СИНДР ОМ ВІСКОТТА-

ОЛДРИЧА
У ДІТЕЙ
СИНДР ОМ ВІСКОТТА-ОЛДРИЧА
(WAS)
КОМБІНОВАНИЙ ПЕРВИННИЙ ІМУНОДЕФІЦИТ, ЯКИЙ
ХАРАКТЕРИЗУЄТЬСЯ Х-ЗЧЕПЛЕНИМ РЕЦЕСИВНИМ ТИПОМ
УСПАДКУВАННЯ І У ТРЕТИНИ ХВОРИХ ПР ОЯВЛЯЄТЬСЯ
ТРІАДОЮ: РЕЦИДИВНИМИ МІКР ОБНО-ЗАПАЛЬНИМИ
ЗАХВОРЮВАННЯМИ, ЕКЗЕМОЮ (АТОПІЧНИМ
ДЕРМАТИТОМ) І КР ОВОТЕЧАМИ, ЩО ЗУМОВЛЕНІ
ТР ОМБОЦИТОПЕНІЄЮ ТА ДИСФУНКЦІЄЮ ТР ОМБОЦИТІВ.
ЗА ДАНИМИ ЛІТЕРАТУРИ, ЧАСТОТА НАР ОДЖЕННЯ
ХЛОПЧИКІВ З WAS СТАНОВИТЬ 1 НА 250 ТИС.
ЕТІОЛОГІЯ
WAS має реце сивний тип успадкування, який зчеплений з
Х-хромо сомою, от же, уражає лише чоловіків. Жінки не
ст раждають на дану патологію, а ле можуть передавати
де фектний ген наступним поколінням. Ген, що
відповіда льний за розвиток цієї хвороби, – WAS-ген,
розт ашований на короткому плечі Х-хромо соми
 ПАТОГЕНЕ З
При WAS знижується кількість або зовсім не продукується білок WAS (WAS-protein, WASP). Унікальні функції WASP до кінця ще не вивчені, однак
виявлено, що він відіграє ключову роль у полімеризації білка актину та формуванні цитоскелету. В останньому процесі (у формуванні цитоскелету –
мікрофібрил, філоподій, фагоцитарних вакуоль, подосом тощо) бере безпосередню участь білок міозин, концентрація якого значно знижена у тромбоцитах
хворих із WAS. WASP експресується тільки в ядровмісних клітинах гемопоетичної системи. WASP має виключне значення для передачі сигналу від
поверхневих рецепторів клітини до актинового цитоскелету, що динамічно ним регулюється. Це призводить до дефектів формування усіх клітинних
структур, утворення яких залежить від цитоскелетної реорганізації актинових філаментів і в результаті порушення багатьох функцій клітин, які в нормі
експресують WASP, а саме лейкоцитів і тромбоцитів.

Повноцінна функція актинового цитоскелету вкрай важлива вже на стадії продукції тромбоцитів мегакаріоцитами у кістковому мозку, а також для реалізації
їх адгезивних, агрегаційних та інших функцій. Тромбоцитопенія і зменшення розміру тромбоцитів (діаметром менше 1,5 мкм при нормі 2,3 мкм) є
постійним симптомом при даній патології. Основними причинами цього є: підвищене руйнування клітин, порушений метаболізм, неефективний
тромбоцитопоез. Число тромбоцитів коливається від 30×109/л до 140×109/л, але періодично знижується до 10–30×109/л. У пунктаті кісткового мозку
визначають відсутність мегакаріоцитів або наявність їх дегенеративних форм. У більшості випадків геморагічний синдром посилюється на фоні інфекцій. У
хворого може також розвинутися хронічна постгеморагічна анемія і збільшення селезінки (спленомегалія).

Імунна система пацієнтів з WAS виробляє дуже мало B- і T- лімфоцитів, які необхідні для захисту організму від інфікування. Істотно порушується
хемотаксис WASP-дефіцитних лейкоцитів, знижується проліферативна відповідь лімфоцитів, порушується формування імунних синапсів Т-лімфоцитів,
значно ослаблюється цитолітична активність натуральних кілерів, також погіршується IgG-опосередкований фагоцитоз і відповідно, порушується
презентація антигенів. Ось чому пацієнти з WAS страждають на повторні бактеріальні, грибкові та вірусні інфекції.
 ТРІАДА WAS
кровотечі екзема

рецидивні інфекції
 КЛІНІКА
Протягом п ершого року життя можна з апідозрити WAS за
характерн ою т ріадою: к ровотечі, екзема т а рецидивні інфекції.
Д ебютує хвороба к ров’янистою діареєю, петехіями на шкірі (рис.
2), слизових оболонках порожнин и рот а, т ри ва лим загоєнням
пупкової ран к и . Е кз ема роз ви вається у багатьох (рис. 3), а ле не у
всіх хворих. Лише одна т ретин а дітей з WAS роз ви вають класичну
т ріаду, в решти прояви можуть мати вигляд: т ромбоц итопенії
(майже у 90%), лише гематологіч ного синдрому (у 20%), тільки
інфекційн их проявів (у 5%), тільк и екз еми (у 0% ). Характерні
отити, син усити, тяжк і інф ек ц ії, сп рич инен і вірусом п ро стого
герпе су, цитомега ловірусу, вірусу Е пштей на–Барр (E BV).
При WAS має місце підвищена частот а розвитку автоімунних захворювань, т аких як
гемолітична анемія, васкуліти (наприклад, пурпура Шенляйн–Геноха), поліарт рит,
гломерулоне фрит і коліти. Від значається й інша автоімунна патологія, яка
зуст річається рідше: нейт ропенія, дерматоміозит, увеїти і рецидивні ангіонабряки.
Близько 10% хворих розвивають злоякісні новоутворення, як правило, лейкемію або
пухлини лімфатичних вузлів (неходжкінська лімфома). Ма лігнізація зазвичай
відбувається у підлітків або у доро слих пацієнтів з класичним WAS, переважно це В-
клітинні лімфоми.
Стійка, резистентна до
терапії, екзема у старшого
брата у різні вікові періоди
(а, б); стійка до терапії
екзема в молодшого брата (в)

Геморагічно-екзематозний висип у
хлопчика першого півроку життя на
типових місцях
 ДІАГНО СТИ
КА
для WAS діагно з до сто вір ний за ная вно сті т аких о знак:
• паціє нти чоло вічо ї ст аті;
• вр оджена т р омбо цито пенія (кількість т р омбо цитів ме нш а ніж
7 0 × 1 0 9 /л, зменш ений діамет р т р омбо цитів до 1 ,8 2 ± 0 ,1 2 мкм (у
но рмі – 2 ,3 ± 0 ,1 2 ) і мають хоча б один з т а ких пр оя вів:
• му т ації гена білка WASP (WASР-по зитивні паціє нти);
• відсу тність WASP у лімфо цит а х (WASP-негативні х во р і);
• ная вність у р одичів чоло вічо ї ст аті по лінії матер і т р омбо цито пенії,
анома льних т р омбо цитів ма ло го р о зміру.
 Тяжкість перебігу WAS запропоновано оцінювати за спеціальною 5-бальною шкалою:

менше 1 бала – інтермітуюча тромбоцитопенія з малими розмірами тромбоцитів;

1 бал – мікротромбоцитопенія з наявними чи відсутніми симптомами імунодефіциту (ХLP);
2 бали – мікротромбоцитопенія з помірно чи незначно вираженими симптомами екземи та імунодефіциту
(ХLP);
3 бали – мікротромбоцитопенія зі стійкими, але помірно вираженими симптомами екземи та імунодефіциту
(ХLP);
4 бали – мікротромбоцитопенія з тяжкими симптомами екземи та імунодефіциту;
5 балів – окрім повної тяжкої картини WAS наявні автоімунні феномени (5А) і/або онкопатологія (5М).
Ступінь тяжкості, за їх оцінками, корелює з типами мутацій, експресією WASP у клітинах крові та
допомагає прийняти рішення щодо вибору терапії. Для остаточного підтвердження діагнозу проводиться
молекулярно-генетичне дослідження щодо WAS-гена.
 ЛІКУВАННЯ
Основним методом терапії хворих на WAS є транс­плантація алогенних стовбурових клітин (ТСК), яка має
на меті ліквідацію одночасно усіх порушень гемопоезу та відновлення імунних функцій. Донорські
клітини підбирають за всіма 6 локусами HLA, оскільки неповна відповідність несе в собі високий ризик
ускладнень. Дані Міжнародного реєстру трансплантації кісткового мозку щодо вивчення ефективності
ТСК при WAS, що проведені у 170 хворих з цим захворюванням за період 1968–1999 рр., показали, що
п’ятирічної виживаності після ТСК досягнуто у 70% хворих. Найкращі результати (87% виживаність)
спостерігалися після проведення ТСК від HLA-ідентичного сиблінга. Еквівалентні показники
ефективності при трансплантації від неродинного донора вдається досягти лише у дітей віком до 5 років.
Шанси на виживання зменшуються з віком хворого.
А льтер нативним методом тер апії, який проходить клінічні випро бування у Медичній школі м.
Ганно вер (Han n o v er Med ical Sch oo l, Німеччина), є генно-інженер на тер апія WAS . До клінічна
о цінка цьо го методу ліку вання пр оведена багатьма лабор ато рія ми. По казано , що
р ет р о віру сний пер ено с гена відновлює норма льний клітинний ф енотип у WA SР-де ф іцитних
клітинах , но рма лізу є пр оліф ер ативну відповідь B - і Т -лімф оцитів і їх ню здатність до синте зу
інтерлейкіну -2 (IL -2 ), відбу вається ко рекція функції ф аго цито зу з відно влення м хемот аксису
т а здатно сті до ф о рму вання подо сом. З ага лом генно -інженерна ко рекція WA S відбулася у 9 з
1 0 дітей, за лу чених у дане клінічне до слідження. К лінічний ст ан пацієнтів значно
по кр ащився: зникли гемо р агічний синдр ом, симптоми екземи, о знаки авто іму нно ї патоло гії т а
сх ильно сті до тяжких інф екцій. Пр оте наступне спо стереження по каза ло , що у деяких
пацієнтів р о звинулась лейкемія. От же, до слідження показа ло принципо ву можливість
пр о ведення генно ї тер апії WAS, проте викор ист ання вірусних векто р ів по в’язане з висо ким
ризиком р озвитку лейкемії.
 КОНСЕРВАТИВНА ТЕРА ПІЯ WA S ПОЛЯГАЄ У Н ЕГАЙ НОМУ АГРЕС ИВНОМУ
ЛІКУВАННІ ІНФЕКЦІЙ, ЗА МІСНІЙ ТЕРАПІЇ ДОВЕНН ИМ ІМУНОГЛОБУЛІНО М (IVIG )
ПРИ ДЕФІЦИТІ АНТИТ ІЛОП Р ОД УКЦІЇ, ІМУН О СУПРЕС ИВНОМУ ЛІКУВАННІ
АВТОІМУННОЇ ПАТОЛОГІЇ, ПРИ ЗНАЧЕННІ ПРЕП АРАТІВ АНТ И-CD20-
МОНО КЛО НАЛЬНИХ АНТИ ТІЛ ПРИ Р ОЗВИТКУ EB V-ЛІМФ ОПР ОЛІФЕРАТ ИВНОЇ
ХВО Р О БИ, ТРАН СФУЗІЇ ТР О МБОКО НЦЕНТ РАТУ І С ВІЖОЗАМО Р ОЖЕНОЇ ПЛАЗМИ
ТО ЩО.
ДЯКУЮ ЗА УВАГУ