Journal of Bacteriology and Virology 2012. Vol. 42, No. 3 p.

247 – 254
http://dx.doi.org/10.4167/jbv.2012.42.3.247 Letter to the Editor

RNA Granules and Stress Granules in Virus Systems

*
Kyongmin Kim
Department of Microbiology, Ajou University School of Medicine, Suwon, Korea

Viruses initiate a number of cellular stress responses and modulate gene regulation and compartmentalization of RNA
upon infection to be successful parasites. Virus infections may induce or impair stress granule (SG) formation to maximize
replication efficiency. SGs and processing bodies (PBs) are the RNA granules, which contain translationally inactive
pool of transcripts as the mRNA silencing foci. PBs and SGs, the highly conserved macromolecular aggregates, can
release mRNAs to allow their translations. Unlike constitutively existing PBs that can respond to stimuli and affect
mRNA translation and decay, SGs are specifically induced upon cellular stress and can triggers a global translational
silencing by several pathways, including phosphorylation of the key translation initiation factor eIF2alpha, tRNA
cleavage, and sequestration of cellular components and so on. The dynamics of PBs and SGs are regulated by several
signaling pathways, including histone deacetylase 6, and depend on microfilaments and microtubules, and the cognate
molecular motors myosin, dynein, and kinesin. SGs share features with aggresomes and related aggregates of unfolded
proteins and may play a role in the pathology. The recent advances in understanding the relationship between viruses
and mRNA stress granules are summarized.
Key Words: Virus infections, Stress granules, Processing bodies, Translation silencing, Microtubule transport

이 세포질의 mRNA를 함유하는 다양한 입자가 있다. PB

서 론 와 엑소좀 과립은 초점(foci)으로서 세포에 항상 존재하
며 RNA의 파괴에 관여한다. SG는 스트레스에 의해서 단
저자는 세포가 바이러스에 감염되었을 때 받는 스트레 백질합성이 멈춘 48S 번역개시복합체의 거대분자 응집체
스의 결과로 형성하는 RNA 과립(RNA granules)의 하나인 로서, 번역되지 않은 안정적인 mRNA를 저장하고 분류하
스트레스 과립(stress granules)의 형성 및 조절 기전에 관 는 장소이다. PB와 SG는 구성하는 일부 단백질을 공유
한 논문 (1, 2)을 참고하여 저자의 견해를 기술합니다. 하며 mRNA는 PB와 SG를 왔다 갔다 할 수 있다. SG와
PB는 여러 다양한 세포에 존재하며 PB도 일부 바이러스
스트레스 과립의 형성과 구성성분 에 의해 조절되지만, SG는 세포의 스트레스 상태에서 주
로 유도되며 감염된 바이러스에 의해 더 많은 영향을 받
진핵세포에는 프로세싱 과립(processing bodies, PBs, 또 는 것으로 알려졌으므로 이 글에서는 SG를 중심으로 기
는 GW bodies), 엑소좀 과립(exosome bodies), 신경 과립 술하였다.
(neuronal bodies), 스트레스 과립(stress granules, SGs)과 같 진핵세포의 SG의 형성은 번역개시인자(eIF2α)의 인

Received: July 16, 2012/ Revised: July 17, 2012 산화효소인 PKR, PERK, GCN2 또는 HRI에 의해 eIF2가

*
Accepted: July 23, 2012 인산화되는 것으로 시작한다. 즉, 증식 중간단계에 이중
Corresponding author: Kyongmin Kim. Department of Microbiology,
Ajou University School of Medicine, Woncheon-dong 5, Suwon 443-721, 가닥RNA를 만드는 RNA 바이러스에 의해서는 인터페론
Korea. 반응에 참여하는 PKR이 주로 활성화되고, 막당단백질을
Phone: +82-31-219-5072, Fax: +82-31-219-5079
e-mail: kimkm@ajou.ac.kr 만드는 일부 바이러스(예, 헤르페스바이러스 등)의 경우

247
248
에는 소포체(endoplasmic reticulum, ER) 스트레스에 의한
PERK가 활성화된다. 48S 번역개시전복합체가 농축된 초
점인 SG에는 40S 리보솜 서브유닛, eIF2, eIF3, eIF4A,
eIF4B, eIF4E, eIF4G, eIF5 등의 번역개시기구가 있다. 또
한 T-세포제한 세포내항원-1(T-cell restricted intracellular
antigen 1, TIA-1), TIA-1-관련 단백질(TIAR), RasGAP SH3-
부위 결합단백질 1 (G3BP1) 같은 대표적인 특정 RNA-결
합단백질(RNA-binding proteins, RBPs)이 있지만 SG에는
그 외에 다른 종류의 RBP가 존재한다 (2). SG에는 비활
성인 안정적인 mRNA가 있으므로, 활발하게 단백질합성
을 하는 polysome과 mRNA를 파괴하는 PB의 평형관계
에서 SG가 중간단계의 역할을 할 것이다. 즉, 활발한 단
백질합성을 위해서 SG는 RNA를 역동적으로 방출하며,
mRNA의 카고(cargo)를 교환하기 위하여 PB와 상호작용
한다. RBP의 구획간 이동은 빠르며, 1분 이내에 SG 내용
물 일부를 완전히 교환할 수 있다. mRNA가 ER과 상호
작용하고 있으면 SG에 들어가지 않는다. 따라서 SG 형
성이 활발한 세포에서의 SG와 PB의 상호작용은 역동적
이며, 일시적이지만 mRNP의 카고 교환 외에는 이러한
상호작용의 기전이나 그 목적에 대하여 잘 알려지지 않
았다.
SG가 형성되는 구체적인 분자 기전에 대해서는 아직
잘 모르지만, 일부 RNA-결합단백질의 자가-올리고머화,
번역 후 변형(post-translational modifications), 미세소관
(microtubules, MTs)을 통한 mRNP 이동 등의 복잡한 과정
을 통해 SG가 형성된다. 이론적으로는 이러한 중요한 단
계 중 하나를 바이러스가 억제하면 SG 형성을 억제하거
나 변화시킬 수 있다. TIA-1나 TIAR 및 G3BP의 자가-올
리고머화가 SG 응집 초기에 절대적인 역할을 하며, TIA-1
나 TIAR 및 G3BP를 과발현시키면 자발적인 SG 형성
이 유도된다. TIA 단백질의 C-말단에 글루타민이 풍부
한 프리온연관 부위(C-terminal glutamine-rich prion related
domain, PRD)를 발현시키면 SG 형성을 억제하며, PRD
가 없는 TIA의 과발현은 자발적인 SG 형성을 유도하지
않는다. 또한 TIA-1나 TIAR이 없는 쥐배아섬유아세포
(murine embryonic fibroblasts, MEF)는 여러 스트레스 상태
에서도 SG를 형성할 수 없다. G3BP는 인산화-의존적으
로 자가-올리고머를 생성할 수 있으며 아르기닌(arginine)
이 풍부하고 PxxP 부위가 있는 G3BP 중앙 부위의 과발
현은 SG 형성을 억제한다. TIA-1처럼, G3BP를 siRNA로
-/-
억제한 경우, 또는 G3BP MEF는 SG 형성을 할 수 없다.
K Kim
비활성의 인산화효소인 MK-STYX에 의해서 G3BP가 격
리되면 아비산염(arsenite)을 처리하거나 G3BP를 과발현
하여도 SG 형성을 억제하므로, SG 형성에 G3BP가 중요
하다는 것이 밝혀졌다. 또한 SG 형성을 매개하는 G3BP
를 조절하기 위해서 G3BP의 세린(serine)149가 인산화되
며 이 과정에 관여하는 인산화효소는 아직 밝혀지지 않
았다. 그 외에도 인산화모방-변이단백질인 G3BP S149E
을 과발현시키면 SG 형성을 억제하지만, 인산화불가능
-변이단백질인 G3BP S149A를 외인성으로 발현시키면
wild type (wt)의 경우 SG가 위치하게 된다.
앞에서 언급한 것 외에도 SG의 역동성을 조절하는 여
러 단백질의 번역 후 변형이 SG 형성에 관여한다. 이러한
번역 후 변형은 O-linked N-acetylglucosamine (O-Glc-Nac)
변화, 메틸화(methylation), 아세틸화(acetylation), 인산화 등
이다. 이들 중 일부 단계는 아직 자세한 연구결과를 얻지
못했고, 또한 바이러스의 감염과 관련한 관점으로는 전혀
연구되지 않았으나, 바이러스에 의해 그 기전이 조절될
가능성이 있다. 마지막으로는 MT과 MT 모터단백질인
다이닌/다이낵틴(dynein/dynactin)과 키네신(kinesin)이 SG
형성을 매개하는 것이다 (3). Tubulin과 heat shock protein
90 (HSP90)을 탈아세틸화하는 히스톤 탈아세틸화효소 6
(histone deacetylase 6, HDAC6)는 SG 성분이 MT 모터의
작용으로 MT을 따라 이동하게 하여 SG 형성에 관여한
다고 알려졌다 (3). 따라서 MT을 해체시키면 SG 형성과
해산이 일어나지 않으며, 퍼진 상태의 작은 SG가 스트레
스 시작단계에 형성되어 스트레스에서 회복되어도 그 상
태의 SG가 지속된다. 그러나 일단 SG가 생기면 SG를 유
지하는데 MT가 영향을 미치지는 않는다. 즉, 다이닌/다
이낵틴과 키네신 모터단백질을 억제하여도 SG가 작고
퍼진 점 모양으로 형성되어 이 후 스트레스에서 벗어나
도 그 상태의 SG가 지속된다. 종합하면 SG 형성은 여러
종류의 주요한 표적단백질의 변형과 함께 RBP와 세포골
격의 상호작용과 같은 여러 요인이 함께 관여한다. 바로
이러한 여러 단계가 바이러스에 의해 영향을 받아 조절
되는 것이다.
스트레스 과립과 바이러스의 상호작용
단백질합성을 억제하는 SG 및 RNA를 파괴하는 PB의
기본적인 역할에서의 관점으로 보면, 숙주세포의 단백질
합성억제와 RNA 파괴가 바이러스증식과정에 직접적인
RNA Granules and Stress Granules in Virus Systems 249

영향을 미치므로 궁극적으로는 바이러스가 이 과정에 대 subvirion particles, ISVPs)의 양(dose)에 따라서 SG 형성을
해 적응(viral adaptation)하게 될 것이다. 또한 바이러스는 유도하므로, 바이러스 진입(감염단계)에서 SG를 유도한
숙주세포의 여러 과정을 선택하거나 방해함으로써 다양 다 (4). SG 형성을 위해 바이러스 유전자가 발현될 필요
한 단계에서의 스트레스 반응을 유도한다. 실제로 RNA 는 없으나 그 대신 바이러스 감염이 진행되면서 SG를
사일런싱(RNA silencing)과 RNA 저장에 SG가 관여하므 억제한다 (4). 이 단계에서는 eIF2α 인산화가 많이 되어
로 여러 RNA 바이러스가 SG를 조작한다고 알려졌으나, 있어 SG 형성을 촉진하는 상태임에도 불구하고, 아비산
DNA 바이러스 역시 SG 반응을 조절한다. 바이러스가 염이나 그 외의 다른 처치를 하였을 경우 여러 종류의
SG 경로와 상호작용한 결과 여러 표현형이 만들어진다 MRV가 SG 형성을 억제하는 것으로 보아 MRV는 eIF2α
(Table 1). 일반적으로 대부분의 바이러스는 감염기간 동 인산화 이후의 SG 형성단계를 억제한다 (5). 또한 외부
안 SG 형성을 억제하지만, 일부 바이러스는 SG 형성을 요인에 의한 스트레스 상태에서도 MRV 감염세포가 단백
유도하여 SG 반응의 일부를 감염과정에 이용하기도 한다 질합성(translation)을 하는 것은 SG가 형성되지 않은 것
(Table 1). 그러나 이와 같은 바이러스와 SG의 상호작용 과 관련된다. 즉, SG 형성 초기에는 세포 및 바이러스 단
기전에 대해 전반적으로는 아직 잘 알려지지 않았으므로 백질합성 모두가 억제되지만, SG가 억제되는 후기에는 바
계속해서 추가되어야 할 것이다. 이러스의 단백질합성은 억제되지 않는다.
반면에 숙주세포의 단백질합성을 억제하는 2종류[clone
감염의 시작 혹은 중간단계에서 바이러스에 8 (c8) and c87]와 억제하지 않는 Dearing strain의 레오바이
의한 SG 억제 기전 러스에서 SG가 감염기간 동안 계속 존재하였다. 또한
SG 형성을 유도하는 레오바이러스에서는 eIF2α 인산화
포유류 오쏘레오바이러스(mammalian orthoreoviruses, 와 숙주세포 단백질합성 억제가 상관관계가 있다는 것이
MRV)는 선별적으로 세포에 침입하는 능력이 서로 다른 밝혀졌다. 즉, Dearing strain은 eIF2α 인산화의 정도를 매
바이러스 종(strain)과 감염 세포형에 따라 eIF2α 인산화- 우 낮추어 SG의 발현을 낮춘다는 것이다 (6). 종합하면,
의존기전을 통해 SG 형성을 유도한다. 자외선 처리에 의 서로 다른 바이러스 종 및 숙주세포에서 SG 반응이 각
해 불활성화된 입자나 중간 서브 비리온 입자(intermediate 각 다른 조절 기전을 통해 나타나므로, 이들을 실험적 도

Table 1. Virus infections may induce or block SG formations (Modified from Thomas et al., Ref. 2)

eIF2α SG induction SG inhibition

Virus References
phosphorylation (marker) (stressor : marker)
Mouse hepatitis virus Yes Yes (TIAR) Unknown 15
Semliki Forest virus Yes Yes (TIA-1, TIAR, eIF3) Yes (arsenite : TIA-1) 7
Yes (TIA-1, polyA+, mRNA, No (heat shock :
Positive Poliovirus Unknown 8, 9
Sam68, G3BP, eIF4G, PABP) Sam68, Hsp27)
stranded
RNA West Nile and
No No (TIAR) Yes (arsenite : TIAR) 11
Dengue viruses
Yes (arsenite : PABP,
HIV-1 No No (PABP, Staufen1) 12
Satufen1)
Rotavirus Yes (arsenite : TIA-1,
Double Yes No (TIA-1, eIF4E, S6, PABP) 10
(Reoviridae) eIF4E, S6)
stranded
RNA Yes (TIA-1, TIAR, G3BP,
Reoviridae Yes Unknown 4, 6
eIF4G, eIF4E, eIF3, 7F4)
Herpes simplex virus 1 Unknown No (TIA-1/R) Unknown 14
DNA Yes (tahpsigargin :
Human cytomegalovirus Unknown No (eIF4G) 16
eIF4G
250
구로 사용하여 SG 반응의 조절 기전을 밝힐 수 있을 것
이다.
알파바이러스(alphavirus)인 셈리키 포리스트 바이러스
(Semliki Forest virus, SFV)도 eIF2α 인산화-의존적 방식으
로 감염 초기에 SG 형성을 유도하며, 동시에 숙주의 단
백질합성을 억제한다 (7). TIA-1이 없는 MEF에 감염되면
숙주의 단백질합성 억제가 늦어지므로, SFV는 숙주의 단
백질합성을 억제하기 위해 SG 형성의 일부를 허용한다.
MRV처럼 SFV는 감염 후기에 외부의 스트레스 요인에
의한 SG 형성을 억제한다. MRV와 달리 SFV는 바이러스
증식에 필요한 SG를 유도하며 바이러스RNA(vRNA)와
SG의 형성이 서로 상관관계가 있다. 즉, vRNA 양이 적
은 세포에서는 vRNA와 가까운 근처가 아닌 세포질 부
위에 SG가 있는 것으로서, 바이러스증식과 밀접하게 연
관된 과정으로 SG 형성이 억제된다 (7).
MRV와 SFV와는 달리 회색척수염바이러스(소아마비
바이러스, poliovirus, PV)는 일부 세포에서 eIF2α 인산화
-비의존적 방식으로 감염 초기에 SG 형성을 유도한다.
G3BP와 eIF4GI가 있는 SG는 감염 2~3시간 후 최고조
에 이르며 (8), 감염이 진행되면 SG가 감소한다. MRV와
SFV처럼 PV도 아비산염 같은 외부스트레스에 의한 기
본 SG (canonical SG) 형성을 억제한다. 이전에 알려진
PV에 의한 SG 형성 억제와는 달리 감염 후기에는 TIA-1
가 있는 초점이 관찰되며 안정적인 SG와 연관되어 있
다 (9). 그러나 PV-감염세포에 지속적으로 존재하는 TIA-
1-양성 초점에는 SG 성분인 번역개시인자와 대부분의
mRNA가 없으므로 기본 SG는 아니다. PV의 유전자 산물
은 단백질합성이 중지된 번역개시복합체를 격리시킴으로
써 TIA-1 응집과정과 분리시킬 수 있으며, 격리된 번역개
시복합체의 단백질합성 기구를 내보내서 바이러스증식을
돕는다. PV는 3Cpro(바이러스 단백질 분해 효소)가 SG
성분인 G3BP를 잘라서 G3BP RNA-결합 부위 및 단백질
상호작용 부위가 분리되도록 하여 SG를 억제한다(Fig.
1, Table 1). 분해되지 않는 쪼개짐-저항 G3BP Q326E를
발현하면 개시인자와 mRNA가 있는 기능적인 SG가 형
성되고 바이러스증식이 대략 7배 감소하게 되므로 SG는
항 바이러스 능력이 있는 것으로 보인다 (8).
C형간염바이러스(hepatitis C virus, HCV)도 숙주세포에
감염되면 SG 형성을 유도하지만, 감염이 진행되면서 외
부 스트레스자극이 더해지면 SG 형성을 억제한다. 그러
나 MRV, SFV, PV와는 달리, HCV는 필요한 SG 성분을 취
K Kim
하여서 바이러스증식 공장(viral replication factories, RFs)
에 사용하므로 스트레스 상태에서도 몇 가지의 SG 표지
인자가 HCV core 단백질과 계속 함께 위치하고 있다. 이
것은 바이러스 유전체 RNA가 효율적으로 증식하기 위해
서 바이러스 NS5B 단백질과 음성가닥 RNA의 5' 말단이
G3BP1 및 다른 인자들과 상호작용하기 때문일 것이다.
흥미롭게도 세포 내의 지방 과립(lipid droplets)을 둘러싸
고 있는 반지모양의 구조에 SG 성분인 G3BP와 ataxin2
과 PB 성분인 DDX6와 HCV core 단백질이 관찰되었다.
마지막으로 Dicistroviridae과의 cricket paralysis virus
(CrPV)는 감염 동안에 초파리의 TIA-1 상동단백질인
Rox8와 G3BP 상동단백질인 Rin이 SG에 포함되는 것
을 억제하여 SG 형성을 조절하지만(Fig. 1), polyA가 있
는 mRNA나 poly(A)-결합단백질(poly(A)-binding protein,
PABP)이 SG에 포함되는 것을 억제하지는 않는다. 다양한
스트레스 상태에서의 CrPV-감염세포가 polyA- 와 PABP-
양성 과립을 만들면서도 Rox8와 Rin이 분산되어 분포하
고 있다는 점은, CrPV가 특징적인 SG 표지인자를 선택
적으로 억제한다는 것이다. 따라서 바이러스의 종류에
따라 서로 차이가 있지만, 바이러스에 의한 SG 유도와
억제의 기본형이 곤충바이러스와 동물바이러스에서도 잘
보존되어 있다는 것을 알 수 있다.
전체 감염기간 동안의 바이러스에 의한
SG 억제 기전
많은 종류의 바이러스에서 야생형(wt)바이러스가 감염
된 동안에는 SG가 쉽게 관찰되지 않으며, eIF2α 인산화
와 외부 스트레스 자극을 유도해도 SG 형성이 억제되지
만 이것에 대한 자세한 기전은 잘 알려져 있지 않다.
로타바이러스(rotavirus, RV) 감염은 eIF2α를 인산화시
키지만 SG 형성을 촉진하지 않으며 아비산염을 처리해
도 SG를 형성하지 않는다(Table 1) (10). 흥미롭게도 효율
적인 RV 증식에 eIF2α 인산화가 필요하지 않지만 숙주
세포 단백질합성을 억제하기 위해 바이러스증식효율을
낮추는 손해를 감수하면서 eIF2α를 인산화한다 (10). 이
경우에는 인산화가 일어나지 않는 변이단백질인 eIF2α
S51A를 발현하면 감염된 MEF도 단백질합성이 활발하
게 일어난다.
카디오바이러스(cardioviruses) 중, 특히 Theiler's murine
encephalomyelitis virus (TMEV)에 감염되면 외부 스트레
RNA Granules and Stress Granules in Virus Systems 251

Figure 1. Several viruses inhibit stress granule (SG) formations (modified from White and Lloyd. Ref. 1). Sequestrations or cleavage
of SG components are illustrated among several mechanisms. The inhibition of SG formations by the interaction of human T-cell
leukemia virus type 1 (HTLV-1) Tax protein and histone deacetylase 6 (HDAC6) (dotted box) is emphasized to demonstrate that HDAC6
is required to localize SG by motor proteins associated microtubule transport. Deacetylase activity of HDAC6 may also function in SG
assembly.

스를 주어도 SG 형성을 억제한다. 돌연변이 리더단백질 단 머리핀구조(stem loop structure, 3'(-)SL)가 TIA-1 또는
(leader protein, L)을 가진 TMEV는 감염기간 동안 내내 TIAR와 특이적으로 결합하여서 TIA-1와 TIAR를 격리하
SG 형성을 유도하기 때문에, TMEV 리더단백질(leader 여으로써 SG 형성을 억제하며 (11), 이 결합은 바이러스
protein, L)이 SG 억제와 관련되어 있다. TMEV 또는 다 증식에 반드시 필요하다(Fig. 1, Table 1). DV의 3' UTR과
른 카디오바이러스(Mengovirus와 Saffold virus)의 L 단백 5' UTR은 SG 단백질인 G3BP1, caprin1, USP10와 PB 표지
질을 발현시키면 SG 형성을 억제한다. 단백질인 DDX6 (RCK/p54)를 끌어내려서 이중가닥 RNA
급성으로 후닌바이러스(Junin virus)에 감염되면 nucleo- (dsRNA)가 위치하는 바이러스증식 부위에 일부가 존재
protein (N)이나 당단백질 전구체(glycoprotein precursor, 하지만, SG 표지단백질이 SG-유사초점에 응집되어 있지
GPC) 발현에 의존하는 것으로 추정되는 기전에 의해서 는 않은 것처럼 보인다. 다른 SG 단백질이 바이러스증
아비산염 처리 시, eIF2α의 인산화를 억제한다. 그러나 지 식 부위에서 하는 역할은 모두 밝혀진 것은 아니지만,
속 감염된 Vero 세포에 일부 잘려진 N 단백질을 발현하 DDX6와 3' UTR의 상호작용은 DV 바이러스의 증식에 필
고 GPC 발현 레벨이 낮은 경우에는 감염되지 않은 세포 요하다.
처럼 SG가 형성된다. 두 종류의 레트로바이러스는 SG 형성을 억제하는
인플루엔자 A 바이러스(influenza A virus)에 감염되면 것으로 알려졌다. 먼저 사람면역결핍바이러스-1(human
세포 내에서 SG 형성을 유도하지 못한다. 그러나 NS1 돌 immunodeficiency virus 1, HIV-1)는 많은 eIF2α가 인산화됨
연변이가 있는 바이러스는 PKR-의존적 경로로 SG가 형 에도 불구하고 아비산염을 처리하였을 때 SG 형성을 억
성되므로, 인플루엔자바이러스 NS1 단백질이 PKR 활성 제하지만, 퓨로마이신을 처리하였을 때는 SG 형성을 억
화를 억제하여 SG 형성을 막는다. 그러나 SG 형성이 바 제하지 않는다(Table 1) (12). 이로써 HIV-1에 의한 SG 형
이러스증식억제와 연관되지만, eIF2α 인산화로 인한 바 성 억제가 eIF2α 인산화 다음 단계에서 일어난다는 것을
이러스 단백질합성의 억제효과와는 연관되지 않는다. 알 수 있다. 또 다른 SG 표지단백질인 Staufen1은 바이러
플래비바이러스과(Flaviviridae family)인 웨스트나일바 스의 Gag 단백질과 상호작용하여서 안정적인 HIV-1 ribo-
이러스(west Nile virus, WNV)와 뎅기바이러스(dengue nucleoproteins (RNPs)가 바이러스 캡시드로 encapsidation
virus, DV)는 외부스트레스가 오면 음성가닥 RNA의 3'-말 되도록 한다(Fig. 1) (12).
252
또한 Human T-cell leukemia virus type-1 (HTLV-1)는 Tax
단백질을 발현하여서 SG 형성을 억제한다 (13). Tax가 세
포 내 어디에 위치하느냐에 따라 SG 형성이 다르게 조
절된다. 즉, Tax가 핵에 있으면 스트레스가 없어도 SG가
형성되지만, Tax가 세포질에 있으면 SG가 형성되지 않는
다. 이 경우에는 또한 SG 형성과 유지에 절대적으로 중
요한 히스톤 탈아세틸화효소6(HDAC6)와 Tax가 서로 상
호작용하여 SG 형성이 억제된다(Fig. 1) (13).
마지막으로 단순허피스바이러스 1형(herpes simplex virus
1, HSV1)와 같은 DNA 바이러스는 돌연변이 바이러스만
이 SG 또는 SG-유사구조를 유도한다. 야생주 HSV1에
감염되면 TIA-1와 TIAR은 세포질에 초점으로 위치하지
만, 뚜렷한 SG 형성을 유도하지 않는다. 그러나 숙주세포
차단(shutoff, Vhs) 단백질이 없는 변이 HSV1 ΔUL41에 감
염되면 숙주세포에 따라 eIF2α 인산화와 무관하게 SG를
형성하게 한다(Table 1) (14). 즉 HSV는 eIF2α 인산화로
숙주세포 단백질합성을 조절하면서도 SG 형성을 강하게
억제한다. 이 결과는 eIF2α 인산화가 SG 형성을 시작하
는 유일한 통로가 아니라는 것을 보여 주는 것이다.
SG 반응을 통한 바이러스 관용의 유도 혹은
또는 증식에 이용?
바이러스가 세포 내의 여러 과정들을 주도적으로 조작
하기 때문에 앞에서 HCV와 플래비바이러스에서 언급했
듯이 G3BP와 TIA-1같은 일부 SG 구성성분들이 바이러
스증식에 이용된다는 것은 놀랄 일이 아니다. 일부 바이
러스는 자신의 증식을 위해 SG 형성을 유도하는 단계
를 택한다. 일부의 경우에는 바이러스기능에 이용되는
일부 SG 구성성분의 응집과 eIF2α 인산화가 연관되어 있
지 않다.
RNA 바이러스인 호흡기세포융합바이러스(respiratory
syncytial virus, RSV)와 코로나바이러스(coronaviruses) (15)
는 숙주세포의 단백질합성을 억제하는 기전으로 SG 형
성을 유도한다. RSV의 경우, 감염 후 24시간이 되면 감
염된 세포의 ~30%가 SG 형성을 유도하여서 바이러스
증식을 촉진한다. SG가 없는 세포와 달리 SG가 있는
세포는 커다란 바이러스봉입체(inclusion bodies)가 생긴
다. 이 때 G3BP를 감소(knockdown)시켜서 SG 형성을
억제하면 바이러스증식이 10배 감소한다. RSV는 PKR-의
존적인 eIF2α 인산화에 의해 SG를 유도하므로, RSV가
K Kim
감염되어도 PKR를 녹아웃(knockout)시키면 SG 형성 능
력이 감소된다. 그러나 SG가 없어도 RSV 바이러스증식
이 감소되지는 않는다. 반면에 상반되는 결과도 있기 때
문에 RSV 증식에서의 SG 역할은 아직 확립되지 않았다.
코로나바이러스인 mouse hepatitis coronavirus (MHV)
(15)와 gastroenteritis coronavirus (TGEV)는 SG 형성을 유
도하여 바이러스 유전자가 활발히 발현하는 동안이거나
혹은 감염이 지속되는 기간 내내 SG가 지속적으로 존재
한다(Table 1). MHV는 감염 후 6시간에 SG와 PB 형성을
유도하여 eIF2α의 일부 인산화와 숙주세포 단백질합성
억제가 동시에 일어나지만, 바이러스 단백질합성을 억제
하지는 않는다. 즉, 활발한 바이러스 단백질합성과 SG가
함께 존재하지만, MHV가 감염 후기에 SG를 억제하는지
는 알지 못한다. eIF2α 인산화 및 SG 형성이 되지 않는
세포에서 MHV 증식이 촉진된다 (15)는 것은 바이러스
가 숙주세포 단백질합성을 억제하기 위해 eIF2α 인산화
를 유도하지만 이 때문에 바이러스의 단백질합성도 조금
은 억제되기 때문이다. TGEV는 최소한 16시간 동안 SG
가 증가하여 지속하도록 하는데, 이 시간은 자신이 증식
하는데 필요한 시간이다. 이러한 SG에는 TIA-1, TIAR, 핵
단백질 PTB가 있으며 이러한 구조형성은 바이러스 RNA
가 축적되지 못하도록 하는 것과 관련이 있다. PTB가 바
이러스 RNA에 결합하여 TIA-1와 PTB가 있는 복합체에
바이러스의 gRNA와 subgenomic mRNA (sgmRNA)가 있
지만, 바이러스의 dsRNA나 증식복합체가 있는 초점과
PTB가 있는 SG 구조는 구별된다. 이러한 관점에서 PTB
위치조정과 SG 유도는 바이러스 RNA 증식, 바이러스
단백질합성, 바이러스 입자로의 포장을 조절하는 역할을
할 수도 있다. 그러나 TGEV mRNA 발현을 SG가 억제하
는지는 알 수 없고, PTB-양성 SG의 항 바이러스 작용을
배제할 수도 없다.
DNA 바이러스인 백시니아바이러스(vaccinia virus, VV)
는 SG 구성성분을 파괴하여 새로운 응집체로 만들어
서 SG 특성은 남아있지만 단백질합성이 억제된 mRNA
는 없는, 근본적으로 다른 SG를 이용한다. VV가 eIF2α
인산화를 억제하여도, 증식하는 동안에 세포질 증식장소
(cytoplasmic replication factories, RFs) 내부나 주변에 SG-
유사구조가 생긴다. G3BP, 세포질의 activation/proliferation-
associated protein-1 (p137 or Caprin1)과 번역개시인자
(initiation factors)인 eIF4G, eIF4E가 VV RNA와 함께 이 응
집체에 있다. G3BP는 SG 형성의 필수단백질이고 G3BP:
RNA Granules and Stress Granules in Virus Systems
Caprin-1 heterodimer는 SG에 있다. 그 곳이 바이러스 단
백질합성의 중심지로 생각되며, 번역되지 않는 mRNA가
안정적으로 있는 전형적인 SG와는 다르다. 불완전한 SG
구조로 조립된 응집체가 바이러스의 RF에 있으며 여기에
는 eIF4E와 eIF4G는 있으나 PABP나 TIA-1은 없다. VV가
숙주 mRNA를 파괴하는 과정에서 정상적인 SG를 파괴
하게 되며, 이로 인해 응집된 SG 구성성분이 방출될 것
으로 생각된다.
dsRNA 결합단백질 E3L이 없는 돌연변이(VV ΔE3L)
VV에 감염되면 PKR 활성화 및 eIF2α 인산화를 억제하
지 못한다. 이 때 만들어진 SG-유사구조에는 G3BP, TIA-1,
USP10, 개시인자와 같은 특징적인 표지단백질이 있으며,
RF를 둘러싸거나 꼬여있으며, eIF2α 인산화가 필요하다.
이러한 SG는 PKR 활성화 및 바이러스증식 감소와 연관
되어 있으므로 항 바이러스 과립(antiviral granules, AVGs)
이라고 명하였다. 종합하면, G3BP와 번역개시인자가 새로
운 역할을 하도록 VV가 조종을 하지만, SG 내에서의 단
백질합성은 억제하지 못한다. 그 이유는 eIF2α 인산화를
막는 E3L이 없는 VV ΔE3L이기 때문이지만, VV가 숙주
mRNA를 파괴하므로 대신에 RF 주변이나 RF 내에서
바이러스 단백질합성이 중점적으로 일어날 것으로 설명
된다.
항 바이러스 반응의 중심인 SG의 기능
많은 바이러스들이 SG를 억제하므로, SG를 항 바이러
스 기능이 있는 세포의 스트레스 반응으로 볼 수 있다.
즉, 바이러스증식에 필요한 세포의 구성성분에 결합하여
이들을 격리시킴으로써 SG는 항 바이러스 기능을 한다.
예를 들어 SG는 음성가닥 RNA에 상보적인 3' stem loop
에 결합하여 플래비바이러스증식에 필요한 TIA-1와 TIAR
을 격리시킨다 (11). G3BP 역시 HCV 증식복합체주변에
모여서 사용된다. 또한 바이러스가 효율적으로 증식하
려면 번역개시인자가 필요하므로 40S 서브유닛과 eIF4G,
eIF4A, eIF4B와 eIF3를 격리하는 것은 바이러스증식에 나
쁜 영향을 미친다. 피코르나바이러스(picornavirus) 단백질
합성을 자극하는 PTB, PCBP2와 UNR 같은 내부 리보
솜 유입점(internal ribosome entry site, IRES) transactivating
factor가 SG로 격리된다. 따라서 SG-매개 격리 작용으로
다양한 여러 인자들이 세포질의 전체 pool로부터 격리되
는 것은 결과적으로 항 바이러스 작용을 나타내는 것으
253
로 볼 수 있다.
어떤 경우에는 바이러스 RNA가 SG에 포함되어 바이
러스증식을 억제한다는 증거가 있으나, 대부분의 바이러
스 시스템에서는 증거가 아직 부족하다. 그러나 mRNP
복합체에 결합하여 SG와 PB 모두를 왕복하는 항 바이러
스 단백질인 APOBEC3G와 APOBEC3F의 경우는 아마도
예외일 것이다. APOBEC3G는 HIV RNA에 결합하여 HIV
RNA가 SG와 PB로 가도록 한다. 또한 SG 표지단백질과
결합하는 여러 바이러스의 유전체는 SG로 격리될 위험이
있다. TIA-1/TIAR에 결합하는 플래비바이러스 RNA가 그
예이며 최근에 HCV와 DV RNA가 G3BP에 결합하는 것
으로 여겨진다고 위에서 언급하였다.
마지막으로 세포의 스트레스 반응인 SG는 항 바이러스
작용을 하지만, 그 외에도 세포예정사(apoptosis)를 억제
하는 기능을 할 것이다. 세포의 스트레스에 의한 항 바이
러스 작용의 하나인 세포예정사는 바이러스에게 훨씬 더
치명적이다. SG는 RACK1과 다른 세포예정사-촉진인자
를 SG로 격리시키고 JNK/SAPK 경로를 억제하여 세포
예정사를 억제할 수 있다. 따라서 바이러스는 바이러스
전구인자(pro-viral factors)와 번역기구를 지나치게 격리시
키지 않으면서 세포예정사 전구인자(pro-apoptotic factor)
를 SG로 충분히 격리시키도록 SG를 섬세하게 조정할 필
요가 있다.
결 론
바이러스와 SG의 상호작용에 관한 연구는 아직 초기
단계이며 더 많은 연구가 필요하다. 바이러스가 SG 구성
성분인 G3BP, TIA-1, Staufen, HDAC6을 격리하거나 자른
다는 초기 단서가 제시되었지만, 이들 단백질이 SG 형성
과 조절에 어떠한 기능을 하는지는 거의 알지 못한다.
카디오바이러스(cardiovirus)와 후닌바이러스(Junin virus)
와 같은 바이러스에서 SG를 억제하는 바이러스 산물이
밝혀졌으나, 이들의 표적이나 분자적 기전과 같은 자세한
내용은 아직 잘 알지 못한다. 또한 바이러스 감염에 의해
SG가 억제되어 SG가 없어지는 것이 SG 형성을 억제하
기 때문인지 또는 SG 분해를 촉진하기 때문인지도 잘 알
지 못한다. 그러나 SG 분해를 촉진하는 기능은 바이러스
감염 시 SG를 조절하는 새로운 기전으로 생각되므로 그
기전을 연구하면 SG 형성과정을 밝히는 중요한 단서가
될 것이다. 또한 바이러스 감염에 의한 미세소관 이동이
254 K Kim

나 번역 후 변형(posttranslational modifications)과 같은 SG with stress granule disruption and is independent of eIF2alpha

조립의 다른 단계에 대해서도 아직 잘 알지 못한다. 그러 phosphorylation and PKR. J Virol 2011;85:8798-810.
나 이러한 모든 과정에서 바이러스 간섭이 SG 형성과 그 6) Smith JA, Schmechel SC, Raghavan A, Abelson M, Reilly C,

기능을 조절할 것이다. 마지막으로 PV, CrPV, HCV 감염 Katze MG, et al. Reovirus induces and benefits from an
integrated cellular stress response. J Virol 2006;80:2019-33.
은 SG와 함께 PB를 파괴한다. 이 경우에 어느 바이러스
7) McInerney GM, Kedersha NL, Kaufman RJ, Anderson P,
가 두 종류의 RNA 과립을 어떻게 억제하는지 혹은 통합
Liljeström P. Importance of eIF2alpha phosphorylation and
적인 조절 기전이 있는지에 대한 연구가 필요하다. SG에
stress granule assembly in alphavirus translation regulation.
의한 항 바이러스 효과 및 SG가 관여하는 세포예정사
Mol Biol Cell 2005;16:3753-63.
경로에서 바이러스가 어떻게 두 경로 사이의 균형을 이
8) White JP, Cardenas AM, Marissen WE, Lloyd RE. Inhibition
루는 지에 대하여 더 연구할 필요가 있다. 예를 들어 세 of cytoplasmic mRNA stress granule formation by a viral
포 내의 여러 인자가 SG에 격리된다고 제안되었으나, 확 proteinase. Cell Host Microbe 2007;2:295-305.
실한 결과가 없으며 또한 일부에서는 SG 유도가 바이러 9) Piotrowska J, Hansen SJ, Park N, Jamka K, Sarnow P, Gustin
스증식을 촉진하므로 항 바이러스의 효과를 나타내지 않 KE. Stable formation of compositionally unique stress granules
는다. 따라서 현재의 가설은 SG가 형성되면 그 다음 단 in virus-infected cells. J Virol 2010;84:3654-65.
계의 스트레스 신호가 전달되어 종합적인 스트레스 반응 10) Montero H, Rojas M, Arias CF, López S. Rotavirus infection
의 일부로서 자연면역의 항 바이러스 기전(innate antiviral induces the phosphorylation of eIF2alpha but prevents the
mechanisms)이 활성화된다는 것이다. 이와 같이 바이러스 formation of stress granules. J Virol 2008;82:1496-504.
는 세포 기능을 연구할 수 있는 훌륭한 탐침자이다. 바이 11) Emara MM, Brinton MA. Interaction of TIA-1/TIAR with

러스가 SG 형성을 억제하는 기전에 대해 더 많이 연구함
으로써 RNA 과립에 관한 세포생물학과 생화학에 관한
더 많은 지식을 얻게 될 것이다. 예를 들어 감염 후, 증
식을 위해 MT 및 MT 모터 단백질을 이용하는 B형 간
염바이러스(hepatitis B virus, HBV)의 경우, HBV와 PB, SG
또는 HDAC6와의 관계에 관한 연구는 전혀 되어 있지
않으므로, 앞으로 다양한 많은 연구를 할 수 있을 것으로
생각된다.
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