Wuolah-Free-Bloc II Bioquímica Imprimir (12-18)

BLOC II BIOQUIMICA IMPRIMIR (12-...
Laila_Belouafi_Chib2
Bioquímica
1º Grado en Farmacia
Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación

Universidad de Barcelona
Reservados todos los derechos.

No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
TEMA 12. LA RUTA DE LES PENTOSES FOSFAT
Ruta present en tots els organismes per la que mitjançant l’oxidació
de la glucosa s’obté poder reductor en forma de molècules
d’NADPH, que és necessari pels processos biosintètics i per la
protecció front a l’estrès oxidatiu. En general, quan recollim els
electrons en forma de NADPH, aquests són dirigits a la cadena
transportadora, amb una finalitat energètica.
També és la ruta emprada pel metabolisme (catabolisme o
anabolisme) de sucres tipus trioses, tetroses, pentoses, hexoses o
heptoses.
Totes les reaccions tenen lloc en el citoplasma de la cèl·lula.
Aquesta ruta consta de dues fases:
 Oxidativa  es genera NADPH quan la glucosa 6-fosfat s’oxida a ribosa 5-fosfat

 No oxidativa  interconversió de sucres de tres, quatre, cinc, sis i set àtoms de carboni en una
sèrie de reaccions no oxidatives. Els sucres de cinc carbonis presents en excés es poden convertir
en intermediaris de la ruta glicolítica. Totes aquestes reaccions tenen lloc en el citoplasma.
La primera part és la FASE OXIDATIVA, en la qual oxidem la glucosa 6 fosfat, amb poder reductor i
molècules amb forma NADPH.
Comença amb la DESHIDROGENACIÓ del carboni 1 de la glucosa 6-fosfat, una reacció catalitzada per la
glucosa 6-fosfat- DH. Aquest enzim és molt específic per a NADP+. El producte és 6-fosfoglucà-δ-lactona,
un èster intramolecular que es forma entre el grup carboxil C1 i el grup hidroxil C5. L’etapa següent és la
HIDRÒLISI de 6-fosfoglucà-δ-lactona mitjançant una lactonasa específica, per a obtenir 6-fosfogluconat.
Aquest sucre de sis carbonis és, al seu torn, DESCARBOXILAT OXIDATIVAMENT per la 6-fosfogluconat-
a64b0469ff35958ef4ab887a898bd50bdfbbe91a-1002043
Reservados todos los derechos. No se permite la explotación económica ni la transformación de esta obra. Queda permitida la impresión en su totalidad.
DH i es genera ribulosa 5-fosfat. L’NADP+ torna a ser l’acceptor d’electrons. L’etapa final en la síntesi de
ribosa 5-fosfat és la ISOMERITZACIÓ de la ribulosa 5-fosfat mitjançant la fosfopentosa- isomerasa.
FASE OXIDATIVA
El NADPH es produeix a partir de la descarboxilació oxidativa de la G-6-P a sucres de 5C. En la segona
reacció es trenca l’anell, en la segona reacció d’oxidació, està lligada a una descarboxilació, catalitzada
per la 6-fosfogluconat... Per tant, la reacció de regulació és la primera, la que està catalitzada per la
glucosa 6-fosfat deshidrogenasa: la G6-P és altament específica pel NADP+. L’estequimetria de la reacció
és la que
veiem:
ISOMERTITZACIÓ  De la ruta en surt una ribulosa (versió aldehid) la qual fpacilment es pot convertir en
una ribulosa-5-fosfat, una cetosa (isòmer), a partir de la fosfopentosa isomerasa es pot convertir. A més,
es pot obtenir un epímer que és mitjançant la fosfopentosa epimerasa per obtenir la xilulosa 5-fosfat.
FASE NO OXIDATIVA
Les reaccions precedents generen dues molècules de NADPH i una de ribosa-5-fosfat per cada molècula
de glucosa 6- fosfat que s’oxida. Tanmateix, moltes cèl·lules necessiten una quantitat de NADPH per a les
biosíntesis reductores molt més gran que la quantitat que necessiten de ribosa 5-fosfat per a incorporar-lo
en nucleòtids i àcids nucleics. En aquests casos, ribosa 5-fosfat es converteix en gliceraldehid 3-fosfat i
fructosa 6-fosfat, per mitjà de la transcetolasa i la transaldolasa. Aquests enzims creen una connexió
reversible entre la ruta de les pentoses fosfat i la glicòlisi, mitjançant la catàlisi d’aquestes tres reaccions
successives:
C5 + C5  C3+ C7 (transcetolasa)
C3 + C7  C6 + C4 (transaldolasa)
Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Bioquímica
Banco de apuntes de la
C4 + C5  C6 + C3 (transcetolasa)
El resultat net d’aquestes tres reaccions és la formació de dues hexoses i una triosa a partir de tres
pentoses:
3 C5  2 C6 + C3
La primera de les tres reaccions que connecten la ruta de les pentoses fosfat amb la glicòlisi és la formació
de gliceraldehi d 3-fosfat i sedoheptulosa 7-fosfat a partir de dues pentoses. El donador de la unitat de dos
carbonis en aquesta reacció és la xilulosa 5-fosfat, un epímer de la ribulosa 5-fosfat. El substrat de la
transcetolasa és una cetosa només si el seu grup hidroxil en el C3 té la configuració de la xilulosa, en
comptes de ribulosa. La fosfopentosa-epimerasa converteix la ribulosa 5-fosfat en l’epímer adequat per a
la reacció transcetolasa. La transcetolasa conté com a grup prostètic un grup de tiamina pirofosfat
(TPP), derivat de la vitamina B1.
El gliceraldehid 3-fosfat i la sedoheptulosa 7-fosfat generats per la transcetolasa reaccionen aleshores per
formar fructosa 6-fosfat i eritrosa 4-fosfat. Aquesta síntesi d’un sucre de quatre carbonis i un sucre de sis
carbonis és catalitzada per la transaldolasa.
En la tercera reacció, la transcetolasa catalitza la síntesi de fructosa 6-fosfat i gliceraldehid 3-fosfat a partir
d’eritrosa 4- fosfat i xilulosa 5-fosfat.
La suma d’aquestes reaccions és:

EL FLUX DE LA GLUCOSA 6-FOSFAT DEPÈN DE LES NECESSITATS DE NADPH, RIBOSA 5-
FOSFAT I ATP
Glucosa 6-fosfat es metabolitza per mitjà de la ruta glicolítica i també per mitjà de la ruta de les pentoses
fosfat. Com es reparteix entre les dues rutes metabòliques? La concentració citoplasmàtica de NADP+ té
un paper clau en la destinació de la glucosa 6-fosfat.
El nivell de NADP+ és, doncs, el factor regulador més important. Un nivell baix de NADP+ inhibeix la
deshidrogenació de glucosa 6-fosfat. L’efecte inhibidor d’un nivell baix de NADP+ s’intensifica pel fet que el
NADPH competeix amb NADP+ per la unió a l’enzim. L’efecte del NADP+ sobre la velocitat a la fase
oxidativa assegura que NADPH no es generi. El control en la fase no oxidativa està condicionat per la
disponibilitat de substrats.
El flux de glucosa 6-fosfat depèn de la necessitat de NADPH, ribosa 5-fosfat i ATP, així doncs, podem
entendre la complexa interrelació que hi ha entre la glicòlisi i la ruta dels fosfats de pentosa si examinem el
metabolisme de la glucosa 6 -fosfat en quatre situacions metabòliques diferents:
Podem estudiar el metabolisme de la glucosa 6-fosfat en quatre situacions metabòliques diferents:
o MODALITAT 1  LA CÈL·LULA NECESSITA MOLTA MÉS RIBOSA 5-FOSFAT QUE NADPH
Per exemple: cèl·lules en creixement. Necessiten ribosa 5-fosfat per a la síntesi de precursors
nucleotídics del DNA. La major part de la glucosa 6-fosfat es converteix en fructosa 6-fosfat i gliceraldehid
3-fosfat mitjançant la ruta glicolítica. La transaldolasa i la transcetolasa aleshores converteixen dues
molècules de fructosa 6-fosfat i una molècula de gliceraldehid 3-fosfat en tres molècules de ribosa 5-fosfat,
mitjançant les reaccions inverses a les que
hem descrit anteriorment. L’estequiometria
és:

o MODALITAT 2  LA CÈL·LULA NECESSITA TANT RIBOSA-5-FOSFAT COM NADPH
La reacció predominant en aquestes condicions és la formació de dues molècules de NADPH i una
molècula de ribosa 5-fosfat a partir d’una molècula de glucosa 6-fosfat en la fase oxidativa de la ruta de les
pentoses fosfat. L’estequiometria és:
o MODALITAT 3  LA CÈL·LULA NECESSITA MOLT MÉS NADPH QUE RIBOSA-5-FOSFAT

Els teixits que tenen aquesta ruta són els que tenen síntesis dels derivats: fetge, perquè hi ha una síntesi
d’àcids grassos i colesterol, que després són vehiculats a diacilglicerols, els testicles i l’ovari, que
sintetitzen hormones com la testosterona o progesterona, el teixit adipós i la glàndula mamària durant el
procés de lactància. Finalment, una ruta important és en els glòbuls vermells de la sang, que manté els
nivells de glutatió reduït, per permetre el mateniment de la hemoglobina soluble.
En aquest cas, glucosa 6-fosfat s’oxida completament a CO2. En aquesta situació són actius tres grups de
reaccions. En primer lloc, la fase oxidativa de la ruta de les pentoses fosfat forma dues molècules de
NADPH i una molècula de ribosa 5-fosfat. Aleshores, la transcetolasa i la transaldolasa converteixen ribosa
5-fosfat en fructosa 6-fosfat i gliceraldehid-3-fosfat. Finalment, glucosa 6-fosfat es resintetitza a partir de
fructosa 6-fosfat i gliceraldehid 3-fosfat en la ruta gluconeogènica. Les estequimetries són:
o MODALITAT 4  LA CÈL·LULA NECESSITA TANT NADPH COM ATP
La ribosa 5-fosfat formada en la

fase oxidativa de la ruta de les
pentoses fosfat es pot convertir en
piruvat. La fructosa 6-fosfat i el
gliceraldehid 3-fosfat derivats de la
ribosa 5-fosfat entren a la ruta
glicolítica, en comptes de revertir a
glucosa 6-fosfat. En aquest mode,
l’ATP i NADPH es generen alhora, i
cinc de sis carbonis de glucosa 6-
fosfat apareixen en forma de
piruvat.
El piruvat que s’ha format
mitjançant aquestes reaccions es
pot oxidar per a generar més ATP o
es pot utilitzar com a precursor en
diverses biosíntesis.
GLUTATIÓ PEROXIDASA
El NADPH generat durant la via de les pentoses fosfat desenvolupa un paper fonamental en la protecció
de les cèl·lules front les espècies reactives d’oxigen o ROS, generades en el metabolisme oxidatiu. El
glutatió reduït (GSH), un tripèptid amb un grup sulfhidril lliure, combat l’estrès oxidatiu en reduir ROS a
formes innòcues. Després de fer la seva funció, el glutatió queda en la seva forma oxidada (GSSG), de
manera que s’ha de reduir per generar GSH. Aquest poder reductor l’aporta el NADPH generat per la
glucosa 6-fosfat deshidrogenasa de la via de les pentoses fosfat. Com a conseqüència, totes aquelles
cèl·lules amb un baix nivell de glucosa 6-fosfat deshidrogenasa són especialment sensibles a l’estrès
oxidatiu.
La deficiència de glucosa 6-fosfat deshidrogenasa origina un tipus d’anèmia hemolítica que és induïda per
certs fàrmacs. El resultat d’aquesta deficiència és l’escassetat de NADPH en totes les cèl·lules, sent el
paper principal d’aquest en els hematies la reducció de la forma disulfur del glutation a la forma sulfhidril.

La pamaquia és un agent oxidant present a les faves que provoca la formació de peròxids, espècies
reactives d’oxigen que poden arribar a malmetre les membranes i altres biomolècules. Normalment,
aquests peròxids són eliminats per la glutation peroxidasa, que utilitza el glutation reduït com a agent
reductor.
El glutatió reduït és essencial per a mantenir l’estructura normal dels glòbuls vermells de la sang. Els
eritròcits que tenen un nivell baix de glutatió reduït són més susceptibles a experimentar lisi. Per què la
pamaquina, el fàrmac contra la malària, destrueix els glòbuls vermells? Perquè és un agent oxidant que
desencadena la generació de peròxids, unes espècies reactives de l’oxigen que poden danyar les
membranes i altres biomolècules. Els peròxids normalment són eliminats per la glutatió peroxidasa, que
utilitza glutatió reduït com a agent reductor.
En absència de glucosa 6-fosfat-DH, els peròxids continuen danyant les membranes, perquè no es
produeix NADPH per a restaurar el glutatió reduït. A més a més, els grups sulfhidril de l’hemoglobina ja no
es poden mantenir en la forma reduïda. Les molècules d’hemoglobina aleshores s’encreuen les unes amb
les altres i formen uns agregats anomenats COSSOS DE HEINZ sobre les membranes cel·lulars. Les
membranes danyades pels cossos de Heinz i per les espècies reactives de l’oxigen es deformen i és
probable que la cèl·lula pateixi lisi. Així, la resposta a la nostra pregunta és que la glucosa 6- fosfat-DH és
necessària per a mantenir el nivell de glutatió reduït com a protecció contra l’estrès oxidatiu. En absència
d’estrès oxidatiu, però, la deficiència és prou benigna. La sensibilitat a la pamaquina de les persones que
tenen aquesta deficiència en la DH també demostra clarament que les reaccions atípiques als
medicaments poden tenir una base genètica.


TEMA 13. METABOLISME DEL GLICOGEN
El nostre organisme necessita glucosa perquè hi ha òrgans que en consumeixen. La glucosa, com que és
altament hidrofílica, no es pot guardar ni emmagatzemar en aquesta forma. Necessitem una font que no
sigui d’àcids grassos per cobrir les nostres necessitats de mantenir la glucèmia ens situacions de dejuni.
Per aquest motiu, la glucosa es reserva en forma de glicogen, en la qual tenim les glucoses ja disposades
si tallem els enllaços. El glicogen és un polímer ramificat de la glucosa i representa una forma
d’emmagatzemar glucosa per poder disposar-ne quan es necessiti de forma ràpida.
Es tracta d’un polímer ramificat, unit mitjançant enllaços alfa:

trobem els enllaços alfa-1,4, els quals formen el polímer
lineal, i els enllaços alfa-1,6, que formen les ramificacions. Els
residus dels extrems no reductors es presenten en color rosa,
mentre que el residu que inicia la ramificació es presenta en
verd.
El glicogen es troba en el múscul esquelètic i el fetge, i també
al múscul cardíac, tot i no ser un múscul que consumeix. On
tenim més glicogen amb quantitat tot és en el múscul
esquelètic, però en concentració al fetge.
Aquesta cèl·lula de la imatge microgràfica electrònica és un
hepatòcit (presenta molts nuclis). A les cèl·lules, el glicogen es deposita en forma de grànuls al citoplasma.
Així doncs, el glicogen ens permet disposar de glucosa d’una forma més ràpida.
DEGRADACIÓ DEL GLICOGEN
Quan la cèl·lula necessiti energia s’activarà la
degradació del glicogen. Com que la destinació de
glucosa és diferent, la glucosa que va dirigida al
múscul esquelètic i quan aquest es troba en repòs
es mantindrà allà (no sortirà mai) fins que s’activi el
múscul per fer l’activitat i consumir-la. Pel contrari,
en el fetge, la degradació s’activa en situacions de
dejuni.
Per la degradació del glicogen es necessiten tres
reaccions:
1) ESCISSIÓ DE IG-1-P  glicogen fosforilasa
trenca els enllaços alfa 1,4, però no és capaç
de trencar els enllaços 1,6. En aquesta
primera reacció, per tant, s’allibera la
glucosa 1-fosfat del glucogen.
2) REMODELATGE DEL GLICOGEN 
perquè pugui ser substrat de la glicogen
fosforilasa. El producte de la reacció de la fosforilasa és la glucosa 1-fosfat i la glucosa 6-fosfat és
la que s’obté a partir de la fosfoglucomutasa.
3) CONVERSIÓ DE LA G-1-P A G-6-P per seguir diferents destins metabòlics (1 enzim).
A partir d’aquí, la glucosa 6-fosfat pot tenir diferents destinacions:
 Es pot utilitzar com a combustible per al metabolisme aeròbic o anaeròbic, com passa, per
exemple, al múscul
 Es pot convertir en glucosa lliure i alliberar-se en el fetge i seguidament al corrent sanguini
 Es pot processar per la via de les pentoses fosfat per produir NADPH o ribosa en diversos teixits
LA DEGRADACIÓ DEL GLICOGEN REQUEREIX LA INTERVENCIÓ DE DIVERSOS ENZIMS
Anem a veure les diferents reaccions que tenen lloc per a la degradació del glicogen:
1. FOSFOROLISI: la fosforilasa és capaç de escindir una unitat de glucosa a partir de l’extrem no
reductor d’una branca de glicogen. Es trenca l’enllaç de manera que s’allibera glucosa 1-fosfat i el
glicogen torna a tenir un extrem. Aquest trencament no es fa per hidròlisis, perquè l’atac el duu a
terme el fosfat (HPO42-). Si s’ataqués amb aigua, en comptes de tenir un grup OPO32-, obtindríem
un grup OH, de manera que no seria glucosa 1-fosfat, sinó una glucosa. Així doncs, el trencament
de l’enllaç glicosídic per fosforòlisi és millor que per hidròlisi ja que així el sucre resultant ja està
fosforilat i, per tant, no pot difondre a fora de la cèl·lula (important en la cèl·lula muscular), a més no
s’ha de gastar una molècula d’ATP.
ESTRUCTURA DE LA GLICOGEN FOSFORILASA

L’enzim es tracta d’un homodímers amb subunitats de 97kD. Té com a grup prostètic el piridoxal fosfat
(PLP), un derivat de la piridoxina. És un enzim amb una alta processivitat ja que no ha de dissociar-se del
glicogen després de cada reacció.
El lloc de color groc és on s’enllaça
un dels substrats i també tenim el lloc
d’interacció del glicogen, permetent a
l’enzim anar degradant molècules de
glucosa sense haver de
desenganxar-se del glicogen, això és
el que s’anomena PROCESSIVITAT.
És capaç de fer diverses reaccions
enzimàtiques sobre el seu substrat
sense haver de desenganxar-se.
MECANISME DE REACCIÓ
El repte que afronta la fosforilasa és tallar el glicogen fosforolíticament, en comptes de fer-ho
hidrolíticament, per tal d’estalviar l’ATP necessari per a fosforilar la glucosa lliure. Per tant, cal excloure
l’aigua del centre actiu. Com? Primerament, tant el substrat (glicogen) com el producte (glucosa 1-fosfat)
tenen una configuració α en el C1. Un atac directe del fosfat en el C1 d’un sucre invertiria la configuració

en aquest carboni, perquè la reacció s’esdevindria per mitjà d’un estat de transició pentacovalent. El fet
que la glucosa 1-fosfat formada tingui una configuració α en comptes de β suggereix que cal un nombre
parell de passos. L’explicació més probable és que es forma un intermediari carbocatió. Un altre indici és
la necessitat de FOSFAT DE PIRIDOXAL (PLP), un derivat de la piridoxina (vitamina B6). El paper
d’aquest coenzim és necessari en la reacció perquè exclou l’aigua del centre actiu. El centre d’unió del
glicogen es troba a 30Å de distància del centre catalític, però està connectat per un solc estret on es poden
allotjar quatre o cinc unitats de glucosa. La gran separació que hi ha entre el centre d’unió i el centre
catalític permet a l’enzim fosforilar molts residus sense haver-se de dissociar i reassociar després de cada
cicle catalític. D’un enzim que pot fer això se’n diu que és PROCESSIU, una propietat dels enzims que
sintetitzen i degraden polímers llargs.
2. ENZIM DESRAMIFICADOR  la glicogen fosforilasa degrada tota sola el glicogen fins a un cert
punt, però aviat troba un obstacle. Els enllaços α16 en els punts de ramificació no són
susceptibles de tall per la fosforilasa. De fet, la fosforilasa deixa de tallar enllaços α14 quan troba
un residu terminal que està a quatre residus de distància d’un punt de ramificació. Com que cada
un de deu residus està ramificat, el tall per acció únicament de la fosforilasa experimentaria una
aturada després d’alliberar-ne sis molècules de glucosa per banda. Per solucionar-ho, dos enzims
addicionals, una transferasa i una α-1,6-glicosidasa, REMODELEN el glicogen perquè la fosforilasa
continuï la seva degradació. La transferasa desplaça un bloc de tres residus glicosil d’una branca
externa a una altra. Aquesta transferència exposa un sol residu de glucosa, unit per un enllaç
glicosídic α16. La glicosidasa, també coneguda com a enzim desramificador, hidrolitza l’enllaç
glicosídic α16. S’allibera una glucosa lliure i després es fosforila mitjançant l’enzim glicolític
hexocinasa. Així, la transferasa i l’α16-glicosidasa converteixen l’estructura ramificada en una de
lineal, amb la qual cosa es prepara el terreny per al tall posterior per la fosforilasa. Cal destacar
que, en els eucariotes, les activitats transferasa i α-1,6-glicosidasa hi són presents en una sola
cadena polipeptídica, la qual cosa és un altre exemple d’enzim bifuncional.

3. FOSFOGLUCOMUTASA  la glucosa 1-fosfat formada en el tall fosforolític del glicogen s’ha de
convertir en glucosa 6-fosfat per a poder entrar en el corrent metabòlic principal. Aquest
desplaçament d’un grup fosforil està catalitzat per la fosfoglucomutasa. Aquest enzim també actua
en el metabolisme de la galactosa. Per a efectuar el desplaçament, l’enzim bescanvia un grup
fosforil amb el substrat. El centre catalític d’una molècula activa de mutasa conté un residu de
serina fosforilat. El grup fosforil es transfereix d’un residu de serina al grup hidroxil del C6 de la
glucosa 1-fosfat per a formar glucosa 1,6-bisfosfat. El grup fosforil del C1 d’aquest intermediari
s’envia aleshores al mateix residu de serina, la qual cosa dóna lloc a la formació de glucosa 6-
fosfat i a la regeneració del fosfoenzim. Aquestes reaccions són com les de la fosfoglicerat-mutasa,
un enzim glicolític.
REGULACIÓ DE LA DEGRADACIÓ DEL GLICOGEN

Com es regula la degradació del glicogen?
El metabolisme del glicogen està altament regulat i una part important d’aquest control té lloc mitjançant la
regulació de la glicogen fosforilasa. La glicogen fosforilasa està regulada per:
o Efectors al·lostèrics que són indicadors de l’estat energètic de la cèl·lula
o Modificació reversible per fosforilació/desfosforilació que està sota control hormonal (insulina,
glucagó i adrenalina).
Com que les necessitats de glicogen són diferents segons la finalitat, la regulació ha de ser específica.
Tenim una en forma muscular i una en forma hepàtica, tot i que comparteixen un 90% d’aminoàcids
idèntics. La seva estructura és molt similar:
 REGULACIÓ DE LA FOSFORILASA MUSCULAR  la fosforilasa del múscul respon a
necessitats energètiques. Tant en el fetge com en el múscul, pot estar en dues formes, la forma a
(estat R), mentre que la fosforilasa b (Estat T), és l que es troba de forma inactiva. Són diferents
estats perquè la fosforilasa a està fosforilasa, mentre que la b no ho està (activa i inactiva,
respectivament). Això provoca que la fosforilasa a estigui en una conformació una mica diferent de
la b. Cal observar la localització del loop (la cosa blava). Quan esta en la forma b, el pèptid tapa
l’entrada del centre catalític, mentre que la que està forma R, el pèptid s’aparta de la entrada,
permetent la entrada dels substrats.

Les dues formes de la glicogen fosforilasa, a i b, presenten un equilibri conformacional entre els estats R i
T però l’equilibri afavoreix la forma R/activa en la fosforilasa a i la forma T/inactiva en la fosforilasa b. En el
múscul en repòs trobem majoritàriament la forma b, i quan arriba un estímul (adrenalina o contracció), es
passa de la forma b a la forma a, mitjançat al·lostèrics.
Tanmateix, la fosforilasa a no està subjecta a la regulació per
aquests efectors al·lostèrics.
 REGULACIÓ DE LA FOSFORILASA HEPÀTICA 

En el fetge, com que no hi ha canvis energètics, la
fosforilasa no presenta la regulació. De fet, en general,
com que el fetge ha d’estar preparat per alliberar
glucosa, la forma que trobem és la fosforilasa a i quan
no es necessita, s’apaga la seva activitat. Com té lloc?
És capaç de promoure la desfosforilació.
 REGULACIÓ DE LA FOSFORILASA PER FOSFORILACIÓ I CALCI  En quant a la regulació per

modificació covalent, tenim la fosforilasa muscular: estaria regulada per fosforilació i el responsable
d’això és un enzim anomenat fosforilasa quinasa, un tetràmer de tetràmers, tenint el centre catalític
a gamma, mentre que les altres subunitats són reguladores. En el múscul en repòs la quinasa està
inactiva (no s’ha de degradar glicogen), però quan arriba l’adrenalina o qualsevol altre impuls de les
hormones, puja la concentració de calci el qual s’uneix a la subunitat delta i indueix una activació
parcial de la glicogen fosforilasa. La proteïna quinasa a és capaç de fosforilar la unitat beta,
permetent l’activació de la fosforilasa quinasa.
 CASCADA DE SENYALITZACIÓ DE L’EPINEFRINA I EL GLUCAGÓ 

Cascada de transducció de senyals que activa la fosforilassa muscular en resposta a l’adrenalina.
En el fetge, essencialment la regulació és similar, però el regulador principal és el glucagó.
La degradació del glicogen es veu representada per la següent reacció:
La síntesi del glicogen és la següent:
El UDP-glucosa és una forma activada de la glucosa que actua com a donador de glucosa en la síntesi del
glicogen. Es sintetitza a partir de G-1-P i UTP en una reacció catalitzada per la UDP-glucosa
pirofosforilasa.
L’enzim encarregat de la síntesi del glicogen és la glicogen sintasa en una reacció en la que el C1 de la
glucosa activada en forma d’UDP-glucosa és enllaçat mitjançant un enllaç α-1,4-glucosídic al grup hidroxil
de C4 d'una glucosa terminal del glicogen:

La glicogen sintasa només afegeix glucoses si té un polímer ja
preformat com a mínim de 4 residus (CONCEPTE D’ENCEBADOR O
PRIMER). Existeix una proteïna anomenada GLICOGENINA que té la
funció de creació dels primers. És una proteïna homodimèrica amb
capacitat d’autoglucosilar-se...
Les ramificacions o branques tenen lloc pel trencament d’un enllaç
alfa-1,4-glicosídic i la formació d’un enllaç alfa-1,6-glicosídic.
Generalment un grup de 7 residus de glucosa són escindits a partir
d’una branca que com a mínim té 11 residus i transferits a una part
més interna del grànul de glicogen sempre a més de 4 residus
d’una branca ja existent. L’enzim encarregat de la formació de les
branques és el glicogen transferasa (enzim ramificador).
La ramificació del glicogen és important ja que:
1. Augmenta la solubilitat de la molècula de glicogen
2. Augmenta el nombre de residus terminals per on seguir la
síntesi i/o degradació. Per tant, la ramificació fa augmentar
les velocitats tant de síntesi com de degradació del glicogen.
LA DEGRADACIÓ I LA SÍNTESI DEL GLUCOGEN ES REGULEN
DE FORMA RECÍPROCA
La síntesi del glicogen està regulada a nivell de l’activitat de la glicogen sintasa. L’activitat de la glicogen
sintasa està regulada per fosforilació/desfosforilació a múltiples llocs per la PKA i altres proteïna quinases.
Quan es fosforila és quan esdevé inactiva, tot i que també està regulada per interactors al·lostèrics.
Si mirem la seva estructura, podem veure que els centres de fosforilació es localitzen als extrems (N i C
terminals). En el cas d’estar fosforilada, l’activador al·lostèric perd afinitat per la glicogen sintasa.
D’aquesta manera, la síntesi i degradació de glicogen estan regulades per la proteïna quinasa a, la qual té
una activitat regulable per hormones. El que fa és estimular el següent esglaó i catalitzar la síntesi d’AMP
cíclic, que és un missatger secundari. Els dos quadres són iguals, però la proteïna quinasa té dues dianes:
- Per una banda fosforila la fosforilasa b a a.
- D’altra banda, inhibeix la síntesi del glicogen.
Aquesta regulació és la que trobem en el múscul esquelètic.
Existeixen altres proteïnes que treuen els efectes de l’activació de la proteïna quinasa a, en aquest cas és
la proteïna fosfatasa 1 (PP1) que és capaç d’hidrolitzar els fosfats incorporats per acció de la PKA a
residus de Ser o Thr. Té diferents subunitats reguladores que la va portant cap a les diferents subunitats
catalítiques. Quan tenim la proteïna fosfatasa activa, aquesta actua sobre els seus substrats i promou la
síntesi del glicogen. A la vegada, l’acció de la PP1 també està regulada per la PKA:
En aquesta imatge veiem els mecanismes de la proteïna quinasa 1: la PP1 està interactuant amb el grànul
de glicogen mitjançant una proteïna reguladora. La proteïna kinasa A, fosforila aquesta proteïna
reguladora, específicament aquesta part del conjunt de subunitats catalítiques del glicogen. Fruit d’aquesta
fosforilació, es canvien les superfícies d’interaccions. D’aquesta manera s’allunya la PP1, a més de

fosforilar una tercera molecia que és un inhibidor de la subunitat catalítica i promoi amb la interacció amb
al subunitat catalítica.
La insulina, a través del seu receptor d’insulina, activa al final de la ruta i activa la propietat catalítica de la
fosforilació. Promou la síntesi de glicogen activant a la PP1.
o LA INSULINA PROMOU LA SÍNTESI DE GLICOGEN ACTIVANT A LA PP1
Després de la ingesta de sucres, el nivell de glucosa en sang augmenta, i la síntesi de glicogen s’atura en
el fetge. La concentració de glucosa en sang és un altre senyal per a la síntesi de glucogen. El fetge
percep la concentració de glucosa en sang i capta o allibera glucosa en conseqüència. La quantitat de
fosforilasa a hepàtica disminueix ràpidament quan s’administra glucosa. Després d’un període de retard, la
quantitat de glicogen-sintasa a augmenta, el que provoca la síntesi de glucogen. De fet, la fosforilasa a és
el detector de glucosa en les cèl·lules hepàtiques. La unió de glucosa a la fosforilasa a desplaça el seu
equilibri al·lostèric de la forma activa R a la forma inactiva T. Aquest canvi de conformació converteix el
grup fosforil de la serina 14 en un substrat per a la PP1. La PP1 s’uneix amb força a la fosforilasa a només
quan aquesta es troba en l’estat R, però és inactiva quan s’hi uneix. Quan la glucosa provoca la transició a
la forma T, la PP1 es dissocia de la fosforilasa i esdevé activa. La transició R ↔ T de la fosforilasa a
muscular no es veu afectada per la glucosa i, per tant, tampoc no s’hi veu per l’augment del nivell de
glucosa a la sang.
Com ho fa la glucosa per a activar la glicogen-sintasa? La

fosforilasa b, a diferència de la fosforilasa a, no s’uneix a la
fosfatasa. En conseqüència, la conversió de a a b va acompanyada
de l’alliberament de la PP1, que, d’aquesta manera, és lliure per a
activar la glicogen-sintasa i desfosforilar la glicogen-fosforilasa.

L’eliminació d’un grup fosforil de la glicogen- sintasa b inactiva la converteix en la forma activa a.
Inicialment, hi ha unes deu molècules de fosforilasa a per molècula de fosfatasa. Per tant, l’activitat de la
glicogen-sintasa comença a augmentar només quan la major part de la fosforilasa a s’ha convertit en b.
o LA FOSFORILASA a ACTUA COM UN SENSOR DE GLUCOSA AL FETGE

Quan afegim glucosa baixa l’activitat de la fosforilasa però en relació amb el temps, es produeix una acció
concertada: passa de forma activa a forma inactiva. Això provoca que, quan la fosforilasa a actua amb la
PP1, quan afegim la glucosa, es desfosforila i en la forma T, ja no té afinitat per la PP1, la qual es dissocia
i inhibim la ruta de degradació. La PP1 alliberada és capaç de passar la sintasa de la forma b a la forma a.
Per tant, la fosforilasa actua com a un sensor.
El glicogen és una manera molt eficient d’emmagatzemar glucosa: la incorporació de la G-6-P al glicogen
només li costa a la cèl·lula un ATP:
En la degradació quasi be el 90% del residus s’escindeixen per fosforolisi per tant, el cost energètic de la
degradació és molt baix. Per tant, l’energia de síntesi i degradació del glicogen li costa a la cèl.lula poc
mes d’un ATP per cada G-6-P de la que un cop oxidada completament en treu 31 molècules d’ATP. Per
tant, l'eficiència global del procés d’emmagatzematge és d’aproximadament el 97%.
MALALTIES DERIVADES DE L’EMMAGATZEMATGE DE GLUCOGEN
Existeixen moltes malalties associades a anomalies en l’emmagatzematge del glicogen. Anem a analitzar-
les:
 VON GIERKE (TIPUS I)  absència de glucosa-6-fosfatasa en el fetge, cosa que causa
hipoglucèmia, perquè no es pot formar glucosa a partir de glucosa 6-fosfat. Aquest sucre fosforilat
no pot sortir del fetge ja que no pot creuar la membrana. La presència d’un excés de glucosa 6-
fosfat provoca un augment de la glucòlisi en el fetge, que comporta la presència d’alts nivells de
lactat i piruvat en sang.
 POMPE (TIPUS II)  els lisosomes s’omplen de glicogen perquè no tenen α-1,4-glicosidasa, un
enzim hidrolític confinat en aquests orgànuls.
 CORI (TIPUS III)  l’estructura del glicogen hepàtic i muscular és anormal i la quantitat és més alta
de ‘habitual. Les branques exteriors del glicogen són molt curtes. Els pacients que tenen aquest
tipus estan mancats de l’enzim desramificador i, per tant, només es poden utilitzar de manera eficaç
les branques més exterior del glicogen.
 MCARDLE (TIPUS V)  hi ha un defecte en el metabolisme del glicogen muscular. L’activitat de la
fosforilasa hi és absent i la capacitat del pacient per fer exercici físic intens és limitada a causa de
doloroses rampes musculars. Aquestes rampes estan relacionades amb un nivell alt d’ADP.

TEMA 14. DEGRADACIÓ DELS ÀCIDS GRASSOS
Els àcids grassos contenen una llarga cadena hidrocarbonada amb diferents graus de saturació i un grup
carboxil terminal. Els àcids grassos tenen com funció principal de molècula l’àcid carboxílic, en una cadena
saturada. S’emmagatzemen com a triacilglicèrids, que són èsters d’àcids grassos amb glicerol i sense
càrrega elèctrica.
El palmitat és un àcid gras saturat i presenta 16 carbonis. L’oleat o àcid oleic és de 20 carbonis i té
insaturació en forma d’enllaç cis. També trobem la nomenclatura dels omega, considerant l’últim àtom, i
tenen una insaturació al tercer carboni a partir de l’enllaç omega. Són coneguts perquè els seus efectes
són beneficiosos per a la salut i l’alimentació. Els omega 6, en canvi, no són tan recomanables.
Aquest és un llistat dels àcids grassos més freqüents:
Els àcids grassos insaturats, trobem l’olet, el linoleat i el linoleat, són àcids grassos que no podem
sintetitzar. Són aquests en els quals les insaturacions es troben més enllà de l’enllaç 9, és per això que
s’han de consumir a la dieta.
Les funcions biològiques dels àcids grassos són:
o Combustibles biològics
o Emmagatzemar energia en forma de triacilglicèrids, en el teixit adipós.
o Modificació covalent de proteïnes
o Components d’hormones i missatgers secundaris, per exemple, el diacilglicerol.
o Components dels fosfolípids i glicolípids que formen les membranes biològiques

Si parlem de la part del component d’emmagatzematge
d’energia, es troben en el teixit adipós blanc. Aquesta és
una cèl·lula rodona, amb el nucli, i tot lo rodó és la gota del
lípid (èsters dels àcids grassos). Els àcids grassos poden
ser emprats per la cèl·lula com combustibles per obtenir
energia. En aquest cas, s’emmagatzemen com èsters del
glicerol (Triglicèrids, TG) preferentment en el citoplasma
dels adipòcits del teixit adipós blanc.
Aquesta és una visió general del procés de la degradació i la síntesi dels àcids grassos (beta oxidació).
Són rutes essencialment similars però diferents, ja que no comparteixen els mateixos enzims. Per
exemple, la degradació dels àcids grassos té lloc de dos en dos carbonis, partint de l’àcid gras i fent una
reacció de tipus d’oxidació, oxidant-se l’enllaç entre els carbonis.
En el cas de la síntesi, tenim un àcid gras que s’anirà allargant, el donador de carbonis ho fa de dos en
dos. El donador és un compost de tres carbonis (malonil). En aquest cas tenim condensació i, en comptes
d’una oxidació tenim una reducció, una deshidratació i una nova reducció. La seqüència de les reaccions,
per tant, és invertida.
D’on procedeixen i com els obtenim? Els lípids de la dieta són solubilitzats per les sals biliars que són
sintetitzades pel fetge a partir del colesterol i secretades per la vesícula biliar. Per poder ser captats o
absorbits els triacilglicerols han de ser hidrolitzats el diacilglicèrids i monoacilglicerols. Les lipases que es
troben en el tracte digestiu alliberen un àcid gras i, es produeix una segona reacció que també allibera una
segon àcid gras.
La major part dels lípids s’ingereixen en forma de triacilglicerols, però, per tal que l’epiteli intestinal les
absorbeixi, s’han de degradar a àcids grassos. Els enzims intestinals anomenats LIPASES, secretats pel
pàncrees, degraden els triacilglicerols a àcids grassos lliures i monoacilglicerol. Els lípids presenten un
problema, i és que, a diferència dels glícids i les proteïnes, no són solubles en aigua. Com es fan, doncs,
accessibles a les lipases, que es troben en solució aquosa? La solució consisteix a embolcallar els lípids
en un contenidor soluble. Al lumen intestinal, els triacilglicerols s’incorporen en micel·les formades per les
sals biliars, unes molècules amfipàtiques sintetitzades al fetge a partir del colesterol i secretades des de la

vesícula biliar. Així doncs, l’enllaç èster de cada lípid s’orienta cap a la superfície de la micel·la i és més
susceptible a la digestió per les lipases en solució aquosa. Els productes finals de la digestió es
transporten en micel·les, a través de la membrana plasmàtica, fins a l’epiteli intestinal. Si, com a
conseqüència d’una malaltia hepàtica, la producció de sals biliars no és l’adequada, s’excreta una gran
quantitat de greixos en les deposicions. Aquesta situació es coneix amb el terme esteatorrea, que
procedeix de àcid esteàric, un àcid gras comú.
En les cèl·lules de la mucosa intestinal, els triacilglicerols es resintetitzen a partir d’àcids grassos i
monoacilglicerols i s’incorporen en les partícules de transport de les lipoproteïnes anomenades
QUILOMICRONS. Aquestes partícules estan formades sobretot per triacilglicerols, i l’apoproteïna B-48
n’és el principal component proteic. Els constituents proteics de les partícules lipoproteiques s’anomenen
APOLIPOPROTEÏNES. Els quilomicrons passen al sistema limfàtic i posteriorment a la sang. Aquestes
partícules s’uneixen a lipases associades a la membrana, principalment del teixit adipós i del múscul, on
els triacilglicerols es degraden novament en àcids grassos lliures i monoacilglicerols, per a ser transportats
cap a l’interior cap a l’interior del teixit. Una vegada dins la cèl·lula, els triacilglicerols es resintetitzen i
s’emmagatzemen. Al múscul es poden oxidar per a proporcionar energia.
LA UTILITZACIÓ DELS ÀCIDS GRASSOS COM A COMBUSTIBLE REQUEREIX UN PROCÉS DE
TRES ETAPES:
1. LES LIPASES ESTIMULADES PER HORMONA HIDROLITZEN ELS TRIACILGLICEROLS 
abans que els greixos es puguin utilitzar com a combustible, les reserves en forma de triacilglicerols
s’han d’hidrolitzar per a proporcionar àcids grassos aïllats. Una lipasa controlada hormonalment
catalitza aquesta reacció. En les condicions fisiològiques en què es troba corredor matiner (per
exemple), hi ha glucagó i epinefrina. En el teixit adipós, aquestes hormones s’uneixen als receptors
7TM, que activen l’adenilat-ciclasa. Aleshores, el nivell incrementat d’AMPc estimula la PKA, la qual
fosforila dos proteïnes clau: la perilipina A, una proteïna associada a les gotes de greix, i la lipasa
sensible a hormona. La lipasa fosforilada hidrolitza els triacilglicerols a àcids grassos lliures. Així
doncs, l’epinefrina i el glucagó provoquen la lipòlisi. La funció d’aquestes hormones en el múscul no
està clarament establerta, però, probablement, també regulen l’ús de les reserves de triacilglicerols
en aquest teixit. Els àcids grassos alliberats no són solubles en el plasma sanguini, per la qual cosa
en el torrent sanguini, se’ls uneix l’albúmina del sèrum, que els serveix de transportador. Per mitjà
d’aquests mecanismes, els àcids grassos lliures romanen accessibles com a combustible per a
altres teixits.
El fetge capta el glicerol format mitjançant lipòlisi i els fosforila. A continuació, s’oxida a fosfat de
dihidroxiacetona, el qual s’isomeritza a 3-fosfat de gliceraldehid. Aquesta molècula és un intermediari de
les rutes glicolítica i gluconeogènica.
D’acord amb això, el glicerol es pot convertir en

piruvat o en glucosa al fetge, ja que aquest
òrgan conté els enzims necessaris per a fer-ho.
El procés invers es pot produir mitjançant la
reducció del fosfat de dihidroxiacetona a glicerol
3-fosfat. La hidròlisi posterior per mitjà d’una
fosfatasa proporciona glicerol. Per tant, el
glicerol i els intermediaris glicolítics es poden
interconvertir fàcilment.

2. ACTIVACIÓ DELS ÀCIDS GRASSOS  El 1949, Eugene Kennedy i Albert Lehninger van
descobrir que els àcids grassos s’oxiden en el mitocondri. Més tard es va descobrir que s’activen
abans d’entrar a la matriu mitocondrial, mitjançant la formació d’una unió tioèster entre el grup
carboxil d’un àcid gras i el grup dulfhidril del coenzim A. Aquesta reacció d’activació té lloc a la
membrana mitocondrial externa, on és catalitzada per l’acil-CoA sintetasa.
Paul Berg va demostar que l’activació d’un àcid gras es produeix en dues etapes. En la primera, l’àcid gras
reacciona amb ATP reacciona amb ATP per a formar un acil adenilat. En aquest anhídrid mixt, el grup
carboxil d’un àcid gras s’enllaça al grup fosforil de l’AMP. Els altres dos grups fosforil de l’ATP substrat
s’alliberen en forma de pirofosfat. En la segona etapa, el grup sulfhidril del coenzim A ataca l’acil adenilat,
que està fortament unit a l’enzim, per a formar acil CoA i AMP.
Aquestes reaccions parcials són lliurement reversibles. Amb la hidròlisi de pirofosfat (PPi) per acció d’una
pirofosfatasa s’aconsegueix que es la reacció es torni irreversible.
TRANSPORT DELS ÀCIDS GRASSOS ACTIVATS A LA MATRIU MITOCONDRIAL
Els àcids grassos s’activen a la membrana mitocondrial externa, mentre que s’oxiden a la matriu
mitocondrial. Es necessita un mecanisme de transport especial per a transportar molècules d’acil CoA de
cadena llarga a través de la membrana mitocondrial interna.
Els àcids grassos de cadena llarga activats es transporten a través de la membrana conjugant-los a
carnitina, un alcohol zwitteriònic. El grup acil es transfereix de l’àtom de sofre de CoA al grup hidroxil de
carnitina per a formar acil carnitina. Aquesta reacció és catalitzada per la carnitina aciltransferasa I
(també anomenada carnitina palmitoil transferasa I), en la membrana mitocondrial externa.

TRANSLOCACIÓ DE ACILCARNITINA
L’acil-carnitina es transporta, a continuació, a través de la
membrana mitocondrial interna mitjançant una translocasa. El
grup acil es transfereix de volta al CoA en el costat de la matriu.
Aquesta reacció, que és catalitzada per la carnitina
actiltransferasa II (carnitina palmitoil transferasa II), és
simplement el revers de la reacció que té lloc en el citosol.
3. BETA-OXIDACIÓ  un acil CoA saturat es degrada mitjançant una seqüència repetida de quatre
reaccions: oxidació pel FAD, hidratació, oxidació pel NAD+ i tiòlisi pel coenzim A. Com a resultat
d’aquestes reaccions, la cadena d’àcid gras s’escurça en dos àtoms de carboni i es generen
FADH2, NADH i acetil CoA. Aquesta sèrie de reaccions es coneix amb el nom de BETA-
OXIDACIÓ, ja que l’oxidació es produeix en el carboni β.
 OXIDACIÓ  oxidació de l’acil CoA a enoïl CoA (amb un

doble enllaç trans entre C2 i C3) mitjançant l’acció d’una acil CoA-DH. Igual
que en el cas de la deshidrogenació del succinat en el CK, l’acceptor
d’electrons és FAD i no NAD+, ja que el valor de ∆G per a aquesta reacció
és insuficient per a permetre la reducció de NAD+. Els electrons que
provenen del grup prostètic FADH2 de l’acil CoA-DH reduïda es
transfereixen a una segona flavoproteïna anomenada flavoproteïna
transferidora d’electrons (ETF). Aquesta flavoproteïna, al sey torn, cedeix
els electrons a l’ETF:ubiquinona-reductasa, una proteïna ferrosulfurada. La
ubiquinona es redueix a ubiquinol, que lliura els seus electrons d’alt
potencial a un segon lloc bombador de protons de la cadena respiratòria.
En conseqüència, per cada molècula de FADH2 produïda en aquesta etapa
de deshidrogenació es generen 1,5 molècules d’ATP, tal com succeeix en
l’oxidació del succinat a fumarat.
 HIDRATACIÓ  hidratació del doble enllaç entre C2 i C3 per l’acció de l’enoïl CoA-
hidratasa. La hidratació de l’enoïl CoA és estereoespecífica. Quan s’hidrata el doble enllaç
trans-∆2 només es forma l’isòmer L del 3- hidroxiacil CoA. L’enzim també hidrata un doble
enllaç cis-∆2, però aleshores el producte és l’isòmer D.
 SEGONA OXIDACIÓ  La hidratació de l’enoïl CoA és el preludi de la segona reacció
d’oxidació, que converteix el grup hidroxil del C3 en un grup cetona i genera NADH. Aquesta
oxidació és catalitzada per la L- 3-hidroxiacil CoA-DH, que és específica per a l’isòmer L del
substrat hidroxiacil.

 TIÒLISI  Les reaccions precedents han oxidat el grup metilè del C3 a un grup cetona.
L’etapa final és l’escissió del 3-oxoacil CoA pel grup tiol d’una segona molècula de coenzim
A, la qual cosa produeix acetil CoA i un acil CoA escurçat en dos àtoms de carboni. Aquesta
escissió tiolítica és catalitzada per la 3-oxotiolasa.
L’acil CoA escurçat experimenta aleshores un nou cicle d’oxidació, que comença amb la reacció
catalitzada per l’acil CoA-DH. Les cadenes d’àcid gras que contenen entre 12 i 18 àtoms de carboni
s’oxiden per l’acció de l’acil CoA-DH de cadena llarga. L’acil CoA DH de cadena mitjana oxida les cadenes
d’àcid gras que tenen entre 14 i 1 carbonis, mentre que l’acil CoA-DH de cadena curta actua només sobre
les cadenes d’àcid gras de 4 a 6 carbonis. Per contra, la 3-oxotiolasa, la hidroxiacil-DH i l’enoïl CoA-
hidratasa actuen sobre molècules d’àcid gras de pràcticament qualsevol llargària.
Aquestes són les principals reaccions en la oxidació dels àcids grassos:
EXEMPLE: OXIDACIÓ COMPLETA DEL PALMITAT
Aquestes són les tres primeres beta-oxidacions del palmitat.
L’oxidació completa del palmitat (16C) dona un total de 106
molècules de ATP.
Dues molècules d’ATP es consumeixen en l’activació del

palmitat al palmitoil-CoA.
Considerem
l’oxidació del palmitoleat. Aquest àcid gras insaturat C16, que té
un doble enllaç entre C9 i C10, s’activa i es transporta a través de la
membrana mitocondrial interna de la mateixa manera que els AG
saturats. El palmitoleoïl CoA experimenta aleshores tres cicles de
degradació duts a terme pels mateixos enzims que els de la
degradació dels AG saturats. Tanmateix, el cis-∆3-enoïl CoA que es
forma en el tercer cicle no és un substrat per a l’acil CoA-DH. La
presència d’un doble enllaç entre C3 i C4 impedeix la formació d’un
altre doble enllaç entre C2 i C3. Aquest problema es resol mitjançant
una nova reacció que desplaça la posició i la configuració del doble
enllaç cis-∆3. Una isomerasa cis-∆3-enoïl CoA converteix aquest
doble enllaç en un altre de trans- ∆2. Les reaccions posteriors són
les de la ruta d’oxidació d’àcids grassos saturats, en la qual el trans-
∆2-enoïl-CoA és un substrat habitual.

o L’oxidació d’àcids grassos poliinsaturats planteja un altre problema. Considerem el linoleat,
un àcid gras poliinsaturat C18 amb dobles enllaços cis-∆9 i cis-∆12. El doble enllaç cis-∆3 que es
forma després de tres cicles es converteix en un doble enllaç trans-∆2 per la isomerasa que
acabem d’esmentar. L’acil CoA generat mitjançant un altre cicle de beta-oxidació conté un doble
enllaç cis-∆4. La deshidrogenació d’aquesta espècie per l’acció de l’acil CoA-DH proporciona un
intermediari 2,4-dienoïl, que no és un substrat per a l’enzim següent en la ruta de la beta-oxidació.
Aquesta situació es soluciona per mitjà de l’activitat de la 2,4-dienoïl CoA-reductasa, un enzim que
fa servir NADPH per a reduir l’intermediari 2,4- dieonoïl. Aleshores, la cis-∆3-enoïl CoA-isomerasa
converteix el trans-∆3-enoïl CoA en la froma trans- ∆2, un intermediari habitual en la ruta de la
beta-oxidació.
L’acetil-CoA entra en el cicle de l’àcid cítric només si la degradació de sucres i àcids grassos estan
compensades ja que es necessita d’oxalacetat. En el dejuni o la diabetis, l’oxalacetat es destinat a la
síntesi de glucosa per la ruta gluconeogènica. En aquestes condicions al fetge, l’acetil-CoA és derivat a la
formació de cossos cetònics: acetona, acetoacetat i D-3-hidroxibutirat
L’activació dels àcids grassos té lloc a la membrana mitocondrial externa per l’enzim Acil CoA sintasa.
L’oxidació dels àcids grassos té lloc a la matriu mitocondrial, per tant, són transportats a l’interior del
mitocondri per translocases. La beta oxidació té lloc a dins del mitocondri. Per tant, aquest acil-coA, el qual
ha de passar la membrana, necessita un transportador...

Els àcids grassos de cadena llarga (>10C) són transportats a l’interior del mitocondri conjugats a
CARNITINA en forma d’acil-carnitina.
La reducció del acetoacetat a hidroxibutirat depèn de la relació mitocondrial NADH/NAD+. El fetge és el
principal lloc de producció dels cossos cetònics els quals poden difondre lliurement des de el mitocondri a
la sang per viatjar a altres teixits
L’acetoacetat i el hidroxibutirat poden ser emprats com a fuels metabòlics pel cor i el ronyó. En períodes de
dejuni o diabetis el cervell pot adaptar el seu metabolisme al consum d’aquests cossos cetònics
El fetge no té la transferasa per tant no pot emprar el acetoacetat per
obtenir energia i l’ha de dedicar a l’exportació als altres teixits.
Els àcids grassos procedents del teixit adipós són metabolitzats en el
fetge rendint unitats acetil que són exportades als altres teixits en forma
soluble, els cossos cetònics.
Nivells sanguinis elevats d’acetoacetat inhibeixen la lipòlisis al teixit
adipós.
Un increment patològic dels cossoscetònics a la sang (diabetis) pot
ocasionar una davallada del pH sanguini (acidosis) que si no es tracta
por arribar a produir una situació

TEMA 16. METABOLISME DEL COLESTEROL I
LIPOPROTEÏNES
El colesterol és un esteroide que modula la fluïdesa de les membranes cel·lulars animals i és el precursor
d’hormones esteroides com ara la progesterona, la testosterona, l’estradiol i el cortisol. En aquests
teixits és imprescindible la síntesi d’aquetes molècules. El colesterol dona fluïdesa a les membranes, fet
que li permet introduir-se perfectament a la membrana. Tots els 27 àtoms de carboni del colesterol deriven
de l’acetil CoA a partir d’un procés de síntesi de quatre etapes:
1. Síntesi de mevalonat a partir d’acetat
2. Conversió del mevalonat en pirofosfat d’isopentenil, una unitat d’isoprè activat que constitueix el
precursor biosintètic fonamental del colesterol.
3. Condensació de sis molècules de pirofosfat d’isopentenil per a formar l’esqualè
4. Ciclació de l’esqualè i conversió en colesterol
La síntesi del colesterol pot dividir-se en tres etapes:

1. Síntesi del 3-isopentenil pirofosfat, un precursor dels isprens. Un isoprè activat de 5C que és la
unitat bàsica en la construcció bàsica en la construcció de la molècula del colesterol i altres
biomolècules importants
2. Condensació de 6 molècules de 3-isopentenil pirofosfat per formar l’esqualè.
3. Ciclació de l’esqualè per formar colesterol.
Anem a analitzar cadascuna d’aquestes fases:
1) SÍNTESI DEL 3-ISOPENTENIL PIROFOSFAT (IPP)
Al final, els àtoms de carboni del colesterol procedeixen de l’acetil-CoA. el conjunt de reaccions comença
amb la formació de 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA (HMG CoA, al citoplasma) a partir d’acetil CoA i
acetoacetil CoA. Aquest intermediari es redueix a mevalonat per a la síntesi de colesterol. De manera
alternativa, el 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA mitocondrial es pot processar per a formar cossos cetònics (vist
en temes anteriors). La síntesi de mevalonat és el pas limitant en la formació del colesterol.
L’enzim que catalitza aquesta etapa irreversible, la 3-hidroxi-3-metilglutaril CoA-reductasa (HMG CoA-
reductasa), és un punt de control important en la biosíntesi de colesterol. Aquest enzim és una proteïna
integral de membrana del reticle endoplasmàtiC (té un domini transmembrana i un altre al citoplasma)
CONVERSIÓ DEL MEVALONAT EN PIROFOSFAT D’ISOPENTENIL
El mevalonat es converteix en pirofosfat de 3-isopentenil en tres reaccions consecutives que requereixen
ATP. En l’última etapa, l’alliberament de CO2 genera pirofosfat d’isopentenil, una unitat d’isoprè activat que
és un precursor biosintètic fonamental per a moltes biomolècules importants en tots els regnes de la vida.
El IPP és precursor també dels isoprenoids entre el

que es troben els terpens, els carotens. Cadenes
d’isopre es troben la vitamina K12, la ubiquinona i el
dolicol.
Un cop acabada la primera etapa, veurem com es condensen aquestes molècules, per formar l’esqualè:
2) CONDENSACIÓ DE SIS MOLÈCULES DE PIROFOSFAT D’ISOPENTENIL PER A FORMAR
ESQUALÈ
L’esqualè es sintetitza a partir del pirofosfat d’isopentenil mitjançant una seqüència de reaccions C5  C10
 C15  C30. Aquesta etapa de la síntesi del colesterol comença amb la isomerització del pirofosfat
d’isopentenil a pirofosfat de dimetila·lil.
Aquestes dues unitats isomèriques C5 (una de cada tipus) es condensen per a formar un compost C10: el
pirofosfat de geranil. Aquest compost es forma perquè el pirofosfat d’isopentenil ataca un carbocatió al·lílic
format a partir del pirofosfat de dimetilal·lil. A continuació, novament s’esdevé el mateix tipus de reacció: el
pirofosfat de geranil es converteix en un carbocatió al·lílic que és atacat pel pirofosfat d’isopentenil. El
compost C15 resultant s’anomena pirofosfat de farnesil. El mateix enzim, la geranil-transferasa,
catalitza cadascuna de les condensacions. L’últim pas en la síntesi de l’esqualè és una condensació
reductora cua-cua de dues molècules de pirofosfat de farnesil catalitzada per l’enzim esqualè-sintasa del
reticle endoplasmàtic.


L’esqualè es forma a partir de
la condensació reductiva cua
amb cua de dues molècules
de farnesil pirofosfat.
3) CICLACIÓ DE L’ESQUALÈ: ACTIVACIÓ DE L’ESQUALÈ PER LA FORMACIÓ D’UN EPÒXID

Primerament l’esqualè s’activa mitjançant la conversió a epòxid d’esqualè en una reacció que utilitza O2 i
NADPH. A continuació, l’epòxid d’esqualè es ciclitza a lanosterol mitjançant l’epoxiesqualè-ciclasa.
Aquesta important transformació procedeix d’una manera concertada. L’enzim manté l’epòxid d’esqualè en
la conformació adequada i inicia la reacció protonant l’oxigen que conforma l’epòxid. El carbocatió que es
forma es reordena espontàniament per a produir lanosterol, el qual es converteix a colesterol en un procés
de diverses etapes, mitjançant l’eliminació de tres grups metil, la reducció d’un doble enllaç per NADPH i la
migració de l’altre doble enllaç.

FORMACIÓ DE LANOSTEROL PER CICLACIÓ  Primerament l’esqualè s’activa mitjançant la conversió
a epòxid d’esqualè en una reacció que utilitza O2 i NADPH. A continuació, l’epòxid d’esqualè es ciclitza a
lanosterol mitjançant l’epoxiesqualè-ciclasa. Aquesta important transformació procedeix d’una manera
concertada. L’enzim manté l’epòxid d’esqualè en la conformació adequada i inicia la reacció protonant
l’oxigen que conforma l’epòxid. El carbocatió que es forma es reordena espontàniament per a produir
lanosterol, el qual es converteix a colesterol en un procés de diverses etapes, mitjançant l’eliminació de
tres grups metil, la reducció d’un doble enllaç per NADPH i la migració de l’altre doble enllaç.
El lanosterol és convertit en colesterol mitjançant una sèrie de

reaccions que impliquen l’eliminació de 3 grups metil, i la migració
del doble enllaç.
REGULACIÓ DE LA SÍNTESI DEL COLESTEROL

El colesterol es pot obtenir de l’alimentació o es pot sintetitzar de novo. Un adult amb una dieta baixa en
colesterol sintetitza habitualment uns 800 mg de colesterol per dia. El fetge és el principal lloc de síntesi de
colesterol en els mamífers, encara que l’intestí també en genera quantitats significatives. La velocitat de
formació del colesterol en aquests òrgans respon en gran mesura al nivell cel·lular de colesterol. Aquesta
retroalimentació està mitjançada principalment per canvis en la quantitat i en l’activitat de la 3-hidroxi-3-
metilglutaril CoA-reductasa. Tal com s’ha descrit abans, aquest enzim catalitza la formació de mevalonat,
el pas limitant en la biosíntesi de colesterol. La HMG-CoA-reductasa es controla de moltes maneres:
1. La velocitat de síntesi de l’RNAm de la reductasa està controlada per la proteïna d’unió a
L’ELEMENT REGULADOR D’ESTEROLS (SREBP). Aquest factor de transcripció s’uneix a una
seqüència curta de DNA anomenada ELEMENT REGULADOR D’ESTEROLS (SRE) en l’extrem 5’
del gen de la reductasa. La SREBP s’uneix a l’SRE quan els nivells de colesterol són baixos i en
fomenta la transcripció. En l’estat inactiu, la SREBP resideix a la membrana del reticle
endoplasmàtic, on està associada amb la proteïna activadora de l’escissió de la SREBP (SCAP),
una proteïna integral de membrana. La SCAP és el sensor del colesterol. Quan el nivell de
colesterol cau, la SCAP acompanya la SREBP en petites vesícules de membrana al complex de
Golgi, on és alliberada de la membrana mitjançant dos talls proteolítics específics. La proteïna
alliberada migra al nucli i s’uneix a l’SRE del gen de la HMG CoA-reductasa, com també a altres
gens de la ruta biosintètica del colesterol, per tal d’estimular-ne la transcripció. Quan el nivell de
colesterol augmenta, l’alliberament proteolític de la SREBP es bloca, i la SREBP del nucli es
degrada ràpidament. Aquests dos esdeveniments aturen la transcripció dels gens de la ruta
biosintètica del colesterol.
2. La velocitat de traducció de l’RNAm de la reductasa disminueix per la presència de metabòlits no
esterols derivats del mevalonat i també pel colesterol procedent de la dieta
3. La degradació de la reductasa està regulada estrictament. L’enzim és bipartit: el seu domini
citoplasmàtic duu a terme la catàlisi, mentre que el seu domini de membrana rep els senyals que
en provoquen la degradació. El domini de membrana pot experimentar canvis estructurals com a
resposta a concentracions creixents d’esterols, com ara el colesterol, que fan l’enzim més
susceptible a la proteòlisi. La reductasa també es pot degradar per ubiqüitinació i adreçament cap
al proteosoma 26S en unes condicions determinades. La combinació d’aquests tres mecanismes
reguladors pot alterar la quantitat d’enzim en la cèl·lula en més de 200 vegades.
4. La fosforilació disminueix l’activitat de la reductasa. Aquest enzim, igual que l’acetil CoA-
carboxilasa, és desactivat per una proteïna-cinasa activada per AMP. Per tant, la síntesi de
colesterol s’atura
LES LIPOPROTEÏNES
El colesterol i els triacilglicerols són transportats pels fluids corporals en forma de partícules lipoproteiques.
Cada partícula està formada per un nucli de lípids hidrofòbics embolcallat per lípids més polars i per
proteïnes. Els components proteics d’aquests agregats macromoleculars, anomenats APOPROTEÏNES,
tenen dues funcions: solubilitzen els lípids hidrofòbics i contenen senyals de destinació cel·lular. Les
apolipoproteïnes són sintetitzades i secretades pel fetge i l’intestí. Les partícules de lipoproteïna es
classifiquen segons la seva densitat creixent: quilomicrons, quilomicrons residuals, lipoproteïnes
de densitat molt baixa (VLDL), lipoproteïnes de densitat intermèdia (IDL), lipoproteïnes de densitat
baixa (LDL) i lipoproteïnes de densitat alta (HDL).

Els triacilglicerols, el colesterol i altres lípids obtinguts de la dieta són transportats des de l’intestí en forma
de grans QUILOMICRONS. Aquestes partícules tenen una densitat molt baixa, perquè els triacilglicerols
constitueixen aproximadament el 90% del seu contingut. L’apolipoproteïna B-48, una proteïna gran, forma
una coberta esfèrica amfipàtica al voltant del glòbul de greix; la cara externa d’aquesta coberta és
hidrofílica. Els triacilglicerols dels quilomicrons s’alliberen per hidròlisi mitjançant les LIPOPROTEÏNES-
LIPASES. Aquests enzims es localitzen en el revestiment dels vasos sanguinis, en els músculs i en altres
teixits que utilitzen els àcids grassos com a combustible i per a la síntesi de lípids. Després, el fetge
incorpora els residus rics en colesterol, coneguts amb el nom de QUILOMICRONS RESIDUALS.
El fetge és un dels principals llocs de síntesi dels triacilglicerols i del colesterol. Els triacilglicerols i el
colesterol que queden després de satisfer les necessitats del fetge s’exporten a la sang en forma de
LIPOPROTEÏNES DE DENSITAT MOLT BAIXA (VLDL). Aquestes partícules són estabilitzades per dues
apolipoproteïnes, l’apo B-100 i l’apo E. L’apo B-100, una de les proteïnes més grans que es coneixen, és
una versió engrandida de l’apo B-48. Totes dues proteïnes apo B estan codificades pel mateix gen i es
produeixen a partir del mateix transcrit inicial de RNA. En l’intestí, l’edició de l’RNA modifica el transcrit i
genera l’RNAm per a l’apo B-48, la forma truncada. Els triacilglicerols de les lipoproteïnes de densitat molt
baixa, com els dels quilomicrons, són hidrolitzats per les lipases de les superfícies dels capil·lars. Els
romanents resultants, rics en èsters de colesterol, s’anomenen LIPOPROTEÏNES DE DENSITAT
INTERMÈDIA (IDL). Aquestes partícules tenen dues destinacions: el fetge n’incorpora la meitat per a ser
processades i, l’altra meitat, es converteixen en lipoproteïnes de densitat baixa per eliminació de més
triacilglicerols.
Les LIPOPROTEÏNES DE DENSITAT BAIXA (LDL) són els principals
transportadors de colesterol a la sang. Contenen un nucli d’unes 1500
molècules de colesterol esterificades amb àcids grassos (el més habitual és
el linoleat). Una coberta de fosfolípids i molècules de colesterol sense
esterificar envolta aquest nucli altament hidrofòbic. La coberta també conté
una sola còpia d’apo B-100, que és reconeguda per les cèl·lules diana. La
funció de les LDL és transportar el colesterol fins als teixits perifèrics i
regular-ne la síntesi “de novo” en aquests teixits. Les LIPOPROTEÏNES DE
DENSITAT ALTA (HDL) tenen una altra funció, captar el colesterol alliberat
al plasma per les cèl·lules que es moren i de les membranes quan efectuen
el seu recanvi, un procés anomenat TRANSPORT INVERS DE
COLESTEROL. Una aciltransferasa de l’HDL esterifica aquestes molècules
de colesterol, les quals posteriorment tornen al fetge mitjançant HDL.

El lloc on es sintetitza el colesterol és
el que es mostra a la imatge. Es
tracta d’una micrografia de part d’una
cèl·lules hepàtica que està activament
involucrada en el procés i en la síntesi
de la secreció de lipoproteïnes de
molt baixa densitat (VLDL), unes
lipoproteïnes que transporten els
lípids sintetitzats en el fetge i en altres
parts de l’organisme.
A la segona imatge veiem una
representació d’un lipoproteïna de
baixa densitat. La partícula de LDL té
un diàmetre aproximat de 22mm.
Nivells alts de colesterol al plasma poden causar la formació de plaques ateroscleròtiques que poden ser
causa de problemes coronaris (LDH/HDL = 3,5).
Un nivell alt de colesterol en el sèrum pot provocar malalties, i fins i tot la mort, perquè contribueix a formar
PLAQUES D’ATEROMA en les artèries de tot el cos. Aquest excés de colesterol hi és present en forma de partícules
de lipoproteïnes de de baixa densitat, i s’anomena “colesterol dolent”.
Les proteïnes de densitat alta a vegades s’anomenen “colesterol bo”. Les HDL funcionen com a llançadores que
mouen el colesterol per tot el cos. Les HDL capten i esterifiquen el colesterol alliberat dels teixits perifèrics i després
transfereixen els èsters de colesterol al fetge o a altres teixits que utilitzen el colesterol per a sintetitzar hormones
esteroides. Un receptor específic intervé en l’ancoratge de les HDL a aquests teixits.
La raó entre el colesterol LDL i HDL es pot utilitzar per a avaluar la susceptibilitat per a desenvolupar cardiopaties.
Per a una persona sana, la raó LDL/HDL és de 3,5.
Quan les LDL es troben en excés en sang, provoquen l’ateroesclerosis.

En principi, el problema de no retenir les LDL, tot el que són els triglicèrids es van retirant mitjançant
hidròlisis per lipases. En el cas del colesterol, la cèl·lula integra la molècula cèl·lula mitjançant endocitosi
per receptors. Aquests són els receptors de LDL. Així doncs:
I què passa a les cèl·lules no hepàtiques?
En general, en les cèl·lules que no són del fetge i les de l’intestí obtenen el colesterol del plasma, en
comptes de sintetitzar- lo de novo. En concret, la seva principal font de colesterol són les proteïnes de
densitat baixa. El procés d’incorporació d’LDL, anomenat ENDOCITOSI MEDIADA PER RECEPTOR,
serveix com a paradigma de la incorporació de moltes molècules. Les etapes de l’endocitosi mediada per
receptor de les LDL són:

1. L’apolipoproteïna B-100 a la superfície d’una partícula LDL s’uneix a una proteïna receptora
específica de la membrana plasmàtica de les cèl·lules no hepàtiques. Els receptors de les LDL es
localitzen en regions especialitzades anomenades DEPRESSIONS RECOBERTES, que contenen
una proteïna especialitzada anomenada CLATRINA.
2. El complex receptor-LDL s’internitza per ENDOCITOSI, és a dir, la membrana plasmàtica del
voltant del complex s’invagina i es fusiona per a formar una vesícula endocítica.
3. Aquestes vesícules, que contenen LDL, després es fusionen amb LISOSOMES, unes vesícules
àcides que transporten una àmplia gamma d’enzims degradadors. El component proteic de la LDL
s’hidrolitza a aminoàcids lliures. Els èsters de colesterol de les LDL són hidrolitzats per una lipasa
àcida lisosòmica. Normalment, el mateix receptor LDL torna intacte a la membrana plasmàtica. El
cicle complet d’un receptor és d’uns deu minuts; al llarg de la seva vida útil, que és d’un dia aprox,
pot transportar moltes partícules LDL a l’interior de la cèl·lula.
4. El colesterol sense esterificar alliberat es pot utilitzar per a la biosíntesi de membranes. Com a
alternativa, es pot reesterificar per a emmagatzemar-se dins la cèl·lula. De fet, el colesterol lliure
activa l’acil CoA colesterol- aciltransferasa (ACAT), l’enzim que catalitza aquesta reacció. El
colesterol reesterificat conté principalment oleat i palmitoleat, els quals són àcids grassos
monoinsaturats, a diferència dels èsters del colesterol en les LDL, que són rics en linoleat, un àcid
gras poliinsaturat. És essencial que el colesterol es reesterifiqui, ja que una concentració alta de
colesterol sense esterificar destrueix la integritat de les membranes cel·lulars.
La síntesi del receptor LDL es troba subjecta a retroregulació. Els estudis amb fibroblasts cultivats mostren
que, quan el colesterol és abundant en la cèl·lula, no es sintetitzen receptors LDL nous i, per tant, la
incorporació de colesterol addicional de les LDL del plasma queda blocada. El gen per al receptor LDL,
igual que el de la reductasa, està regulat per la SREBP, la qual s’uneix a un element regulador d’esterols
que controla la velocitat de síntesi de l’RNAm.
Existeix una malaltia que s’anomena la HIPERCOLESTEROLÈMIA FAMILIAR: la concentració total de

colesterol i LDL en el plasma sanguini augmenta considerablement en aquest trastorn genètic provocat per
una mutació en un sol locus autosòmic. El nivell de colesterol en el plasma dels homozigots normalment és
de 680 mg/dl, en contrast amb els 300 mg/dl que presenten els heterozigots. Es considera desitjable un
valor de <200 mg/dl, però moltes persones el superen. En la hipercolesterolèmia familiar, el colesterol es
diposita en diversos teixits a causa de l’alta concentració de colesterol LDL en el plasma. Apareixen uns
nòduls de colesterol prominents, anomenats xantomes, a la pell i als tendons. L’oxidació de les LDL que hi
ha en excés a la sang i que formen LDL oxidades (oxLDL) és especialment preocupant. Les oxLDL són
captades per unes cèl·lules del sistema immunitari anomenades macròfags, que s’enceben fins a formar
cèl·lules escumoses. Aquestes cèl·lules escumoses queden atrapades a les parets dels vasos sanguinis i
contribueixen a la formació de plaques d’ateroma que causen l’estrenyiment arterial i porten a l’infart de
miocardi. De fet, la major part dels homozigots moren d’arteriopatia coronària en la infantesa. En els
heterozigots, la malaltia té una evolució clínica més benigna i variable. S’ha trobat una esterasa sèrica que
degrada els lípids oxidats, associada amb les HDL. Atesa la capacitat de protecció de les HDL contra la
malaltia coronària, possiblement la proteïna associada a HDL destrueix les oxLDL. El defecte molecular en
la major part dels casos d’hipercolesterolèmia familiar és l’absència o la deficiència de receptors funcionals
per a les LDL. S’han identificat les mutacions del receptor que afecten cadascuna de les etapes de la ruta
endocitòtica. Els homozigots pràcticament no tenen receptors funcionals per a les LDL, mentre que els
heterozigots en tenen aproximadament la meitat de la quantitat normal. En conseqüència, l’entrada d’LDL
al fetge i a altres cèl·lules es veu impedida, el que comporta un augment del nivell d’LDL en el plasma
sanguini, a més a més, entren menys IDL als hepatòcits, perquè l’entrada de les IDL també està mediada
pel receptor LDL. Per tant, en les persones que tenen hipercolesterolèmia familiar, les IDL romanen més
temps a la sang i es converteixen en LDL en més quantitat que en les persones normals. Totes les
conseqüències perjudicials de l’absència o la deficiència del receptor LDL es poden atribuir al consegüent
increment del nivell de colesterol LDL a la sang.
Així doncs, LA HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIAR (FH) ÉS UNA MALALTIA GENÈTICA QUE ES
CARACTERITZA PER NIVELLS ELEVATS DE COLESTEROL EN SANG.
A vegades la ruta de colesterol no està ben regulada. El fetge produeix contínuament més colesterol del
que necessitaria perquè es perd la regulació de la producció d’aquest.
DERIVATS DEL COLESTEROL
El colesterol és un precursor d’altres molècules esteroides importants: sals biliars, hormones esteroides i
vitamina D.
A nivell farmacològic, el problema dels receptors LDL no està
tractat, l’únic que es pot fer és baixar al màxim la concentració
de LDL. Això es pot fer regulant activament la ruta de síntesi
hepàtica. Una opció és baixar la producció hepàtica i, l’altra,
passar a una dieta vegana. Per tant, el tractament de la
hipercolesterolèmia passa per:
- Evitar la reabsorció intestinal de les sals biliars
(colestiramina)
- Evitar la síntesi de novo de colesterol: inhibidor de
l’HMG-CoA reductasa, anomenades estatines. El que
fa és anul·lar una part, bloquejant la síntesi hepàtica.
Quin és el nivell de colesterol adient? És recomanat no
superar el nivell de 200 en sang.

TEMA 17. METABOLISME D’AMINOÀCIDS I CICLE DE LA
UREA
Els aminoàcids (aa) són necessaris per dos factors:
 La síntesi proteica  les nostres cèl·lules es troben constantment sintetitzant cadenes per a la
síntesi de proteïnes. Moltes vegades aquests aminoàcids són reciclats.
 Font de nitrogen per la síntesi d’altres aminoàcids i de bases nitrogenades  hem de ingerir
aminoàcids perquè, a diferència dels sucres, d’aquests no en tenim cap reserva. Això és a causa
de que no podem sintetitzar certs aminoàcids.
Els aminoàcids han de ser aportats constantment ja que no s’emmagatzemen.
L’excés d’aminoàcids és eliminat emprant-los com a font d’energia. Per això, primer s’elimina el grup alfa-
amino, que generalment és metabolitzat a urea (CICLE DE LA UREA) i, en segon lloc, l’esquelet carbonat
és convertit en intermedis metabòlics (acetil-CoA, acetoacetil-CoA, piruvat o algun dels intermediaris del
cicle de l’àcid cítric).
Actualment existeixen moltes dietes i moltes maneres d’allargar la vida (envelliment). Hi ha poblacions que
són centenàries en què el tipus de dieta condiciona la longevitat de vida. Les dietes riques en proteïnes
estan relacionades amb l’envelliment ràpid. Això és degut a què li donem al fetge molt treball.
La principal font dels aminoàcids són les proteïnes derivades dels animals (carn, peix). En la dieta vegana
és més complicat, perquè la composició d’aminoàcids de certes plantes no sol ser la mateixa que té la carn
i el peix. Les proteïnes són digerides, a l’estómac (pH àcid), es desnaturalitzen i per l’acció de les
proteases es trenquen. La tripsina, la quimiotripsina trenquen els enllaços peptídics alliberant els
aminoàcids en oligopèptids. Aquests aminoàcids poden entrar per receptors específics a la membrana de
l’intestí, tot i que aquesta no és la mateixa, perquè trobem les cèl·lules de l’epiteli. Altres transportadors
s’encarreguen de portar-los a la sang. Els oligopèptids passen per una aminopeptidasa i, posteriorment,
passen a tripèptids i dipèptids.
Les cèl·lules tenen una maquinària específica.

L’altra font d’aminoàcids és la pròpia degradació
de les proteïnes. Existeix una proteïna, la del
cristal·lí, que sempre es troba present. Tanmateix,
altres proteïnes són capaces de trencar-se
gràcies a l’acció de certs enzims. Lles proteïnes
de mitja vida curta permet a la cèl·lula regular els
processos...
És important la vida mitja de les proteïnes,que es
pot modificar amb modificacions post-
traduccionals. D’alguna manera, la cèl·lula ha de
saber quines molècules ha de degradar i quines
no. És per això, que realitza el procés de

poliubiquitinització: marca a les proteïnes que han de ser degradades. Hi ha un sistema que reconeix la
proteïna marcada i aquesta acaba sent degradada. Aquest marcatge és dut a terme per la ubiqüitina, una
proteïna petita que s’enllaça a les cadenes polipeptídiques i les marca. L’enllaç al qual s’enganxa és un
enllaç amida (igual a l’enllaç peptídic), utilitzant l’extrem carboxi-terminal, el qual s’enllaça amb el epsilon
amino. Així es forma un enllaç isopep´tidic. Aquesta seria representada una monoubiquitinització. Si
aquesta ubiqüitina se li afegeix una altra ubiqüitina (2 ubiquitines penjant), fins que passem a parlar de la
POLIUBIQUITINITZACIÓ.
Quin és el sistema per la degradació?
La cèl·lula té un sistema que s’anomena
proteasoma, amb una estructura globular gran.
Consta de dues parts: part central, de forma
cilíndrica, que presenta caps que tenen un
coeficient de sedimentació. Presenta unes
subunitats, que són enzims amb activitats
proteasa. Presenta un forat en mig, i les dues
tapes estan compostoes per altres proteïnes, les
quals identifiquen les cadenes de poliubiquitina.
En aquestes tapes tenim unes proteïnes amb
capacitat de trencar els enllaços entre les
ubiqüitines i formen les monoubiquitines que es
reciclen.
La cadena polipeptídica entra pel forat que té el
proteossoma, i presenta xaperones que permeten el pas. Aquestes cadenes formaran els aminoàcids els
quals permetran la síntesi de proteïnes.
Les proteïnes etiquetades per poliubiquitinitzaicó són degradades pel proteasoma 26S en un procés que
necessita ATP.
Molts processos de la cèl·lula poden regular-se pel proteosoma com per exemple l’expressió gènica. El
cicle cel·lular és molt depnenet del proteosoma (degradació ràpida de les ciclines necessàries per a ñes
fases del cicle cel·lular per tal de no retrocedir en el procés), formació dels òrgans, resposta inflamatòria,
supressió tumoral.
DEGRADACIÓ DELS AMINOÀCIDS
La degradació dels aminoàcids és un procés que necessita ATP. Els aminoàcids en excés són degradats
principalment al fetge. En determinades ocasions el múscul els pot aprofitar. Aquesta degradació sol tenir
lloc al fetge, perquè en el fons el que no poden és desfer-se en la resta del teixits. El metabolisme dels
aminoàcids sempre tindrà lloc en el fetge. Les dietes riques en proteïnes, normalment no funcionen,
perquè només ingerim carbonis.
1) Com es metabolitza el grup alfa-amino? En principi, la forma normal de metabolitzar el grup amino
és transferir aquest grup a un alfa-cetoàcid, per donar lloc al glutamat, el qual donarà lloc al grup
amino. Dins del mitocondri de la cèl·lula hepàtica s’allibera aquest grup amino (NH4+). Destí del
grup alfa-amino: els grups alfa-amino dels aminoàcids són transferits als alfa-cetoglutarat formant-
se glutamat. En el nostre cas, nosaltres no podem alliberar aquesta molècula de io amoni, perquè
és un àcid, per això, reconvertim l’io amoni amb una altra espècie perquè es pugui alliberar de
forma adequada. Aquest es reconvertirà en urea, que és un producte neutre, el qual viatjarà a
través de la sang fins arribar a la orina.
Aquesta tasca la fan dels aminotransferases o transaminases, enzims encarregats de la
transferència del grup alfa-amino d’un aminoàcid a un alfa-cetoàcid.
Aquí
tenim la
formació

del glutamat i l’oxalacetat. L’aspartat aminotransferasa s’encarrega de la primera reacció en què se
cedeix el grup amino per formar oxalacetat, mentre que l’alanina aminotansferasa treballa amb les
alanines.
Quan tenim la transferasa elevada en el fetge, hi ha molta alliberació d’enzims, provocant malalties
específiques de determinats òrgans. Per exemple, si els nivells de transferasa o transaminases són elevats
(isoenzims) vol dir que podem tenir una malaltia hepàtica, quan es fan analítiques això es pot veure.
El glutamat és substrat de la següent reacció, a dins del mitocondri, on tindrà lloc la següent reacció: en
aquest cas, el glutamat és un enzim que pot utilitzar NAD+ o NADP+, en funció de l’espècie, dona lloc a
l’alliberament d’un intermediari (Schiff-base intermediate).aquest enzim, en vertebrats té activadors
al·lostèrics, pel GTP i l’ATP, activada pel GDP i l’ADP, de manera que la càrrega energètica baixa activa la
degradació dels aminoàcids
Aquesta és la molècula de la urea, la qual té dos NH2, un prové del grup amino de l’alfa aspartat, mentre
que l’altre prové del glutamat.
A diferència dels altres aminoàcids, la Serina i la Treonina poden desaminar-se directament:
El múscul, quan necessita aminoàcids per les finalitats energètiques, té lloc el següent:
1. Cicle de la alanina  el glutamat transfereix el grup amino al glutamat. El múscul pot utilitzar
aquests carbonis. Aquest cicle és útil a nivell energètic, però no ajuda a la producció de NAD+.
2. Transport del nitrogen en forma de Gln  des dels teixits cap al fetge. En aquest cas, l’ió amoni i
el glutamat dona lloc a la glutamina. Hi ha una despesa energètica. En les dietes riques en
proteïna, com que arriba poca glucosa, s’augmenta la producció d’aquesta reacció.
Dins del mitocondri s’inicia la formació de la urea, que ens permetrpa utilitzar l’io amoni. La primera tuta
metabòlica que es va descobrir va ser aquesta. És una ruta que necessita de dos compartmiments: la
matriu mitocondrial, i un cop neutralitzat, tors citoplasmàtic. Cal recordar que és un cicle específic dels
hepatòcits.
La condensació dels CO2 i el NH4+ forma el carbamoïl fosfat, el qual implica moltes reaccions: es
comença amb una despesa energètica, utilitzant dues molècules d’ATP. Utilitzem el diòxid de carobni, el
qual s’activa. A partir d’aqui es forma l’enlla+ amb el grup amino i es forma l’àcid carbàmic, el qual serà
preparat per ser condensat posteriorment. Aquesta àcid carbàmic es forforila per donar lloc al carbamoïl
fosfat. Aquetes reaccions es duen a terme gràcies a l’enzim carbamoïl fosfat sintasa, el qual és un enzim.
Quan tenim dues formes isoenzimàtiques diferents, catalitzen gairebé la mateixa reacció. En aquest cas, el
grup amoni, que procedeix del glutamat, és pres per l’enzim, però sempre ha d’estar en forma de NH3.
Aquest enzim té un lloc per unir la glutamina.
El carbamoïl és transferit gràcies a la ornitina transcarbamoilasa per donar lloc a la citrul·lina. En el
citoplasma, la citrul·lina es condensa amb un aspartat per formar l’argininosuccinat. En aquest cas es
gasten dos fosfats, ja que passem de ATP a aMP.
Aquí, mitjançant l’arginonasuccinasa, la qual escindeix l’esquelet carbonat de l’aspartat en forma de
fumarat. A continuació, l’arginina és hidrolitzada per l’arginasa formant l’urea que és secretada recuperant-
se l’ornitina que és transportada a l’interior del mitocondri.
Aquesta seria la reacció total del cicle de la Urea:
La participació de l’aspartat i el fumarat en el cicle de la Urea crea un vincle entre aquest cicle i el cicle de
l’àcid cítric.
Si pensem amb la destinació de l’oxalacetat, podríem pensar que té tres destins metabòlics:
- Transaminació a aspartat
- Gluconeogènica
- Conversió a citrat per condensació amb l’acetil-CoA.
Fins aquí hem fet el metabolisme del grup alfa-amino.

En aquesta imatge veiem la destinació metabòlica dels esquelets carbonats dels aminoàcids: cetogènics i
gluconeogènics:
Hi ha dos aminoàcids, la lisina i la isoleucina, els quals només dinaran acetil-CoA o acetoacetil-CoA. La
leucina i la lisina mai poden donar lloc a la glucosa.
Alguns aminoàcids que són apolars, són capaços d’entrar al cicle de l’àcid cítric en forma de succinil CoA.
Si en algun cas un àcid gras pot donar lloc a glucosa és quan aquests àcids tenen un nombre imparell de
carbonis. Per exemple:
C17  7C2 + 1C3 (7 grups de 2 carbonis i 1 grup de 3 carbonis, formant així 14 carbonis i 3
carbonis).
Els aminoàcids amb cadenes laterals ramificades (Leu, Val, Ile) donen lloc a acetoacetat (Leu), acetil-CoA
(Leu, Ile) i propionil-CoA (Ile, Val).
Els aminoàcids aromàtics (Phe, Tyr, Trp) necessiten d’O2 i oxigenases i donen acetoacetat (Trp, Tyr),
piruvat (Trp) i fumarat (Phe, Tyr).

MALALTIES PRODUÏDES PER LA DEFICIÈNCIA DELS AMINOÀCIDS
Hi ha diferents malalties produïdes per deficiències en el metabolisme dels aminoàcids, per exemple:
FENILCETONÚRIA  la fenilcetonúria és la més coneguda i freqüent i és deguda a la deficiència en Phe
hidrolasa (o més rarament del seu cofactor), fet que produeix l’acumulació de Phe a la sang. També
s’acumula el producte de la desaminació de la Phe, el fenilpiruvat.
La malaltia es desenvolupa perquè s’acumula fenilalanina en nivells de sang. Si no es detecta i tracta
eliminant casi completament la Phe de la dieta i amb suplement de Tyr produeix retard mental i
escurçament de l’esperança de vida.
ALCAPTNURIA  Una altra és l’alcaptunuria és una malaltia

metabòlica hereditària recessiva causada per la deficiència en
l’enzim homogentisat 1,2-dioxigenasa que participa en la
degradació de la Phe i la Tyr. S’acumula homogentisat i és
secretat en la orina i fa que es torni fosca degut a què s’oxida.
Aquesta, en principi, no dona una simptomatologia clínica
important. Tot i que va ser una de les primeres malalties
diagnosticades.
MALALTIA DE L’ORINA DE XAROP D’ARÇA  Finalment, la malaltia de l’orina de xarop d’arça, la orina
fa olor a l’arce. La descarboxilació oxidativa dels alfa-cetoàcids derivats dels aminoàcids Leu, Val i Ile està
bloquejada per la deficiència en un enzim deshidrogenasa produint-se un increment a sang i orina
d’aquests alfa-cetoàcids.
Els pacients s’han de posar a dieta baixa en Leu, Val i Ile molt aviat sinó desenvolupen retard mental i físic.

En aquesta taula es mostren altres malalties degudes a errors en el metabolisme dels aminoàcids:



 L’albinisme també és un problema dels aminoàcids, bàsicament, problemes de pigmentació.
 La homocistinúria, en aquest cas, és un problema amb el metabolisme de la cisteïna, provocant
retard mental.
TEMA 18. METABOLISME DELS

NUCLEÒTIDS.
Els nucleòtids són precursors dels àcids nucleics (RNA i DNA). L’ATP és la molècula que preferentment
proveeix d’energia a la cèl·lula.
L’ATP es necessita en les reaccions de fosforilació de proteïnes i és secretat com una molècula
senyalitzadora. L’UDP-glucosa és un donador activat de la glucosa i diferents nucleòtids són components
de les rutes de transducció de senyals. Per altra part, l’ATP també pot sortir de la cèl·lula, tenint a fora
certs receptors.
NTPs i dNTPs són precursors de molècules com el RNA i DNA, respectivament.
Aquí tenim desglossat els diferents components dels nucleòtids: d’una banda tenim la ribosa, mentre que
els deoxi, és la mateixa però amb un grup OH ments. Pel que fa a les bases nitrogenades, trobem tres
derivats de la pirimidina: URACIL, TIMINA I CITOSINA, mentre que les altres són derivades d’una altra
molècula: ADENINA I GUANINA. En el cas del RNA, trobem l’adenina i guanina, l’uracil amb la citosina.
Pel que fa al DNA trobem la timina, substituïda per la citosina, i l’adenina amb la guanina.
Com ja sabem, les formes de RNA van ser les primeres de totes en aparèixer, les més precursores, amb
capacitat d’autoreplicar-se i dur a terme altres funcions que van permetre l’aparició de la vida.
Basant-nos amb l’ordre evolutiu, i amb seva importància des del principi, les rutes de metabolisme dels
àcids nucleics són molt ancestrals. Posteriorment, van aparèixer els deoxinucleòtids, els quals tenien la
finalitat de ser precursors de la síntesi de DNA.
Pel que fa a la nomenclatura, les bases són quatre: ADENINA, GUANINA, URACIL I CITOSINA. La
diferència és que el RNA hi ha present uracil i en DNA hi ha present timina.

BIOSÍNTESI DELS NUCLEÒTIDS
Els nucleòtids són molècules essencials a la dieta. Tot i que també es poden sintetitzar de novo, des de
molècules precursores molt senzilles. Podem obtenir nucleòtids de la ingesta d’aliments, o sinó per la ruta
de síntesi de novo, per rutes activades de la ribosa, amb aminoàcids, ATP i CO2 els quals participen en la
reacció. També tenim la ruta de salvament, la qual
utilitza els nucleòtids que “sobren” de la transcripció del
RNA a DNA, per exemple. Per tant, a partir de bases
nitrogenades, podem sintetitzar els nucleòtids.
ÉS MOLT IMPORTANT QUE TOTES LES BASES
NITROGENADES ESTIGUIN EQUILIBRADES, ÉS A
DIR, NO POT SER QUE HI HAGI MÉS SÍNTESI DE
ADENINA I POCA DE TIMINA. Això cal tenir-ho en
compte perquè es complementen entre elles, cal tenir un
punt important de nucleòtids. Per aquest motiu, les
polimerases han de treballar d’una manera molt eficient,
és a dir, han de tenir una activitat regulada perquè es
puguin obtenir nucleòtids ràpidament. HAN D’ESTAR
COMPENSATS.
D’altra banda, la cèl·lula no estalvia a tot el que fa
referencia al seu material genètic. És a dir, empra tota la
seva energia en la síntesi dels nucleòtids. Mai es
quedarà sense genoma o amb un genoma mal sintetitzat.
PASSOS DE LA SÍNTESI DE NOVO DELS NUCLEÒTIDS PIRIMIDINA.

1. SÍNTESI DE L’ANELL DE PIRIMIDINA

Aquesta és la ruta de síntesi de novo: comença amb
precursors molt senzills com és el bicarbonat més l’ió amoni,
el qual procedeix de la glutamina. Aquesta reacció dona lloc
al carbamoïl fosfat. En aquest cas, aquesta reacció té lloc al
citoplasma. Com ja vam veure, l’enzim mitocondrial utilitza
l’amoníac directament. La glutamina ocupa el centre catalític.
Aquesta carbamoïl és el donador dels dos àtoms del carboni i
els àtoms de N. Un cop enllaçat l’anell de pirimidina,
s’enganxa a la ribosa fosfat, apareixent el primer nucleòtid
que és l’UTP del qual deriva el CTP, donant lloc a la síntesi
de RNA. Posteriorment de UTP passem a TMP el qual dona
lloc a dCTP, que passen a DNA. Com ja vam veure, el
carbamoïl és inhibit pel CTP, quan s’està acumulant aquest.
Aquest mecanisme de retroalimentació es troben regulant la
síntesi de nucleòtids i fer que aquests es trobin compensats.
2. SÍNTESI DEL CARBAMOIL FOSFAT PER LA CARBAMOIL FOSFAT SINTASA

Enèrgicament és cara, perquè implica despeses d’energia.
En primer lloc ens fixem en l’estructura: presenta tres dominis, de manera que tenen lloc tres reaccions
enzimàtiques (enzim multifuncional), perquè té un centre catalític per cada reacció. En la primera cadena,
de color groc, conté un centre a on s’hidrolitza la glutamina per generar amoníac. La cadena més gran
presenta dos dominis de subjecció del ATP (blau i vermell). En el blau, el bicarbonat es fosforila per donar
lloc a carboxifosfat, que posteriorment reacciona amb l’amoníac per formar àcid carbàmic. En el vermell,
l’àcid carbàmic es fosforila donant lloc a carbamilfosfat.
3. SÍNTESI DE L’OROTAT I FORMACIÓ DEL NUCLEÒTID DE PIRIMIDINA

La següent etapa consisteix en la síntesi de l’orotat. El primer que fem és desenllaçar un grup fosfat al
carbamoïl, alliberant-se el fosfat. Això dona lloc al carbamoilaspartat. Això és controlat per l’aspartat
transcarbamoilasa. Posteriorment, el carbamilaspartat es cicle i es converteix en dihidroorotat que, a
continuació, és oxidat pel NAD+ per formar orotat, el qual s’acoblarà a la ribosa en forma de 5-fosforribosil-
1-piro-fosfat (PRPP).
La forma activada de la ribosa, el 5-fosforibosil-1 pirofosfat (PRPP)

s’obté per l’addició del pirofosfat (a partir d’ATP) a la ribosa 5-fosfat
(obtinguda mitjançant la ruta de les pentoses fosfat) en una reacció
catalitzada per la fosfribosil-pirofosfat sintasa (PRPP sintasa).
L’orotat ara s’acobla a la ribosa en forma de PRPP per formar el

pirimidin nucleòtid orotidilat i, a continuació, l’orotidilat es
descarboxila donant lloc a uridilat (UMP), un dels principals
nucleòtids de pirimidina, precursor del RNA. Aquesta reacció està
catalitzada per a orotidilat descarboxilasa.
SÍNTESI DEL CTP A PARTIR DEL UMP
Perquè es pugui sintetitzar el CTP a partir del UMP cal que, en primer lloc, es formi la uridina trifosfat,
mitjançant un enzim anomenat nucleòsid monofosfat quinasa, la qual utilitza un ATP per donar grups
fosforil. Per exemple, el UMP es fosforila per formar UDP mitjançant la UMP quinasa. Un cop s’ha fosforilat
el primer cop, ho ha de tornar a fer gràcies a la nucleòsid difosfat quinasa.
Un cop s’ha format la uridina trifosfat, aquesta es pot transformar en citidina trifosfat, substituint un grup
carbonil per un grup amino, reacció catalitzada per al CTP sintasa. Utilitza com a font de grups amino la
glutamina: l’àtom O-4 es fosforila per donar lloc a un reactiu intermediari i, posteriorment, el fosfat es
substitueix per l’amoníac que s’allibera mitjançant la hidròlisi de la glutamina.
PASSOS DE LA SÍNTESI DE NOVO DELS NUCLEÒTIDS PURINA (també per vies de recuperació)
De la mateixa manera que els nucleòtids de pirimidina, els
nucleòtids de purina també es poden sintetitzar de novo.
Tanmateix, a diferència de les altres, aquestes bases es
construeixen ja unides a l’anell de ribosa. A més a més, les
bases de purina alliberades durant la degradació hidrolítica
d’àcids nucleics poden ser recuperades i reciclades.
En la imatge del costat es mostra l’origen de cadascun dels
àtoms de l’anell de purina:
Anem a veure cadascun dels passos:
1. El primer pas és la síntesi de la 5-fosforilbosil-1-
amina a partir de la PRPP i amoníac (procedent de
la Gln) en una reacció catalitzada per la glutamina-
fosforibosil amidotransferasa.
2. A continuació tenen lloc 9 etapes necessàries per
assemblar l’anell de purina i produït inusitat (IMP).
La major part de les reaccions estan catalitzades
per enzims que contenen dominis de subjecció de
l’ATP. Cada etapa consisteix en l’activació per
fosforilació d’un àtom d’oxigen unit a un carboni
(generalment un àtom d’oxigen d’un grup carbonil), seguida de la substitució del grup fosforil per
amoníac o per un grup amino que actua com a nucleòfil (Nu).

L’AMP I EL GMP ES FORMEN A PARTIR DEL IMP
Un cop han tingut lloc totes aquestes reaccions, s’obté en l’última etapa l’inosinat, el qual formarà AMP o
GMP. L’AMP es sintetitza a partir del IMP mitjançant la substitució de l’àtom d’oxigen del grup carbonil en
la posició C-6 per un grup amino. Aquest grup amino és originat gràcies a l’adició de l’aspartat i l’eliminació
del fumarat. A més a més, en cop d’utilitzar-se ATP s’utilitza GTP.
En el cas del GMP, es sintetitza mitjançant la oxidació del inosinat a xantilat (XMP), a on el NAD+ es
redueix. Seguidament es produeix la incorporació d’un grup amino a l’àtom C-2. El xantilat s’activa per la
transferència d’un grup AMP.
LES VIES DE RECUPERACIÓ DISMINUEIXEN EL GASTOS D’ENERGIA INTRACEL·LULAR
Les vies de recuperació de les purines constitueixen una manera més econòmica de generar purines,
perquè en la síntesi de novo es produeix molta despesa d’energia. Així doncs, les bases nitrogenades
procedents de la ingesta o dels recanvis de nucleòtids poden enganxar-se al PRPP per formar els
corresponents NMPs: ruta de salvament de bases nitrogenades.
L’adenina fosforibosiltransferasa catalitza la formació d’adenilat, mentre que la hipoxantina-guanina
fosforibosiltransferasa (HGPRT) catalitza la formació de guanilat (GMP) com d’inosinat (inosina
monofosfat IMP), un precursor del guanilat i del adenilat. L’absència de l’activitat HGPRT dona lloc al
síndrome de Lesch-Nyhan, provoca comportament autodestructiu, agressivitat, retard mental. En aquests
pacients hi ha concentracions elevades de PRPP, síntesis de purines i d’urat exacerbada

ELS DESOXIRRIBONUCLEÒTIDS ES SINTETITZEN PER REDUCCIÓ DE RIBONUCLEÒTIDS
MITJANÇANT UN MECANISME EN EL QUE INTERVENEN RADICALS
Els desoxiribonucleòtids, que són els precursors del DNA, es formen mitjançant la reducció de
ribonucleòtids, concretament a la posició 2’ del component de la ribosa, el qual es substitueix per un àtom
d’hidrogen. Els substrats són els ribonucleòtids difosfat (NDPs) i el reductor final que és el NADPH.
L’enzim ribonucleòtid reductasa és el responsable de la reducció dels quatre ribonucleòtids. Anem a
veure un exemple amb la bacteria E.coli, que ens mostra l’exemple perfecte de l’enzim ribonucleòtid
reductasa:
ESTRUCTURA DE LA RIBONUCLEÒTID REDUCTASA

Tal com veiem, consta de dues subunitats R1 (dímer) i R2
(també un dímer). La primera subunitat conté el centre actiu,
així com dos centres de control al·lostèric. Aquest centre
conté tres residus de cisteïna i un residu de glutamat, TOTS
PARTICIPANTS EN LA REACCIÓ DE REDUCCIÓ (ribosa 
desoxiribosa). El paper de la subunitat R2 és la generació
d’un radical tirosil lliure que accepta un electró procedent d’un
dels residus de la cisteïna del centre actiu, per donar inici a la
reacció de reducció.

Els electrons de la reducció produïda a l’inici de la
reacció procedeixen del NADPH de manera indirecta:
gràcies a la tioredoxina, un transportador de poder
reductor que vincula al NADPH amb la reductasa.
Aquesta tioredoxina és una proteïna que conté dos
residus de cisteïna molt units entre si, de manera que
durant la reacció catalitzada per la ribonucleòtid
reductasa, els sulfhidrils s’oxiden a disulfur, generant-
se la tioredoxina reduïda. Aquests electrons fluiran del
NADPH al FAD unit a la reductasa, d’aquest al disulfur
de la tioredoxina oxidada i, posteriorment, a la
ribonucleòtid reductasa. Finalment, s’unirà a la unitat de
ribosa.
EL TIMIDILAT ES FORMA PER LA METILACIÓ DE

DESOXIURIDILAT
Com ja sabem, l’uracil, el component produït per la via de biosíntesi de pirimidines, no forma part del DNA.
En el seu lloc, trobem l’anomenada timina. Per aquest motiu, és necessari un altre pas per generar timidilat
a partir de l’uracil. Aquesta reacció ve catalitzada per la timidilat sintasa: el desoxiuridilat (dUMP) es
metila per formar timidilat (TMP). En aquest cas, el donador dels grups metil és el N5,N10-
metilentetrahidrofolat. El grup metil s’uneix a l’àtom C5 de l’anell aromàtic de dUMP, a la vegada que és
ajudat per un tiolat (SH) que prové d’una cadena lateral de cisteïna. Gràcies a aquesta reacció, dUMP pot
produir “l’atac” al grup metil, formant un enllaç C-C. El producte format es converteix en substrat, en el qual
es transfereix un H+ per formar el grup metil i, a més, es desprèn un C del cicle per fer que la cisteïna es
desenganxi. Així, s’oxida a dihidrofolat, el qual s’ha de tornar a regenerar a tetrahidrofolat per poder
sintetitzar més timidilat.
EL TETRAHIDROFOLAT ÉS REGENERAT A PARTIR DE DIHIDROFOLAT EN UNA REACCIÓ

CATALITZADA PER LA DIHIDROFOLAT REDUCTASA (DHFR).
Durant el procés es transfereix un ió hidrur directament des de l’anell de nicotinamida del NADPH a l’anell
de pteridina del dihidrofolat. Per facilitar aquesta transferència, els dos reactius se situen molt a prop entre
ells.
INHIBIDORS DE LA SÍTNESI DEL TMP TENEN
ACTIVITAT ANTITUMORAL
Les cèl·lules canceroses tenen la capacitat de divisió molt
elevada (necessiten de timina per fer-ho). És per aquest
motiu que els tractaments de quimioteràpia han optat per
atacar la síntesi de TMP: la timidilat sintasa i la
dihidrofolat reductasa són les dianes perfectes. Anem
a veure un exemple: el fluorouracil és un fàrmac
anticancerós, que es converteix in vivo en
fluorodesoxiuridilat (F-dUMP). Aquest, inhibeix de forma
irreversible la timidilat sintasa, ja que del F-dUMP no es
pot extreure F+, de manera que la catàlisi es veu
bloquejada.
Aquest exemple del costat seria

una inhibició suïcida, en què el
fluorodesoxouridilat (generat a
partir del fluorouracil) fa que la
timidilat sintasa adopti un estat en
el que no pot continuar amb la
resta de reaccions de la via.
A més a més, la síntesi del TMP també pot arribar a ser inhibida bloquejant la regeneració del
tetrahidrofolat. Un exemple serien la aminopterina i el metotrexat, dos potents inhibidors de la
dihidrofolat reductasa.
LA BIOSÍNTESI DE NUCLEÒTIDS ES REGULA MITJANÇANT RETROINHIBICIÓ

Com ja vam veure amb la biosíntesi d’aminoàcids, la biosíntesi de nucleòtids també es veu regulada
mitjançant la retroinhibició, fet que permet produir les quantitats necessàries de nucleòtids.
1) BIOSÍNTESI DE NUCLEÒTIDS DE PIRIMIDINA
En els bacteris, l’aspartat transcarbamoilasa és inhibida per CTP, el producte final de la biosíntesi de
pirimidines i s’activa per ATP. La carbamoïl fosfat sintasa és inhibida per producte final de la ruta tant en
eucariotes com en procariotes.

2) BIOSÍNTESI DE NUCLEÒTIDS DE PURINA
Aquesta biosíntesi es veu regulada per retroinhibició en diversos punts:
1. En la biosíntesi de nucleòtids de purina, l’etapa limitant és la conversió del PRPP en
fosforribosilamina mitjançant la glutamina fosforibosil amidotransferasa. Aquest enzim retroinhibeix
molts ribonucleòtids de purina.
2. L’inosinat és el punt on la síntesi es bifurca cap al AMP o al GMP. Les reaccions que tenen lloc a
partir de l’inosinat són punts de retroinhibició. L’AMP inhibeix la conversió del inosinat a
adenilsuccinat i, el GMP inhibeix la conversió de inosinat a xantilat.
3. Com ja sabem, el GTP és un substrat per a la síntesi de AMP, mentre que l’ATP és un substrat per
a la síntesi de GMP. Aquestes relacions entre substrats tendeixen a mantenir l’equilibri entre la
síntesi de ribonucleòtids
d’adenina i guanina.
LA SÍNTESI DE
DEOXINUCLEÒTIDS ESTÀ
REGULADA PER CONTROL AL·LOSTÈRIC DE LA RIBONUCLEÒTID REDUCTASA
Cada polipèptid de la subunitat R1 de la ribonucleòtid reductasa E.coli aeròbica presenta dos centres
al·lostèrics: un d’ells controla l’activitat global de l’enzim, mentre que l’altre regula l’especificitat del
substrat. L’activitat catalítica global d’aquest enzim disminueix quan se li uneix dATP, una senyal que
indica abundància de desoxiribonucleòtids. La unió de dATP o ATP al centre de control de la especificitat
de substrat intensifica la reducció de UDP i CDP, els nucleòtids de pirimidina.
DEFECTES EN EL METABOLISME DELS NUCLEÒTIDS SÓN CAUSA DE CERTES MALALTIES
 La deficiència de l’enzim adenosina desaminasa produeix immunodeficiència severa (nens

bombolla) caracteritzada per la pèrdua de les cèl·lules T. En aquest pacients els nivells de dATP
són molt elevats i inhibeixen la ribonucleòtid reductasa i, en conseqüència la síntesi del DNA.

Catabolisme de les purines: una disfunció és la causa de la gota, malaltia en la hi ha un increment de la
uremia i en la que es forment cristalls d'urat a les articulacions. Es tracta amb alopurinol, un anàleg de la
hipoxantina inhibidor de la xantina oxidasa.
 LA MALALTIA DE LESH-NYHAN  està causada per la deficiència gènica de l’enzim de la ruta

de salvament la hipoxatntina-guanina fosforibosiltransferasa que produeix un increment de
PRPP, en la síntesi de novo de purines i d’urat. Aquesta malaltia, és un comportament
autodestructiu compulsiu que comença a l’edat de 2 o 3 anys, en què els nens comencen a
mossegar-se els dits i els llavis fins la possibilitat d’arrencar-se’ls. A més a més, aquests nens
presenten agressivitat, a més de retard mental i formació de pedres en el ronyó. Així doncs,
l’absència d’un únic enzim pot arribar a provocar un comportament anormal com
l’automutilació i l’agressivitat extrema. La simptomatologia és la següent:
 DEFICIÈNCIA EN ÀCID FÒLIC  si això succeeix

durant l’embaràs, produeix espina bífida i una de les
causes pot ser la manca de precursors nucleotídics per
sintetitzar DNA que pot afectar la proliferació cel·lular i, en
conseqüència, el desenvolupament.

SEMINARI: MALALTIES RELACIONADES AMB EL METABOLISME
 Otto Warburg va fer contribucions substancials al metabolisme del càncer

Hi ha cèl·lules que tenen una capacitat de
proliferació molt alta. El fet que les
cèl·lules canceroses tenen un
metabolisme diferent, va ser descobert
per aquest científic: va veure que les
cèl·lules tumorals consumien més glucosa
del normal. Aquestes cèl·lules tenien
malmès el metabolisme mitocondrial. Amb
el temps, aquesta teoria s’ha confirmat,
tanmateix, no s’ha pogut confirmar que
tinguin un problema en els mitocondris.
La tecnologia de escàner: s’injecta als pacients la dioxi-2-glucosa, de manera que aquesta s’acumula en
els teixits que capten més glucosa i es mira a
on s’acumula: en els pacients normals
s’acumularà en els ronyons, una mica al cor,
i també al cervell. Però hi ha altres llocs on no es
normal, per exemple, en el cas del fetge,
indicadors de presencia de tumors.
METABOLISME OXIDATIU- NO OXIDATIU
Se sap que en els organismes unicel·lulars (llevats) tenen un entorn amb molts nutrients, proliferen. En
canvi, si l’entorn té poc nutrient no proliferen. Quan les cèl·lules estan parades, la utilització de font de
carboni són els sucres, obtenint ATP i CO2. Quan les cèl·lules estan proliferant, el metabolisme és no
oxidatiu. En aquest cas, les cèl·lules utilitzen la via glucolítica, també les fermentacions, obtenint biomassa
i etanol-àcids orgànics.
Com ja havíem vist, veurem les diferents estratègies dels organismes unicel·lulars. D’aquesta manera, en
condicions de quiescència la font de carboni és el CO2. En un entorn ric en nutrients, necessitarem
síntesis de complexes, lípids, proteïnes, entre d’altres. Aquests organismes utilitzen moltes més fonts de
carboni, mitjançant un metabolisme de tipus anaeròbic. En aquestes condicions estarem obligats a un
procés de tipus fermentatiu.
En el cas dels organismes multicel·lulars o pluricel·lulars en estats de quiescència hi ha un comportament
similar: les cèl·lules es poden trobar en proliferació o bé poden estar en un estat de quiescència. En
condicions normals, el nostre cos disposa de la font de carboni necessària, independentment del medi
nutritiu. Es substitueix la glucosa per determinades senyals de creixement: són senyals que indiquen a la
cèl·lula si aquesta ha de créixer i en quina mesura. Aquesta senyal de creixement positiva fa que la cèl·lula
estigui exposada a factors de creixement. Quan a la cèl·lula li arriba un factor de creixement (per exemple,
la insulina, de tipus endocrí), s’indueix la proliferació. Comparant els metabolismes trobem que és una
situació anàloga a l’anterior: en l’estat de quiescència simplement es gasta el sucre necessari desprenent
ATP i CO2 com a font d’energia. En les cèl·lules en proliferació activa consumeixen més glucosa i entren
en l’etapa en què la cèl·lula utilitza la glicòlisi: les molècules resultants, com ara el piruvat, s’utilitzen per
sintetitzar altres molècules. En aquest cas, com que la via és la glicòlisi, l’ATP obtingut tampoc dona molt
rendiment. Aquest tipus de metabolisme és el típic que prenen les cèl·lules tumorals (immortalitat i
capacitat de proliferar).

L’EFECTE DE WARBURG
El consum de glucosa incrementat i la
producció de lactat es relaciona
directament a aquestes proliferacions
excessives de les cèl·lules canceroses o
tumorals. En un teixit diferencial, trobem
un excés de O2 la glucosa es metabolitza
per via glucolítica, produint CO2, una
petita proporció de lactat. En estat
d’anaerobiosis, la glucosa es consumeix
via glucolítica (sense estar lligada a la
OXPHOS), obtenint ATP.
En el cas de cèl·lules en proliferació,
siguin tumorals o no, independentment de
la presència d’oxigen, opten pel consum
de glucosa via glucolítica, obtenint piruvat
en què la majoria es converteix en lactat. Amb presència d’oxigen és el metabolisme que tenen aquestes
cèl·lules: ES CONEIX COM A GLICÒLISI AERÒBICA. Aquesta es coneix també com a EFECTE
WARBURG.
AVANTATGES DE L’INCREMENT DE LA PRESA DE GLUCOSA PER PART DEL TUMOR

 El fet de restringir la glucòlisi a aeròbica permet que aquestes cèl·lules tumorals puguin sobreviure.
Els permet adaptar-se a aquests entorns perfectament (encara que hi hagi un conjunt de cèl·lules
necròtiques en els tumors).
 Si tenen la glicòlisi anaeròbica són unes gran productores de lactat. Això fa que l’efectivitat del
sistema immune disminueixi, ja que es genera un medi àcid que afavoreix la invasió de les cèl·lules
tumorals. Un ambient acídic millora el suport de les cèl·lules tumorals (són capaces de moure’s a
través de la matriu del teixit).
 Com que han de produir àcids nucleics per a la seva proliferació, gasten part de la glucosa per
generar NADPH que contribueixen a què la cèl·lula sigui capaç d’eliminar les substàncies
antioxidants i permetre la síntesi dels àcids grassos.
 Les cèl·lules canceroses disposen de precursors per a la síntesi de les biomolècules que
necessiten.
EL METABOLISME EN LES CÈL·LULES QUIESCENTS
Aquestes tampoc tenen necessitats de glucosa importants, com que tenen el sistema OXPHOS, poden
funcionar a través dels àcids grassos. Les cèl·lules proliferatives, necessiten de l’administració de la
glucosa per obtenir ATP, i precursors biosintetics. També necessiten de la glutamina, per transaminació,
permet el pas de certes substàncies. Aquestes cèl·lules activen aquest metabolisme mitjançant la
senyalització dels factors de creixement esmentats anteriorment. Amb absència de factors de creixement,
no hi haurà cap tipus d’estimulació. Així doncs, moltes cèl·lules “TENEN ADDICCIÓ A LA GLUCOSA I LA
GLUTAMINA”.
També tenim altres cèl·lules que no necessiten del factor de creixement: és el cas de les cèl·lules del
càncer de mama, que són capaces de secretar les seves pròpies senyals de creixement.
En principi, es pensava que les cèl·lules tumorals que tenen factor de creixement, incideix sobre els factors
genètics i, com a conseqüència això afecta al metabolisme. Tanmateix això no és així: es poden fer les
rutes metabòliques sense necessitat de lligar-ho a factors genètics.

“ELS RTK INHIBIDORS PROVOQUEN LA DISMINUCIÓ
DEL METABOLISME DE LA GLUCOSA EN ELS
TUMORS”
En alguns pacients es poden administrar fàrmacs en contra
dels receptors tirosina-quinasa (en general de tots els
receptors que es troben dins les cèl·lules proliferatives
canceroses). En aquestes imatges veiem que abans de la
teràpia el tumor es troba al fetge i, posteriorment, aquestes masses han desaparegut, gràcies al
tractament.
METABOLISME REPROGRAMAT DE LES CÈL·LULES CANCEROSES

Si tenim una cèl·lula en estat quiescent i entra en el procés tumoral, patirà múltiples canvis, ja que totes les
cèl·lules tumorals, en general, són heterogènies. El procés de proliferació cel·lular està regulat per
diferents processos oncogens, positius, mentre que trobem altres processos, anomenats supressors
tumorals, els quals inhibeixen aquesta proliferació. Els canvis promouran les activitats oncogèniques,
mentrestant, anirà bloquejant o traient-se els inhibidors o supressors tumorals.

En aquesta imatge s’indiquen diferents tipus
d’oncogens: PI3K, AKT i mTORC1. Tots aquests són
esglaons que afavoreixen la proliferació. També
trobem altres factors com Myc, un regulador
distorsional, el qual ha de pujar el seu nivell
d’expressió. Moltes leucèmies es produeixen a causa
de la multiplicació del gen Myc, apareixent en el
genoma. La cèl·lula tindrà molt més Myc del que
hauria de tenir. Hi ha una isoforma de piruvat quinasa
que és molt més lenta en la producció, fet que provoca
que trobem la cèl·lula com a tumoral. Myc també
influencia en el metabolisme de la glutamina.
METABOLISME DE LES CÈL·LULES CANCEROSES

En primer lloc observem una cèl·lula en repòs, i a sota una cèl·lula en proliferació. Tenim desglossada la
ruta de la glicòlisi, i els factors de creixement que activen la GLUT1, la qual fa una crida a la glucosa. La
PKM2 alenteix la glicòlisi, permetent que surtin els diferents intermediaris. Per tal de passar el piruvat a
lactat, trobem LDH-A i altres permeten el cicle de la glutamina.
En verd es veuen representades activitats oncogèniques i el vermell els supressors tumorals. La PKM2
bloqueja i alenteix, de manera que és un supressor tumoral. El p53 és el més freqüentment inactivat, el
qual inhibeix la ruta de les pentoses fosfat, a més de promoure el metabolisme OXPHOS.
CARACTERÍSTIQUES DEL CÀNCER I LA SEVA RELACIÓ AMB EL METABOLISME TUMORAL

Aquesta és una imatge que indica les característiques del procés tumoral, és una revisió. Per exemple, les
cèl·lules tenen un procés de mort regulada, l’anomenada APOPTOSI. També trobem la independència
dels factors de creixement, disminuir l’activitat del sistema immune, capaces d’envair altres teixits, perden
el seu rellotge biològic, és a dir, esdevenen immortals. Són capaces d’induir a endogènesis gràcies als
quals poden incloure substàncies.
Tots aquests components influeixen en les característiques de les cèl·lules tumorals, una part intrínseca
del seu canvi. Si tenim estratègies terapèutiques, cal superar totes aquestes barreres.

Wuolah-Free-Bloc II Bioquímica Imprimir (12-18)

Uploaded by

Document Information

Original Title

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Wuolah-Free-Bloc II Bioquímica Imprimir (12-18)

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

BLOC II BIOQUIMICA IMPRIMIR (12-...

Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación

Reservados todos los derechos.

Aquesta ruta consta de dues fases:

 Oxidativa  es genera NADPH quan la glucosa 6-fosfat s’oxida a ribosa 5-fosfat

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

La suma d’aquestes reaccions és:

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

o MODALITAT 3  LA CÈL·LULA NECESSITA MOLT MÉS NADPH QUE RIBOSA-5-FOSFAT

La ribosa 5-fosfat formada en la

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Es tracta d’un polímer ramificat, unit mitjançant enllaços alfa:

ESTRUCTURA DE LA GLICOGEN FOSFORILASA

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

REGULACIÓ DE LA DEGRADACIÓ DEL GLICOGEN

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

 REGULACIÓ DE LA FOSFORILASA HEPÀTICA 

 REGULACIÓ DE LA FOSFORILASA PER FOSFORILACIÓ I CALCI  En quant a la regulació per

 CASCADA DE SENYALITZACIÓ DE L’EPINEFRINA I EL GLUCAGÓ 

La síntesi del glicogen és la següent:

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Com ho fa la glucosa per a activar la glicogen-sintasa? La

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

o LA FOSFORILASA a ACTUA COM UN SENSOR DE GLUCOSA AL FETGE

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Aquest és un llistat dels àcids grassos més freqüents:

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

LA UTILITZACIÓ DELS ÀCIDS GRASSOS COM A COMBUSTIBLE REQUEREIX UN PROCÉS DE

D’acord amb això, el glicerol es pot convertir en

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

 OXIDACIÓ  oxidació de l’acil CoA a enoïl CoA (amb un

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Dues molècules d’ATP es consumeixen en l’activació del

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

La síntesi del colesterol pot dividir-se en tres etapes:

El IPP és precursor també dels isoprenoids entre el

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

3) CICLACIÓ DE L’ESQUALÈ: ACTIVACIÓ DE L’ESQUALÈ PER LA FORMACIÓ D’UN EPÒXID

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

El lanosterol és convertit en colesterol mitjançant una sèrie de

REGULACIÓ DE LA SÍNTESI DEL COLESTEROL

baixa (LDL) i lipoproteïnes de densitat alta (HDL).

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Quan les LDL es troben en excés en sang, provoquen l’ateroesclerosis.

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Existeix una malaltia que s’anomena la HIPERCOLESTEROLÈMIA FAMILIAR: la concentració total de

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Les cèl·lules tenen una maquinària específica.

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins

Las descargas sin publicidad se realizan con las coins