‫داروهای ضد درد اپیوئیدی‬

‫معرفی‬

‫اصطالح صحیح ضد درد است‪ ،‬اما کلمه ضد درد محبوبیت بیشتری دارد و به طور جهانی مورد استفاده قرار می گیرد‬ ‫‪.‬‬
‫مسکن به عنوان ماده ای تعریف می شود که بدون از دست دادن هوشیاری باعث عدم احساس درد می شود‬ ‫‪.‬‬
‫ضددردهای اپیوئیدی‪/‬افیونی چیست؟‬

‫‪:‬‬
‫مسکن‌ها یا مسکن‌هایی که به گیرنده‌های اپیوئیدی متصل می‌شوند که عمدتا ً در موارد زیر یافت می‌شوند‬

‫‪◉ CNS‬‬
‫دستگاه گوارش ◉‬
‫تعدادی از کالس های گسترده ای از مواد افیونی وجود دارد‬ ‫‪:‬‬
‫مواد افیونی طبیعی ◉‬
‫آلکالوئیدهای موجود در رزین خشخاش شامل مورفین‪ ،‬کدئین و تبائین‬

‫مواد افیونی نیمه مصنوعی ◉‬

‫ساخته شده از مواد افیونی طبیعی مانند هیدرومورفون‪ ،‬اکسی کدون و دی استیل مورفین (هروئین)‬

‫مواد افیونی کامال مصنوعی ◉‬

‫فنتانیل‪ ،‬متادون و ترامادول‬
‫پپتیدهای مخدر درون زا ◉‬
‫تولید شده به طور طبیعی در بدن مانند اندورفین ها‪ ،‬انکفالین ها‪ ،‬دینورفین ها و اندومورفین ها‬
‫انواع درد‬

‫•‬ ‫فیزیولوژیکی‬

‫•‬ ‫درد همراه با لمس یک جسم داغ یا بریدگی‬ ‫‪.‬‬

‫•‬ ‫التهابی‬

‫•‬ ‫درد ناشی از عفونت و آسیب بافتی‬

‫•‬ ‫نوروپاتی‬

‫•‬ ‫درد ناشی از آسیب به‬ ‫‪ CNS‬محیطی یا ‪NS‬‬

‫سطوح مختلفی از درد وجود دارد‬ ‫‪.‬‬

‫•‬ ‫حاد‬

‫•‬ ‫مزمن‬

‫•‬ ‫سرطان‬

‫•‬ ‫آرتروپاتی ( مثالً آرتریت)‬

‫•‬ ‫ذره ای‬

‫•‬ ‫نوروپاتی‬
‫‪2‬‬
‫•‬ ‫دیابتی‬
 ‫کالس های اصلی مسکن ها‬

‫•‬ ‫مواد افیونی‬

‫•‬ ‫داروهای ضد انعقادی غیراستروئیدی‬

‫) ‪(NSAID‬‬ ‫ها‬

‫•‬ ‫استامینوفن‬

‫•‬ ‫ادجوانت های ضد درد‬

‫انکفالین ها و اندورفین ها‬

‫•‬ ‫هیوز وجود یک عامل درون زا از مغز خوک را کشف کرد که دارای خواص شبه مواد افیونی بود‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫‪.‬‬
‫نام آن انکفالین داده شد و مشخص شد که از دو پنتاپپتید متیونین یا مت انکفالین و لوسین یا لیو انکفالین (اسالید قبلی) تشکیل شده است‬

‫•‬ ‫اینها همچنین در همه حیوانات از جمله انسان یافت می شود‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫آن‌ها به‌عنوان بخش‌هایی از هورمون هیپوفیز‪ ،‬اسیدآمینه ‪91‬‬ ‫‪.‬لیپوتروپین‪ ،‬وجود دارند که برای آزاد کردن بخش‌های مختلف با عملکرد خاص‪ ،‬شکافته می‌شوند ‪β-‬‬
‫•‬ ‫بخش ‪ 61‬تا ‪65‬‬ ‫‪ .‬اندورفین است ‪ β-‬اندورفین و ‪ 61‬تا ‪ γ- 91‬اندورفین ‪ α- 77-61 ،‬تا ‪Met enkepalin، 61 76‬‬
‫‪4‬‬
‫•‬ ‫(‬
‫مخفف اندورفین ها‬ ‫) ‪m orphines end ogenous‬‬ ‫وقتی به مغز موش تزریق می شوند‪ 20 ،‬برابر بیشتر از مورفین فعالیت ضد‬

‫‪.‬درد دارند‪ .‬آنها همچنین تحمل و وابستگی ایجاد می کنند‬

‫انکفالین ها‬

‫گیرنده های مواد افیونی‬

‫•‬ ‫در دهه ‪ ، 1970‬محققان توانستند گیرنده‌های مواد افیونی را با لیگاندهای رادیواکتیو برگشت‌پذیر برچسب‌گذاری کنند که امکان شناسایی اقدامات دارویی گیرنده‌های خاص و‬

‫مکان آن‌ها را فراهم می‌کرد‬ ‫‪.‬‬

‫•‬ ‫گیرنده های اپیوئیدی در سراسر مغز‪ ،‬نخاع و بافت های محیطی توزیع می شوند‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫ژن‌های چهار زیرگروه اصلی گیرنده مواد افیونی کلون شده‌اند‬

‫)برای مورفین ‪• MOP = μ (mu‬‬

‫)کاپا برای کتوسیکالزوسین( ‪• KOP = κ‬‬
‫‪5‬‬
 ‫)دلتا برای دفران‪ ،‬زیرا در اصل در مجرای دفران موش کشف شد( ‪• DOP = δ‬‬
‫درد یا یتیم (به عنوان یک گیرنده یتیم نامگذاری شده است زیرا لیگاند درون زا‪/‬اگزوژن در زمان کشف ناشناخته بود) ‪ FQ‬گیرنده = ‪• NOP‬‬
‫گیرنده های مواد افیونی‬

‫‪.‬هستند )‪ G (GPCRs‬گیرنده های اپیوئیدی متعلق به گیرنده های جفت شده با پروتئین •‬
‫‪.‬با اکثر تغییرات در مناطق حلقه دارند ‪ TMs‬گیرنده اپیوئیدی مشابهت گسترده ای در ‪• 4‬‬
‫‪.‬که بسیاری از فرآیندهای سلولی را تنظیم می کند ‪ cAMP‬فعال شدن گیرنده باعث مهار آدنیالت سیکالز می شود ‪ ،‬کاهش •‬
‫‪ .‬است ‪ C‬یکی از فرآیندهایی که مهار می شود ‪ ،‬باز کردن کانال های کلسیمی با ولتاژ در فیبرهای •‬
‫‪.‬این منجر به هیپرپالریزه شدن سلول عصبی می شود •‬

‫‪6‬‬
 ‫گیرنده مواد افیونی‬

‫سایت اتصال لیگاند‬

‫•‬ ‫هیچ ساختار اشعه ایکس هیچ گیرنده تریاکی وجود ندارد‬ ‫‪.‬‬
‫‪7‬‬
‫•‬ ‫محل اتصال از مدل‌سازی همسانی‪ ،‬دینامیک مولکولی‪ ،‬جهش‌زایی جهت‌یافته‪ ،‬گیرنده‌های کایمریک و مطالعات‬ ‫‪.‬استنباط شده است ‪SAR‬‬
‫•‬ ‫و ‪ TM3، TM4، TM5، TM6‬اگرچه مدل قطعی وجود ندارد‪ ،‬اعتقاد بر این است که محل اتصال توسط باقیمانده‌های حفاظت‌شده روی‬

‫‪.‬تشکیل می‌شود ‪TM7‬‬

‫•‬ ‫‪ .‬نیز ممکن است یک عامل تعیین‌کننده مهم برای پیوند پیوند لیگاند باشد ‪ N‬شواهدی وجود دارد که نشان می‌دهد ترمینال‬

‫•‬ ‫‪ .‬به پایین حفره متصل می شوند ‪ TM6‬از ‪ His‬و ‪ TM3‬حفاظت شده از ‪ Asp‬از طریق برهمکنش با‬

‫•‬ ‫حفظ ‪ His‬با ‪ H‬از مواد افیونی غیرپپتیدی یک پیوند ‪ A OH‬پپتیدهای اپیوئیدی یا حلقه ‪ Tyr1‬فنلی ‪ OH‬مدل‌سازی مولکولی نشان می‌دهد که‬

‫‪ .‬تشکیل می‌دهد ‪ TM6‬شده در‬

‫•‬ ‫‪ N‬یا ‪ Tyr1‬نیتروژن باردار‬ ‫‪ .‬تشکیل می دهد ‪ TM3‬حفظ شده ‪ Asp‬آگونیست های غیر پپتیدی یک پیوند یونی با‬
‫‪+‬‬

‫•‬ ‫‪.‬حفظ می‌کنند ‪ TM3‬از ‪ Asp‬تصور می‌شود که آنتاگونیست‌ها عمیق‌تر در پاکت اتصال می‌چسبند‪ ،‬اما پیوند یونی را با‬

‫•‬ ‫قرار می گیرد و از جابجایی های مورد نیاز برای فعال سازی ‪ TM6‬و ‪ TM3‬گمان می رود که جایگزین حجیم روی نیتروژن باردار آنتاگونیست ها بین‬

‫‪.‬جلوگیری می کند‬

‫•‬ ‫آنتاگونیست ها از حرکت ضروری جلوگیری می کنند‬

‫‪TM3 TM6‬‬ ‫و‬ ‫منجر به تضاد عملکردی می شود‬ ‫‪.‬‬

‫پپتیدهای شبه افیونی درون زا و اگزوژن‬

‫‪8‬‬
9
 ‫گیرنده‬ ‫_‪μ‬‬
‫•‬ ‫عمدتا در ساقه مغز و تاالموس داخلی یافت می شود‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫پپتیدهای درون زا عبارتند از اندومورفین‪ ، 1-‬اندومورفین‪ ، 2-‬بتا اندورفین‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫آگونیست های بیرونی عبارتند از ‪-4،5‬اپوکسی مورفینان‪ ،‬مورفینان‪ ،‬بنزومورفان‪-4 ،‬فنیل‪-4/‬پیپریدینیل پیپریدین ها و دی فنیل هپتان ها‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫پپتیدهای برون زا مانند درمورفین جدا شده از پوست قورباغه های آمریکای جنوبی‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫به طور کلی‪ ،‬آگونیست‌های گیرنده‬ ‫‪.‬باعث بی‌دردی‪ ،‬افسردگی تنفسی‪ ،‬کاهش تحرک دستگاه گوارش‪ ،‬سرخوشی‪ ،‬تغذیه و ترشح هورمون می‌شوند ‪μ‬‬

‫گیرنده‬ ‫‪δ‬‬
‫•‬ ‫‪ Leu enkephalin‬و ‪- Met‬‬
‫پپتیدهای درون زا‬

‫•‬ ‫)انکفالین های اصالح شده( ‪ DPDPE‬و ‪ DADLE، DSLET‬پپتیدهای مصنوعی‬

‫•‬ ‫و ‪ TM6‬که ‪ EC3‬در ‪ - Tyr284، Val296، Val297‬را متمایز می کنند ‪δ‬‬

‫اسیدهای آمینه ای که ویژگی لیگاند گیرنده‬

‫‪ TM7.‬در ‪ Tyr308‬و ‪ TM3‬در ‪، Tyr129‬بسیار مهم هستند‪ .‬عالوه بر این ‪ δ‬را به هم متصل می کند‪ ،‬برای اتصال انتخابی لیگاند ‪TM7‬‬
‫‪.‬انتخابی در اسالید بعدی نشان داده شده اند ‪• δ‬‬
‫‪10‬‬
‫•‬ ‫موش‌های تراریخته فاقد گیرنده‬ ‫‪.‬سطح اضطراب را افزایش می‌دهند ‪δ ،‬‬
‫•‬ ‫آگونیست های گیرنده‬ ‫‪.‬فعالیت ضد افسردگی را در مدل های موش نشان می دهند ‪δ‬‬
‫•‬ ‫این نشان می دهد که لیگاندهایی که این گیرنده را هدف قرار می دهند می توانند برای درمان اسکیزوفرنی‪ ،‬اختالالت دوقطبی و افسردگی استفاده شوند‬ ‫‪.‬‬

‫گیرنده‬ ‫‪κ‬‬
‫•‬ ‫در لیمبیک‪ ،‬ساقه مغز و نخاع یافت می شود‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫همسانی ساختاری کمتری با گیرنده‬ ‫‪ .‬نشان می دهد ‪ δ-‬نسبت به گیرنده ‪μ‬‬
‫•‬ ‫‪.‬این گیرنده به انکفالین ها متصل نمی شود‬

‫•‬ ‫‪ .‬نشان می دهد‪ 6 .‬همانطور که در پپتیدهای دینورفین دیده می شود ‪ pos‬در حالت ‪ Arg‬این گیرنده ترجیح واضحی برای اتصال‬

‫•‬ ‫ساختار برخی ک ‪ -‬آگونیست ها و آنتاگونیست ها در اسالید بعدی نشان داده شده است‬‫‪.‬‬
‫•‬ ‫اسپیرادولین با این فرض ایجاد شد که یک ک ‪-‬اگونیست انتخابی می‌تواند یک مسکن بدون مشکالت‬ ‫‪ .‬افیونی اعتیاد و افسردگی تنفسی باشد ‪μ-‬‬
‫گزینش پذیری‬

‫•‬ ‫مواد افیونی طبیعی و مواد افیونی مصنوعی مرتبط عمدتا ً آگونیست‬ ‫‪μ .‬‬‫هستند‬

‫•‬ ‫مورفین و برخی از آنالوگ های آن ‪ 10‬تا ‪ 20‬برابر نسبت به گیرنده های دیگر گزینش پذیری دارند‬ ‫‪.‬‬
‫‪11‬‬
‫•‬ ‫داروهایی که به گیرنده‌های‬ ‫‪κ‬‬ ‫متصل می‌شوند‪ ،‬دارای فعالیت ضددردی باالیی هستند ‪ ،‬فاقد بسیاری از عوارض جانبی مواد افیونی هستند‪ ،‬اما دارای اثرات ناخوشایند و‬

‫توهم‌زایی هستند‬ ‫‪.‬‬

‫•‬ ‫هیچ داروی مفیدی ایجاد نشده است که برای گیرنده های‬ ‫‪δ‬‬ ‫انتخابی باشد‬

‫‪12‬‬
‫خشخاش تریاک‬ ‫‪- Papaver somniferum‬‬

‫تاریخچه تریاک‬
‫تریاک حاوی ترکیب پیچیده ای از ‪ 40‬آلکالوئید است که اصل اول آن مرفین است‬

‫›‬ ‫مسئول فعالیت ضد درد است‬

 ‫به دلیل فراهمی زیستی خوراکی ضعیف مورفین‪ ،‬تا زمانی که سرنگ زیرپوستی در سال ‪ 1853‬اختراع شد‪ ،‬به ندرت در پزشکی استفاده می شد‬ ‫‪.‬‬
‫مورفین در طول جنگ داخلی آمریکا و جنگ فرانسه و پروس مورد استفاده قرار گرفت‬ ‫‪.‬‬
‫›‬ ‫به دلیل درک ضعیف در مورد‬ ‫‪:‬‬
‫●‬ ‫سطوح دوز ایمن‬

‫●‬ ‫اثرات استفاده طوالنی مدت‬

‫●‬ ‫و افزایش خطرات اعتیاد‪ ،‬تحمل و افسردگی تنفسی‬

‫›‬ ‫بسیاری از تلفات یا در اثر مصرف بیش از حد کشته شدند یا به مواد مخدر معتاد شدند‬
‫ساختارهای اساسی‬

‫‪2‬‬ ‫سیستم حلقه اصلی در آلکالوئیدهای تریاک دیده می شود‬

‫•‬ ‫فنانترن موجود در مورفین‬

‫•‬ ‫بنزیلیزوکینولین همانطور که در پاپاورین دیده می شود‬

‫‪20‬‬
‫فارماکولوژی متنوع‬

‫‪.‬گروه اثر فارماکولوژیک متفاوتی دارند ‪2‬‬

‫‪.‬به عنوان مضعف و محرک عمل می کند ‪ CNS‬گروه مورفین اساساً بر روی •‬
‫عمل افسردگی مسئول افزایش تحمل درد‪ ،‬خواب آلودگی‪ ،‬کاهش ادراک نسبت به محرک های خارجی و سرخوشی است‪ • .‬افسردگی تنفسی و اعتیاد برخی از عوارض •‬
‫جانبی هستند‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫عمل محرک توسط تشنج ایجاد شده توسط برخی از اعضای این گروه نشان داده شده است ‪ .‬تباین‬

‫•‬ ‫گروه پاپاورین اثر کمی بر روی عملکرد ضد اسپاسم‬ ‫‪.‬روی عضله صاف دارد ‪CNS‬‬
‫‪21‬‬
‫تاریخچه تریاک‬
‫مواد افیونی برای هزاران سال پایه اصلی درمان درد بوده اند و امروزه نیز به همین شکل باقی مانده اند‬
‫مواد افیونی شاید قدیمی ترین مواد مخدر شناخته شده برای بشر باشد‬

‫‪.‬اولین اشاره بالمنازع به تریاک در نوشته های تئوفراستوس در قرن سوم قبل از میالد یافت می شود ◉‬
‫‪.‬مصرف تریاک بیش از ‪ 2000‬سال پیش در چین ثبت شده بود و قبل از آن در بین النهرین شناخته شده بود ◉‬
‫‪:‬استفاده از آن در پزشکی در نسخه قرن دوازدهم نقل شده است‬

‫تریاک‪ ،‬ماندراگورا و حنا را به مقدار مساوی گرفته و با آب مخلوط کنید‪ .‬وقتی می خواهید مردی را اره کنید یا برش دهید‪ ،‬پارچه ای را در آن فرو کنید و به سوراخ بینی‬

‫او بگذارید‪ .‬او آنقدر عمیق خواهد خوابید که شما می توانید آنچه را که می خواهید انجام دهید‬ ‫‪.‬‬
‫تاریخچه تریاک‬

‫مورفین به نام خدای رویاهای یونانی‬ ‫‪- Morpheus‬‬

‫در سال ‪ 1806‬توسط سرتورنر جدا شد و توسط او نامگذاری شد‬ ‫‪.‬‬

‫سنتز کل گزارش شده اما کارایی کمتری نسبت به استخراج و جداسازی دارد‬

‫سلول‌های نوروبالستوما پستانداران قادر به بیوسنتز مورفین هستند‬ ‫!!!!!‬

‫خواص مرفین‬
‫برای درمان دردهای مبهم و مداوم به جای دردهای تیز و دوره ای مفید است ◉‬
‫‪:‬همچنین دارای تعداد زیادی عوارض جانبی از جمله ◉‬
‫افسردگی مرکز تنفسی ◉‬
‫یبوست ◉ برانگیختگی ◉ سرخوشی ◉‬
‫حالت تهوع ◉‬
‫انقباض مردمک ◉‬
‫مدارا و وابستگی ◉‬
‫اعتیاد ◉‬
‫عالئم ترک همراه با مورفین‬

‫بی اشتهایی ◉‬
‫کاهش وزن ◉‬
‫گشاد شدن مردمک ◉ لرز ◉‬
‫تعریق زیاد ◉ گرفتگی شکم ◉ اسپاسم عضالنی ◉‬
‫تحریک پذیری بیش از حد ◉‬
‫اشکی ◉‬
‫لرزش ◉‬
‫افزایش ضربان قلب ◉‬
‫افزایش فشار خون ◉‬

‫مواد افیونی سوء مصرف‬ ‫‪-‬‬

‫هروئین‬
‫هروئین‬ ‫مورفین‬

‫تاریخچه هروئین‬
‫⦿‬ ‫اولین بار در سال ‪ 1874‬توسط یک شیمیدان انگلیسی سنتز شد‪ ،‬اما تنها بیش از ‪ 20‬سال بعد‬

‫رایج شد‬ ‫‪.‬‬

‫مورفین‬ ‫فنتانیل‬
5R,6S,9R,13S,14R
 ‫اصالحات قبل از ‪1929‬‬

‫•‬ ‫اترهای گروه فنلی بودند ‪ .‬کدئین‬

‫•‬ ‫این ترکیباتی را ایجاد کرد که برخی از آنها فعالیت بیشتری نسبت به مورفین داشتند اما سمی تر بودند و پتانسیل اعتیاد بیشتری داشتند‬ ‫‪.‬‬

‫‪31‬‬
 ‫اثر اسمال و ادی در سال ‪1929‬‬

‫•‬ ‫آنها فکر کردند که ممکن است بتوان خواص اعتیادآور مورفین را از نظر شیمیایی از فعالیت ضد درد آن جدا کرد‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫برای یافتن مولکول های مصنوعی بدون این خاصیت نامطلوب‬ ‫‪.‬‬

‫‪32‬‬
 ‫نتیجه گیری‬ ‫‪SAR‬‬
‫•‬ ‫تمام ترکیبات ساخته شده دارای پتانسیل اعتیاد یکسانی با مورفین بودند‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫در واقع‪ ،‬این مطالعات نشان داد که هر تغییری که باعث افزایش فعالیت ضد درد شود ‪ ،‬باعث افزایش همزمان مسئولیت اعتیاد می‌شود‬ ‫‪.‬‬

‫‪40‬‬
‫مرحله دوم ‪ -‬اصالح‬

‫‪.‬در فاز دوم‪ ،‬ساختارهای حلقه های مختلف مورفین ‪ -‬فنانترن‪ ،‬دی بنزوفوران و کاربازول اصالح شد •‬
‫‪33‬‬
‫ساختار مورفین‬

‫اصالحات مورفین توسط گرو‪1946 ،‬‬

‫•‬ ‫در سال ‪ ،1946‬گرو‬ ‫متیل مورفینان را سنتز کرد که دارای درجه باالیی از فعالیت ضد درد است‪ .‬این نشان می دهد که اتر پل در مورفین نیست برای فعالیت‪N-‬‬

‫ضروری است‬

‫•‬ ‫مشتق ‪ 3‬هیدروکسی ( راسمورفان ) دارای شدت و مدت اثر بیشتر از مورفین است‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫شکل لوو راسمورفان فعال تر است و به عنوان لوورفانول به بازار عرضه می شود‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫فرم دکسترو یک سرکوب کننده سرفه ( دکستروفان ) است‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫اترها و مشتقات آسیل راسمورفان نیز فعالیت قابل توجهی دارند‬ ‫‪.‬‬

‫‪35‬‬
 ‫دکسترومتورفان‬
‫راسمورفان‬

‫لوورفانول‬
‫دکستروفان‬

‫‪N-‬‬ ‫آرالکیل مورفینان‬

‫‪.‬لوورفانول ‪ 3‬و ‪ 18‬برابر فعال تر از مادر هستند ‪ N- p -aminophenylethyl‬و ‪• N-Phenylethyl‬‬

‫‪.‬برابر بیشتر از لوورفانول و ‪ 160‬برابر بیشتر از مورفین فعال است ‪ N-furylethyl 30‬آنالوگ •‬
‫•‬ ‫‪ 5.‬برابر فعال تر از مورفین است ) لووفناسیل مورفینان ( ‪N-acetophenone‬‬
‫آنالوگ‬

‫•‬ ‫سیکلوپروپیل متیل ( سیکلورفان ) حدود ‪ 20‬برابر قوی تر از مورفین به عنوان یک مسکن است‪ ،‬با این حال‪ ،‬دارای عوارض جانبی توهم است‪ .‬همچنین گزارش ‪ N-‬مشتق‬

‫‪ .‬شده است که آنتاگونیست مورفین است‬

‫‪.‬سیکلوبوتیل متیل ( بوتورفانول ) دارای خواص آگونیست‪-‬آنتاگونیست مخلوط است و به عنوان یک مسکن به بازار عرضه شده است‪ N-‬مشتق •‬
‫بنزو مورفان‬ ‫)‪(Benzazocines‬‬

‫‪ R 1 = H، R 2 = CH 3‬قوی تر از )‪• R 1 = R 2 = CH 3 (I‬‬ ‫است‬

‫برابر قوی تر از آن است ‪ (R2 ) 20‬فنتیل •‬

‫)من(‬
‫‪37‬‬
‫•‬ ‫قوی ترین ترکیب‬‫‪.‬فعال تر است ‪ Levo‬است‪ .‬ایزومر ) فنازوسین ( ‪ R 2 = CH 2 CH 2 Ph‬و ‪R 1 = CH 3‬‬
‫•‬ ‫‪ Mu:‬آنتاگونیست ضد دردهای نوع‬

‫▪‬ ‫آگونیست در کاپا ‪ ).‬پنتازوسین ( ‪R 1 → CH 3 ، R 2 → -CH 2 CH=C(CH 3 ) 2‬‬

‫▪‬ ‫( سیکالزوسین ) ‪R 1 → CH 3 ، R 2 → -CH2-‬‬ ‫سیکلوپروپیل‬
‫•‬ ‫در سال ‪ 1938‬آیسلب و شومان مپریدین (یک ترکیب ساده پیپریدین) را با ⅕ فعالیت ضد درد مرفین کشف کردند‬ ‫‪.‬‬

‫•‬ ‫اثبات اینکه ترکیباتی با فعالیت ضددردی وجود دارند که از فاصله دور با مورفین مرتبط هستند‪ ،‬تالش های گروه های تحقیقاتی مختلف را برانگیخت‬ ‫‪.‬‬
 ‫‪SAR‬‬ ‫مپریدین‬

‫مپریدین اکت = ‪1‬‬

‫نام‬ ‫‪R1‬‬ ‫‪R2‬‬ ‫‪R3‬‬ ‫‪C3‬‬ ‫عمل کنید‬

‫مپریدین‬ ‫‪CH 3‬‬ ‫اچ‬ ‫‪COOC 2 H 5‬‬ ‫اچ‬ ‫‪1.0‬‬

‫بمیدون‬ ‫‪CH 3‬‬ ‫‪m -OH‬‬ ‫‪COOC 2 H 5‬‬ ‫اچ‬ ‫‪1.5‬‬

‫کتوبمیدون‬ ‫‪CH 3‬‬ ‫‪m -OH‬‬ ‫‪COC 2 H 5‬‬ ‫اچ‬ ‫‪6.2‬‬

‫آلفاپرودین‬ ‫‪CH 3‬‬ ‫اچ‬ ‫‪OCOC 2 H 5‬‬ ‫) ترانس ( ‪CH 3‬‬ ‫‪5.0‬‬
‫محوری است‪ ،‬استر معکوس معادل است ‪Phe‬‬
‫)به گیرنده مورفین بعدی مراجعه کنید(‬
‫بتاپرودین‬ ‫‪CH 3‬‬ ‫اچ‬ ‫‪OCOC 2 H 5‬‬ ‫) سیس ( ‪CH 3‬‬ ‫‪14.0‬‬

‫فنیریدین‬ ‫‪CH 2 CH 2 Ph‬‬ ‫اچ‬ ‫‪COOC 2 H 5‬‬ ‫اچ‬ ‫‪2.6‬‬

‫آنیلریدین‬ ‫‪CH 2 CH 2 Ph-NH 2‬‬ ‫اچ‬ ‫‪COOC 2 H 5‬‬ ‫اچ‬ ‫‪3.5‬‬

‫دیفنوکسیالت‬ ‫‪CH 2 CH 2 C(CN) Ph 2‬‬ ‫اچ‬ ‫‪COOC 2 H 5‬‬ ‫اچ‬ ‫هیچ یک‬
‫لوپرامید‬ ‫‪CH 2 CH 2 C[CON(CH 3 ) 2 ]Ph 2‬‬ ‫‪p -Cl‬‬ ‫اوه‬ ‫اچ‬ ‫هیچ یک‬

‫فنتانیل‬ ‫‪2‬‬ ‫داریم ‪CH 2 Ph‬‬ ‫‪6‬‬ ‫داریم ‪H 5 )COC 2 H 5‬‬ ‫‪940‬‬
‫‪48‬‬
‫تغییرات روی مپریدین‬

‫•‬ ‫‪ .‬آلکیل‪ ،‬سایر آریل‪ ،‬آرالکیل یا گروه های هتروآروماتیک باعث کاهش فعالیت می شود ‪ H،‬جایگزینی گروه ‪-4‬فنیل با‬

‫•‬ ‫‪.‬فنیل و ‪-4‬استر فعالیت مطلوبی را ارائه می دهند‪4-‬‬

‫•‬ ‫‪.‬گروه هیدروکسی روی حلقه فنیل ( بمیدون ) باعث افزایش فعالیت می شود‪ .‬در همان موقعیتی است که در مورفین وجود دارد ‪m-‬‬
‫•‬ ‫‪.‬فعال تر است ) ‪ ” (OCOC 2 H 5‬معکوس استر "‬
‫•‬ ‫‪ .‬با یک گروه متیل‪ ،‬شکل ترانس ( آلفاپرودین ) کمتر از سیس ( بتاپرودین ) فعال است ‪ C3،‬در موقعیت‬
‫•‬ ‫ترانس قوی تر از سیس هستند ‪ ،‬که نشان می دهد یک زنجیره ‪ 3‬کربنی در موقعیت محوری تحمل می شود‪ .‬ایزومرهای ‪ 3‬اتیل ‪ α-‬با جایگزین های ‪-3‬آلیل و ‪-3‬پروپیل‪ ،‬فرم های‬
‫‪(.‬سیس و ترانس) از نظر فعالیت برابر هستند‬

‫•‬ ‫‪ .‬بهینه است‪ ،‬با این حال‪ ،‬یک گروه آرالکیل می تواند به طور قابل توجهی فعالیت را افزایش دهد ‪ .‬فنیریدین و آنیلریدین ‪ Me‬از حلقه پیپریدین‪ ،‬اعتقاد بر این بود که ‪ N‬در‬

‫•‬ ‫‪.‬دیفنوکسیالت و لوپرامید فاقد فعالیت ضد درد هستند و از داروهای ضد اسپاسم روده ای هستند که برای درمان اسهال استفاده می شوند‬

‫‪41‬‬
 ‫فنتانیل‬

‫•‬ ‫یک تغییر غیر معمول در مپریدین ‪ ،‬فنتانیل است ‪ ،‬جایی که گروه های فنیل و آسیل توسط یک نیتروژن از حلقه پیپریدین جدا می شوند‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫این یک مسکن قوی‪ 50 ،‬برابر قوی تر از مورفین با حداقل عوارض جانبی است‬ ‫‪.‬‬

‫‪50‬‬

‫ترکیبات حلقه باز شده‬

‫‪.‬ترکیباتی از نوع نشان داده شده در جدول بعدی (نخستین مدخل جدول) تهیه کردند که دارای فعالیت ضد درد و اسپاسمولیتیک بود ‪ Erhart‬و ‪• Bochmuehl‬‬
‫•‬ ‫آزمایشگاه های هوخست مشتقات کتون برخی از آنها را با فعالیت بسیار خوب تهیه کرد ‪ .‬یکی از آنها متادون بود‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫معرفی گروه های‬ ‫‪.‬در حلقه فنیل به طور قابل توجهی باعث کاهش فعالیت شد ‪m -OH‬‬
‫•‬ ‫‪ .‬ایزومر لوو متادون و ایزومتادون از راسمیک فعال تر است‬

‫•‬ ‫تمام مشتقات ساختاری متادون ترکیبات قوی تری نسبت به ایزومتادون می دهند ‪ .‬در عین حال آنها سمی تر هستند‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫جایگزینی گروه‬ ‫‪.‬یا استوکسی باعث کاهش فعالیت می شود ‪R3 H، OH‬‬
‫با‬

‫•‬ ‫‪.‬آنالوگ های آمید فعال تر هستند به عنوان مثال ‪ .‬راسمورامید ( دکسترو فعال)‬

‫‪43‬‬
‫نام‬ R1 R2 R3 R4 ‫ضد درد‬
‫فعالیت‬
‫متادون‬
=1

- Ph Ph COO-‫الکیل‬ CH 2 CH 2 N(C 2 H 5 ) 2 0.15

‫متادون‬ Ph Ph COC 2 H 5 CH 2 C * H(CH 3 )N (C 2 H 5 ) 2 1.0
‫ایزومتادون‬ Ph Ph COC 2 H 5 C * H(CH 3 )CH 2 N(C 2 H 5 ) 2 0.65
‫دیپانون‬ Ph Ph COC 2 H 5 CH2CH ( CH3 ) -Npiperidinyl 0.8
‫فنادوکسون‬ Ph Ph COC 2 H 5 CH2CH ( CH3 ) -Nmorpholinyl 1.4
Alphacetylmethad ol Ph Ph CH(C 2 H 5 ) OCOCH 3 CH2 CH(CH3 ) N ( CH3 ) 2 1.3
Betacetylmethad ol Ph Ph CH(CH 3 )CH 2 OCOCH 3 CH2 CH(CH3 ) N ( CH3 ) 2 2.3
‫راسمورامید‬ Ph Ph CO-Npyrrolidine CH( CH3 ) CH2 Nmorpholinyl 3.6
‫پروپوکسیفن‬ Ph CH 2 Ph OCOC 2 H 5 CH(CH 3 ) CH 2 N (CH 3 ) 2 0.21

45
 ‫‪SAR‬‬
‫تمام مسکن‌های مورفین دارای ویژگی‌های زیر هستند (براندن و همکاران )‬

‫‪1.‬‬ ‫یک نیتروژن سوم‬ ‫)‪(N17‬‬ ‫‪ 4‬گروه کوچک در اندازه با یکی از‬ ‫‪.‬‬ ‫‪1‬‬
‫‪2.‬‬ ‫یک مرکزی اتم کربن‬ ‫)‪(C13‬‬ ‫که یک چهارم است‬ ‫‪.‬‬
‫‪3.‬‬ ‫یک گروه فنیل‬ ‫)‪(C1-C4 C11 C12‬‬ ‫‪،‬‬ ‫‪،‬‬ ‫‪3‬‬
‫یا‬ ‫‪A‬‬
‫ایزوستر آن متصل به کربن مرکزی‬
‫اتم‬ ‫‪2‬‬

‫‪4.‬‬ ‫یک زنجیره ‪2‬‬ ‫)‪C (C15 C16‬‬ ‫‪،‬‬ ‫که کربن مرکزی را از‬

‫‪.‬‬
‫نیتروژن جدا می کند‬

‫فرضیه بکت و کیسی در مورد گیرنده مورفین‬

‫اندازه و شکل مولکول نیز ‪ SAR،‬عالوه بر ویژگی های شیمیایی مورد بحث در‬
‫مهم است‪ .‬بکت و کیسی فرضیه خود را در رابطه با ویژگی ها و فعالیت های‬
‫‪• Beckett and Casy complementary morphine‬‬
‫استریوشیمیایی مطرح کردند‪ ،‬این فرضیه نه تنها بر اساس مورفین بلکه بر اساس‬ ‫‪receptor site‬‬
‫‪.‬بود ‪Nmethylmorphinan‬‬ ‫‪• Fundamental to the proposal is that the‬‬
‫•‬ ‫( یک محل آنیونی در گیرنده که می تواند با مرکز اصلی تعامل داشته باشد‬ ‫‪).‬‬
‫•‬ ‫( جیبی که می تواند با گروه معطر مسطح‬ ‫)‪A‬‬ ‫به صورت همسطح با مرکز‬
‫‪receptor is essentially‬‬
‫‪inflexible‬‬
‫‪, and that a‬‬
‫‪.‬اصلی توسط برهمکنش واندروالسی تعامل داشته باشد‬ ‫‪lock-and-key type situation existed.‬‬

‫‪• See Slide No. 51‬‬

‫‪47‬‬

‫‪56‬‬
‫•‬ ‫حفره‌ای که می‌تواند گروه هیدروکربنی در حال پیش‌بینی را در خود جای دهد (که توسط بیضی محصور شده است) که یک الگوی هندسی سه‌بعدی با مرکز معطر و نیتروژن اصلی‬
‫‪.‬تشکیل می‌دهد‬
‫•‬ ‫‪ A.‬فنلی در حلقه ‪ OH‬برای گروه ‪ H‬یک سایت پیوند‬
‫توازی و عدم توازی‬

‫•‬ ‫موازی‌سازی در جهت فعالیت وجود داشت ‪ ،‬در حالی که در برخی دیگر به نظر می‌رسید که غیرموازی بودن وجود داشته باشد‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫توازی و عدم توازی ناشی از مشابه و‬

‫‪dissimilar binding modes. This is shown in the following‬‬

‫‪figure. Methadone‬‬ ‫‪Meperidin‬‬
‫‪e‬‬
‫‪Methadol‬‬

‫‪+ is the protonated nitrogen,‬‬ ‫‪is the nitrogen substituent‬‬

‫•‬ ‫(‬ ‫یکسان بر روی سطح گیرنده قرار گیرند به طوری که ‪ N‬دارای جایگزین )جایگزین‪N-‬‬
‫مولکول ضددرد منهای اگر دو بی‌دردی مختلف‬

‫‪.‬موقعیت یکسانی را در گیرنده اشغال کند‪ ،‬ممکن است فعالیت دارویی مشابهی پیش‌بینی شود ‪Nsubstituent‬‬
‫‪.‬جایگزین به دیگری ادامه می دهد‪ ،‬پاسخ نیز باید تغییر کند که منجر به اثر موازی می شود‪ N-‬همانطور که یکی از یک •‬
‫جایگزین ها به طور یکسان چیده نشده باشند ‪ ،‬می توان پاسخ های غیر یکسانی را برای تغییر‪ N-‬از سوی دیگر‪ ،‬اگر دو ضددرد به گیرنده متصل شوند به طوری که •‬
‫جایگزین ها پیش بینی کرد ‪ .‬عدم توازی‪N-‬‬
‫‪58‬‬

‫‪49‬‬
 ‫انکفالین ها‬

‫گیرنده های متعدد‬

‫مارتین این گیرنده ها را بر اساس پاسخ به مولکول های کاوشگر نام گذاری کرده است •‬
‫برای اثرات خاص مورفین )‪ μ (mu‬گیرنده‌های •‬
‫برای سیکالزوسین )دلتا( ‪• δ‬‬
‫برای کتوسیکالزوسین )کاپا( ‪• κ‬‬

‫‪51‬‬
‫•‬ ‫بر اساس معیارهای فارماکولوژیکی این گیرنده ها به ترتیب‬‫‪.‬نامیده می شوند ‪ OP2‬و ‪OP3، OP1‬‬
‫•‬ ‫‪ .‬ترکیبات مختلفی از این گیرنده ها در بافت های مختلف می تواند مسئول اثرات متفاوت مشاهده شده باشد‬

‫محصوالت‬

‫مورفین ‪1.‬‬
‫•‬ ‫جداسازی مورفین در سال ‪ 1803‬اعتبار دارد‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫‪.‬‬
‫ساختار در سال ‪ 1925‬توسط گوالند و رابینسون تعیین شد و سنتز کل توسط گیتس و تشودی در سال ‪ 1952‬انجام شد‬

‫•‬ ‫‪،‬این فقط از خشخاش‬ ‫‪.‬از رزین به دست آمده از دندانه زدن غالف نارس یا از نی خشخاش به دست می آید ‪Papaver Somniferum ،‬‬
‫•‬ ‫مرفین به میزان ‪ 5‬تا ‪ 20‬درصد در تریاک وجود دارد‬‫‪.‬‬
‫•‬ ‫‪ .‬است‪ .‬از محلول اسیدی با غلظت‪ .‬آمونیاک از الکل در حال جوش تبلور مجدد می یابد ‪ ppt‬با روش های مختلف ایزوله می شود‪ ،‬اما مرحله نهایی‬

‫•‬ ‫این به طور کلی به عنوان نمک هیدروکورید یا سولفات موجود است‬ ‫‪.‬‬
‫اعداد اتمی و برچسب حلقه برای مورفین‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪52‬‬

 ‫مورفین‬

‫•‬ ‫لیگاند اولیه برای گیرنده‬ ‫‪μ‬‬

‫•‬ ‫شماره گذاری و حروف حلقه در اسالید قبلی نشان داده شده است‬

‫•‬ ‫مرفین دارای ‪ 5‬مرکز کایرال‬ ‫‪.‬است ‪ C14‬و ‪C5، C6، C9، C13‬‬
‫•‬ ‫‪ C13.‬به ‪ C9‬با این حال‪ ،‬شماره از استریو ایزومرها ‪ 16‬است و نه ‪ 32‬به دلیل محدودیت پل اتانامینو‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪53‬‬

‫•‬ ‫‪ .‬است ‪R‬و ‪R، 6S، 9R، 13S 14‬‬
‫شکل طبیعی آن دارای استریوشیمی ‪5‬‬

‫•‬ ‫‪.‬را تشکیل می دهند )‪ T‬باالی( خط افقی ‪ D‬و ‪ C‬قسمت عمودی را تشکیل می دهند و حلقه های ‪ E‬و ‪ A، B‬شکل است که حلقه های ‪ T‬ساختار اشعه ایکس‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪54‬‬

‫ساختار مورفین‬

‫‪D‬‬
‫‪C‬‬
‫‪B‬‬ ‫‪E‬‬

‫‪A‬‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪55‬‬

 ‫‪Morphine and its isomer‬‬

‫کدئین کدئین ‪2.‬‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪56‬‬
‫•‬ ‫به میزان بسیار کمی در تریاک وجود دارد‬‫‪.‬‬
‫•‬ ‫‪ .‬در مورفین با دیازومتان یا دی متیل سولفات یا متیل یدید تولید می شود )‪ (3-OH‬بیشتر کدئین از متیل کردن گروه فنلی‬

‫•‬ ‫‪ .‬کدئین به عنوان یک مسکن نسبت به مورفین کمتر موثر است و عوارض جانبی مشابه مورفین دارد‬

‫•‬ ‫غیر مجاز برای ‪. (3-OH grp‬در کبد به مرفین متابولیزه می شود ‪ ،‬سپس اثر ضد درد خود را اعمال می کند‬

‫)فعالیت است‬

‫•‬ ‫‪ .‬کدئین به عنوان یک ضد سرفه استفاده می شود و رفلکس سرفه را کاهش می دهد و در بسیاری از داروهای سرفه وجود دارد‬

‫•‬ ‫‪.‬موجود به عنوان نمک فسفات و سولفات‬

‫هروئین دی استیل مورفین هیدروکلراید (هروئین هیدروکلراید) ‪3.‬‬

‫‪.‬تا ‪ 3‬برابر بیشتر قوی تر از مورفین به عنوان یک مسکن‪ ،‬مسئولیت اعتیاد بسیار باال است ‪• 2‬‬
‫مواد مخدر با سوء مصرف زیاد •‬
‫‪ .‬هروئین دارای دو گروه قطبی است که پوشانده شده اند و بنابراین کارآمدترین ترکیب از این سه گروه برای عبور از سد خونی مغزی است •‬
‫‪.‬با این حال‪ ،‬قبل از اینکه بتواند در گیرنده عمل کند ‪ ،‬گروه استیل روی گروه فنلی باید توسط استرازها در مغز حذف شود •‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪57‬‬

‫•‬ ‫‪.‬‬
‫از مورفین قوی‌تر است ‪ ،‬زیرا راحت‌تر وارد مغز می‌شود‪ ،‬اما از ‪-6‬استیل‌مورفین قوی‌تر است ‪ ،‬زیرا قبل از اینکه بتواند عمل کند‪ ،‬گروه ‪-3‬استیل باید حذف شود‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪58‬‬

‫متابولیسم مورفین و کدئین‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪59‬‬

 ‫متابولیسم مورفین‪ ،‬کدئین و هروئین‬

‫هیدرومورفون هیدرومورفون یا دی هیدرومورفینون ‪4.‬‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪60‬‬
 ‫)‪(1926‬‬
‫•‬ ‫با احیای کاتالیزوری به دست می آید‬

‫‪-OH.‬پیوند دوگانه ‪ 7،8‬و اکسیداسیون (هیدروژناسیون) گروه ‪) 6‬هیدروژناسیون(‬

‫برابر بیشتر قوی تر از مورفین‪ ،‬خواص اعتیادآور برابر و کوتاه تر است مدت زمان عمل ‪• 5‬‬
‫‪.‬همچنین یک ضد سرفه قوی •‬
‫‪.‬هم به عنوان پایه آزاد و هم به عنوان نمک هیدروکلراید موجود است •‬

‫مورفین‬

‫‪5. Hydrocodone bitartrate،‬‬

‫‪Hydrocodone‬‬
‫دی هیدروکدئینون بی تارتارات‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫تهیه شده توسط کاهش کاتالیزوری ‪8-7‬‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪61‬‬

 ‫دسی بل در کدئین و اکسیداسیون گروه ‪6‬‬ ‫‪.‬یا از تباین ‪-OH‬‬
‫•‬ ‫‪.‬فعالیت دارویی در میانه راه بین کدئین و مورفین‬

‫•‬ ‫‪.‬تعداد کمتر عوارض جانبی در مقایسه با کدئین‬

‫•‬ ‫‪.‬موثرتر از کدئین به عنوان یک ضد سرفه‬

‫تباین‬

‫‪6. Oxymorphone hydrochloride‬‬

‫‪Oxymorphone‬‬
‫هیدروکسی دی هیدرومورفینون هیدروکلراید (‪14-)1959‬‬
‫•‬ ‫برای اهدافی مشابه مورفین استفاده می شود‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫موثر به عنوان مورفین در ⅛ تا ⅟ ‪ 0 1‬دوز‬ ‫‪.‬‬
‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪62‬‬
‫•‬ ‫مسئولیت اعتیاد باال‬

‫مورفین‬

‫اکسی کدون هیدروکلراید اکسی کدون ‪7.‬‬

‫دی هیدروکسی کدئینون‬

‫•‬ ‫تهیه شده توسط احیای کاتالیستی (‪ 8-7‬دسی بل) هیدروکسی کدئینون‪ ،‬که خود توسط واکنش پراکسید هیدروژن (در‬

‫اسید استیک) تباین تهیه می شود‬ ‫‪.‬‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪63‬‬
‫•‬ ‫به عنوان آرام بخش‪ ،‬مسکن و مخدر استفاده می شود‬ ‫‪.‬‬

‫تباین‬

‫ترامادول هیدروکلراید ترامادول ‪8.‬‬

‫سیلکوهگزانول هیدروکلراید )متوکسی فنیل ‪-( m‬سیس ‪([2-‬دی متیل آمینو) متیل]‪(±)- 1-‬‬
‫‪.‬شبیه بخشی از ساختار کدئین است که از حلقه های فنیل و سیکلوهگزان تشکیل شده است •‬
‫‪.‬نسبت داده می شود که ‪ 6‬برابر فعال تر از والدین است ‪ O-demethyl‬فعالیت به متابولیت •‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪64‬‬

 ‫کدئین‬

‫آپومورفین هیدروکلراید آپومورفین ‪9.‬‬ ‫‪.‬‬

‫هنگامی که مرفین یا نمک هیدروکلراید آن در دمای ‪ 140‬درجه سانتیگراد تحت فشار و در حضور‬ ‫‪HCl 35‬‬ ‫درصد حرارت‬

‫داده می شود‪ ،‬آپومورفین به دست می آید‬ ‫‪.‬‬

‫•‬ ‫به عنوان یک استفراغ استفاده می شود‪ ،‬تجویز می شود‬

‫•‬ ‫‪.‬داروی یتیم " برای استفاده در بیماری پارکینسون "‬

‫‪Morphin‬‬
‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪65‬‬
 ‫ه‬

‫مپریدین مپریدین هیدروکلراید ‪10.‬‬

‫هیدروکلراید اتیل ‪-1‬متیل‪-4-‬فنیل‪4-‬پیپریدین کربوکسیالت‬

‫)پیپریدین ‪-4‬کربوکسیلیک اسید نیز ایزونی پکوتات نامیده می شود(‬

‫•‬ ‫به عنوان یک اسپاسمولیتیک سنتز شد‪ ،‬اما مشخص شد که خاصیت ضد درد بسیار بیشتری دارد‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫اثر ضد درد بین مورفین و کدئین نهفته است‬

‫•‬ ‫به ویژه برای تسکین درد ناشی از شرایط اسپاستیک روده‪ ،‬رحم‪ ،‬مثانه و غیره مفید است‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫دارای مسئولیت اعتیاد است‬ ‫‪.‬‬
‫آلفاپرودین آلفاپرودین هیدروکلراید ‪11.‬‬
‫دی متیل‪-4-‬فنیل‪-4-‬پیپردینول پروپیونات هیدروکلراید‪(±) -1،3-‬‬
‫•‬ ‫مسکن موثر‪ ،‬مشابه مپریدین‬

‫•‬ ‫ارزش ویژه در بی دردی زنان و زایمان‬ ‫‪.‬‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪66‬‬

 ‫آنیلی یریدین ‪ .‬آنیلی یریدین ‪12‬‬
‫‪4‬فنیل ایزونی پکوتات‪)-‬آمینوفنیل اتیل ‪-( p-‬اتیل ‪1‬‬

‫•‬ ‫فعال تر از مپریدین‬

‫•‬ ‫همان استفاده و محدودیت های مشابه مپریدین‬ ‫‪.‬‬

‫•‬ ‫وابستگی کمتر و جایگزینی بهتر برای مپریدین‬

‫•‬ ‫همچنین به عنوان نمک هیدروکلراید موجود است‬ ‫‪.‬‬

‫دیفنوکسیالت دیفنوکسیالت هیدروکلراید ‪13.‬‬
‫اتیل ‪-3(-1‬سیانو‪-3،3-‬دی فنیل پروپیل)‪4-‬فنیل ایزونی پکوتات مونو هیدروکلراید‬

‫•‬ ‫اگرچه از نظر ساختاری به شدت با مپریدین ها مرتبط است‪ ،‬اما بسیار کم است فعالیت ضد درد‬

‫•‬ ‫مانند اثر یبوست مورفین‪ ،‬حرکات بیش از حد دستگاه گوارش را مهار می کند‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫در درمان اسهال استفاده می شود‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪67‬‬

 ‫لوپرامید لوپرامید هیدروکلراید ‪14.‬‬
‫دی فنیل ‪-4-N، Ndimethyl- α، α-‬هیدروکسی‪)-‬کلروفنیل‪4-(4-‬‬
‫هیدروکلراید ‪1-piperidinebutanamide‬‬

‫•‬ ‫مولکول ترکیبی از متادون مانند و مپریدین است‪ ،‬اما مربوط به دیفنوکسیالت است‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫قوی تر‪ ،‬خاص تر و طوالنی تر از دیفنوکسیالت‬ ‫‪.‬‬

‫‪15. Ethoheptazine‬‬
‫سیترات ‪Ethoheptazine‬‬
‫ازپین‪-4-‬کربوکسیالت‪H-‬اتیل هگزا هیدرو‪-1-‬متیل‪4-‬فنیل‪1-‬‬

‫•‬ ‫به صورت خوراکی در برابر درد متوسط موثر است‬

‫•‬ ‫حداقل عوارض جانبی‬

‫•‬ ‫بدون مسئولیت اعتیاد‬

‫فنتانیل فنتانیل سیترات ‪16.‬‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪68‬‬
 ‫سیترات پروپیونانیلید‬ ‫‪N-(1-phenylethyl-4piperidyl).‬‬

‫•‬ ‫‪.‬‬
‫فعالیت ضد درد ‪ 50‬برابر مورفین در انسان است‬

‫•‬ ‫عوارض جانبی مشابه سایر مسکن های قوی‬

‫•‬ ‫دارای مسئولیت وابستگی است‬

‫آلفنتانیل آلفنتانیل هیدروکلراید ‪17.‬‬

‫)‪-oxo-4،5-dihyro-1Htetrazolin-1-yl‬اتیل‪N-[1-[2-(4-5-‬‬
‫‪(-4‬متوکسی متیل)‪4-‬پیپریدیل]پروپیونانیلید هیدروکلراید‪]]-‬اتیل‬

‫•‬ ‫آلفنتانیل در داروسازی‬‫‪.‬در سال ‪ 1976‬کشف شد ‪Janssen‬‬

‫•‬ ‫‪.‬خواص و عوارض جانبی مشابه فنتانیل‬

‫متادون متادون هیدروکلراید ‪18.‬‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪69‬‬

 ‫‪6-(Dimethylamino)-4،4-diphenyl-‬‬
‫‪3heptanone hydrochloride‬‬

‫•‬ ‫‪.‬‬
‫شکل (‪ [ )-‬لوانون ] دارای خواص مورفین مانند است‬

‫•‬ ‫سمیت متادون ‪ 3-10‬برابر مورفین است‪ ،‬اما اثر ضددردی آن دو برابر مورفین و ‪ 10‬برابر مپریدین است‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫مسئولیت اعتیاد باال‬

‫پروپوکسی فن پروپوکسی فن هیدروکلراید (ناپسیالت) ‪19.‬‬

‫‪(2S, 3R)-(+)-4-(Dimethylamino)-3methyl-1,2-diphenyl -2-butanol‬‬
‫‪propionate hydrochloride‬‬
‫•‬ ‫است ‪ α (-) 2R,3S‬و ‪α (+) 2S,3R‬‬
‫•‬ ‫است ‪ β (-) 2R، 3R‬و ‪β (+) 2S، 3S‬‬
‫•‬ ‫‪.‬فعال است که دکستروپروپوکسیفن نیز نامیده می شود )‪α- (+‬‬
‫•‬ ‫به عنوان مسکن قوی تر هستند ‪ β-‬و )‪ α- (-‬دیاسترئومرهای‬

‫•‬ ‫‪ .‬لووپروپوکسیفن‪ ،‬یک ضدسرفه موثر است ‪ α- (-) ،‬ایزومر‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪70‬‬

‫•‬ ‫به عنوان یک مسکن برابر با کدئین‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫بدون اثر ضد اسهال‪ ،‬ضد سرفه یا تب بر مانند سایر مسکن های مرتبط‬ ‫‪.‬‬
‫لوورفانول لوورفانول تارتارات ‪20.‬‬
‫‪-Nmethylmorphinan‬هیدروکسی‪(-)-3-‬‬
‫‪.‬اشنایدر و گراسنر هیدروکسی‌مورفینان‌ها از جمله مشتق ‪ 3‬هیدروکسی را سنتز کردند •‬
‫‪ .‬شکل (‪ )±‬راسمورفان نامیده می شود که برای دادن لوورفانول حل می شود •‬
‫‪• 6‬‬ ‫تا ‪ 8‬برابر بیشتر قوی تر از مورفین و از نظر مصارف مشابه و مرتبط با‬

‫مورفین‬‫‪.‬‬
‫بوتورفانول بوتورفانول تارتارات ‪21.‬‬
‫‪17-‬‬
‫تارتارات )‪ D-(-‬مورفینان‪ 3،14-‬دیول )سیلکوبوتیل متیل(‬

‫•‬ ‫آنالوگ سیکلوبوتیل ‪14‬‬ ‫لوورفانول ‪-OH‬‬

‫•‬ ‫به اندازه لوورفانول یک مسکن قوی است‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪71‬‬

‫•‬ ‫دارای فعالیت آنتاگونیستی ‪ 22‬پنتازوسین ‪ .‬پنتازوسین‬
‫سیس ‪-3،3(-2-‬دی متیل آلیل‪ 5،9-)-‬دی متیل‪-'2-‬هیدروکسی‪ -6،7-‬بنزو مورفان‬

‫•‬ ‫فعالیت ضد درد احتماالً در‬

‫ایزومر )‪(-‬‬
‫میلی گرم معادل ‪ 10‬میلی گرم مورفین ‪• 25‬‬
‫‪.‬هر دو نمک هیدروکلراید و الکتات در دسترس هستند •‬
‫آگونیست‪-‬آنتاگونیست فین هیدروکلراید را مخلوط کنید ‪23. Nal bu e d‬‬
‫تریول هیدروکلراید‪ 4،5 α، 14-‬اپوکسی مورفینان ‪)-3،6-‬سیلکوبوتیل متیل(‪17-‬‬

‫•‬ ‫ترکیبی از هسته اکسی مورفین و جایگزین نیتروژن بوتورفانول‬

‫•‬ ‫مسکن قوی از کالس آگونیستاگونیست مختلط‬ ‫‪.‬‬

‫•‬ ‫از نظر قدرت مشابه مورفین است‬ ‫‪.‬‬
‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪72‬‬
‫آنتاگونیست های مخدر نالورفین هیدروکلراید ‪24.‬‬
‫_ ‪N - allylnorm orphine hydrochloride‬‬

‫•‬ ‫آنتاگونیست مستقیم علیه مورفین‪ ،‬مپریدین‪ ،‬متادون و لوورفانول‬

‫•‬ ‫اثر ضد درد قوی دارد‪ ،‬اما به دلیل بروز باالی اثرات روان پریشی نامطلوب‪ ،‬به عنوان مسکن استفاده‬ ‫•‬
‫نمی شود‬ ‫‪.‬‬
‫نالوکسون نالوکسون هیدروکلراید ‪25.‬‬
‫هیدروکلراید ‪-4،5‬اپوکسی‪-3،14-‬دی هیدروکسی‪2(-17-‬پروپنیل)مورفینان‪-6-‬ون‬

‫‪.‬برابر بیشتر از نالورفین در تضاد با اثرات مورفین (به معتادان در برنامه سم زدایی داده می شود) ‪• ۷‬‬
‫‪.‬بدون اثر آگونیست‪ ،‬بدون فعالیت ضد درد •‬
‫نالترکسون نالترکسون ‪26.‬‬
‫اپوکسی‪ 3،14-‬دی هیدروکسی مورفینان‪-6-‬ون ‪ α-‬سیکلوپروپیل متیل‪17-4،5-‬‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪73‬‬

‫•‬ ‫عامل ترجیحی برای درمان معتادان به مواد افیونی‬ ‫‪.‬‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪74‬‬

 ‫لوالورفان لوالورفان تارتارات ‪26.‬‬
‫مورفینان‪-3-‬اول تارتارات)پروپنیل‪17-(2-‬‬

‫•‬ ‫از نظر عملکرد دارویی شبیه نالورفین است و به عنوان یک آنتاگونیست مخدر حدود ‪ 5‬برابر موثرتر است‬ ‫‪.‬‬
‫سیکالزوسین سیکالزوسین ‪27.‬‬
‫سیس ‪-2-‬سیلکوپروپیل متیل‪ 5،9-‬دی متیل‪-'2-‬هیدروکسی‪-6،7-‬بنزومورفان‬ ‫‪.‬‬

‫•‬ ‫آنتاگونیست قوی مخدر ‪ ،‬با فعالیت ضد درد (با فعالیت توهم زا)‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪75‬‬

 ‫آنتاگونیست های مواد مخدر‬

‫•‬ ‫جایگزینی گروه‬ ‫‪.‬متیل با گروه های آلکیل بزرگتر‪ ،‬فعالیت ضد درد را کاهش می دهد و اثرات مورفین را خنثی می کند‪N-‬‬
‫•‬ ‫‪.‬معکوس شدن فعالیت از اتیل‪ ،‬به پروپیل‪ ،‬به آلیل ( نالورفین ) افزایش می یابد و با سیکلوپروپیل متیل به حداکثر می رسد‬

‫•‬ ‫‪.‬آلیل آنتاگونیست و فاقد فعالیت ضد درد هستند‪ N-‬تصور می شد که مشتقات نوع‬

‫•‬ ‫‪.‬میلی گرم به ازای میلی گرم به اندازه مورفین یک مسکن قوی است )‪ (N-allylnormorphine‬الزانیا و بیچر کشف کردند که نالورفین‬

‫•‬ ‫‪.‬نالورفین اولین آنتاگونیستی بود که به بازار عرضه شد اما به دلیل عوارض جانبی حذف شد‬

‫•‬ ‫" ‪).‬کشف نالورفین به توسعه هسته بنزازوسین مرتبط منجر شد‬ ‫"‬
‫مشتقاتی مانند پنتازوسین (افزودن گروه آلیل به‬

‫•‬ ‫پنتازوسین به عنوان مسکن مفید است‪ ،‬پتانسیل اعتیاد پایینی دارد‪ ،‬اما عاری از سایر عوارض جانبی مرفین نیست‬ ‫‪.‬‬
‫آنتاگونیست های مواد مخدر‬

‫•‬ ‫مشتقات‬ ‫‪ l‬سیکلوپروپیل متی‪ N-‬و ‪ l‬همپیمان‪N-‬‬ ‫قوی ترین آنتاگونیست ها هستند‪ ،‬اما دارای فعالیت روان شناختی نیز هستند‪ ،‬در حالی که آنتاگونیست های‬

‫‪.‬ضعیف ( آگونیست‪-‬آنتاگونیست مختلط ) ندارند‬

‫•‬ ‫آنتاگونیست‌های ضعیف‌تر پنتازوسین‪ ،‬بوتورفانول و نالبوفین با بوتورفانول و نالبوفین که دارای گروه‬ ‫‪N-cyclobutylmethyl‬‬ ‫هستند‪،‬‬

‫مسکن‌های مفیدتری هستند‬ ‫‪.‬‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪76‬‬
‫•‬ ‫لوالورفان‬ ‫)‪ (Ncyclopropylmethyl‬نالترکسون ‪)،‬آلیل‪ (N-‬نالوکسان ‪)،‬آلیل‪(N-‬‬ ‫سه آنتاگونیست موجود در بازار هستند (همه‬

‫‪.‬از ساختار مورفین مشتق شده اند)‬

‫•‬ ‫این داروها برای پیشگیری‪ ،‬کاهش یا لغو بسیاری از اعمال یا عوارض جانبی مسکن‌های مخدر مانند اعتیاد‪ ،‬افسردگی تنفسی و گردش خون‪ ،‬سرخوشی‪ ،‬افسردگی‪ ،‬حالت‬

‫تهوع‪ ،‬خواب‌آلودگی‪ ،‬بی‌دردی و افزایش قند خون استفاده می‌شوند‬ ‫‪.‬‬

‫•‬ ‫از آنتاگونیست های مواد مخدر برای درمان اعتیاد به مواد مخدر استفاده می شود‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫اینها اثرات سرخوشی هروئین را مسدود می کند و در نتیجه به بازپروری یک معتاد کمک می کند‬ ‫‪.‬‬

‫*‬ ‫داروهای ضد درد اپیوئیدی ‪E. Coutinho -‬‬ ‫‪77‬‬

 ‫فرضیه پورتوقیس‬

‫•‬ ‫مکانیسم تناسب القایی‬

‫•‬ ‫از آنجایی که چندین مولکول غیرمرتبط با پیکربندی می توانند متصل شوند‪ ،‬به این معنی است که تعداد بیشتری نیز وجود دارد بیش از یک حالت اتصال‬

‫‪X and Y are H-bonding sites‬‬

‫آنالوگ های تیامبوتن‬

‫دی اتیل تیامبوتن‬

‫)دی اتیل‪-1-‬متیل‪-3,3-‬دی‪-2-‬تینیل آلیل آمین ‪( N,N-‬‬

‫‪78‬‬
‫دی متیل تیامبوتن‬

( N,N ,1-Trimethyl-3,3-di-2-thienylallylamine)

‫اتیل متیل تیامبوتن‬

( N -Ethyl- N ,1-dimethyl-3,3-di-2-thienylallylamine)

79
‫اتصال مورفین به گیرنده‬

* E. Coutinho -Opioid Analgesics 80

 ‫‪μ‬‬

‫ناهنجاری ها در فرضیه بکت و کیسی‬

‫•‬ ‫چندین ترکیب فعال از نظر پیکربندی با‬ ‫‪ . α-‬مرتبط نیستند ‪ ،‬به عنوان مثال ‪R -alanine‬‬ ‫متادول‪ ،‬آنالوگ کربتوکسی متادون (به شکل زیر مراجعه کنید)‬

‫‪.‬و دی آمپرومید و آنالوگ های آن (اسالید بعدی)‬

‫•‬ ‫برای هماهنگی با مدل گیرنده‪ ،‬در سری پیپریدین‪ ،‬گروه ‪-4‬فنیل باید موقعیت محوری را اشغال کند‬ ‫‪.‬‬
‫•‬ ‫با این حال‪ ،‬ترکیب زیر دارای گروه فنیل در موقعیت استوایی است‪ ،‬اما با این وجود به اندازه مورفین قوی است‬ ‫‪.‬‬

‫‪81‬‬
R-Alanine, R-Methadone and S-Methadol

82