتامین انتق‪aa‬ال عص‪a‬بی تح‪a‬ریکی را از ‪Amara SG (2014).‬‬
‫‪. J Neurosci 11 :‬موش‌های ص‪aa‬حرایی ک‪aa‬ه آزادان‪aa‬ه ح‪aa‬رکت می‌کنند‬ ‫در ن‪aa‬ورون ه‪aa‬ای ‪ EAAT3‬طری‪aa‬ق اندوس‪aa‬یتوز ناق‪aa‬ل گلوتام‪aa‬ات‬
‫‪2209 - 2216.‬‬ ‫‪ .‬دوپامین تعدیل می کند‪ .‬نورون ‪416-404 : 83‬‬
‫روزنموند س‪aa‬ی‪ ،‬کلمن‪aa‬تز جی دی‪ ،‬وس‪aa‬تبروک جی ال (‪ .)1993‬احتم‪aa‬ال‬ ‫‪Ungless MA، Whistler JL، Malenka RC، Bonci A (2001).‬‬
‫غیر یکنواخت انتشار گلوتامات در سیناپس هیپوک‪a‬امپ عل‪a‬وم ‪: 262‬‬ ‫تنها ق‪aa‬رار گ‪aa‬رفتن در مع‪aa‬رض کوک‪aa‬ائین در داخ‪aa‬ل ب‪aa‬دن ب‪aa‬اعث‬
‫‪757 - 754.‬‬ ‫تق‪aa‬ویت ط‪aa‬والنی م‪aa‬دت در ن‪aa‬ورون ه‪aa‬ای دوپ‪aa‬امین می ش‪aa‬ود‪.‬‬
‫و ‪Saunders C، Ferrer JV، Shi L، Chen J، Merrill G، Lamb ME‬‬ ‫‪.‬طبیعت ‪587 - 583 : 411‬‬
‫همکاران (‪ .)2000‬از دست دادن فعالیت ناقل دوپامین انسانی ناش‪aa‬ی‬ ‫‪Vanderschuren LJ، Schmidt ED، De Vries TJ، Van Moorsel‬‬
‫از آمفت‪aa‬امین‪ :‬ی‪aa‬ک مکانیس‪aa‬م وابس‪aa‬ته ب‪aa‬ه درونی س‪aa‬ازی و حس‪aa‬اس ب‪aa‬ه‬ ‫یک بار قرار ‪CA، Tilders FJ، Schoffelmeer AN (1999).‬‬
‫‪ Proc Natl Acad Sci USA 97 : 6850 – 6855.‬کوکائین‬ ‫گرفتن در معرض آمفتامین ب‪aa‬رای ایج‪aa‬اد حساس‪aa‬یت درازم‪aa‬دت‬
‫‪Schilstrom B، Yaka R، Argilli E، Suvarna N، Schumann J، Chen‬‬ ‫رفتاری‪ ،‬عصبی غدد درون ریز و عصبی در موش ها ک‪aa‬افی‬
‫و همک‪a‬اران (‪ .)2006‬کوک‪a‬ائین از طری‪a‬ق توزی‪a‬ع مج‪aa‬دد گیرن‪a‬ده ‪BT‬‬ ‫‪. J Neurosci 19 : 9579 - 9586.‬است‬
‫جری‪aa‬ان ه‪aa‬ای واس‪aa‬طه ‪ D5،‬وابسته به گیرن‪aa‬ده دوپ‪aa‬امین ‪ NMDA‬های‬ ‫القای حساسیت حرکتی توس‪a‬ط ‪Vezina P، Queen AL (2000).‬‬
‫را در سلول های ناحیه تگمنتال ش‪aa‬کمی اف‪aa‬زایش می ‪ NMDA‬گیرنده‬ ‫در ناحی‪aa‬ه ‪ NMDA‬آمفتامین مس‪aa‬تلزم فع‪aa‬ال ش‪aa‬دن گیرن‪aa‬ده ه‪aa‬ای‬
‫‪. J Neurosci 26 : 8549 - 8558.‬دهد‬ ‫‪) 15‬برل( ‪. Psychopharmacology‬تگمنتال شکمی موش است‬
‫ش‪aa‬ومان جی‪ ،‬م‪aa‬اتزنر اچ‪ ،‬مایک‪aa‬ل ای آ‪ ،‬یاک‪aa‬ا آر (‪ .)2009‬گیرن‪aa‬ده‌های‬ ‫‪191 - 184 : 1.‬‬
‫انعطاف‌پذیری سیناپسی ناشی از کوکائین ‪ NMDA،‬حاوی ‪NR2A/B‬‬ ‫‪Wadiche JI، Arriza JL، Amara SG، Kavanaugh MP (1995).‬‬
‫‪.‬و حساس‪aa‬یت روانی حرک‪aa‬تی کوک‪aa‬ائین را واس‪aa‬طه می‌کنند ‪ VTA‬در‬ ‫سینتیک یک ناقل گلوتامات انسانی نورون ‪1027-1019 a: 14‬‬
‫‪Neurosci Lett 461 : 159-162 .‬‬ ‫‪.‬‬
‫‪Scimemi A، Tian H، Diamond JS (2009).‬‬ ‫انتقال دهنده های عصبی‪،‬‬ ‫‪Wheeler DS، Underhill SM، Stolz DB، Murdoch GH،‬‬
‫و ش‪aa‬کل پ‪aa‬ذیری ‪ NMDA‬پاکس‪aa‬ازی گلوتام‪aa‬ات‪ ،‬فع‪aa‬ال ش‪aa‬دن گیرن‪aa‬ده‬ ‫و همک‪aaa‬اران (‪ .)2015‬آمفت‪aaa‬امین ‪Thiels E، Romero G‬‬
‫– ‪. J Neurosci 29 : 14581‬سیناپسی را در هیپوکامپ تنظیم می کنند‬ ‫را فعال می کند ت‪aa‬ا واس‪aa‬طه درونی ‪ Rho GTPase‬سیگنالینگ‬
‫‪14595.‬‬ ‫‪. Proc‬سازی ناقل دوپامین و اثرات رفتاری حاد آمفتامین شود‬
‫‪Sharp T، Zetterstrom T، Ljungberg T، Ungerstedt U (1987).‬‬ ‫‪Natl Acad Sci USA 112 : E7138 – E7147.‬‬
‫مقایس‪aa‬ه مس‪aa‬تقیم رفتاره‪aa‬ای ناش‪aa‬ی از آمفت‪aa‬امین و آزادس‪aa‬ازی‬ ‫آمفتامین جریان ‪Wolf ME، Xue CJ، Li Y، Wavak D (2000).‬‬
‫منطقه ای دوپامین مغ‪a‬ز در م‪a‬وش ب‪a‬ا اس‪a‬تفاده از دی‪a‬الیز داخ‪a‬ل‬ ‫گلوتامات را در ناحیه تگمنتال شکمی موش توسط مکانیس‪aa‬می‬
‫‪ Brain Res 401 : 322 - 330.‬مغزی‬
‫نوروسیکوفارماکولوژی‬
 ‫را افزایش می دهد ‪ NMDAR-GluN2B‬های ‪AMPH EPSC‬‬
‫ام اچ لی و همکاران‬
‫‪1551‬‬
‫که شامل ناقل‌های گلوتامات و گونه‌ه‪aa‬ای فع‪aa‬ال اکس‪aa‬یژن اس‪aa‬ت‬ ‫گلوتامات پس از تجویز مکرر کوکائین یا آمفتامین گذرا است‬
‫‪. J Neurochem 75 : 1634 - 1644.‬افزایش می‌دهد‬ ‫‪. J‬را درگ‪aa‬یر می‌کند ‪ AMPA‬و به‌ط‪aa‬ور انتخ‪aa‬ابی گیرن‪aa‬ده‌های‬
‫‪Yap JJ، Covington HE III، Gale MC، Datta R، Miczek KA‬‬ ‫‪Pharmacol Exp Ther 281 : 699 – 706.‬‬
‫حساسیت رفتاری به دلیل استرس شکس‪aa‬ت اجتم‪aa‬اعی ‪(2005).‬‬ ‫‪Zhang‬‬ ‫‪Y، Loonam TM، Noailles PA، Angulo JA (2001).‬‬
‫‪ NMDA‬و ‪ mGluR5‬در م‪aaaa‬وش‪ :‬تض‪aaaa‬اد در گیرن‪aaaa‬ده‌های‬ ‫کوکائین‬ ‫مقایسه سرریز دوپامین و گلوتامات برانگیخته شده با‬
‫‪) 239 - 230 : 179.‬برل( ‪Psychopharmacology‬‬ ‫‪a‬ایی‬
‫‪a‬‬ ‫انته‬ ‫‪a‬دان‬‫و مت آمفتامین در نواحی س‪aa‬وماتودندریتیک و می‪a‬‬
‫افزایش ‪Zhang XF، Hu XT، White FJ، Wolf ME (1997).‬‬ ‫‪ Ann‬مغز موش در طی شرایط ترک ح‪aa‬اد‪ ،‬م‪aa‬زمن و زودرس‬
‫پاس‪aa‬خ‌دهی نورون‌ه‪aa‬ای دوپ‪aa‬امین ناحی‪aa‬ه تگمنت‪aa‬ال ش‪aa‬کمی ب‪aa‬ه‬ ‫‪NY Acad Sci 937 : 93 – 120.‬‬
‫)‪ Neuropsychopharmacology (http://www.nature.com/npp‬اطالعات تکمیلی به همراه مقاله در وب سایت‬

‫نوروسیکوفارماکولوژی‬