DƯỢC ĐỘNG HỌC

HẤP THU - PHÂN BỐ - CHUYỂN HÓA VÀ THẢI TRỪ THUỐC

Bộ môn Dược lực

THẢI TRỪ THUỐC
 MỤC TIÊU HỌC TẬP

PHẦN CHUYỂN HÓA

1. Phân tích được ảnh hưởng của chuyển hóa thuốc đến tác
dụng sinh học và độc tính của thuốc.
2. Trình bày được khái niệm hiện tượng cảm ứng và ức chế
enzym và vận dụng được để giải thích ý nghĩa của hiện tượng
này trong sử dụng thuốc.
PHẦN THẢI TRỪ
1.Trình bày các cơ chế thải trừ thuốc qua thận, phân tích các yếu
tố ảnh hưởng đến thải trừ thuốc qua thận
2. Trình bày cơ chế thải trừ thuốc qua mật, ý nghĩa của chu kì
gan-ruột với tác dụng của thuốc
3. Trình bày được khái niệm, công thức tính, và ý nghĩa của một
số thông số dược động cơ bản: hệ số thanh thải, hệ số chiết tách
gan, thời gian bán thải.
THẢI TRỪ THUỐC
Là quá trình đào thải thuốc ra khỏi cơ thể
=> Giảm, mất tác dụng của thuốc

▪ Chuyển hóa: gan, tổ chức

▪ Bài tiết: thận, phổi, mật, mồ hôi,
sữa mẹ
 Gan là nơi chuyển hóa thuốc
chính của cơ thể

Phân phối máu từ tĩnh mạch cửa

đến các tĩnh mạch trong gan
Tĩnh mạch cửa gom máu từ
đường tiêu hóa về gan
Hai giai đoạn của chuyển hóa thuốc

Chuyển hóa Đào thải

Pha I Pha II
Thuốc Chất chuyển Liên hợp
hóa

Thuốc Chất chuyển Nước

hóa
tiểu
Thuốc Liên hợp

Thân dầu Thân nước

 PHẢN ỨNG CHUYỂN HÓA PHA 1

Oxy hóa bởi CYP450

Oxy hóa không bởi CYP
Khử
Thủy phân
Hydrat hóa
Isomer hóa
Khác
PHẢN ỨNG CHUYỂN HÓA PHA 1
PHẢN ỨNG THỦY PHÂN
PHA 1 (OXY HÓA KHỬ): CYP450 CỦA MICROSOM GAN
Chu kỳ CYP450 trong oxy hóa thuốc
PHA 1 (OXY HÓA KHỬ): CYP450 CỦA MICROSOM GAN

CÁC ISOENZYM TRONG ĐẠI GIA ĐÌNH CYP450

PHA 1 (OXY HÓA KHỬ): CYP450 CỦA MICROSOM GAN

CÁC ISOENZYM TRONG ĐẠI GIA ĐÌNH CYP450

Gan Ruột
 PHA 1 (OXY HÓA KHỬ): CYP450 CỦA MICROSOM GAN – VÍ DỤ

Hydroxyl hóa vòng thơm

Hydroxyl hóa mạch thẳng

 PHA 1 (OXY HÓA KHỬ): CYP450 CỦA MICROSOM GAN – VÍ DỤ

Khử alkyl
 PHA 1 (OXY HÓA KHỬ): KHÔNG DO CYP450 – VÍ DỤ

Alcol dehydrogenase
 PHA 2 LIÊN HỢP
CÁC ENZYM THAM GIA PHẢN ỨNG LIÊN HỢP PHA 2

NAT = N-acetyltransferase, SULT = sulfotransferase, TPMT =

thiopurine methyltransferase, UGT = UDP-glucuronosyltransferase
 PHA 2 LIÊN HỢP
CÁC PHẢN ỨNG LIÊN HỢP PHA 2
 PHA 2 LIÊN HỢP
CÁC PHẢN ỨNG LIÊN HỢP PHA 2

Liên hợp với acid glucuronic

UDP--glucuronid

Morphin Morphin 3 - glucuronid

 PHA 2 LIÊN HỢP
CÁC PHẢN ỨNG LIÊN HỢP PHA 2

Liên hợp với acid acetic (acetyl hóa)

Isoniazid (INH)
 PHA 2 LIÊN HỢP
CÁC PHẢN ỨNG LIÊN HỢP PHA 2

Liên hợp với glutathion

Glutathion là đồng cơ chất trong phản ứng liên hợp thuốc hoặc chất
ngoại lai (xenobiotic) X xúc tác bởi glutathion-S-transferase (GST)
Ý NGHĨA CỦA CHUYỂN HÓA THUỐC
LÀM GIẢM/MẤT TÁC DỤNG/ĐỘC TÍNH
 Ý NGHĨA CỦA CHUYỂN HÓA THUỐC
QUA CHUYỂN HÓA MỚI TẠO DẪN CHẤT CÓ HOẠT TÍNH

Tiền thuốc
 Ý NGHĨA CỦA CHUYỂN HÓA THUỐC
QUA CHUYỂN HÓA MỚI TẠO DẪN CHẤT CÓ HOẠT TÍNH
 Ý NGHĨA CỦA CHUYỂN HÓA THUỐC
QUA CHUYỂN HÓA MỚI TẠO DẪN CHẤT CÒN HOẠT TÍNH NHƯ CHẤT MẸ
 Ý NGHĨA CỦA CHUYỂN HÓA THUỐC
QUA CHUYỂN HÓA MỚI TẠO DẪN CHẤT CÒN HOẠT TÍNH NHƯ CHẤT MẸ
 Ý NGHĨA CỦA CHUYỂN HÓA THUỐC
QUA CHUYỂN HÓA MỚI TẠO DẪN CHẤT THAY ĐỔI TÁC DỤNG DƯỢC LÝ
 Ý NGHĨA CỦA CHUYỂN HÓA THUỐC
QUA CHUYỂN HÓA MỚI TẠO DẪN CHẤT CÓ ĐỘC TÍNH
 Ý NGHĨA CỦA CHUYỂN HÓA THUỐC

QUA CHUYỂN HÓA MỚI TẠO DẪN CHẤT CÓ ĐỘC TÍNH

 MỘT SỐ YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CHUYỂN HÓA THUỐC

 Tính chất lý hóa của DC

 Đường dùng, liều lượng
 Yếu tố sinh lý và bệnh lý
▪ Tuổi
▪ Giới/hormon
▪ Dinh dưỡng
▪ Bệnh mắc kèm
 Yếu tố di truyền
 Cảm ứng và ức chế enzym
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CHUYỂN HÓA THUỐC
CẢM ỨNG VÀ ỨC CHẾ ENZYM
 CẢM ỨNG ENZYM

Thế nào là cảm ứng enzym?Một số thuốc gây cảm ứng E

điển hình
Là hiện tượng làm tăng
mức độ enzym chuyển
hóa thuốc tại gan
Phenobarbital
Hậu quả?
Phenytoin
Rifampicin
Tăng chuyển hóa thuốc
dùng cùng => giảm Carbamazepin
nồng độ thuốc/huyết
tương, tăng nồng độ
chất chuyển hóa
 CẢM ỨNG ENZYM – HẬU QUẢ

▪ Giảm hoặc mất tác dụng của thuốc dùng kèm

Ví dụ: Rifampicin cảm ứng enzym CYP3A4 => giảm
chuyển hóa của cyclosporin => nguy cơ mất tác dụng
chống thải ghép
 CẢM ỨNG ENZYM – HẬU QUẢ
▪ Tự cảm ứng – quen thuốc

Phenobarbital
 CẢM ỨNG ENZYM – HẬU QUẢ

▪ Tăng độc tính của thuốc dùng kèm

Isoniazid
Rifampicin

Độc với TB gan

 ỨC CHẾ ENZYM
Thế nào là ức chế enzym?
1 số thuốc có thể ức chế Một số thuốc gây ức chế E
hoạt tính của 1 v nhiều điển hình
loại enzym gan CYP (
dạng ức chế phổ biến là
Cimetidin
cạnh tranh trên cùng 1
loại E) Metronidazol

Hậu quả? Chloramphenicol

Isoniazid
Giảm chuyển hóa thuốc dùng
cùng => tăng nồng độ Clarithromycin
thuốc/huyết tương=> tăng tác ketoconazol
dụng và độc tính thuốc dùng
cùng. Vd: omeprazol + wafarin, Itraconazol
cimetidin + theophyllin
CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CHUYỂN HÓA THUỐC
CẢM ỨNG VÀ ỨC CHẾ ENZYM
 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CHUYỂN HÓA THUỐC
CẢM ỨNG VÀ ỨC CHẾ ENZYM

Ý nghĩa lâm sàng: biến thiên tác dụng điều trị

CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CHUYỂN HÓA THUỐC

ĐA HÌNH DI TRUYỀN (POLYMORPHISM)

 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CHUYỂN HÓA THUỐC
ĐA HÌNH DI TRUYỀN (POLYMORPHISM) – VÍ DỤ ACETYL HÓA ISONIAZID
 CÁC YẾU TỐ ẢNH HƯỞNG ĐẾN CHUYỂN HÓA THUỐC
ĐA HÌNH DI TRUYỀN (POLYMORPHISM) – VÍ DỤ ACETYL HÓA ISONIAZID

Br. Med. J. 1960; 2: 485

 BÀI TIẾT THUỐC
Bài tiết là quá trình đào thải thuốc hoặc chất chuyển hóa của thuốc ra
khỏi cơ thể dưới dạng không biến đổi

▪ Bài tiết qua thận

▪ Bài tiết qua mật
▪ Bài tiết qua phổi
▪ Bài tiết qua tuyến mồ hôi, nước bọt, các dịch cơ thể khác
▪ Bài tiết thuốc qua sữa
THẢI TRỪ THUỐC QUA THẬN

Thải trừ qua thận

= lọc ở cầu thận + bài tiết ở ống thận
– tái hấp thu ở ống thận
 THẢI TRỪ THUỐC QUA THẬN
LỌC Ở CẦU THẬN

Đặc điểm của quá trình lọc ở cầu thận

▪ Động lực của quá trình lọc: ASTT trong mao mạch cầu thận
▪ Điều kiện của DC: ĐM đi

• Có MW < 2000 D
• Không liên kết với protein HT Ống
thận
• DC thân nước/thân dầu,
ĐM đến
phân tử/ion

VD. Gentamycin: MW = 477, gần như không liên kết với

protein huyết tương
Mao mạch cầu
thận
THẢI TRỪ QUA THẬN – LỌC Ở CẦU THẬN
Yếu tố ảnh hưởng
- Dược chất: kích thước phân
tử, điện tích, cấu trúc 3 chiều
của phân tử thuốc
- Liên kết thuốc với protein
(chỉ dạng tự do mới được
lọc)
- Tốc độ lọc cầu thận Các thuốc thải trừ nhiều bằng
cơ chế lọc ở cầu thận
 Digoxin, procainamid
 Thuốc lợi tiểu
 Kháng sinh aminosid
 LỌC Ở CẦU THẬN

Mối tương quan giữa tỷ lệ thuốc ở dạng tự do (không liên kết

với protein huyết tương) và ClR của một số kháng sinh
cephalosporin
THẢI TRỪ QUA THẬN – LỌC Ở CẦU THẬN

Phụ thuộc: mức độ lọc cầu thận

Đánh giá tốc độ lọc cầu thận- sử dụng độ thanh thải

creatinin do creatinin:
Không chuyển hóa ở gan
Lọc hoàn toàn ở thận, không liên kết với protein
 Không được bài tiết + tái hấp thu ở ống thận
 creatinin thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận (có thể
sử dụng để đánh giá chức năng lọc cầu thận)
Độ thanh thải creatinin (bình thường 120 ml/min)
LỌC Ở CẦU THẬN

Thanh thải thận (ClR) của

ceftazidim (liên kết protein: 20%)
tỷ lệ thuận với thanh thải creatinin
của bệnh nhân (Clcr)
 có thể sử dụng Clcr để dự đoán
ClR của một số thuốc
 LỌC Ở CẦU THẬN

Công thức Cockroft – Gault tính độ

thanh thải creatinin (cho người lớn)
Nam
(140 - tuổi) x cân nặng
Thanh thải creatinin (ml/ph) =
72 x creatinin huyết thanh (mmol/l)

Nữ

Thanh thải creatinin (ml/ph) = (140 - tuổi) x cân nặng x 0,85

72 x creatinin huyết thanh (mmol/l)
 THẢI TRỪ THUỐC QUA THẬN
BÀI TIẾT Ở ỐNG THẬN

Thuốc bài tiết tại ống thận theo cơ chế nào ?

 THẢI TRỪ THUỐC QUA THẬN
BÀI TIẾT Ở ỐNG THẬN

▪ Là quá trình vận chuyển thuốc từ máu vào nước tiểu qua các tế bào
biểu mô ống thận
▪ DC di chuyển ngược gradient nồng độ => cần chất mang, năng
lượng (vận chuyển tích cực)
▪ Hệ vận chuyển tích cực anion/cation
▪ Có sự cạnh tranh giữa hai thuốc cùng gắn với một hệ vận chuyển
tích cực tại ống thận => giảm tốc độ thải trừ của thuốc
THẢI TRỪ THUỐC QUA THẬN
BÀI TIẾT Ở ỐNG THẬN

Acetylcholin
Atropin
Cimetidin
Digoxin
Morphin

Methotrexat
Salycylat
Acetazolamid
Hydrochlorothiazid
Furosemid
Indomethacin
Các penicillin
Probenecid
 THẢI TRỪ THUỐC QUA THẬN
BÀI TIẾT Ở ỐNG THẬN

Penicillin
Nồng độ amoxicilin
trong máu (mg/l)

Probenecid

giờ

Tương tác cạnh tranh giữa probenecid và amoxicilin tại hệ vận chuyển
anion ở ống lượn gần
THẢI TRỪ THUỐC QUA THẬN
BÀI TIẾT Ở ỐNG THẬN

Probenecid luôn
được dùng phối hợp
với cidofovir để làm
giảm độc tính trên
thận của cidofovir
 THẢI TRỪ THUỐC QUA THẬN
TÁI HẤP THU

=> Cơ chế nào là cơ chế chính ?

 THẢI TRỪ THUỐC QUA THẬN
TÁI HẤP THU

Lòng ống Biểu mô ống

▪ Động lực của quá trình THT: [thuốc]ống thận thận

thận >> [thuốc]máu

THT thuốc thường theo cơ chế khuyếch
tán thụ động 99% H2O
Chất
▪ Điều kiện của DC: tan/lipid

• DC thân lipid
• DC acid/base: mức độ/tốc độ THT Chất
tan/H2O
phụ thuộc pH nước tiểu

Vận chuyển tích cực

Khuyếch tán thụ động
 THẢI TRỪ THUỐC QUA THẬN
TÁI HẤP THU
Ca lâm sàng:
Một nam giới 26 tuổi được đưa tới phòng cấp cứu vì có những hành vi
lạ trong một vài ngày trở lại đây. Bệnh nhân đã không ăn, không ngủ
trong 48 giờ qua và có hành vi đe dọa đánh một người bạn của anh ta
vì cho rằng người này có âm mưu làm hại mình. Tại thời điểm nhập
viện, bệnh nhân có dấu hiệu ảo giác và kích động. Bệnh nhân có tiền
sử nghiện amphetamin.
Sau khi đánh giá bệnh nhân, bác sĩ kê đơn gồm có thuốc an thần,
truyền dịch, thuốc lợi tiểu và amoni clorid.
Giải thích mục đích của truyền dịch, thuốc lợi tiểu và sử dụng
amoniclorid?
Thải trừ qua mật
 THẢI TRỪ THUỐC QUA MẬT

Bài tiết mật

Mật được hình thành tại gan với
thể tích lớn

Phần lớn nước được tái hấp thu

Dịch mật đậm đặc được dự trữ

trong ÔMC

Bài tiết vào phần đầu ruột non

 THẢI TRỪ QUA MẬT
Các thuốc thải trừ qua mật dưới dạng nguyên vẹn hoặc
dẫn chất chuyển hóa

Cefamandol Doxycyclin
Cefoperazon Estradiol
Chloramphenicol Fluvastatin
Diazepam Lovastatin
Digoxin Spironolacton
Doxorubicin Testosteron
Vincristin
 THẢI TRỪ THUỐC QUA MẬT

Điều kiện của dược chất:

▪ Có một nhóm phân cực mạnh
▪ Khối lượng phân tử lớn: MW > 500
=> Phần lớn thuốc bài tiết qua mật ở dạng liên hợp với
acid glucuronic

Vận chuyển tích cực DC từ gan → mật

 THẢI TRỪ QUA MẬT

CHU KÌ GAN – RUỘT

▪DC tự do/liên hợp với a.glucoronic →

mật → ruột non → ruột già → thủy phân
nhờ enzym do VK tiết ra → DC dạng tự
do → hấp thu vào máu
▪ Ý nghĩa: làm chậm quá trình thải trừ
của thuốc
▪ Ví dụ: Oestrogen, digoxin
 THẢI TRỪ THUỐC QUA MẬT
CHU KỲ GAN – RuỘT

Tại sao khi đồng thời kháng sinh phổ rộng dài ngày và thuốc
tránh thai có nguy cơ làm giảm hiệu quả tránh thai?
CÁC THÔNG SỐ DƯỢC ĐỘNG HỌC
CỦA QUÁ TRÌNH THẢI TRỪ
Mô hình phân bố Mô hình phân bố - thải trừ
Vd = D/Cp Cl = Vd.ke
 ĐỘ THANH THẢI (CLEARANCE – Cl)

• Tốc độ thải trừ: lượng thuốc được thải trừ (chuyển hóa và/hoặc bài
tiết) trong một đơn vị thời gian
• Độ thanh thải: thể tích máu (hoặc huyết tương) được loại bỏ hoàn
toàn thuốc đó trong một đơn vị thời gian
ĐỘ THANH THẢI (CLEARANCE – Cl)

D ×F
Với đường dung bất kì: ClT = AUC
0−∞
 ĐỘ THANH THẢI (CLEARANCE – Cl)

❖ Đặc điểm
- Cl của một thuốc thường là hằng số trong một khoảng liều
nhất định
- Cl có tính chất cộng hợp:
ClT = Clgan + Clthận + Clcơ quan thải trừ khác
❖ Ý nghĩa
- Tính được tốc độ thải trừ thuốc ra khỏi cơ thể: V = Cl x Cp
=> Tính được tốc độ truyền tĩnh mạch liên tục K0 để thu
được nồng độ thuốc ở trạng thái ổn định là Css: K0 = ClxCss
 ĐỘ THANH THẢI (CLEARANCE – Cl)

Q x CA Q x CV
Cơ quan thải trừ
Cđộng mạch Ctĩnh mạch
thuốc: gan, thận

Q(CA - CV)
𝐂𝐀 − 𝐂𝐕
Cl = Q ×
𝐂𝐀

Độ thanh thải của một thuốc qua một cơ quan là thể tích
máu hay huyết tương được loại bỏ hoàn toàn chất đó qua
một cơ quan trong một đơn vị thời gian (ml/min)
 ĐỘ THANH THẢI (CLEARANCE – Cl)

Đặt E = (CA – CV)/CA:

CL = Q x E
Hệ số chiết tách

Lưu lượng máu qua cơ quan

thải trừ

Hệ số chiết tách (E) là tỷ lệ thuốc bị mất đi khi đi qua một

cơ quan thải trừ
 ĐỘ THANH THẢI GAN (ClH)

Mỗi quá trình mô tả trong hình

đều có thể ảnh hưởng đến tốc
độ thải trừ thuốc qua gan

a: liên kết thuận nghịch thuốc - tế bào máu (hồng cầu)

b: liên kết thuận nghịch thuốc - protein huyết tương
c: phân bố thuốc từ tuần hoàn vào tế bào gan
d: bài xuất qua mật
e: chuyển hóa
 ĐỘ THANH THẢI GAN (ClH)
❖Hệ số chiết tách qua gan
fu: tỷ lệ thuốc dạng tự do

𝐟𝐮 × 𝐂𝐥𝐢 Q: lưu lượng máu đến gan ( 1400 ml/phút)

𝐄𝐇 = Clint: độ thanh thải nội tại của gan
𝐐𝐇 + 𝐟𝐮 × 𝐂𝐥𝐢
=> Ảnh hưởng của fu, cli, qh đến clh

❖Độ thanh thải gan

𝐟𝐮 × 𝐂𝐥𝐢
𝐂𝐥𝐇 = 𝐄𝐇 × 𝐐𝐇 𝐂𝐥𝐇 = 𝐐𝐇 ×
𝐐𝐇 + 𝐟𝐮 × 𝐂𝐥𝐢
 ĐỘ THANH THẢI GAN (ClH)

𝐟𝐮 × 𝐂𝐥𝐢
𝐂𝐥𝐇 = 𝐐𝐇 ×
𝐐𝐇 + 𝐟𝐮 × 𝐂𝐥𝐢

=> ClH phụ thuộc vào những yếu tố nào?

- ClH tỷ lệ thuận với QH, fu, Cli => những yếu tố làm thay
đổi QH, fu, Cli sẽ ảnh hưởng đến ClH
- Mức độ phụ thuộc của ClH vào 3 thông số kể trên có sự
khác nhau giữa các thuốc
=> Dự đoán sự thay đổi tốc độ thải trừ qua gan của một
thuốc dưới ảnh hưởng hưởng của các yếu tố khác nhau
 ĐỘ THANH THẢI GAN (ClH)
Ví dụ 1: Độ thanh thải qua gan của lidocain sau tiêm tĩnh
mạch là 1200 ml/phút. Tỷ lệ thuốc liên kết với protein huyết
tương bằng 70%.

▪ Tính hệ số chiết tách qua gan của lidocain. Cho biết lưu
lượng máu qua gan bình thường là 1400 ml/phút.

▪ Tính lại độ thanh thải gan của lidocain trong trường hợp

• Bệnh nhân suy tim với lưu lượng máu qua gan giảm
còn 1100 ml/phút

• Bệnh nhân xơ gan làm giảm nồng độ protein huyết

tương, dẫn đến tỷ lệ thuốc liên kết giảm 30%
 ĐỘ THANH THẢI GAN (ClH)
Ví dụ 2:

Độ thanh thải gan của naproxen sau tiêm tĩnh mạch là 12

ml/phút. Cho biết lưu lượng máu qua gan là 1400 ml/phút.

▪ Tính hệ số chiết tách qua gan.

▪ Tính độ thanh thải gan của naproxen khi dùng kèm một
thuốc gây cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc tại gan dẫn
đến tăng 2 lần độ thanh thải nội tại của gan.
 ĐỘ THANH THẢI GAN (ClH)

E<< 0,3 hay E > 0,7 hay

0,3 < E< 0,7
fu x CLint<<Q fu x Clint>> Q

 phụ thuộc vào nồng độ thuốc
ở dạng tự do
 nhạy cảm với hiện tượng cảm
ứng/ức chế enzym
 phụ thuộc vào lưu lượng máu đến gan
 không nhạy cảm với hiện tượng cảm
ứng/ức chế enzym, với tỷ lệ LK protein
huyết tương
 ĐỘ THANH THẢI GAN (ClH)

Hệ số chiết tách của một số thuốc

Yếu (EH < 0,3) TB (0,3 < EH < 0,7) Mạnh (EH > 0,7)
Carbamazepin Aspirin Propranolol
Diazepam Codein Imipramin
Ibuprofen Ciclosporin Isoprenalin
Nitrazepam Ondansetron Lidocain
Paroxetin Nifedipin Morphin
Acid salicylic Nortriptilin Pentazocin
Acid valproic Pethidin
Warfarin Propoxyphen
Phenytoin Nitroglycerin
Verapamil
 ĐỘ THANH THẢI GAN (ClH)

EH: Lidocain >0.7> chromic phosphate > 0.3 > antipyrin

 ĐỘ THANH THẢI GAN (ClH)

EH: Propranonol > 0.7 > Diazepam > phenytoin > tolbutamid
ĐỘ THANH THẢI GAN (ClH)

Warfarin: EH < 0,3

Cl  fu x Clint

Rifampicin cảm ứng CYP Cl ↑

chuyển hóa warfarin  Clint 

Thanh thải của warfarin (thuốc có hệ số chiết

tách thấp) tăng sau khi dùng rifampicin (600
mg/ngày, 3 ngày trước khi dùng warfarin) so với
dùng warfarin đơn độc (liều đơn 1,5 mg/kg).
Nguồn: Ann. Intern. Med. 1974; 81: 337-340.
 ĐỘ THANH THẢI GAN (ClH)
Đường uống: 200 mg (đường màu đen)
Đường tiêm TM: 5 mg (đường màu đỏ)
▲đơn độc ○ dùng kèm pentobarbital

Alprenolol: EH > 0,7

ClIV  QH Cluống ?

Pentobarbital cảm ứng CYP chuyển AUCuống 

hóa alprenolol  Clint  AUCIV 

Cảm ứng chuyển hóa alprenolol (thuốc có hệ số chiết tách cao) bằng pentobarbital làm
giảm rõ rệt nồng độ alprenolol trong huyết tương sau khi dùng đường uống (200 mg)
nhưng không làm thay đổi nồng độ thuốc này nếu dùng qua đường tĩnh mạch (5 mg).
Alprenolol được dùng trước hoặc sau 10 ngày uống liên tục pentobarbital (100 mg).
Nguồn: Clin. Pharmacol. Ther. 1977; 22: 316-321.
 ĐỘ THANH THẢI GAN (ClH)
Mối liên quan giữa EH và sinh khả dụng đường uống

F = tỷ lệ thuốc vào được vòng tuần hoàn chung ở dạng còn hoạt tính
EH = tỷ lệ thuốc bị mất khi qua gan
 1 – EH là tỷ lệ thuốc còn hoạt tính sau khi qua gan lần đầu
 F ≤ 1 – EH

F đường uống = FG.FH = FG.(1 – EH)

Trong đó, FG là tỷ lệ thuốc được hấp thu tại ruột
 ĐỘ THANH THẢI GAN (ClH)
Mối liên quan giữa EH và sinh khả dụng đường uống

Tại sao sinh khả dụng của propranolol tăng lên

khi sử dụng cùng thức ăn ?
 ĐỘ THANH THẢI THẬN (ClH)

▪ ClR = Cllọc + Clbài tiết – Cltái hấp thu = fe.ClT

fe là tỷ lệ thuốc bài tiết nguyên vẹn qua nước tiểu
▪ Đối với các thuốc có kích thước phân tử nhỏ (< 2000 D):
Cllọc = ClCR.fu
▪ ClCR ≈ 100 - 125 ml/phút

Hầu hết các thuốc thải trừ qua thận đều trải qua quá trình lọc (cllọc)
So sánh ClR và Cllọc => xảy ra 3 trường hợp sau:
• ClR > Cllọc => lọc ở cầu thận + bài tiết ở ống thận
• ClR < Cllọc => lọc ở cầu thận + tái hấp thu ở ống thận
• ClR = Clthận => lọc ở cầu thận (hoặc lọc và bài tiết = tái hấp thu)
Ví dụ 3:
Thanh thải thận và tỷ lệ liên kết protein huyết tương của hai thuốc
được cho như sau:
Thanh thải thận (ml/ph) Tỷ lệ liên kết
Theophylin 10 50%
Cefonicid 20 98%
Phenytoin 0.15 90
Cho biết cơ chế thải trừ qua thận của hai thuốc trên khi tốc độ
lọc cầu thận bằng 120 ml/phút và lưu lượng nước tiểu là 1,5
ml/phút ?
Ví dụ 4:
Sau khi tiêm tĩnh mạch thuốc A với liều 500 mg, AUC của thuốc
là 385 mg.phút/giờ và lượng thuốc được bài tiết nguyên vẹn qua
nước tiểu đo được là 152 mg. Biết rằng thuốc này có thể được
thải trừ qua hai con đường: chuyển hóa qua gan và bài tiết qua
thận.
1. Tính độ thanh thải gan của thuốc A.
2. Tính sinh khả dụng của thuốc A, biết rằng thuốc này được hấp
thu hoàn toàn tại ruột và lưu lượng máu qua gan mỗi phút là
1,3 lít.
 THỜI GIAN BÁN THẢI (T1/2)
Thời gian bán thải, nửa đời (half life) t1/2: Là thời gian
cần thiết để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm đi
còn một nửa
ln2 0,693  Vd
t1/2 = =
ke CL

ke là hằng số tốc độ thải trừ

T1/2 là thông số dược động học thứ

cấp, phụ thuốc vào Vd và Cl
 THỜI GIAN BÁN THẢI (T1/2)
Ý NGHĨA

T1/2 cung cấp thông tin giúp xác định

1/ Tần suất đưa thuốc
2. Thời gian cần thiết để đạt Cpss (nồng độ ổn định trong
huyết tương)
3. Thời gian để thuốc thải trừ hoàn toàn ra khỏi cơ thể
4. Nồng độ thuốc trong huyết tương (Cp) ở các thời điểm
khác nhau
 THỜI GIAN BÁN THẢI (T1/2)

Trạng thái ổn định

Thuốc truyền tĩnh mạch liên tục

7 x t1/2
THỜI GIAN BÁN THẢI (T1/2)

Trạng thái ổn định

 THỜI GIAN BÁN THẢI (T1/2)
T1/2: thời gian để tích lũy đạt 50% Cpss. Thời gian cần thiết để
thuốc đạt nồng độ trạng thái cân bằng là 3,3 t1/2 (90% Cpss)
sau khi đưa liều lặp lại
3,3 x t1/2
Số lần t1/2 Lượng thuốc
tích lũy
1 50
2 75
3 88
4 94
5 97
6 98
7 99

Thuốc truyền tĩnh mạch liên tục

 THỜI GIAN BÁN THẢI (T1/2)

Liều cao để thuốc nhanh

chóng đạt nồng độ mong
muốn trong huyết tương
Liều tải = Vd. Css/F
Thuốc tiêm tĩnh mạch Liều
tải = Vd.Css
 THỜI GIAN BÁN THẢI (T1/2)
Xác định thời gian cần thiết để thuốc thải trừ hoàn toàn ra khỏi
cơ thể khi dùng 1 liều duy nhất
3,3 x t1/2

7 x t1/2
 THỜI GIAN BÁN THẢI (T1/2)
Xác định thời gian cần thiết để thuốc thải trừ hoàn toàn ra khỏi
cơ thể (99%) khi dùng 1 liều duy nhất
 THỜI GIAN BÁN THẢI (T1/2)
Xác định nhịp đưa thuốc
Theophyllin

Liều 24 h

Liều 8 h

Truyền TM liên tục

 THỜI GIAN BÁN THẢI (T1/2)

Thời gian bán thải và chế độ liều của một số kháng sinh

Kháng sinh Liều nạp Liều duy trì Khoảng cách liều t1/2
(mg) (mg) (h) (h)
Amoxicillin - 1000 8 1,3
Cefotaxim - 2000 6 1
Ceftriaxon - 1000 - 2000 24 8
Ciprofloxacin - 500 - 750 12 4
Levofloxacin - 500 - 750 24 8
Moxifloxacin - 400 24 12
Azithromycin 500 250 24 68

Nguồn: Cunha BA. Antibiotic Essentials. 10th edition 2011

 Mối liên quan giữa các thông số DĐH

Các thông số DĐH sơ cấp:

• Sinh khả dụng tuyệt đối (F), hằng số tốc độ hấp thu (ka)
• Thể tích phân bố (Vd)
• Độ thanh thải (Cl)
=> Chịu ảnh hưởng trực tiếp của các yếu tố sinh lý, không
phụ thuộc và các thông số dược động học khác
 Mối liên quan giữa các thông số DĐH
Các thông số DĐH sơ cấp:

Thông số Các yếu tố ảnh hưởng

Lưu lượng máu tới vị trí hấp thu, tốc độ rỗng dạ dày, nhu
ka
động ruột

Tốc độ rỗng dạ dày, nhu động ruột, bài tiết scid dạ dày và
F
các enzyme của dịch tiêu hóa

Liên kết thuốc – protein HT, liên kết với mô, cân nặng,
Vd
khối lượng mỡ và thể tích các dịch cơ thể

Lưu lượng máu đến gan, Liên kết thuốc – protein HT,
ClH/Foral
thanh thải nội tại của gan
Lưu lượng máu thận, Liên kết thuốc – protein HT, bài tiết
ClR chủ động, pH nước tiểu, tốc độ lọc cầu thận, lưu lượng
nước tiểu
 Mối liên quan giữa các thông số DĐH

Các thông số DĐH thứ cấp:

• Thời gian bán thải (t1/2)
• Hằng số tốc độ thải trừ (ke)
• Tỷ lệ thuốc bài tiết dưới dạng không đổi qua thận (fe)
• Diện tích dưới đường cong (AUC)
=> Thường chịu ảnh hưởng gián tiếp của các yếu tố sinh
lý và phụ thuộc và các thông số dược động học khác
 Mối liên quan giữa các thông số DĐH
Các thông số DĐH sơ cấp:

Thông số Các yếu tố ảnh hưởng

t1/2 = 0.693 x Vd/Cl

ke = Cl/Vd

fe =ClR/ClT

AUC = D x F/Cl
 Mối liên quan giữa các thông số DĐH
Vận dụng

1. Dự đoán sự thay đổi các thông số dược động học trên bệnh
nhân xơ gan có các biến đổi chức năng sinh lý như sau:
- Giảm chức năng của hệ enzyme chuyển hóa tại gan
- Giảm tổng hợp albumin
- Phù, cổ trướng (tăng thể tích dịch ngoại bào)
- Tuần hoàn bàng hệ
 Mối liên quan giữa các thông số DĐH
Vận dụng
2. Hoàn thiện Bảng sau

Liên kết
EH QH fu ClT Vd T1/2 Foral
với mô

↑ ↔ ↔
Cao ↔ ↓ ↔
↔ ↔ ↑
↑ ↔ ↔
Thấp ↔ ↔ ↑
↔ ↑ ↔