‫مقدمه‪ :‬اختالالت کبدی یک تهدید بالقوه برای همه جوامع حتی توسعه یافته باقی مانده است‪ .

‬با‬
‫وجود پیشرفت سریع در فن آوری های پزشکی‪ ,‬بیماری های دژنراتیو مزمن بسیاری از بیماران‬
‫را به پایانی غم انگیز به ویژه در سیروز کبدی می رسانند‪ .‬شیوع باالی ویروس هپاتیت سی (‬
‫‪ )HCV‬در برخی از مناطق و افزایش مصرف مشروبات الکلی و غذاهای آماده بعالوه سبک‬
‫نامناسب زندگی و فعالیت های کم فیزیکی شتاب بروز بیماری های کبدی را افزایش داده است‪.‬‬
‫پیوند کبد درمان استاندارد برای این بیماران از اوایل دهه ‪ 1970‬شده است‪ ,‬با این حال عدم وجود‬
‫اهدا کننده مناسب و سالم آن را محدود کرده است‪ .‬پژوهشگران روش های مبتنی بر سلول درمانی‬
‫را به عنوان یک استراتژی جایگزین در اختالالت کبدی پیشرفته معرفی کرده اند‪.‬‬
‫سلول های بنیادی‪ :‬سلول های بنیادی سلول های پرتوان هستند که می تواند به سلول های مختلف‬
‫عملکردی متمایز و ظرفیت تکثیر آنها بی پایان است‪ .‬این دو صفت مهم آنها را نامزد مناسب‬
‫برای تامین مقدار کافی از سلول ها برای اهداف درمانی کرده است‪ .‬تقسیم بندی سلول های بنیادی‬
‫بر اساس منشاء آنها و یا روش خاصی است که توسط آنها تولید می شوند‪.‬‬
‫طب ترمیمی‪ :‬جایگزینی سلول دژنره با سالم در یک اندام آسیب دیده و تولید بافت های قابل پیوند‬
‫اهدف اصلی در این علم می باشند‪ .‬مهندسی بافت و فناوری سلول های بنیادی دو بال طب ترمیمی‬
‫هستند‪.‬‬
‫وضعیت حال حاضر‪ F‬در سلول درمانی‪ :‬با توجه به آزمایش های بالینی‪ .‬پیوند اتولوگ سلول های‬
‫بنیادی مشتق از مغز استخوان در اختالالت کبدی امیدوار کننده است‪ .‬ترشح ‪ paracrine‬عوامل‬
‫رشد و مولکول های بیوشیمیایی فعال از این سلول ها ساز و کار اساسی در این فرآیند است‪ .‬ما به‬
‫شواهد بیشتری نیاز داریم‪.‬‬
‫آینده در سلول درمانی‪ :‬سلول های مشتق از مغز استخوان می تواند به نحوی عملکرد کبدی را‬
‫بهبود ببخشند‪ ,‬اما تمایز آنها به سلول های کبدی معمول نیست و پس از چند ماه عملکرد خود را‬
‫از دست می دهند‪ .‬استفاده از سلول های بنیادی القایی (‪ )iPSCs‬به عنوان نامزد بالقوه در سلول‬
‫درمانی در بیماری های کبدی به شرطی عملی خواهد شد که خطر تومورزایی آنها رفع شود‪.‬‬
‫توسعه کبد مصنوعی می تواند در شرایط اضطراری بیماران کبدی را پشتیبانی کند‪ .‬پژوهشکده‬
‫رویان و مرکز تحقیقات بیماری های گوارش و کبدی (‪ )DDRC‬در دانشگاه علوم پزشکی تهران‪,‬‬
‫آزمایشات کلینیکی در زمینه سلول درمانی در رابطه با ناهنجاری های کبدی در فاز اول و دوم را‬
‫در گروه ‪ medicine regenerative‬انجام داده و در حال حاضر در فاز سوم و در حال ارزیابی‬
‫کارآیی آن می باشد‪.‬‬

‫وزیکول های خارج سلولی مشتق شده از سلول های بنیادی ‪ /‬استرومایی مزانشیمی‪ :‬تأثیر‬
‫بازسازی کننده در بیماری های کبدی‪:‬‬
‫اختالالت کبدی به دو دسته بیماری های حاد و مزمن طبقه بندی می شوند که شامل گروه ناهمگنی‬
‫از ویژگی های پاتولوژیک و میزان مرگ و میر باال می باشد‪ .‬پیوند کبد با محدودیت‌های مرتبط‬
‫با کمبود عضو اهداکننده و درمان سرکوب‌کننده ایمنی مادام‌العمر‪ ،‬درمان استاندارد طالیی برای‬
‫اکثر بیماری‌های کبدی است‪ .‬مفهومی در درمان کبد قصد دارد بر این محدودیت‌ها غلبه کند که‬
‫بر اساس وزیکول‌های خارج‪ F‬سلولی ترشح شده (‪EVs‬؛ میکرووزیکول‌ها و اگزوزوم‌ها) توسط‬
‫سلول‌های بنیادی‪/‬استرومایی مزانشیمی (‪ )MSCs‬است‪ .‬تعداد قابل توجهی از مطالعات نشان داده‬
 ‫اند که فاکتورهای آزاد شده توسط سلول های بنیادی مزانشیمی می تواند باعث ترمیم کبد و بهبود‬
‫التهاب سیستمیک از طریق اثرات پاراکرین شود‪ .‬به خوبی شناخته شده است که این عمل‬
‫پاراکرین نه تنها بر اساس ترشح سیتوکین ها و فاکتورهای رشد است‪ ،‬بلکه بر روی ‪ EV‬ها نیز‬
‫استوار است‪ ،‬که مسیرهای مرتبط با التهاب‪ ،‬فیبروز کبدی‪ ،‬سیگنال دهی پروتئین کیناز مرتبط با‬
‫اینتگرین و آپوپتوز را تنظیم می کند‪ .‬در اینجا‪ ،‬ما به طور گسترده در مورد اثرات متمایز ‪MSC-‬‬
‫‪ EVs‬بر روی بیماری‌های مختلف کبد و مدل‌های سلولی و حیوانی بحث می‌کنیم و به مکانیسم‌های‬
‫مولکولی پیچیده درگیر در پتانسیل درمانی ‪ EVs‬می‌پردازیم‪ .‬عالوه بر این‪ ،‬ما اطالعات مهمی را‬
‫در مورد نوع مولکول‌های موجود در ‪ MSC-EV‬که می‌توانند در زمینه بیماری‌های کبدی مؤثر‬
‫باشند‪ ،‬پوشش می‌دهیم‪ .‬در نتیجه‪ ،‬انتظار می رود که نتایج درمان با واسطه ‪ MSC-EV‬منجر به‬
‫یک استراتژی جایگزین مبتکرانه‪ ،‬بدون سلول‪ ،‬غیرتهاجمی‪ ،‬کمتر ایمنی زا و غیر سمی برای‬
‫درمان کبد شود و اطالعات مکانیکی مهمی را در مورد عملکرد ترمیمی سلول های کبدی ارائه‬
‫دهد‪.‬‬

‫اثرات وزیکول های خارج‪ F‬سلولی مشتق از سلول های بنیادی مزانشیمی‪ /‬استرومایی بر بیماری‬
‫های کبدی‪:‬‬
‫اثرات درمانی پیوند سلول های بنیادی مزانشیمی‪/‬استرومایی (‪ )MSCs‬در مدل های مختلف‬
‫بیماری مشاهده شده است‪ .‬با این حال‪ ،‬تصور می شود که اثرات واسطه سلول های بنیادی‬
‫مزانشیمی تا حد زیادی به شیوه پاراکرین ترشح سیتوکین ها‪ ،‬فاکتورهای رشد و وزیکول های‬
‫خارج سلولی (‪ )EVs‬بستگی دارد‪ .‬به طور مشابه‪ EV ،‬های مشتق شده از سلول های بنیادی‬
‫مزانشیمی فواید درمانی را در بیماری های مختلف کبدی از طریق کاهش فیبروز‪ ،‬بهبود بازسازی‬
‫سلول های کبدی و تنظیم فعالیت ایمنی نشان دادند‪ .‬این بررسی مروری بر سلول‌های بنیادی‬
‫مزانشیمی‪ EVs ،‬آنها و پتانسیل درمانی آنها در درمان بیماری‌های مختلف کبدی از جمله فیبروز‬
‫کبدی‪ ،‬آسیب حاد و مزمن کبد و کارسینوم سلول‌های کبدی (‪ )HCC‬ارائه می‌کند‪ .‬به طور خاص‪،‬‬
‫مکانیسم هایی که توسط آن ‪ MSC-EVs‬مزایای درمانی در بیماری های کبدی را القا می کنند‪،‬‬
‫پوشش داده خواهد شد‪ .‬عالوه بر این‪ ،‬مقایسه بین سلول های بنیادی مزانشیمی و ‪ EVs‬آنها نیز به‬
‫عنوان داروی احیا کننده در برابر بیماری های کبدی ارزیابی شد‪ .‬در حالی که مکانیسم‌های عمل‬
‫و اثربخشی بالینی باید به ارزیابی و تأیید ادامه دهند‪EV ،‬های مشتق شده از سلول‌های بنیادی‬
‫مزانشیمی در حال حاضر پتانسیل فوق‌العاده‌ای را نشان می‌دهند و نویدبخش درمان دارویی‬
‫بازسازی‌کننده بیماری کبد در آینده هستند‪.‬‬

‫پیش‌درمان‌ها‪ ،‬اثرات درمانی سلول‌های بنیادی مزانشیمی را در بیماری‌های کبدی افزایش می‌دهند‪:‬‬
‫بیماری های کبدی ناشی از عفونت ویروسی‪ ،‬سوء مصرف الکل و اختالالت متابولیک می توانند‬
‫به نارسایی کبدی در مرحله‪ F‬نهایی‪ ،‬سیروز کبدی و سرطان کبد که یکی از علل فزاینده مرگ و‬
‫میر در سراسر جهان هستند‪ ،‬پیشرفت کنند‪ .‬اگرچه‪ F‬پیوند کبد و پیوند کبد استراتژی‌های مفیدی‬
‫برای ترویج بازسازی کبد هستند‪ ،‬اما به دلیل منابع کمیاب اندام‌ها و سلول‌های کبدی محدود‬
‫شده‌اند‪ .‬سلول های بنیادی مزانشیمی (‪ )MSCs‬آسیب های کبدی را پس از تمایز کبدی ترمیم می‬
 ‫کنند و اثرات تعدیل کننده ایمنی‪ ،‬ضد التهابی‪ ،‬ضد فیبروتیک‪ ،‬استرس آنتی اکسیداتیو و ضد‬
‫آپوپتوز را بر روی سلول های کبد در داخل بدن اعمال می کنند‪ .‬پس از جداسازی و کشت در‬
‫شرایط آزمایشگاهی‪ ،‬سلول های بنیادی مزانشیمی با کمبود مواد مغذی و اکسیژن مواجه می شوند‬
‫و عوامل رشد خارجی‪ F‬ظرفیت های ‪ MSC‬را برای کاربردهای بیشتر حفظ می کنند‪ .‬عالوه بر‬
‫این‪ ،‬سلول های بنیادی مزانشیمی در یک ریزمحیط خشن قرار می گیرند و آنویک و التهاب پس‬
‫از پیوند در داخل بدن به طور قابل توجهی ظرفیت بازسازی آنها را کاهش می دهد‪ .‬پیش‌درمان‬
‫با عوامل شیمیایی‪ ،‬هیپوکسی‪ ،‬ریزمحیط التهابی و اصالح ژن می‌تواند از سلول‌های بنیادی‬
‫مزانشیمی در برابر آسیب محافظت‪ F‬کند‪ ،‬و سلول‌های بنیادی مزانشیمی پیش‌درمان شده تمایز‬
‫کبدی‪ ،‬ظرفیت خانه‌سازی‪ ،‬بقا و اثرات پاراکرین را در شرایط آزمایشگاهی و درون تنی در‬
‫کاهش آسیب کبدی نشان می‌دهند‪ .‬در این بررسی‪ ،‬ما عمدتا ً بر روی پیش‌درمان‌ها و مکانیسم‌های‬
‫اساسی برای بهبود اثرات درمانی سلول‌های بنیادی مزانشیمی در بیماری‌های مختلف کبد تمرکز‬
‫می‌کنیم‪ .‬بنابراین‪ ،‬ما شواهدی برای توسعه سلول درمانی مبتنی بر ‪ MSC‬برای جلوگیری از‬
‫آسیب حاد یا مزمن کبد ارائه می دهیم‪ .‬سلول‌های بنیادی مزانشیمی پتانسیل باالیی برای افزایش‬
‫بقای بیماران مبتال به بیماری‌های کبدی در مرحله نهایی در آینده نزدیک دارند‪.‬‬