HỆ THỐNG TRỊ LIỆU ĐƯA

THUỐC ĐẾN MỤC TIÊU

ThS. DS. NGUYỄN HUỆ MINH

Khoa Dược – Đại học Công Nghệ Miền Đông
Năm học: 2020 - 2021

1
 I. ĐẠI CƯƠNG
1. KHÁI NIỆM
Hệ thống trị liệu đưa thuốc đến mục tiêu (target – oriented drug
delivery system – TDD system): hệ thống kiểm soát sao cho phần
lớn tác nhân trị liệu được phân phối một cách chọn lọc đến đích
tác động trị liệu.
Sự phân cấp đưa thuốc đến mục tiêu
• Bậc 1: trực tiếp đến mô cơ quan riêng biệt
• Bậc 2: đưa đến các loại tế bào đích trong mô hoặc cơ quan
• Bậc 3: Sự chuyển giao tới các ngăn riêng biệt trong tế bào đích

2
 I. ĐẠI CƯƠNG
2. CƠ SỞ KHOA HỌC CỦA YÊU CẦU ĐƯA CHỌN LỌC ĐẾN
MỤC TIÊU
Dược học - Sự thiếu ổn định của thuốc khi được
chuyển giao từ dạng qui ước
- Độ tan
Sinh dược học - Sự hấp thu kém
- Không bền về sinh học
Dược động học và - Thời gian bán thải ngắn
dược lực học - Sự kết dính với màng cao
- Tính chuyên biệt thấp
Lâm sàng - Chỉ số trị liệu thấp
- Các hàng rào tế bào và cơ thể
Thương mại - Yêu cầu phát triển dạng thuốc mới

3
 I. ĐẠI CƯƠNG
3. YÊU CẦU CHUNG ĐỐI VỚI HỆ THỐNG ĐƯA THUỐC ĐẾN
MỤC TIÊU
• Phải trơ về sinh học, không có tính kháng nguyên, ổn định về lý
hóa
• Chất mang phải phân hủy sinh học và dễ dàng bị thải loại khỏi cơ
thể không gây tác hại gì
• Kỹ thuật điều chế đơn giản, hiệu quả và ổn định

4
II. ĐẶC ĐIỂM DƯỢC ĐỘNG HỌC VÀ
SINH DƯỢC HỌC HỆ THỐNG TDD
 Sự hiện diện dược chất tại nơi tác động mới có ý nghĩa hiệu quả
của dạng thuốc
 Tốc độ phóng thích thường phụ thuộc hoạt tính và nồng độ
enzyme hoặc nồng độ của hệ thống tại vị trí tác động.
 Sự thải trừ thuốc tại mô đích nhanh hơn thải trừ ra khỏi cơ thể
 Thời gian tác động ngắn hơn dạng thông thường
 Sự thải trừ hệ thống ra khỏi mô đích không bị ảnh hưởng động
học chuyển hóa bài tiết trong cơ thể

5
III. HỆ THỐNG TDD SỬ DỤNG
TIỀN DƯỢC
Điều kiện cần để tiền dược đạt yêu cầu hệ thống TDD
• Vận chuyển dễ dàng đến cơ quan đích và tiếp nhận nhanh chóng
• Chuyển thành dạng dược chất ban đầu nhờ tác nhân thích hợp
(pH, men…)
• Dược chất hạn chế đi vào tuần hoàn chung

6
III. HỆ THỐNG TDD SỬ DỤNG
TIỀN DƯỢC
Một số ví dụ:
• Hệ thống tiền dược kép đưa thuốc đến não: L-
dopa+dihydropyridin

7
III. HỆ THỐNG TĐ SỬ DỤNG TIỀN
DƯỢC
Một số ví dụ:
• Hệ thống tiền dược đưa thuốc đến ung thư.

8
IV. HỆ THỐNG TDD
Có 2 loại hệ thống: dạng tiểu phân và dạng đại phân tử hòa tan.
Hệ thống TDD theo các cơ chế:
 Cơ chế thụ động nhờ phản ứng, điều kiện sinh lý tự nhiên cơ
thể:
• Sự thực bào: Tiểu phân lạ (≤ 5 µm) bị bắt bởi đại thực bào.
• Sự chọn lọc cơ học: đường kính mao quản, mao mạch.
• Đưa trực tiếp đến mục tiêu riêng biệt: mắt, mũi, ống hô hấp
• Tránh hệ RES tăng thời gian lưu tuần hoàn
 Cơ chế chủ động: chất mang biến đổi tính chất bề mặt, liên kết
với các ligand chuyên biệt …

9
IV. HỆ THỐNG TDD
 CƠ CHẾ THỤ ĐỘNG
• Sự định hướng mục tiêu chủ yếu nhờ hệ RES và phụ thuộc kích
thước tiểu phân

10
IV. HỆ THỐNG TDD
 CƠ CHẾ THỤ ĐỘNG
• Sự định hướng mục tiêu theo phương thức ngoài hệ RES

11
 IV. HỆ THỐNG TDD
 CƠ CHẾ THỤ ĐỘNG
HIỆU ỨNG (EPR)

12
IV. HỆ THỐNG TDD
 CƠ CHẾ THỤ ĐỘNG
Phối hợp nano từ tính (magnetic nanoparticles MNP) + thiết bị từ
trường bên ngoài đưa thuốc đến đích

13
IV. HỆ THỐNG TDD
 CƠ CHẾ THỤ ĐỘNG
• Siêu âm

14
IV. HỆ THỐNG TDD
 CƠ CHẾ CHỦ ĐỘNG
• Nhờ vào thụ thể

15
IV. HỆ THỐNG TDD
1) HỆ THỐNG MANG DẠNG TIỂU PHÂN
LIPOSOME (THỂ LIPID)
 Là các thể lipid cấu trúc 1 lớp hoặc nhiều lớp hình thành từ
phospholipid

16
IV. HỆ THỐNG TDD
1) HỆ THỐNG MANG DẠNG TIỂU PHÂN
LIPOSOME (THỂ LIPID)
 Phân loại kích thước và số lớp
-Liposome đa lớp đồng trục (MLV)
-Liposome kép (MVV)
-Liposome đa lớp nhỏ (OUV)
-Liposome đơn lớp lớn (LUV)
-Liposome đơn lớp khổng lồ (GUV)
-Liposome đơn lớp nhỏ (SUV)

17
IV. HỆ THỐNG TDD
1) HỆ THỐNG MANG DẠNG TIỂU PHÂN
LIPOSOME (THỂ LIPID)
 Phân loại theo cấu trúc lớp vỏ
- Liposome dạng quy ước (CL)
- Liposome miễn dịch (immune liposomes)
- Liposome tồn tại lâu trong tuần hoàn (long-circulating liposomes-
LCL): Liposomal “Stealth”
- Lipoplexes

18
IV. HỆ THỐNG TDD
1) HỆ THỐNG MANG DẠNG TIỂU PHÂN
LIPOSOME (THỂ LIPID)
 Phương pháp điều chế: Phương pháp Batzri & Korn - Tiêm
ethanol

19
IV. HỆ THỐNG TDD
1) HỆ THỐNG MANG DẠNG TIỂU PHÂN
LIPOSOME (THỂ LIPID)
 Phương pháp điều chế
Phương pháp Bangham - Hydrat hóa màng phim

20
IV. HỆ THỐNG TDD
1) HỆ THỐNG MANG DẠNG TIỂU PHÂN
LIPOSOME (THỂ LIPID)
 Phương pháp điều chế
Phương pháp Bangham - Hydrat hóa màng phim

21
IV. HỆ THỐNG TDD
1) HỆ THỐNG MANG DẠNG TIỂU PHÂN
LIPOSOME (THỂ LIPID)
 Phương pháp giảm kích thước

Phương pháp đùn Siêu âm và rung lắc

22
IV. HỆ THỐNG TDD
1) HỆ THỐNG MANG DẠNG TIỂU PHÂN
LIPOSOME (THỂ LIPID)
 Phương pháp điều chế
Phương pháp Bangham & Deamer – Tiêm ether

23
IV. HỆ THỐNG TDD
1) HỆ THỐNG MANG DẠNG TIỂU PHÂN
LIPOSOME (THỂ LIPID)
 Ưu điểm:
• Tinh tương hợp sinh học cao
• Mang đồng thời DC thân nước và thân dầu
• Dễ thấm qua màng tế bào, sinh khả dụng cao
• Che giấu mùi vị, tăng độ tan, độ ổn định của dược chất
 Nhược điểm: Dễ bị thanh thải bởi hệ thực bào, khó mang dược
chất phân tử lượng lớn, kiểm soát độ tinh khiết nguyên liệu…

24
IV. HỆ THỐNG TDD
1) HỆ THỐNG MANG DẠNG TIỂU PHÂN
NIOSOME
 Các thể hình cầu cấu tạo bởi chất diện hoạt không ion hóa (non-
ionic surfactant)

25
IV. HỆ THỐNG TDD
2. HỆ THỐNG MANG DẠNG
ĐẠI PHÂN TỬ HÒA TAN
• Ít bị ngăn cản bởi hàng rào
sinh học
• Có thể di chuyển vào tế bào
theo cơ chế ẩm bào
• Có thể duy trì trong máu
nhiều giờ

26
IV. HỆ THỐNG TDD
2. HỆ THỐNG MANG DẠNG ĐẠI PHÂN TỬ HÒA TAN
 Yêu cầu chất mang hòa tan
• Không có độc tính, không có tính kháng nguyên
• Có khả năng chứa đủ lượng thuốc
• Giữ được tính tan trong nước sau khi liên hợp
• Đủ lớn để không bị lọc qua cầu thận và đủ nhỏ để đi tới tế bào
đích.
• Liên hợp phải giữ được hoạt tính nguyên thủy của dược chất

27
IV. HỆ THỐNG TDD
2. HỆ THỐNG MANG DẠNG ĐẠI PHÂN TỬ HÒA TAN
a) Hệ thống với chất mang là kháng thể
Sử dụng kháng thể mang thuốc đến mục tiêu ứng dụng trong
điều trị và chuẩn đoán ung thư…
VD: Dược chất gắn kết một kháng thể đơn dòng inotuzumab
nhắm mục tiêu kháng nguyên bề mặt tế bào CD-22.

28
IV. HỆ THỐNG TDD
2. HỆ THỐNG MANG DẠNG ĐẠI PHÂN TỬ HÒA TAN
b) Hệ thống chất mang dùng dextran
Dextran trơ trong dịch sinh học không ảnh hưởng đến khả năng sống
của tế bào, là keo thân nước.
Dùng làm chất mang cho nhiều dược chất: alprenolol, ampicillin,
methotrexate…

29