Sara Kebakoska - Diplomska - Krajna Verzija So Abstrakt

УНИВЕРЗИТЕТ „ГОЦЕ ДЕЛЧЕВ“ – ШТИП
ФАКУЛТЕТ ЗА МЕДИЦИНСКИ НАУКИ
ОПШТА МЕДИЦИНА
ДИПЛОМСКА РАБОТА
ИНЦИДЕНЦА НА ЕПИТЕЛНИ ПРОМЕНИ НА ГРЛО НА МАТКА АСОЦИРАНИ СО

HPV ИНФЕКЦИИ
Ментор: Кандидат:
Доц. д-р Милка Здравковска Сара Кебакоска 151423
Штип, 2019
Инциденца на епителни промени на грло на матка асоцирани со HPV инфекции Сара Кебакоска
АБСТРАКТ
Вовед: Присуството на HPV во речиси сите случаи на рак на грлото на

матката асоцира на специфична причина со највисок процент на поврзаност со
појавата на канцер (која е досега пријавена) од било кој друг канцер на човекот.
Екстремната реткост на HPV-негативните карциноми го оправдува
образложението за HPV-тестирање, во прилог, или наместо, цервикална
цитологија во рутински скрининг на грлото на матката.
Цел на трудот: Главна цел на овој дипломски труд е да се согледа

инциденцата на инфекции и клеточни абнормалности на грлото на матката кои се
предизвикани од Human papillomavirus кај жените на територија на Р. Северна
Македонија и светот.
Материјал и методи: Трудот претставува ретроспективна анализа на

податоци со кои се овозможува следење на динамиката на инциденцата на
клеточните абнормалности на грлото на матката предизвикани од HPV. За
изработка на трудот користени се податоци од Институт за јавно здравје на
Р.Северна Македонија надополнети со стручна литература и медицински
публикации. За обработка на собраните податоци користени се соодветни
статистички методи ( табеларно и графичко прикажување, проценти на структура,
просек).
Заклучок: Инфекцијата со некој од онкогените видови на HPV вирусот е

најважниот етиолошки фактор за индукција на карциномот на грло на матка.
Подигажето на свеста кај жените за редовни превентивни прегледи и рано
откривање на првите симптоми на ракот на грлото на матката, ќе придонесе да се
намали заболеноста и смртноста од рак на грло на матка. Познавањето на
дистрибуцијата на различни генотипови на HPV може да помогне во
понатамошниот развој на вакцинацијата и намалување на интраепителните
цервикални лезии со висок степен и случаи на инвазивен канцер.
Клучни зборови: Human papillomavirus, преканцерози, инциденца, вакцина.
2
ABSTRACT
Introduction: The presence of HPV in almost all cases of cervical cancer is associated
as a specific cause with the highest percentage of association with cancer (ever
reported) than any other human cancer. The extreme rarity of HPV-negative cancers
justifies the HPV testing, in addition to, or instead cervical cytology testing in routine
cervical screening.
Purpose: The main goal of this diploma paper is to look at the incidence of infections
and cell cervical abnormalities caused by Human papillomavirus in women on the
territory of the R. North Macedonia and the world.
Material and Methods: The paper presents a retrospective analysis of data that
enables monitoring of the incidence of cell cervical abnormalities caused by HPV. For
the preparation of the work, data from the Institute for Public Health of the Republic of
North Macedonia were used, supplemented with professional literature and medical
publications. Appropriate statistical methods were used for the processing of collected
data (spreadsheet and graphic representation, percentage of structure, average).
Conclusion: Infection with one of the oncogenic types of HPV is the most important
etiological factor for induction of cervical cancer. Raising women's awareness of regular
preventive checkups and early detection of the first symptoms of cervical cancer will
help reduce cervical cancer morbidity and mortality. Knowing the distribution of different
HPV genotypes can help further develop vaccination and reduce high-grade
intraepithelial cervical lesions and cases of invasive cancer.
Keywords: Human papillomavirus, precancerosis, incidence, vaccine.
3
Содржина
1.Вовед........................................................................................................................... 5
2. Цели............................................................................................... ..............................7
3. Хуман папилома вирус (HPV) ................................................................................... 7
3.1 HPV Вакцина.................................................................................................11
3.1.1. Извештај за реализација на програмата за задолжителна имунизација

на населението против HPV во Р. Северна Македонија во 2017 и 2018 година.....14
4. Скрининг на цервикален карцином ........................................................................ 15
4.1. Резултати од скринингот на ракот на грлото на матката во Р. Северна

Македонија.................................................................................................................... 17
5. Инциденца на епителни промени на грло на матка во светот ............................. 27
6. Инциденца на епителни промени на грло на матка во Р. Северна Македонија . 36
7. Асоцираност на HPV инфекциите со предканцерозни и канцерозни цервикални

лезии ............................................................................................................................ 39
7.1. Теорија на дефицитарна имунолошка реакција на човечкиот организам

кон HPV инфекцијата и нејзиниот придонес кон равивање на истата.....................44
7.2. Други фактори на ризик за појава на епителни промени на грло на

матка.................................................................................................... ..........................45
8. Поврзаноста на HPV со појавата на цервикалниот карцином и други епителни

промени на грло на матка во Р. Северна Македонија .............................................. 46
8.1. Детектирање и типизација на HPV од цервикални брисеви без и со веќе

докажана цитолошка дијагноза, во студијата на Арсова и сор. од 2014 година.....46
8.2. Докажување на корелациите меѓу HPV инфекциите и цитолошки/

хистопатолошки дијагнози во студијата на В. Стојановска и сор. од 2009 година..49
8.3. Испитување на преваленцата на HPV инфекцијата и идентификување

на специфични типови на HPV кај цервикални интраепителни лезии во студијата
на И. Алексиоска-Папестиев и сор. од 2018 година...................................................53
9. Резултати и заклучоци..............................................................................................56
10. Користена литература............................................................................................59
4
1. ВОВЕД
Ракот на грлото на матката е малигнитет што потекнува од зоната на

трансформација на грлото на матката, најчесто во сквамозните клетки.
Гениталниот хуман папиломавирус (HPV) е сексуално пренослив и околу 630
милиони луѓе ширум светот се заразени. Пријавени се повеќе од 200 генотипови,
подтипови и варијанти, 13-15 се онкогени, што може да биде одговорен за
цервикалните интраепителни лезии (CIN) или рак (Aleksioska-Papestiev et al, 2018).
Со околу 570.000 случаи и 311.000 смртни случаи во 2018 година во светот, оваа
болест е рангирана како четврти најчест дијагностициран рак и четврта водечка
причина за смрт на рак кај жените. Ракот на грлото на матката е најчесто
дијагностициран рак во 28 земји и водечка причина за смрт од рак во 42 земји,
најголем дел од нив се во субсахарска Африка и Југоисточна Азија. (Bray et al.,
2018). Стапката на инциденца за светот според податоците за 2018 година од HPV
Information Centre изнесува 15,1 (13,1 изнесува стапката на инциденца
стандардизирана по возраст).
Хуман папилома вирусот (HPV) е мал ДНК-вирус кој и припаѓа на фамилијата

papilloma viridae. Како епителиотропен вирус ги инфицира епителните стем-клетки
предизвикувајќи нивна хиперпролиферација. Улогата на HPV во цервикалната
патогенеза е докажана во бројни епидемиолошки студии. Според инфективноста
HPV вирусите се поделени на т.н. кожни или генитални типови, а според
асоцијацијата со малигните цервикални лезии, генителните HPV типови се
означени како нискоризични HPV типови и високоризични HPV типови. Вирусната
инфекција во високоризични HPV генотипови во комбинација со други фактори на
ризик го зголемува ризикот за перзистентна инфекција, прогресивни цервикални
лезии, како и појава на цервикален карцином. (В. Стојановска и сор.,2009).
Малигната трансформација индуцирана од хуман-папилома вирусот (HPV)
вклучува инхибиција на р53 и рRB тумор-супресорските протеини во
инфицираните цервикални клетки со Е6 и Е7 вирусните протеини. (Гринвуд и сор.,
2006)
5
Гинеколошките типови на рак се меѓу најчестите видови на рак кај жените. Ракот
на грлото на матката е најчестиот вид на гинеколошки рак. Всушност, тоа е еден
од главните проблеми во јавното здравство во светот иако, ракот на грлото на
матката е еден од најлесно превентибилните канцери. Меѓу жените, тоа е честа
причина за смрт, особено кај жените од помалку развиените земји. Сепак, со
увидот од истражувањата, вирусната етиологија на ракот на грлото на матката е
веќе позната и подобро сфатена. Овој рак е еден од најпревентибилните канцери
поради неговата бавна прогресија, присуството на детектибилни лезии користејќи
цитологија и воведување на ефективни третмани (Momenimovahed et al, 2017).
Рак на грлото на матката е малигнитет што потекнува од зоната на

трансформација на грлото на матката, најчесто во сквамозните клетки. Најмногу
погодени жени се оние на возраст од 30-45 години, кои никогаш немале ПАП тест
и не учествувале редовно во цитолошката скрининг програма. Околу 80% од
новите случаи се случуваат во неразвиени земји. Во развиените земји постои
намалена инциденца на карцином на сквамозните клетки поради организираниот
скрининг и неговата опфатност, како и достапноста на вакцината против хуман
папилома вирус, но сепак постои зголемена инциденца на аденокарцином. Во
Северна Македонија, ракот на дојката е водечка причина за малигни неоплазми
кај жените во 2012 година, со стапка на инциденца од 111,7 на 100 000. Рак на
грлото на матката е рангирана како шеста водечка причина за рак на жените во
Северна Македонија во 2012 година, со 171 нови случаи и стапка на инциденца од
16,6 заразени жени на 100.000 (Aleksioska-Papestiev et al, 2018).
Во 2018 година, според HPV Information Centre, во Р. Северна Македонија со 151

нов случај, ракот на грлото на матката има стапка на инциденца од 14, 5 (10,0
изнесува стапката на инциденца стандардизирана по возраст) заразени жени на
100,000, што е за 20 случаи помалку споредено со податоците од 2012 година
(стапката на инциденца е намалена). Ракот на грлото на матката е трет најчест
карцином кај жени кај возрасни жени од 15 до 44 години во Северна Македонија.
Сите жени треба да се охрабрат да прават регуларен скрининг за цервикален

канцер, особено оние за кои е веројатно дека биле изложени на HPV или HIV.
6
Половина од случаите со цервикален канцер се појавуваат кај жени кај кои

никогаш не бил направен скрининг. Треба да се вложат посебни напори за да се
стигне до оние жени за кои веројатноста дека направиле скрининг е многу мала
како што се стари, сиромашни, помалку образовани и нови имигранти. Скринингот
за цервикални канцери го оневозможуваат ниските примања, немањето на
здравствено осигурување и културните разлики што веројатно придонесуваат за
повисоката инциденца и стапката на морталитет кај овие групи на пациенти.
(Leonard L. Gunderson et al., 2007).
2. ЦЕЛИ
Главна цел на овој дипломски труд е да се согледа инциденцата на инфекции и
клеточни абнормалности на грлото на матката кои се предизвикани од Human
papillomavirus кај жените на територија на Р. Северна Македонија и светот.
3. ХУМАН ПАПИЛОМА ВИРУС ( Human Papiloma virus – HPV)

HPV вирусот спаѓа во групата на DNK вируси со двоверижна DNK, во фамилијата
на Papillomaviridae. Идентификувани се повеќе од 200 типови на HPV вируси
класифицирани во 16 групи. HPV геномот се состои од 6 рани гени (early genes:
E1, E2, E4, E5, E6, и E7) и две доцни гени (two late genes: L1 and L2). HPV
навлегува во базалниот слој на кожата и слузниците преку специфични рецептори
(алфа интегрин и ламинин), доаѓа во јадрото каде се реплицира со помош на DNK
полимеразата на клетката домаќин. E1 до E5 гените учествуваат во репликација
на вирусниот геном, Е6 и Е7 стимулираат клеточен раст (E6 и E7 се HPV протеини
асоцирани со појава на канцер). L1 и L2 енкодираат синтеза на капсидните
протеини (L1 - голем и L2 - мал протеин).
Прв пат HPV вирусот е откриен уште во 1956 година од страна на група на
научници. Во 1984 година Harald zur Hausen открил дека HPV предизвикува
цервикален карцином, заради што во 2008 година добил Нобелова награда за
Физиологија на медицината. Во тек на неговите истражувања тој има придонесено
многу за производство на вакцините против вирусот. ( Гринвуд и сор., 2006)
Хуманиот Папилома вирус (Human Papiloma virus - HPV) е најчесто сретнуваниот
сексуално пренослив вирус кој ги напаѓа кожата и слузокожата на различни
7
делови од човековото тело. Подеднакво ги погодува и мажите и жените. Најчесто

ги засега младите лица веднаш по стапување во сексуални односи.Секој човек со
започнат полов живот може да се зарази со HPV за време на половиот акт. Многу
луѓе заразени со HPV може да не покажуваат никакви знаци или симптоми.Тоа
значи дека тие можат да го пренесуваат вирусот на други без да знаат за тоа.Се
пренесува преку полов пат најчесто при вагинален, анален и орален контакт и
неполов пат од мајка на новородено или преку облека. (16)
Табела 1. HPV типови и болестите кои ги предизвикуваат (Извор: СЗО)

Table 1. HPV types and diseases that cause (Source: WHO)
Болест HPV –тип
Обични брадавици 2, 7
Плантарни брадавици 1, 2, 4
Плоснати брадавици 3, 10
Аногенитални брадавици 6, 11, 42, 43, 44, 55 и други
Високоризични: 16, 18, 31, 33, 35,

Генитални карциноми 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59
Орални папиломи 6, 7, 11, 16, 32
Кофактори на HPV инфекцијата се рана возраст на прв сексуален контакт, бројот

на сексуални партнери, сексуално однесување на партнерот, пушење на цигари,
нарушување на имуниот систем , долготрајна употреба на контрацептиви и др.
HPV типови кои се најчести причинители на гениталните брадавици се HPV 6 и 11.

Во текот на животот најмалку 10% од мажите и жените имаат генитални
8
брадавици. HPV типовите 16 и 18 се најчести причинители на ракот на грлото на

матката. Според Светска здравствена организација (СЗО) над 630 милиони луѓе
во светот се заразени со HPV, а секоја година од рак на грлото на матката
умираат над 250.000 жени во светот. Ракот на грлото на матката во Р. Северна
Македонија кај жените на возраст од 15 до 44 години е на второ место веднаш
после ракот на дојката.
HPV вакцинација и редовните гинеколошки прегледи, како и ПАП тест за раната

детекција на предканцерозните промени се основа за намалување на
инциденцата на истите. (16)
HPV генотиповите се делат на високоризични и нискоризични, во однос на

нивната асоцираност со појавата на цервикален карцином. (Гринвуд и сор.,2006)
- Високоризичните генотипови 16 и 18, како и 31, 33, 45, 51, 52, 56, 58 и 59,
се одговорни за повеќе од 70% од цервикалните карциноми и преканцерозните
лезии, односно цервикална интраепителна неоплазијa (CIN): лесната дисплазија
како CIN1, умерената дисплазија како CIN2 и тешка дисплазија како CIN3 (CIS
carcinoma in situ), вулварна интраепителна неоплазија (VIN), пенилна
интраепителна неоплазија (PIN), анална интраепителна неоплазија (AIN), како и
карциноми во пределот на главата и вратот. (Пановски и сор., 2011)
- Нискоризичните генотипови 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10 и 11 најчесто

предизвикуваат брадавици (verrucae), кои претставуваат неканцерозни израстоци
на кожата. Заболувањето од овие типови на HPV предизвикува брзо растење на
клетките на надворешниот слој на кожата. Се презентираат на кожата како обични
брадавици, плантарни брадавици на долниот дел од стапалото, субунгвални или
периунгвални брадавици кои се појавуваат под ноктите (субунгвални) и околу
ноктите или на кутикулите (периунгвални).
Гениталните или аналните брадавици (condylomata acuminate или венерични
брадавици) се најлесно препознатлив знак на генитална HPV инфекција. Иако
голем број од типовите на HPV можат да предизвикаат појава на генитални
брадавици, типовите 6 и 11 се причинители во околу 90% од случаите. Во текот на
9
животот најмалку 10% од мажите и жените имаат генитални брадавици. (Пановски

и сор., 2011).
Повеќето инфекции се асимптоматски и обично се излекуваат без никаква

интервенција во рок на неколку месеци, и кај околу 90% од случаевите вирусот се
отстранува во тек на 2 години. Мал процент на инфекции со одредени типови на
HPV можат да опстанат и да прогредираат до карцином. Доколку инфекцијата од
канцер-предизвикувачките HPV типови перзистираат подолг временски период, кај
жените можат да се развијат промени на епителот во вид на преканцерозни лезии
кои доколку не се третираат се развива до цервикален карцином. Овој процес
трае околу 20 до 30 години од инфекцијата до развој на цервикален карцином.
(Reichman, 2008)
Гениталните вируси на HPV најчесто се сексуално преносливи. Околу 630

милиони луѓе ширум светот се заразени со вирусот, а 75-89% од сексуално
активните лица ќе се заразат во одреден момент од нивниот живот. HPV е откриен
кај речиси 100% од клетките на ракот на грлото на матката, а кај здрави жени е
присутен само кај 10,4%. LSIL и HSIL, како и ракот на грлото на матката, се
поврзани со инфекција на HPV, најчесто со генотипови 16 и 18. Во над 50% од
дијагностицираните клетки на рак на грлото на матката можеме да откриеме HPV
тип 16. Многу студии покажале дека најчесто откриени видови на HPV во клетките
на рак на грлото на матката се 16, 18, 45 и 31. (Aleksioska-Papestiev et al, 2018).
Гениталната инфекција на HPV кај мажот е проучувана помалку интензивно, ама

изгледа дека има многу сличности со инфекцијата кај жената. Само околу 10 % од
канцерите кои ѝ се препишуваат на инфекцијата со HPV се јавуваат кај мажите,
затоа што цервикалниот канцер е најчестиот вид на канцер поттикнат од
инфекцијата на HPV. (Leonard L. Gunderson et al., 2007).
10
3.1. HPV ВАКЦИНА
HPV вакцината е направена со рекомбинантна технологија од квасни

габички и содржи т.н прочистени слични на вирус честички (virus like particles ) од
четирите HPV типови 6,11,16 и 18 кои делуваат по принцип на имуна меморија
што претставува основа за долготрајна заштита.
Вакцината е тестирана и одобрена од ФДА (Агенција за храна и лекови во САД ) и

е препорачана од медицински и лекарски здруженија во над 120 земји. Вакцината
не содржи вирусна ДНА што значи дека не може да предизвика HPV инфекција
или болест. HPV вакцината е вакцина со потврдена ефикасност, имуногеност како
и исклучително добар профил на подносливост и безопасност. Направените
студии докажале ефикасност за 5,5 год, но студиите за имуногеност продолжуваат
во период до 10 години. Досега во светот се дадени над 50 милиони дози и при
сите испитувања и спроведени вакцинации, вакцината била добро поднесувана.
HPV вакцината е препорачна за девојчиња на возраст од 9-26 години. Во

Р.Северна Македонија воведена е во редовниот календар како задолжителна
вакцина за девојчиња на 12 годишна возраст и ја вршат службите за вакцинација
од Здравствените домови во Р. Северна Македонија, кои го спроведуваат и
вакцинирањето со останатите вакцини. Вакцинацијата се врши во училиштата или
во службите за вакцинација според изготвени планови за вакцинација. 12 годишна
возраст кај двојчињата за редовна вакцинација е препорачана бидејќи тогаш HPV
вакцинацијата ќе има најголема здравствена корист и ќе стимулира создавање на
имунитет ,односно доколку се даде на младата популација пред да се заразат со
вирусот односно пред да почнат да имаат активен полов живот.
Вакцината се дава во три дози: прва доза на одбран ден ,втора доза по 2 месеци
од првата и третата доза по 6 месеци од првата доза. (16)
Програмите за вакцинација против HPV потенцијално можат да го намалат ракот

на грлото на матката и СЗО во моментот препорачуваат вакцинации против HPV
(2 дози) на девојчиња на возраст од 9 до 14 години, како и 3 дози за девојчиња
11
над 15 години, ни и за имунокомпромитирани жени (HIV позитивни лица). (Bray et

al, 2018).
Пред вакцинирање е важно на лекарот да му се нагласи : дали пациентот имал

алергиска реакција на квасец , ослабен имунолошки систем , бременост,
зголемена температура и друга терапија.
Како и кај другите вакцини така и кај HPV вакцината може да се забележат
несакани реакции. Несакани реакции се од типот на :
болка,оток,црвенило,чешање на местото на апликација,лесно покачена
температура гадење и вртоглавица. Тие реакции се минливи и се губат за кратко
време. При евентуална појава, задолжително потребна е консултација со лекар.
Битно е да се напомене дека иднината на превенцијата на ракот на грлото на

матката се состои во:
 HPV вакцинација - како примарна превенција и

 Скрининг (редовни гинеколошки прегледи и ПАП тест)-како секундарна
превенција. (16 )
Доказите во постоечката литература покажуваат дека вакцинацијата против HPV

16 и 18 може да го намали за речиси 75% инвазивниот рак на грлото на матката
во светот (Aleksioska-Papestiev et al, 2018).
Вакцинацијата против HPV е воведена пред многу години за да се спречи и

намали инциденцата на рак на грлото на матката. Сепак, постојат неколку
ограничувања за користење на овој ефективен метод, од кои најголем проблем
претставува трошокот за самата вакцинација меѓу земјите во развој. Погрешни
интерпретации на цитолошки примероци и недетектирање на лезии, како и
недоволна ангажираност во следењето на абнормалните цитолошки резултати кај
пациентките исто така се одговорни за високата инциденца на рак на грлото на
матката во помалку развиените земји (Momenimovahed et al, 2017).
Вакциналната алијанса “Гави” значително придонесува за подобрување на

распространета на HPV вакцинирањето во земји со ниски приходи. Латинска
12
Америка дава охрабрувачка илустрација за тоа како спроведувањето на

вакцинирање против HPV во земјите во развој е изводливо. Дури 80% од
девојчињата во Латинска Америка се опфатени со вакцинацијата, и тоа
благодарение на заложбата на националните влади. Сепак, со неколку исклучоци,
вакцинацијата сè уште не се спроведува на национално ниво кај многу земји со
ниски и средни приходи во Азија и Африка. Заедничките бариери за
спроведување на вакцинацијата вклучуваат недостаток на политичка волја, висока
цена на вакцините ($130 до $170 за доза, до вкупна сума од $390 to $500), лоша
инфраструктура во здравството и конкурентни приоритети на јавното здравство во
земји со ограничени ресурси. Во некои региони, исто така, може да има
неподготвеност да се вакцинираат млади девојки од културни причини плашејќи
се дека вакцинацијата би промовирала сексуална активност. Другите бариери
вклучуваат ниски стапки на децата кои одат на школување, што може да го
ограничи опфатот на програмите за спроведување, кои често се одвиваат во
училиштата.
Ракот на грлото на матката е болест на сиромашните. Постои родова

пристрасност во многу земји, што значи дека жените сè уште се сметаат за
помалку важна популација за инвестирање. Цената на вакцините останува
значајна бариера, што треба да се реши за да се овозможи и државите во развој
да го зголемат опфатот на пациентките со вакцинацијата. Конкуренција меѓу
потенцијално нови и веќе постоечките производители на вакцини е итно потребна
за да се намалат трошоците и да им се овозможи на земјите подобро да ги
заштитат жените од карцином на грлото на матката. (23)
Од круцијална важност е развивањето на политики во јавното здравство

промовирајќи став дека и мажите би требало исто така да бидат вакцинирани.
Вакцините се најефикасни ако се администрираат пред почетокот на било каква
сексуална активност, а највисоката приоритетна цел се младите адолесцентни
жени. Не е јасно колку овие вакцини се ефикасни во превенирањето на сериозна
болест ако се даваат кај жени кои веќе биле сексуално активни 5 до 10 години.
13
3.1.1. ИЗВЕШТАЈ ЗА РЕАЛИЗАЦИЈА НА ПРОГРАМАТА ЗА ЗАДОЛЖИТЕЛНА

ИМУНИЗАЦИЈА НА НАСЕЛЕНИЕТО ПРОТИВ HPV ВО Р. СЕВЕРНА
МАКЕДОНИЈА ВО 2017 И 2018 ГОДИНА
Според извештајот за реализација на програмата за задолжителна

имунизација на населението во Р. Северна Македонија за 2018 година,
вакцинацијата против HPV, како и во изминатите години (од нејзиното
воведување) имала најмал регистриран опфат во споредба со другите
задолжителни вакцини, кој изнесува 54,7%, повисок од опфатот во 2017 година
(48,0%) и повисок од просечниот опфат за петгодишниот период (2013-2017) кој
изнесува 47,5%. Прикажаниот опфат по ЦЈЗ (Центар за јавно здравје) и нивните
подрачни единици се движела од 12,1% (Битола) во 2017 година/ 12,2% во 2018
година, па до 100% на територијата на само неколку подрачни единици
(Кавадарци, Св. Николе, Берово, Виница, Делчево, Пехчево, Кратово, Дебар и
Пробиштип и Кочани).
Опфат понизок од вкупниот опфат во републиката (54,7%) се регистрира во 5 ЦЈЗ,

и тоа во Тетово, Струмица; Охрид, Скопје и Битола, како што може да се
забележи од табелата подолу.
Табела 2. Вакцинален опфат со вакцината против HPV во Центри за јавно

здравје каде се забележал понизок опфат од оној на ниво на цела држава.
(Извор: Институт за јавно здравје на Р. Северна Македонија)
Table 2. Vaccine coverage with the HPV vaccine at Public Health Centers where
coverage was lower than nationwide. (Source: Institute of Public Health of North
Macedonia)
2017 година 2018 година
ЦЈЗ Тетово / ПЕ Гостивар 44,7%
ЦЈЗ Струмица 24,4% 16, 0%
ЦЈЗ Охрид 23,0% 24,4%
ЦЈЗ Скопје 15,5% 18,9%
ЦЈЗ Битола 12,1% 12,2%
14
Од добиените резултати може да се извлече заклучок дека опфатот со HPV

вакцините за 2018 година бил највисок во споредба со претходните години, но
сепак се уште не е на задоволително ниво. (11, 12)
4. СКРИНИНГ НА ЦЕРВИКАЛЕН КАРЦИНОМ
Покрај програмите за вакцинација против HPV, висококвалитетни скрининг

програми се исто така важни за да се спречи рак на грлото на матката кај
невакцинираните постари жени. Во високоризични земји и региони, предизвикот е
да се осигура спроведувањето на програмите за скрининг и вакцинација кои се
зависни од ресурсите, сѐ со цел да се намали инциденцата и морталитетот (Bray
et al, 2018).
Симптомите на рак на грлото на матката имаат тенденција да вклучуваат:

неправилни, интерменструални крварења (измеѓу две менструации) или
абнормално вагинално крварење по сексуален однос; болка во грб или карлична
болка; замор, губење на тежината, губење на апетитот; вагинална непријатност
или отечена нога. Поостри симптоми може да се појават во напредните фази. (9)
Скринингот има за цел откривање на преканцерозни промени, кои, ако не се

третираат, може да доведат до рак на грло на матка. Жените на кои им е откриено
дека имаат абнормалности на скрининг програмата треба да се следат, соодветно
дијагностицираат и лекуваат, со цел да се спречи понатамошниот развој на рак.
Важно е да се истакне дека:
- Cкрининг треба да се спроведи барем еднаш за секоја жена во целна

возрасна група (30-49 години) кога е најмногу корисна;
- Препорачаните скрининг тестови се: Цитологија (тестови на Papanicolaou) и
визуелна инспекција со оцетна киселина (VIA) на секои 3 до 5 години, како и
HPV тестирање на секои 5 години, заедно со навремен третман на
предканцерозни лезии;
15
- Криотерапијата или електролизата за екслузивна елиминација (LEEP) може

да обезбеди ефикасен и соодветен третман кај повеќето жени кои
покажуваат позитивни резултати за рак на грлото на матката;
Во последниве години, јасни научни докази ја поддржуваат примената на

тестовите за детекција на HPV за откривање на лезии на грлото на матката. Во
рандомизирано испитување во Индија, се докажало дека HPV тестирањето нуди
поголема заштита од инвазивниот рак на грлото на матката отколку визуелна
инспекција со оцетна киселина или цитологија. Ефективната интеграција на
програмите за вакцина против HPV со тестирање за детекција на HPV преку
програми за скрининг има потенцијал да го елиминира или да го намали на
минимум ракот на грлото на матката во секоја земја во светот. (Bray et al, 2018).
Опсервациските податоци сугерираат дека ефективноста на скринингот се

зголемува со почесто правење на ПАП тестот. Иако само еден ПАП тест може да
има релативно ниска сензитивност, кумулативната сензитивност на тестовите од
неколку години би требало да биде висока. Препораките се во корист на
започнување на скринингот до возраст на 21 година или во рок од 3 години по
првиот сексуален однос (во случај пациентката сеуште да нема 21 година). До
возраст од 30 години скринингот се препорачува на интервал од 1-3 години. Потоа
скрининг интервалите може да се прошират на интервали од 2-3 години доколку
пациентката ги исполнува условите за низок ризик. Најчесто се препорачува да се
прекине со скрининг на возраст од 65 до 70 години или по хистеректомија.
Во студијата на Дабески и сор., со анализа на резултатите од двете дијагностички

техники за хуман папилома вирус (HPV): тестирањето хуман папилома вирус
дезоксирибонуклеинска киселина (HPV ДНК) и тестирање хуман папилома вирус
Е6/Е7 информативна рибонуклеинска киселина (HPV Е6/Е7 иРНК) кај жените со
сквамозни клеточни абнормалности на грлото на матката, се докажало дека
тестирањето HPV Е6/Е7 иРНК има поголема специфичност од 88,89 % и поголема
позитивна предиктивна вредност (ППВ) 93,59 % кај HSIL + инвазивен сквамозен
карцином во споредба со тестирањето HPV ДНК, кое има специфичност од 55,56
16
% и ППВ 84,61 %. Вирусните онкопротеини Е6 и Е7 се супериорни биомаркери за

детекција на високоризичните HPV-асоцирани сквамозни интраепителни лезии на
грлото на матката. (22)
Трошокот за ПАП тестот (25$ до 60$) и следењето е голем (се проценува дека
изнесува околу 6 милијарди на годишно ниво во САД), а истиот тест не е рутински
достапен во голем број помалку развиени земји. Оваа ситуација го прави
цервикалниот канцер водечки тип на канцер меѓу жените ширум светот. (Leonard
L. Gunderson et al., 2007).
Без оглед на користениот пристап, клучот за ефективна програма е да се опфати

најголемиот дел од жените кои се изложени на ризик со квалитетен скрининг и
третман. Организирани програми за скрининг кои се дизајнирани да стигнат до
повеќето жени изложени на ризик се есенцијални во постигнувањето на целта да
се намали инциденцата на нови случаи. (9)
4.1. РЕЗУЛТАТИ ОД СКРИНИНГОТ НА РАКОТ НА ГРЛОТО НА МАТКАТА ВО Р.

СЕВЕРНА МАКЕДОНИЈА
Бесплатниот ПАП тест за прв пат се воведил во 2007 година во Р. Северна

Македонија и се спроведува во склоп на “Програмата за рано откривање и
спречување на ракот на грлото на матката кај жените”, за сите жени на возраст од
24-65 години.
Пилот скринингот за откривање на ракот на грлото на матката се спроведувал во 4
општини (Прилеп, Гостивар, Штип и Свети Николе) во периодот 2009-2011 година,
за сите жени на возраст од 30-55 години.
Од 2012 година се започнало со организиран скрининг на рак на грлото на матката

кај жени од 24-35 годишна возраст (24-60 години за сите жени кои не биле
опфатени со претходниот скрининг). Владата на Република Северна Македонија
имплементирала “Програма за рана детекција на малигни заболувања” која
стартувала од 01.04.2012 година.
Почнувајќи од 2012 година до денес се бележи позитивен тренд во бројот на жени
опфатени со скринингот. Оправданоста на спроведувањето на оваа програма се
17
потврдува со фактот што секоја година се откриваат случаи на карцином кај жени
кои немале никакви знаци на болеста. На пример, во периодот од јануари до
септември 2018 година се откриени 8 случаи на рак на грлото на матката.
Табела 3. Откриени случаи на карцином на грло на матка преку организираниот

скрининг, за периодот јануари-септември 2018 (Извор: Државен завод за
статистика; Обработка: Институт за јавно здравје)
Table 3. Cervical cancer detected through organized screening for January-September
2018 (Source: State Statistical Office; Processing: Institute of Public Health)
Откриени се 8 случаи на карцином, од кои 3 кај возрасната група 36-60 години и 5

кај возрасната група 24-35 години.
18
Табела 4. Број на откриени карциноми за периодот 2016-септември 2018

(Извор: Државен завод за статистика; Обработка: Институт за јавно здравје)
Table 4. Number of detected cancers for the period 2016-September 2018 (Source:
State Statistical Office; Processing: Institute of Public Health)
Од вкупно направени 31630 ПАП тестови за периодот јануари-септември 2018

година, клеточни абнормалности се откриени кај 2946, што претставува 9,3%.
Најчесто застапен е ЦИН 1 и HPV.
Во Табела 4 може да забележиме дека во 2017 година имало значително поголем
број на абнормалности (поточно 48) од оние регистрирани во 2016 година (вкупно
6) и оние во 2018 година (вкупно 8 случаи). За последователните три години од
2016 до 2018 година, регистрирани се 62 случаи.
19
Број на направени ПАП тестови преку

организираниот скрининг во РСМ за
периодот 2012-2018
35000
31630
29887 29118
30000 27138
26270
25000
20612
20000 17595
15000
10000
5000
0
2012 2013 2014 2015 2016 2017 Јан-септ 2018
Слика 1. Број направени ПАП тестови преку организираниот скрининг во Р.
Северна Македонија за периодот 2012-2018 година. (Извор: Државен завод за
статистика; Обработка: Институт за јавно здравје)
Figure 1. Number of PAP tests performed through organized screening in the Republic
of Macedonia. Northern Macedonia for the period 2012-2018. (Source: State Statistical
Office; Processing: Institute of Public Health)
Од Слика 1 може да се извлече заклучок дека во 2018 година е извршен

максимален број на ПАП тестови во периодот од 2012 до 2018 година (има
позитивен тренд).
Во 2017 година е забележан најнизок број на лица кои умреле од рак на грлото на
матката во споредба со последните 10 години со вкупно умрени 30 лица (освен во
2011 година, кога имаме значителен пад на 15 лица само за таа година).
20
Вкупен број на умрени од РГМ во периодот

од 2008 - 2017 година
50
47
45
43 42
40 39 39
35 35 36
30 31 30
25
20
15 15
10
5
0
2008 год. 2009 год. 2010 год. 2011 год. 2012 год. 2013 год. 2014 год. 2015 год. 2016 год. 2017 год.
Слика 2. Вкупен број на умрени лица од рак на грлото на матката во периодот

од 2008-2017 година (Извор: Државен завод за статистика; Обработка:
Институт за јавно здравје)
Figure 2. Total number of deaths from cervical cancer in the period 2008-2017 (Source:
State Statistical Office; Processing: Public Health Institute)
4.21
5
4.54
4 4.07
3.79 3.77
3.42 3.46
3 3.02 2.89
2
1.46
1
0
2008 год. 2009 год. 2010 год. 2011 год. 2012 год. 2013 год. 2014 год. 2015 год. 2016 год. 2017 год.
Слика 3. Стапка на морталитет на 100000 жители од РГМ во периодот од

2008-2017 година. (Извор: Државен завод за статистика; Обработка:
21
Figure 3. Mortality rate per 100,000 inhabitants of the WGM in the period 2008-2017.
(Source: State Statistical Office; Processing: Institute of Public Health)
Преку организираниот скрининг, се очекува да продолжи трендот на намалување

на инциденцата и смртноста на жените од рак на грлото на матката во Република
Северна Македонија, што е и основна цел на оваа програма.
Во 2017 година, програмата за детекција на малигни заболувања во Р. Северна
Македонија имала за цел да ги опфати жените од возрасната група 46-60 години,
како и жените од 36-45 години кои во текот на 2016 година не успеале да направат
ПАП тест.
Програма за детекција на малигни заболувања во Р. Северна Макдонија за 2018
година, имала за цел да ги опфати жените на возраст од 24-35 години, како и
жените на возраст од 36-60г. кои не направиле ПАП тест во 2017 година.
Умрени од рак на грло на матката во 2017

година по возраст (вкупно 30 починати
лица)
6
5 5
4 4 4 4
3 3
2 2 2 2 2
1 1 1
0 0 0
25-27 28-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80+
Слика 4. Умрени од рак на грлото на матката во 2017 година според возраст.

(Извор: Државен завод за статистика; Обработка: Институт за јавно здравје)
Figure 4. Cervical cancer deaths in 2017 by age. (Source: State Statistical Office;
Processing: Institute of Public Health)
Според податоците од Државен завод за статистика за 2017 година, од вкупно 30

смртни случаи за таа година, најмногу од нив припаѓаат во возрасната група од
22
50-54 години (5 случаи), за веднаш по нив да ги проследат возрасните групи од

55-59 години и 65-69 години, и двете групи со по 4 случаи посебно.
Најчести причини за смрт од малигни

неоплазми кај жени во РСМ во 2017 година
малигна неоплазма на грлото на матката 30
малигна неоплазма на телото на матката 31
малигна неоплазма на црниот дроб 48
секундарна м. неоплазма на рестират. и дигест.… 51
малигна неоплазма на утерусот, дел неозначен 54
малигна неоплазма на мозок 72
малигна неоплазма на Ректум 73
малигна неоплазма на желудник 91
малигна неоплазма на Колон 94
малигна неоплазма на Панкреас 95
малигна неоплазма на Овариум 103
малигна неоплазма на бронх и бел дроб 195
малигна неоплазма на дојка 279
0 50 100 150 200 250 300
Слика 5. Најчести причини за смрт од малигни неоплазми кај жени во Р. Северна

Македонија во 2017 година. (Извор: Државен завод за статистика; Обработка:
Figure 5. The most common causes of death from malignant neoplasms in women in R.
North Macedonia in 2017. (Source: State Statistical Office; Processing: Institute of
Public Health)
Во Р. Северна Македонија , малигната неоплазма на грлото на матката со 30

смртни случаи се наоѓа на 13 место како најчеста причина за смрт од малигна
неоплазма кај жени за 2017 година, додека на прво место се уште се наоѓа
малигната неоплазма на дојка.
23
Слика 6. Структура на видови клеточни абнормалности во вкупниот број на

откриени абнормалности за периодот јануари-септемнври 2018 година. (Извор:
Државен завод за статистика; Обработка: Институт за јавно здравје)
Figure 6. Structure of cell abnormalities in the total number of detected abnormalities for
January-September 2018. (Source: State Statistical Office; Processing: Institute of
Public Health)
Најчести откриени абнормалности за периодот јануари-септември 2018 година во

Р. Северна Македонија се HPV со 39% од вкупниот број на откриени
абнормалности, додека на второ место е CIN 1 со 32%.
24
Слика 7. Застапеност на клеточни абнормалности во вкупниот број на

абнормалности кај жени на возраст 24-35 години, како и кај жени на озраст 36-
60 години за периодот јануари-септември 2018 година. (Извор: Државен завод
за статистика; Обработка: Институт за јавно здравје)
Figure 7. Representation of cell abnormalities in the total number of abnormalities in
women aged 24-35 as well as in women of 36-60 years of age for the period January-
September 2018. (Source: State Statistical Office; Processing: Institute of Public Health)
Од сликата погоре може да се извлече заклучок дека групата на жени на возраст

од 24-35 години има повисок процент на HPV позитивни лица, споредено со
групата на возраст 36-60 години. Тука се наметнува прашањето дали големата
сексуална слобода на помладата популација ги прави група со поголем ризик да
се заразат со вирусот, а со тоа и целна група на која здравствениот систем треба
да се стреми да ги опфати со скринингот.
25
Слика 8. Откриени абнормалности кај жени на возраст од 24-35 години, како и

кај жени на возраст од 36-60 години, во периодот од јануари-септември 2018
година, според местото на живеење. (Извор: Државен завод за статистика;
Обработка: Институт за јавно здравје).
Figure 8. Abnormalities detected in women aged 24-35 as well as women aged 36-60 in
the period January-September 2018, by place of residence. (Source: State Statistical
Office; Processing: Institute of Public Health).
Од Слика 8 можеме да забележиме дека кај помладата популација на возраст од

24-35 години, најмногу абнормалности се забележани во Штип, а после нив следат
и Велес, Куманово, Крива Паланка, Ресен, Свети Николе, Струмица и Гевгелија
последователно, додека кај жените на возраст од 36-60 години убедително
највисоки вредности има во Свети Николе, за потоа да следат Велес, Гевгелија и
Кавадарци.
26
Од податоците добиени од лабораториите за периодот јануари-септември 2018

година, кај возрасната група 24-35 кај 8,7% се откриени клеточни абнормалности,
додека кај возрасната група од 36-60 кај 14,6% жени се откриени абнормалности.
Со тоа се оправдало постоењето на оваа програма која е воведена со цел
навремено да се откријат, а воедно и да се спречат епителните промени на грло
на матка во латентна или рана симптоматска фаза.
За 2019 година година прдвидени се бесплатни ПАП тестирања според

Програмата за рана детекција на малигни заболувања во Р. Северна Македонија
за жени на возраст 36-48 години, со приоритет на жените од ранливите групи, но и
на оние од 24-35 години кои не направиле ПАП тест во 2018 година. (14).
5. ИНЦИДЕНЦА НА ЕПИТЕЛНИ ПРОМЕНИ НА ГРЛО НА МАТКА ВО СВЕТОТ
Ракот на грлото на матката е четвртиот најчест рак кај жените и седмиот

најчест рак воопшто според статијата на Momenimovahed објавена со податоци
кои се однесуваат за 2012 година. Во 2012 година биле откриени 528.000 нови
случаи на рак на грлото на матката. Постои значителна географска разлика во
инциденцата на рак на грлото на матката. Најголемиот дел од овие видови рак
(околу 85%) се наоѓаат во помалку развиените области. Инциденцата и
морталитетот на ракот на грлото на матката се покажале како највисоки во
субсахарска Африка, Југоисточна Азија, Латинска Америка, Карибите , и
Централна и Источна Европа. Во Зимбабве, Малави и Уганда, преваленцата на
ракот на грлото на матката е повеќе од двапати поголема во споредба со другите
региони. Најниската распространетост била пронајдена во западна Азија. Пет
земји имале највисока инциденца на случаи на рак на грлото на матката во 2012
година; тие биле Индија (122.844 случаи), Кина (61.619), Индонезија (20.928),
Бразил (18.503) и Руската федерација (15.342). Во 2012 година било објавено
дека инциденца на грлото на матката (стандардизирана според возраста) билa 14
на 100.000 луѓе во светот, разликувајќи се од 8.5 на 25.7 зависно дали станува
збор за земји со висок или низок индекс на хуман развој и стандард. Инциденцата
на рак на грлото на матката покажува тренд на опаѓање во повеќето европски и
27
јужноамерикански земји, Северна Америка и Океанија, како и некои азиски земји

(како што се Јапонија, дури и Кина и Индија). Намалувањето на појавата на рак на
грлото на матката варира во различни региони (Momenimovahed et al, 2017).
Ракот на грлото на матката е трета водечка причина за смрт од рак кај земјите со
ниски приходи и со среден приход. Иако многу поретко меѓу земјите со високи
примања, во 2012 година сепак имало околу 266.000 смртни случаи од рак на
грлото на матката во светот, што претставувало 7,5% од смртните случаи од рак
кај жени. Стапката на морталитет варира (до 18 пати) помеѓу различните региони
во светот; и таа се движи помалку од 2 на 100.000 луѓе во Западна Азија, Западна
Европа и Австралија, Нов Зеланд, но над 20 на 100.000 луѓе во Меланезија и во
Средна и Источна Африка. Една четвртина од смртните случаи од рак на грлото
на матката се случуваат во Индија. Жените во многу области со висока
инциденца, вклучувајќи ја и Африка, се со помала веројатност да имаат пристап
до скрининг за рак на грлото на матката и затоа се најмногу изложени на ризик за
развој на инвазивен рак на грлото на матката. Според Momenimovahed et al,
стапката на морталитет за рак на грлото на матката изнесува 6,8 на 100 000 лица
(опсегот варира од 2,7 на 100 000 луѓе на 16,6 кај 100 000 луѓе) во земјите со
висок индекс на човековиот развој (Momenimovahed et al, 2017).
Статијата според Bray et al, нуди извештај за статусот на глобалната состојба на

ракот ширум светот, користејќи ги проценките на GLOBOCAN 2018 за инциденцата
на рак и морталитетот добиени од Меѓународната агенција за истражување на
ракот, со фокус на географската варијабилност во 20 светски региони. Кај жените,
ракот на дојката е најчесто дијагностициран канцер и водечка причина за смрт
меѓу нив, проследен со колоректалниот и ракот на белите дробови по инциденца.
Ракот на грлото на матката е рангиран на четвртото место како за инциденца,
така и за морталитет. Сепак, фрекфенцијата на случаите со дијагностициран рак
на грло на матка и главните причини за смрт од истиот, значително се
разликуваат во земјите поединечно во зависност од степенот на економскиот
развој и придружните социјални фактори и животниот стил. Важно е да се спомне
дека во повеќето земји со низок и среден приход, не се достапни регистри со
28
податоци за стапката на рак на грло на матка, ниту податоци за планирање и

спроведување на програми за контрола на ракот. Глобалната иницијатива за
развој на регистар на ракот е меѓународно партнерство кое поддржува подобра
проценка, како и собирање и користење на податоци на локално ниво, за да
станат приоритет националните напори за контрола на ракот на грлото на
матката. (Bray et al,2018)
Табела 5. Број на новооткриени случаи на рак во светот ((Извор: Globocan 2018,

Меѓународна агенција за истражување на карцином, Светска здравствена
организација)
Table 5. Number of newly discovered cancer cases worldwide (Source: Globocan 2018,
International Agency for research on cancer, World Health Organization)
Број на новооткриени случаи на рак во светот

Вкупно 18 078 957 нови
Бели дробови 2 093 876 (11.6%)
Гради 2 088 849 (11.6%)
Коло-ректум 1 849 518 (10.2%)
Простата 1 276 106 (7.1%)
Стомак 1 033 701 (5.7%)
Црн дроб 841 080 (4.7%)
Хранопроводник 572 034 (3.2%)
Грло на матка 569 847 (3.2%)
Друга локација 7 753 946 (42.9%)
29
Табела 6. Број на смртни случаи на рак во светот ((Извор: Globocan 2018,

Меѓународна агенција за истражување на карцином, Светска здравствена
Table 6. Number of deaths by cancer worldwide (Source: Globocan 2018, International
Agency for research on cancer, World Health Organization)
Број на смртни случаи од рак во светот

Вкупно 9 555 027 смртни случаи
Бели дробови 1 761 007 (17.8%)
Колоректум 880 792 (8.9%)
Стомак 782 685 (7.9%)
Црн дроб 781 631 (7.9%)
Гради 626 679 (6.4%)
Хранопроводник 508 585 (5.2%)
Панкреас 432 242 (4.4%)
Простата 358 989 (3.6%)
Грло на матка 311 365 (3.2%)
Друга локација 3 422 417 (34.7%)
Со околу 570.000 случаи и 311.000 смртни случаи во 2018 година во светот, оваа
болест е рангирана како четврти најчест дијагностициран рак и четврта водечка
причина за смрт на рак кај жените (Стапката на инциденца за светот според
податоците за 2018 година од HPV Information Centre изнесува 15,1; додека
стапката на инциденца стандардизирана по возраст изнесува 13,1). Ракот на
грлото на матката е најчесто дијагностициран рак во 28 земји и водечка причина
за смрт од рак во 42 земји, најголем дел од нив се во субсахарска Африка и
Југоисточна Азија. Највисоките стапки на регионална инциденца и морталитет се
гледаат во Африка, со стапки зголемени во Јужна Африка (на пример, Свазиленд
со највисока стапка на инциденца), Источна Африка (Малави, со највисока стапка
на смртност и Зимбабве) и Западна Африка (Гвинеја, Буркина Фасо и Мали). Во
релативна смисла, стапките се 7 до 10 пати пониски во Северна Америка,
Австралија, Нов Зеланд и во Западна Азија (Саудиска Арабија и Ирак). (Bray et
al,2018)
30
Слика 9. Специфична инциденца и морталитет ‐ Стандардизирани стапки за

рак на грло на матката во 2018 година. Стапките се прикажани во опаѓачки
редослед за светот (W) каде најгоре се прикажани оние со највисоки вредности.
(Извор: Globocan 2018, Меѓународна агенција за истражување на карцином,
Светска здравствена организација)
Figure 9. Specific incidence and mortality - Standardized rates for cervical cancer in
2018. Rates are shown in descending order for the world (W) where the highest values
are shown. (Source: Globocan 2018, International Agency for research on cancer, World
Health Organization)
31
Слика 10. Инциденца на рак на грло на матка по континенти. (Извор: Globocan

2018, Меѓународна агенција за истражување на карцином, Светска здравствена
Figure 10. Incidence of cervical cancer across continents. (Source: Globocan 2018,
International Agency for research on cancer, World Health Organization)
Во текот на последните неколку децении, бројот на случаи на рак на грлото на

матката и на морталитетот се намалува кај многу популации низ целиот свет.
Покрај скрининг (каде што e достапен), ова намалување се препишува на
зголемувањето на социоекономското ниво или со опаѓање на ризикот од
перзистентна инфекција со HPV, како и подобрување на гениталната хигиена во
одредени региони во светот, намалениот паритет и намалувањето на
преваленцата на сексуално преносливи болести. Благотворните ефекти од
скрининг цитолошките програми по нивното спроведување во многу европски
земји, Австралија, Нов Зеланд и Северна Америка, се увиделе со намалување на
стапката на рак на грлото на матката. Отсуството на ефикасен скрининг во
32
Источна Европа и Централна Азија (вклучувајќи ги и поранешните републики на

Советскиот Сојуз), резултирало со брзо зголемување на раната смртност на рак
на пациентките со рак на грлото на матката во последниве генерации.
Слика 11. Новооткриени случаи на рак на грлото на матката ,

стандардизирана стапка, кај сите возрасни групи за 2018 година. (Извор:
Институт за јавно здравје на Република Северна Македонија - www.iph.mk)
Figure 11. Newly discovered cervical cancer cases, standardized rate, across all age
groups for 2018. (Source: Institute of Public Health of the Republic of North Macedonia -
www.iph.mk)
Постојат важни варијабли во инциденцата и морталитетот на ракот на грлото на

матката во различни региони во светот. Во тие варијабли во набљудуваните
географски подрачја се вбројуваат: пристап до програмите за скрининг (кои
овозможуваат рано откривање и навремен третман на пред-канцерозни лезии),
преваленца на HPV и ефикасна превенција (како што се вакцинација против HPV).
Во земјите со високи примања каде што програмите за скрининг се воведени и
имплементирани со децении, инциденцата на рак е намалена за 4% годишно и за
вкупно 70%. Но, стабилната стапка, дури и зголемена инциденца на рак на грлото
на матката во некои региони, сè уште се забележани во земји без скрининг,
недостаток на квалитетен скрининг или региони со низок опфат на скринингот.
Социоекономските разлики меѓу различните земји играат важна улога во
спроведувањето на скрининг програмите. Ограничените ресурси за спроведување
33
скрининг програми, недостаток на соодветни знаења, намален пристап до

здравствена заштита (поради финансиски, физички или социјални ограничувања)
се фактори кои може да имаат негативно влијание во спроведувањето на
програмите за скрининг и промоција на здравјето, и да влијаат во нивната
успешна реализација. Различната преваленца на HPV е еден од најважните
фактори за географските варијации во инциденцата на рак на грлото на матката.
На пример, HPV е поприсутен во Африка и Латинска Америка отколку во Северна
Америка, Европа и Азија (Momenimovahed et al, 2017).
HPV 53 бил откриен по HPV 16 меѓу бразилките и жените во САД, HPV 58, меѓу
Костарика, западна Африка, кај јапонските и кинеските жени . Од таму, заклучокот
е дека различните типови на HPV може да доминираат кај одредена популација,
веројатно како резултат на можното воведување на специфичен вирус во таа
популација или различни способности на одредени типови на HPV кои ќе се
одржат како ендемична инфекција во одредена географска област. Исто така било
објавено дека различната дистрибуција на HPV генотипови може да биде резултат
на различен имунолошки одговор на таа популација. (I.Aleksioska-Papestiev et
al.,2018)
Инциденца на епителни промени на грло на матка во САД
Стапките на инциденца за рак на грлото на матката паднале за повеќе од

50% помеѓу 1975 и 2015 година во САД, поради зголемување на опфатноста на
скринингот, што може да ги воочи цервикалните промени пред да се претворат во
канцерозни лезии.
Стапката на смртност се намалила делумно поради тоа што зголемувањето на

скринингот резултирало со навремено откривање на ракот на грлото на матката.
34
Табела 7. Статистички податоци поврзани со рак на грло на матка за 2019

година, според American Cancer Society за територија на САД (Извор: American
Cancer Society)
Table 7. Cervical Cancer Statistics for 2019, According to the American Cancer Society
for US Territory (Source: American Cancer Society)
Проценети нови случаи за 2019 во САД 13170
Проценети смртни случаи за 2019 во САД 4250
Стапка на инциденца 2011-2015 во САД 7.6

(Просечна годишна стапка на 100.000 луѓе)
Стапка на смртност 2012-2016 во САД 2.3
Според податоците на GLOBOCAN за 2018 година, стапката на инциденца за

Северна Америка е 6,4 (помала вредност во однос на онаа добиена за 2011-2015
година, чија вредност изнесува 7,6).
Ракот на грлото на матката во САД најчесто се дијагностицирала на возраст меѓу

35 и 44 години. Околу 15% од случаите со оваa дијагноза се дијагностицирале кај
жени на возраст над 65 години. Многу поретки биле случаите на жени на возраст
под 20 години да се дијагностицирани со рак на грлото на матката.
Петгодишната стапка на преживување кај сите жени со рак на грлото на матката

била 66% (5-годишната стапка на преживување ни посочува колкав процент од
жените, или колку жени од 100, живеат најмалку 5 години по откривањето на
ракот). Сепак, стапките на преживување може да варираат од многу фактори како
што се расата, етничката припадност и возраста. За бели жени, стапката на 5-
годишно преживување била 69%, а кај црните жени, 5-годишната стапка на
преживување изнесува 56%. За бели жени под 50 години, петгодишната стапка на
преживување била 78%. За црни жени на возраст од 50 години и постари,
петгодишната стапка на преживување изнесувала 47%.
Стапките на преживување зависат од голем број фактори, вклучувајќи ја и фазата

на рак на грлото на матката во која истиот се дијагностицира. Кога е откриена во
35
рана фаза, петгодишната стапка на преживување кај жените со инвазивен рак на

грлото на матката е 92%. Околу 45% од жените со рак на грлото на матката се
дијагностицираат во рана фаза. Ако ракот на грлото на матката се шири на
околните ткива или органи и / или регионални лимфни јазли, стапката на 5-
годишно преживување била 56%. Доколку ракот се проширил на далечен дел од
телото, петгодишната стапка на преживување изнесувал 17%. (10)
6. ИНЦИДЕНЦА НА ЕПИТЕЛНИ ПРОМЕНИ НА ГРЛО НА МАТКА ВО Р. СЕВЕРНА

МАКЕДОНИЈА
Во 2018 година, според HPV Information Centre, во Р. Северна Македонија

со 151 нов случај, ракот на грлото на матката има стапка на инциденца од 14, 5
(10,0 изнесува стапката на инциденца стандардизирана по возраст) заразени
жени на 100,000, што е за 20 случаи помалку споредено со податоците од 2012
година (стапката на инциденца е намалена).
Табела 8. Инциденца на рак на грло на матка во Р. Северна Македонија,

пресметано за 2018 година (Извор: HPV Information Centre)
Table 8. Incidence of cervical cancer in the Republic of North Macedonia, calculated for
2018 (Source: HPV Information Center)
Индикатор Северна Јужна Европа Свет

Македонија
Годишен број на 151 9155 569847
нови случаи на рак
на грло на матка
Стапка на 14,5 11,7 15,1

инциденца
Стапка на 10,0 7,8 13,1
инциденца
“стандардизирана
по возраст”
Кумулативен ризик 1,0 0,8 1,4
(%) на 75 г.
36
Кумулативен ризик (инциденца) претставен во табелата е веројатноста/ризикот

индивидуите да заболат од оваа болест од 0-74 години, додека процентот се
однесува на процентуален број на новородени бебиња кои очекувано би го
развиле овој тип на рак, без присуство на предизвикувачки фактори.
Стапката на инциденца на рак на грло на матка во Р. Северна Македонија е нешто
помала од онаа во светот (15,1 е вредноста во светот) и помала во однос на
стапката во Источна Европа (16), но сепак е доста повисока споредена со
стапката на Западна Европа (6,8), Северна Америка (6,4) и Австралија/Нов зеланд
(6,0) (земјите со висока стапка на општествен развој), според податоците добиени
од GLOBOCAN за 2018 година.
Слика 12. Споредба на инциденцата на карцином на грлото на матката со

други видови на рак кај жени од сите возрасти во Р. Северна Македонија,
проценки за 2018 година (Извор: HPV Information Centre)
Figure 12. Comparison of incidence of cervical cancer with other cancers in women of
all ages in the Republic of. North Macedonia, estimates for 2018 (Source: HPV
Information Center)
37
Во 2018 година, во Р. Северна Македонија ракот на дојка има највисока стапка на

инциденца кај жените со вредност од 95,9 заразени жени на 100000 лица, за
после нив по опаѓачки редослед да следат ракот на матка, кој е на второто место
(38,7), рак на ректум (27,3), рак на бели дробови (23,9), рак на колон (18,0), за
потоа на шестото место да се најде ракот на грлото на матката со стапка на
инциденца од 14,5 заразени жени на 100000. Споредувајќи со стапката на
инциденца на грлото на матката во 2012 година, чија вредност била 16,6, можеме
да извлечеме заклучок дека истата е намалена во 2018 година.
Слика 13. Годишен број на нови случаи на грло на матка и стапки на инциденца
на рак на грлото на матката во Р. Северна Македонија, проценки за 2018
година (Извор: HPV Information Centre)
38
Figure 13. Annual number of new cervical cases and incidence rates of cervical cancer
in the Republic of Macedonia. Northern Macedonia, estimates for 2018 (Source: HPV
Information Center)
Од Слика 13 можеме да заклучиме дека возрасната група од 50-59 години има

највисоки стапки на инциденца на рак на грло на матка по возраст, за потоа
повторно да се намалува како што се зголемува возраста на пациентките.
Кај пациентките на возраст од 40-64 години, откриени се 103 нови случаи на
цервикален канцер, при што во групата од 50-54 години има 24 нови случаи, а во
групата од 55-59 години има 23 нови случаи.
Помалку од 20 случаи се забележани кај пациентките од 15-39 години, додека
имало 30 нови случаи кај пациентките над 65 години.
Од овие податоци можат да се извлечат информации кои понатаму би можеле да

се искористат во креирањето на скрининг програмите во Р. Северна Македонија и
таргет групите чие опфаќање е со најголема важност, сѐ со цел превенција и рано
откривање на цервикалниот канцер, а со тоа и намалување на стапката на
морталитет. (24)
7. АСОЦИРАНОСТ НА HPV ИНФЕКЦИИТЕ СО ПРЕДКАНЦЕРОЗНИ И

КАНЦЕРОЗНИ ЦЕРВИКАЛНИ ЛЕЗИИ
Примарната причина за предканцерозни и канцерозни цервикални лезии е

инфекцијата со високо-ризични или онкогени HPV типови. Повеќето случаи на рак
на грлото на матката се јавуваат како резултат на инфекција со HPV 16 и 18.
Високо-ризичните типови, особено HPV 16, се покажала дека е многу
распространета во човечката популација. Инфекцијата обично се пренесува преку
сексуален контакт, предизвикувајќи сквамозни интраепителни лезии. Највисоката
преваленца на HPV се јавува на возраст од 25 години, што може да биде
поврзано со промените во сексуалното однесување на младата популација. Во
мета-анализната студија, каде се следела дистрибуцијата на рак на грлото на
матката во некои региони, се забележало дека првиот врв на кривата на
преваленца на HPV е кога младата популација започнува со сексуален живот, што
е проследено со плато на адултна возраст, а вториот врв повторно се
39
забележувал по 45-годишна возраст. Перманентна инфекција со еден од високо-

ризичните типови на HPV со текот на времето води кон развој на цервикална
интраепителна неоплазија (CIN). Главните механизми преку кои HPV придонесува
за карциногенезата ја вклучуваат активноста на два вирусни онкопротеини, Е6 и
Е7, кои интерферираат со главни тумор супресорни гени, p53 и pRb и учествуваат
во промената на ДНК на домаќинот. Интеракциите на E6 и E7 со клеточните
протеини и модификациите на ДНК се поврзани со промени во клучните клеточни
патишта кои го регулираат генетскиот интегритет, клеточната адхезија,
имунолошкиот одговор, апоптозата и клеточната контрола (Momenimovahed et al,
2017).
Сам по себе Е6 генот не е во можност да изврши трансформација, но покажано е

дека може да предизвика имортализација на хуманите кератиноцити во конјукција
со Е7, чии протеини се врзуваат и функционално ги инактивираат генските
продукти на ретинобластом (pRb) тумор супресорен ген. Ова врзување резултира
со неконтролирано ослободување на активните фактори на транскрипција (E2F) и
нерегулирана прогресија преку клеточниот циклус. Биолошките разлики меѓу HPV
вирусите со низок и висок ризик, ги вклучуваат опсервациите дека вторите се
способни да индуцираат хромозомски абнормалности во нормалните
кератиноцити и дека веројатноста е поголема да интерферираат со протеините
кои регулираат и го контролираат клеточниот циклус. Сепак евидентно е дека
цервикалниот карцином поврзан со HPV, на крајот, се развива кај многу мал дел
од жените инфицирани со HPV, откритие кои ги поттикнало научниците да бараат
други кофактори во цервикалната карциногенеза.
Лонгитудиналните истражувања покажале дека инциденцата на HPV инфекцијата

меѓу сексуално активни млади жени со нормална цитологија на грло на матка е
многу висока. Многу жени инфицирани со HPV ја елиминираат инфекцијата и се со
низок или среден ризик за развој на цервикална неоплазија. Средното
времетраење кај најголем број од новите HPV инфекции е помалку од една
година. Повеќе од една третина остануваат константно или повремено позитивни
на ДНК на HPV, а многу од овие жени кои биле дополнително тестирани, биле
40
позитивни на HPV тип на вирусот, различен од првичниот тип на HPV. Оваа

преодна природа на HPV инфекцијата кај помладите жени ја потврдува теоријата
дека нискоризичниот тип на неоплазија често има регресија до нормален наод.
И покрај тоа што други кофактори би можеле да бидат инволвирани и се уште се

истражуваат, стекнувањето и перзистирањето на HPV инфекцијата се од критично
значење за развојот на цервикална неоплазија. (Leonard L. Gunderson et al., 2007).
Перзистентните инфекции со специфичен високоризичен HPV генотип (пр. HPV

16, 18, 31, 33, 45) се сметаат за еден од основните , иако не сосем доволен
фактор, во патогенезата на најголемиот дел од канцерите на цервиксот, на
вагината и на вулвата. Папилома вирусите со епителијален тропизам се присутни
кај речиси сите цицачи вклучително и кај човекот.
По инфицирањето на соодветен епител, репликацијата на виралната ДНК се

одвива во базалните клетки на епидермисот, каде HPV геномот е стабилно
задржан во бројни копии кои го гарантираат неговото одржување во
пролиферативните клетки на епителот. Ова се случува рано кај пренеопластични
лезии. Се чини дека интеграцијата на високо ризичен HPV геном во геномот на
домаќинот кај повеќето инванзивни канцери, како и кај некои диспластични лезии
е директна последица на хромозомската нестабилност и важен молекуларен
настан во прогедирањето на пренеопластични лезии. Според еден извештај за
повеќе од 190 репортирани интеграциони локуси, се открива дека местата на
интеграција на HPV се случајно распоредени низ целиот геном со јасна
предилекција кон фрагилните места на геномот. Не постојат докази за целно
нарушување или функционална алтернација на критичните целуларни гени од
интегрираните вирални секвенци. Наместо тоа, способноста на високо ризичните
HPV да го трансформираат човечкиот епител се поврзува со транскрипцијата на
специфичните вирални генски продукти. Транскрипцијата од HPV геномот се
одвива во две фази: рана фаза со шест генски продукти и доцна фаза со два
генски продукта (L1 – L2). Генските продукти од раната фаза играат критична
улога во репликацијата на виралната ДНК и во регулацијата на транскрипцијата.
Наспроти тоа, L1 и L2 гените, ги кодираат примарните и секундарните протеини на
41
капсидот последователно. Способноста на различните високоризични HPV да го

трансформираат човечкиот епител, примарно бил поврзан со експресијата на два
специфични вирални генски продукти, Е6 и Е7. Трансформацијата на епителот на
човечкиот генитален тракт веројатно бара експресија на двата продукта. Но и со
двата продукта, in vitro влијанието (афектирањето) на човечките кератиноцити е
недоволно за да се постигне овој феномен. На молекуларно ниво, Е6 и Е7
интерферираат со важни контролни механизми на клеточниот циклус, апоптозата
и одржувањето на хромозомската стабилност преку директна интеракција со p53 и
pRB. Освен тоа, последните студии покажале дека двата вирални онкопротеини
заеднички ги нарушуваат механизмите на хромозомска дупликација и на
сегрегацијата за време на митозата и на тој начин предизвикуваат тешка
хромозомска нестабилност која е поврзана со аберации на центрозомот, со
анафазните мостови, со хромозомското заостанување и кршење. Евидентирано е
и тоа дека тие стапуваат во интеракција со голем дел со останатите целуларни
протеини чијашто улога во епителната трансформација се уште не е сосема јасна,
каде спаѓаат и транскрипционите коактиватори, како p300 и компонентите од
сврзните комплекси, како hD1g1. Нарушената експресија на hD1g1 е забележана
кај цервикалните дисплазии со висок градус, што е во согласност со хипотезата
дека овие генски продукти играат важна улога во HPV-индуцираната прогресија на
цервикалниот канцер. Специфичните разлики на секвенците се поврзуваат со
различни нивоа на ризик за конечно развивање на цервикалните канцери.
Иако се уште не е сосема јасно, другите рани гени, како Е2 исто така имаат
влијание врз трансформацијата.
Е2 е важен вирусен фактор на регулација. Нарушувањето на генот Е2 преку

интеграцијата на HPV геномот, го ослободува вирусниот промотор на гените Е6 и
Е7 од инхибиторната активност на Е2, при што доаѓа до дисрегулирана и
зголемена експресија на Е6 и Е7, кои пак предизвикуваат клеточна
трансформација преку врзувањето со клеточните регулаторни протеини p53 и RB
последователно.
42
HPV инфекциите се тразиторни , и кај повеќето од индвидуите (70%– 90%)

вирусот се елиминира 6, 12 до 24 месеци по иницијалната дијагноза поради
имунолошка реакција. Перзистирањето на HPV инфекцијата кај 10% до 30% од
случаите најчесто доаѓа во онкогенетските случаи кои се во тесна врска со
развојот на сквамозните интраепителијални лезии со висок градус.
Прогредирањето на клинички видливата инфекција во инванзивен цервикален
карцином доаѓа кај помалку од 1% кај жените. Значи само кај мал процент од
инфицираните се развиваат во малигни заболувања сврзани за вирусот, што
означува дека останатите фактори се вклучени во прогресијата на инфицирана во
трансформирана клетка со инванзивен потенцијал. (Leonard L. Gunderson et
al.,2007)
Во нашата популација, HPV, а особено HPV16, се најзначајните фактори на ризик,

силно поврзани со појавата и развојот на дисплазија на грлото на матката.
Присуството на HPV, а особено на HPV16, расте како што се зголемува градусот
на CIN (Dimitrov etal., 2012).
Според студијата на Алексиоска-Папестиев и сор., HPV 16, 31 и 18 биле типови

најсилно поврзани со интраепителни цервикални лезии и цервикални карциноми
меѓу македонските жени кои биле дел од ова истражување . Многу претходни
студии покажале дека HPV 16 е најчестиот генотип изолиран низ целиот свет, но
различни типови се специфични за одредени географски региони. Оваа студија
открила HPV 16 кај 52,1% од жените со ICC (инванзивен карцином на грло на
матка), слично како и наодите од канадската студија каде HPV 16 е откриен кај
52% од пациентите со ICC. Мета-анализа на студиите на 6978 жени покажала дека
преваленцата на HPV 16 на глобално ниво се движи од 51,8% во Европа до 33,3%
во Океанија. Друга мета-анализа спроведена во Јапонија открила стапка на
високоризичен HPV висок 72,4%. Во Танзанистичките жени HPV била откриена
дури и кај 73% од жените со ICC. Во нашата популација, вториот HPV генотип бил
HPV 31 за LSIL и HSIL, кој бил објавен и во студиите на холандската,
мексиканската и британската популација, но сепак HPV 18 се рангирал на второ
место за ICC.
43
Меѓу популацијата каде што жените не добиваат рутински ПАП-скрининг,

преваленцата била највисока кај пациенти на возраст од 55 години или постари,
како што се покажало во 2 популациони студии на жени во Костарика и Мексико,
кои пријавиле зголемена преваленца кај постарите жени. Регионите каде што кај
популацијата на жени се опфатени со рутински ПАП скрининг, преваленцата е
највисока кај помладите жени, најверојатно се одразува на стекнување на HPV во
близина на почетокот на сексуалната активност. (I.Aleksioska-Papestiev et al.,2018)
7.1. ТЕОРИЈА ЗА ДЕФИЦИТАРНА ИМУНОЛОШКА РЕАКЦИЈА НА ЧОВЕЧКИОТ

ОРГАНИЗАМ КОН HPV ИНФЕКЦИЈАТА И НЕЈЗИНИОТ ПРИДОНЕС КОН
РАЗВИВАЊЕТО НА ИСТАТА
Постојат докази дека капацитетот на хуморалниот и целуларниот имун

одговор на домаќинот за контролирање на вирусите е одговорен за
напредувањето на HPV инфекцијата. Како и да е, честопати се случува вирусот да
не биде поврзан со хистопатолошките алтерации и латентните HPV инфекции се
јавуваат асимптоматски кај околу 30% до 40% од возрасните сексуално активни
жени и кај новородените, што ја покажува активноста на функционалните
одбранбени механизми. HPV има развиено неколку стратегии за избегнување на
имуниот напад. Најочигледната е дека папилома вирусите не ги инфицираат и не
се реплицираат ниту во Антиген презентирачките клетки (APC) кои се сместени во
епителот, ниту ги лизираат кератиноцитите и според тоа APC немаат можност да
го обвиткаат вирионот и да му ги претстават вирионските антигени на имуниот
систем. Освен тоа, не постои фаза на поминување на инфекцијата низ крвта, што
значи дека имуниот систем надвор од епителот има многу мали шанси да го
открие виурсот. (Leonard L. Gunderson et al., 2007).
Во литературата, исто така, е објавено дека повеќе HPV инфекции се поврзани со

зголемен ризик од рак на HSIL / рак. Не е јасно дали ова е резултат на
дефицитарна имунолошка реакција на HPV, односно пониско ниво на
имуноглобулин Г (ИгГ) и имуноглобулин А (ИгА) во заразеното ткиво, или сепак е
синергистички зајакната (зголемена реакција) со веќе постоечка инфекција со друг
44
HPV генотип. Од друга страна, овие резултати покажуваат некои интересни

разлики со глобалните податоци. (I.Aleksioska-Papestiev et al., 2018)
7.2. ДРУГИ ФАКТОРИ НА РИЗИК ЗА ПОЈАВА И РАЗВОЈ НА ЕПИТЕЛНИ

ПРОМЕНИ НА ГРЛО НА МАТКА
Коитарха (прв сексуален однос) под 18-годишна возраст, пушењето и

инфекцијата со HPV16 (кој впрочем е најчест високоризичен тип на HPV во Р.
Северна Македонија) се најважните фактори во предизвикувањето и развојот на
висок степен на CIN, каде што е неопходна конизација како третман на избор.
Затоа, организиран скрининг базиран на локално ниво може да биде од голема
корист во раната дијагноза и соодветен третман на оваа многу распространета
болест (Dimitrov et al, 2012).
Многубројните сексуални партнери, анамнеза за другите сексуално преносливи

болести (ХИВ, кламидија), како и големиот број на породувања се фактори на
ризик кои се поврзани со развојот на карцином на цервиксот. Послаба поврзаност
постои со пушењето на цигари и со користењето на орални контрацептиви.
Спротивно на ова, ризикот за развој на канцер на цервиксот е низок кај жените кои
никогаш не раѓале или се девици. Меѓу жените кои во текот на животот имале
само еден сексуален партнер, сегашното или минатото високоризично
однесување на партнерот има значителна улога во развојот на цервикалната
карциногенеза. Циркумзиијата кај мажите е поврзана со ниска преваленца на HPV
инфекција на пенисот, а со тоа и намален ризик од цервикален канцер кај нивните
сексуални партнери. (Leonard L. Gunderson et al., 2007).
Американското здружение за рак ја објавила листа на ризик фактори за појава на

рак на грлото на матката, каде покрај останатите, исто така како ризик фактори ги
вбројува и стресот и нарушувања поврзани со стрес, начин на исхрана,
повеќекратни бремености и фамилијарната историја на рак на грлото на матката.
(14)
45
8. ПОВРЗАНОСТА НА HPV СО ПОЈАВАТА НА ЦЕРВИКАЛНИОТ КАРЦИНОМ И

ДРУГИ ЕПИТЕЛНИ ПРОМЕНИ НА ГРЛО НА МАТКА ВО Р. СЕВЕРНА
МАКЕДОНИЈА
8.1. ДЕТЕКТИРАЊЕ И ТИПИЗАЦИЈА НА HPV ОД ЦЕРВИКАЛНИ БРИСЕВИ БЕЗ

И СО ВЕЌЕ ДОКАЖАНА ЦИТОЛОШКА ДИЈАГНОЗА ВО Р. СЕВЕРНА
МАКЕДОНИЈА, ВО СТУДИЈАТА НА АРСОВА И СОР. ОД 2014 ГОДИНА.
Високата застапеност на HPV вирусот во Македонија како и високата

инциденца на цервикалниот карцином укажува на фактот дека е потребно
преземање на мерки за намалување на HPV инфецијата и смртноста од
цервикалниот карцином. Резулатите од трудот на Арсова и сор., ја потврдуваат
високата ризичност од инфекција со HPV 16, кој е со најголем онкоген потенцијал
и значајно присутен кај пациентките со CIN 3 и Ca in situ. Целта на овој труд бил
да се докаже поврзаноста на HPV инфекцијата односно неговата корелација со
појавата на цервикалниот карцином кај жени на возраст под 45 години и да се
утврди значењето на дијагностицирањето на цервикалниот карцином.
Во испитувањето биле опфатени вкупно 14.229 пациенти во период од пет години,

од 2008. до 2012 и истото било изработено на Клиниката за Гинекологија и
акушерство во Скопје, а примероците биле испитувани во Лабораторијата за
молекуларна биологија. Собирани биле податоци од обработени цервикални
брисеви од жени под 45 години анализирани со методите за екстракција на
дезоксирибонуклеинската киселина (DNA) од примерокот, полимеразна верижна
реакција (PCR) и електрофореза на агарозен гел. Од вкупно 14.229 примероци,
HPV негативни биле 11584, а HPV позитивни 2645, или во проценти 81% биле
негативни, додека 19% биле позитивни.
Според податоците од оваа студија највисок процент отпаѓа на HPV 16 со 8%,

потоа HPV 31 со 3% застапеност во однос на вкупниот број испитани примероци и
со фреквенција од 0,4298 за HPV 16 и 0,1383 за HPV 31 во однос на вкупниот број
позитивни наоди. Во овој труд најниска фреквенција за овие пет години
покажуваат HPV тип 53 со фреквенција од 0,0007 и HPV тип 51 со фреквенција од
46
0,0011 во однос на вкупниот број позитивни наоди (кај жени на возраст под 45
години во однос на вкупниот број испитани примероци во период од пет години).
Вкупно за пет години анализирани биле 1761 пациентка со различна цитолошка

дијагноза (CIN 1, CIN 2, CIN 3, Ca in situ). Кај испитаните пациентки со највисок
процент се издвојувал HPV 16, кој бил детектиран кај 825 пациентки (46,9%) и
најчесто се јавувал кај пациентките со Ca in situ, односно кај 255 од 552 пациентки
на кои им бил дијагностициран Ca in situ. Високиот процент на HPV 16, особено кај
пациентките со CIN 3 и Ca in situ го издвојувал овој тип од другите високоризични
типови, како тип со најголем онкоген потенцијал. После него следел HPV 31 кој
бил најден кај 317 пациентки (18%). Во однос на вкупниот број дијагностицирани
пациентки со најнизок процент од 18,7% бил присутен низок степен на дисплазија
(CIN 1), со постепено зголемување на 23,9% кај умерената дисплазија,
достигнувајќи највисок процент кај тешката дисплазија 26,1% и кај пациентките со
Ca in situ со 31,3%.
Присуство на HPV 16 и HPV31 кај

пациентки со цитолошка дијагноза
50.00%
40.00%
30.00%
20.00%
10.00%
0.00%
HPV16 (46.9%) HPV31 (18%)
Слика 14. Присуство на HPV 16 и HPV 13 кај пациентки со цитолошка дијагноза

(Извор: Арсова и сор., 2014)
Figure 14. Presence of HPV 16 and HPV 13 in patients with cytological diagnosis
(Source: Arsova et al., 2014)
47
Најзастапени HPV типови биле 16, 18 и 31, при што присуството на HPV, особено
на HPV 16, расте како што се зголемувал градусот на CIN.
Присуство на HPV кај пациентки со

различна цитолошка дијагноза (CIN1, CIN2,
CIN3, Ca in situ)
35
30
25
20
15
10
5
0
Ca in situ (31.3%) CIN3 (26.1%) CIN2 (23.9%) CIN1 (18.7%)
Слика 15. Присуство на HPV кај пациентки со различна цитолошка дијагноза

(CIN1, CIN2, Ca in situ) (Извор: Арсова и сор., 2014)
Figure 15. Presence of HPV in patients with different cytological diagnosis (CIN1, CIN2,
Ca in situ) (Source: Arsova et al., 2014)
HPV 16 и 31 биле најчесто присутни инфекции во сите четири дијагнози кај

жени на возраст под 45 години. Од анализираните податоци може да се забележи
дека имало значителен пораст на HPV инфекцијата со зголемување на
хистопатолошкиот градус. Исклучително висок процент на HPV инфекцијата е
забележан во прекурсорните лезии на цервиксот, особено кај тешката дисплазија
и кај Ca in situ.
Резултатите покажале дека постои корелација помеѓу инфекцијата со високо

ризичните видови на HPV и цервикалниот карцином и се извлекол заклучок дека
во дијагностицирањето на цервикалниот карцином главна улога има
детектирањето и типизацијата на HPV вирусот, кој претставува ризик фактор за
појавувањето на овој тип карцином. Методите за екстракција на
дезоксирибонуклеинската киселина (DNA) од примерокот, полимеразна верижна
48
реакција (PCR) и електрофореза на агарозен гел овозможуваат брзо детектирање

на HPV вирусот и утврдување дали инфекцијата е предизвикана од високоризични
генотипови на HPV. Резултатите од овој труд укажуваат на потреба од
воведување примарен скрининг на HPV кај помладата женска популација во Р.
Северна Македонија. Со имплементацијата на молекуларните методи за
генотипизација на HPV вирусот ќе се овозможи навремена и правилна селекција
на пациентките со зголемен ризик за развој на прекурсорни лезии и цервикални
карциноми. Навремено и точно детектирање е предуслов за намалување на
смртноста на пациентките со цервикален карцином. (Арсова и сор., 2014).
8.2. ДОКАЖУВАЊЕ НА КОРЕЛАЦИИТЕ МЕЃУ HPV-ИНФЕКЦИИТЕ И

ЦИТОЛОШКИ/ХИСТОПАТОЛОШКИ ДИЈАГНОЗИ ВО СТУДИЈАТА НА В.
СТОЈАНОВСКА И СОР. ОД 2009 ГОДИНА
Во научната студија на В. Стојановска и сор., во “Преваленција и

дистрибуција на Хуман папилома вирус инфекција кај клинички суспектни
цервикални лезии. Македонски медицински преглед” од 2009 година, предмет на
испитување биле дистрибуцијата на HPV-генотиповите, да се одредат корелации
меѓу HPV-инфекцијата и соодветните цитолошки и хистопатолошки дијагнози, како
и да се одреди најафектираната возрасна група на пациентки.
Во оваа ретроспективно-проспективна студија биле анализирани вкупно 6988

примероци од цервикални клетки од пациентки кај кои била поставена цитолошка
или хистопатолошка дијагноза, а во работната група биле вклучени 4421 пациент.
Материјалот за анализа за детекција и типизација на HPV инфекцијата бил
доставуван од Универзитетска клиника за гинекологија и акушерство во Скопје.
Детекцијата и типизацијата на HPV вирусот со техниката PCR-RFLP била правена

во Лабораторијата за молекуларна биологија (Институт за биологија, Природно-
математички факултет, Скопје) во периодот од февруари 2004 до декември 2005
година.
Според критериумите за селекција на случаите од статистичката анализа биле
49
исклучени пациентките со претходен оперативен третман на цервиксот

(конизација) или ласер-вапоризација, примероци кои се повторувале заради
контрола и следење на истите, како и примероци со деградирана ДНК.
Статистичката анализа била изведена на 4421 примерок.
Цитолошките резултати биле класифицирани според ревидираната Бетесда-
класификација како:
 нормална цитологија,
 бенигни лезии,
 сомнителни плочести и жлездени клетки (Atypical squamous
cells of undetermined significance, ASCUS),
 плочести интраепителијални лезии од низок степен (low grade squamous cell
intraepithelial lesion, LSIL) и
 плочести интраепителијални лезии од висок степен (high grade
squamous cell intraepithelial lesion, HSIL).
Кај поголемиот дел од пациентки со LSIL и HSIL бил изведен колпоскопски
преглед и цервикална биопсија.
Според морфологијата детерминирана во биопсичните примероци, цервикалните
лезии биле категоризирани како:
 бенигни лезии,
 лезии со продуктивна HPV-инфекција и лесна дисплазија,
 вистински прекурсорни лезии (умерена и тешка дисплазија и in situ
карцином) и
 инвазивни карциноми.
Во зависност од дијагнозата на пациентките, истите биле поделени во две
подгрупи и тоа: пациентки само со цитолошка дијагноза и пациентки со
хистопатолошка дијагноза.
Резултатите покажале дека HPV-инфекцијата била детектирана кај 1819 (41,14%)

примероци, од кои кај 1253 беше изведена типизација. HPV била детектирана, но
не и типизирана кај 567 примероци заради слабиот електрофоретски сигнал.
50
Најфреквентни HPV-типови по опаѓачки редослед биле: HPV- 16 (32,1%), 31

(14%), 53 (12,6%), 18 (9,9%), 58 (5%), итн. (Слика 18).
Најфрекфентни HPV типови кај пациентки со утврдена

цитолошка или хистопатолошка дијагноза
35.00%
32.10%
30.00%
25.00%
20.00%
15.00%
14%
12.60%
10.00% 9.90%
5.00% 5%
0.00%
HPV 16 Hpv 31 Hpv 53 HPV 18 HPV 58
Слика 16. Најфрекфентни HPV типови кај пациентки со утврдена цитолошка

или хистопатолошка дијагноза. (Извор: В. Стојановска и сор., 2009)
Figure 16. The most frequent HPV types in patients with established cytological or
histopathological diagnosis. (Source: V. Stojanovska et al., 2009)
Мешани инфекции биле најдени кај 169 (13%) од вкупно 1253 типизирани
примероци. Комбинација од два нискоризични HPV-типови била детектирана кај
4,7% (8/169) примероци, комбинација од ниско и високоризичен тип кај 26%
(44/169) и комбинација само на високоризични типови кај 69,2% (117/169)
примероци. Мултипни инфекции со три HPV-типови биле детектирани кај 3
пациентки. Најчеста комбинација била HPV-16 и HPV-31 (9,2%).
Просечната возраст на испитуваните пациентки била 35,4+9,12 (распон од 13-72

години). Инциденцата на вирусната инфекција изнесувала: 70% (30/43) кај
пациентки до 19 години и опаѓала процентуално како што се зголемувала
возраста на пацинетките.
Кај пациентките со цитолошка дијагноза бил детектиран драстично повисок

процент, и тоа 71% на HPV-инфекција кај HSIL-лезиите, во споредба со 23% кај
51
LSIL-лезиите.
Според анализата на примероците со прекурсорни лезии, детектиран бил пораст
на HPV инфекцијата паралелно со зголемување на хистопатолошкиот градус.
Најнизок процент 51% имало кај продуктивната HPV инфекција и лесната
дисплазија, со зголемување на 75% кај умерената, за на крај тешката дисплазија
да достигне вредности од 91% и in situ карциномите да добијат вредност од 93%.
Во групата на пациентки со верифицирани хистопатолошки наоди биле

детектирани 60% на HPV-позитивни пациентки. Регистрирана била значајна
корелација меѓу HPV-инфекцијата и хистопатолошкиот наод, пре что се
забележало дека вредностите паралелно се зголемуваат како што расте
хистопатолошкиот градус.
Високиот процент на HPV-16 со 57,4% кај тешката дисплазија и 68% кај in situ
карциномот во споредба со другите високоризични типови кои биле застапени со
околу 10%, ја потврдува корелацијата на инфекцијата со прекурсорните лезии,
како и самиот карцином на грло на матка, а исто така го издвојува HPV-16 како
високоризичен тип со најголем онкоген потенцијал.
Nuovo во неговата студија од 1991, истакнува дека во мултипните инфекции само
еден HPV тип е доминантен, а останатите се контаминанти, присутни со послаба
концентрација. (Nuovo et al., 1991).
Во оваа студија највисока фреквенција на HPV-инфекцијата била најдена кај
групата пациентки под 20 години (70% од 43 анализирани примероци), додека
најниска фреквенција била детектирана кај пациентките над 49 години (26% од
вкупно 318). Постои реверзна корелација мегу HPV-инфекцијата и возраста на
пациентките, при што највисоката фреквенција на HPV инфекцијата била
детектирана кај најмладата испитувана група, проследено со градуелно опаѓање
на возрасните групи. Широкиот распон на возраста на пациентките (од 13-75
години) може да се објасни со сексуалното однесување на младата популација
(промискуитетот), споредено со поконзервативното однесување на повозрасните
жени во Македонија. (В. Стојановска и сор., 2009)
52
8.3. ИСПИТУВАЊЕ НА ПРЕВАЛЕНЦАТА НА HPV ИНФЕКЦИЈАТА И

ИДЕНТИФИКУВАЊЕ НА СПЕЦИФИЧНИ ТИПОВИ НА HPV КАЈ ЦЕРВИКАЛНИ
ИНТРАЕПИТЕЛНИ ЛЕЗИИ ВО СТУДИЈАТА НА И. АЛЕКСИОСКА-ПАПЕСТИЕВ И
СОР. ОД 2018 ГОДИНА
Во студијата на И. Алексиоска – Папестиев и сор. од 2018 година било исто

испитувана преваленцата на HPV инфекцијата, а покрај тоа, било цел да се
идентификуваат специфични типови хуман папиломенски вирус кај цервикални
интраепителни лезии и рак на грлото на матката кај македонските жени.
Студијата била спроведена на Универзитетската клиника за акушерство и

гинекологија, Скопје, Македонија, во период од четири години, спроведена на
група од 1895 жени, пациентки од 18-73 години кои за време на примарниот
преглед имале веќе абнормален тест за ПАП тест (интраепителни цервикални
лезии на ASCUS, како и низок и висок степен на рак на грлото на матката) , кои
биле обработени и прочитани од страна на патологот во истата клиника,
користејќи стандардни конвенции според упатствата на ASCCP и цитопатолошки
резултати со користење на системот за класификација Бетесда. Од ова
истражување биле исклучени бремените пациентки, оние со воспалителна болест
или атрофични промени, а исто така не биле вклучени и жените со нормална
цитологија.
Просечната возраст на жените кои учествувале во истражувањето изнесувало

40.8 години ± 10.36 (минимум 18 и максимум 73 години). Меѓу пациентките,
присуство на HPV било регистрирано (со помош на PCR методата) кај 40,68% (769
пациенти) и било асоцирано со цервикални абнормалности.
Вирусите од хуманиот папилома 16, 18 и 31 биле најчесто откриени типови кај

македонските жени, а во исто време биле најсилно поврзани со интраепителни
лезии и случаи на рак на грлото на матката. Преваленцата на HPV била
највисока кај помладите жени, а возраста на пациентките била повисока кај
случаите со инвазивен карцином на грлото на матката. Пациентите со
мешани инфекции најчесто имале сквамозни интраепителни лезии од низок
53
степен (LSIL) и сквамозни интраепителни лезии од висок степен (HSIL)

отколку Carcinoma in situ.
Преваленцата на HPV била највисока (82,1%) кај жени на возраст од 20 години

или под 20 години и вредноста се намалувала со возраста, а најниска (19,9%)
била кај пациенти постари од 50 години. Преваленцата на онкогени видови на
HPV кај овие пациенти (HPV со висок ризик) биле пронајдени кај 79,1% жени со
CIN 3 и 97,5% кај жени со CIS (carcinoma in situ). Најниски вредности биле
забележани кај пациентки со дијагноза за атипични сквамозни клетки со
неодредено значење (ASCUS) (23.9%) и CIN 1 (25.6%).
Резултатите од типовите на HPV покажуваат дека истите биле пронајдени

единечни или повеќекратни кај инфекциите. Еден од најважните заклучоци од
оваа студија се дека HPV 16, 18 и 31 биле најчестите типови откриени кај
пациентите во Р. Северна Македонија. HPV 16 бил присутен и кај 52,1% од
жените со CIS и 41,2% кај жени со CIN 3. HPV 16 била присутна кај 45,3% од
пациентите со мешана инфекција. HPV тип 31 бил рангиран на второ место кај
пациенти со CIN1, CIN2, CIN3, но HPV 18 бил рангиран на второ место кај
пациенти со CIS со 12,8%. Пациентките со мешана инфекција имале повеќе ниски
интраепителијални сквамозни лезии (low grade intraepithelial squamous lesions -
LSIL) и високи сквамозни интраепителни лезии (high grade squamous intraepithelial
lesions - HSIL), отколку CIS (Carcinoma in situ), што било зачудувачки. HPV тип
33,35 и 52 или мешана инфекции HPV 16/18 и HPV 16/31 биле исто така присутни.
Повеќето од пациентите биле заразени со високо ризичен HPV (82.1%) , мал
процент од нив со мешан (низок и висок) ризик, и ниту еден од нив со низок ризик
HPV од типот на 6 или 11.
Преваленцата на HPV била највисока кај жени помлади од 20 години и

преваленцата се намалувала со возраста и е најниска кај пациентите постари од
50 години. 82,1% од пациентите помлади од 20 години биле позитивни на HPV, но
само 19,9% од пациентите постари од 50 години. Средната возраст на пациентите
била повисока ако цитолошката дијагноза е повисока. Цервикалниот карцином бил
поврзан со највисока средна возраст (44,4 ± 11,7 години) од пациентките.
54
Исто така, преваленцата на онкогените видови била повисока ако цитолошката

дијагноза е повисока, како што е CIN 3 / CIS. Кај овие пациенти, HPV со висок
ризик бил откриен кај 79,1% од жените со CIN 3, па дури и кај особено високи
97,5% кај жени со CIS. Најниската преваленца била откриена кај пациентки со
ASCUS - 23,9% и CIN 1 - 25,6%.
Иако ASCUS, LSIL, HSIL и ICC биле поврзани со откривање на било кој HPV (низок
ризик, висок ризик и некласифицирани типови), најсилните асоцијации и
поврзаност, биле забележани измеѓу HSIL и ракот и високо ризичните HPV типови.
Резултатите од оваа студија покажале дека преваленцата на HPV инфекција кај
жени со цервикални интраепителни лезии е 46,7%, а кај жени со инванзивен рак
на грлото на матката се зачудувачки 97,5%. Различни студии покажале дека
преваленцата на HPV инфекцијата може да биде од 17,9% во присуство на
ASCUS и повеќе од 80% во присуство на HSIL. (I.Aleksioska-Papestiev et al.,2018)
55
9. РЕЗУЛТАТИ И ЗАКЛУЧОЦИ
Во светски рамки, ракот на грлото на матката учествува со 3,2% во вкупниот

број на новооткриени случаи на рак, како и во бројот на смртни случаи од рак. (14)
HPV е најчеста причина за рак на грлото на матката, со 12 онкогени видови

класифицирани како канцерогени од групата 1 од монографиите на IARC. Во други
важни кофактори се вбројуваат имуносупресија (особено вирус на хумана
имунодефициенција - ХИВ), пушење, паритет (поголем број на целосно износени
бремености го зголемува ризикот) и орална контрацепција. Свазиленд има
највисоки стапки на рак на грло на матка во 2018, проследена од Малави.
Во 2012 година, биле пријавени 528.000 нови случаи и 266.000 случаи на смрт од
рак на грлото на матката. (Momenimovahed et al, 2017).
Рак на грлото на матката е третиот најчест карцином кај жените ширум светот, со
569.847 нови случаи и 311.365 смртни случаи во 2018 година (ГЛОБОКАН).
Поголемиот дел од случаите се карцином на сквамозни клетки
проследен со аденокарциномите. (Bray et al,2018)
Ракот на грлото на матката е динамична состојба која има најголема стапка на

инциденца кај млади адулти. Постои постепен пад на инциденцата и
морталитетот поврзан со рак на грлото на матката во светот. Значителното
намалување на смртноста поврзана со рак на грлото на матката во развиените
земји, се должи на навремено откривање на многу случаи. Резултатите од неколку
студии сугерираат дека социоекономските разлики играат важна улога во
инциденцата, морталитетот и стапката на преживување на рак на грлото на
матката. Ова е поврзано со различни фактори, како што е нискиот пристап до
скринингот, спроведување на превентивни програми , неефикасен и несоодветен
третман и лоши санитарни услови (Momenimovahed et al, 2017).
Неколку епидемиолошки студии ја откриле улогата на разни генетски фактори во

инциденцата на рак на грлото на матката. Меѓу нив се и инфекцијата на пациенти
со еден од онкогените видови на HPV вируси; овој фактор е најважниот етиолошки
фактор за индукција на овој карцином. Всушност, HPV е најчестата сексуално
56
пренослива инфекција ширум светот, и е цврсто поврзана со рак на грлото на

матката . Во текот на изминатите години, HPV тестирањето (како скрининг метод)
и вакцинацијата се воведени за превенција на рак на грлото на матката.
Идентификувањето на клучните фактори на ризик продолжува да игра важна
улога во спречувањето на рак на грлото на матката (Momenimovahed et al, 2017).
Околу 151 нови случаи на карцином на грлото на матката се дијагностицираат

годишно во Македонија (проценки за 2018 година). Ракот на грлото на матката е
рангиран како шеста водечка причина за рак на жената во Р. Северна Македонија.
Ракот на грлото на матката е трет најчест карцином кај жени кај возрасни жени од
15 до 44 години во Северна Македонија. (24)
Меѓу македонските жени, HPV 16, 31 и 18 се HPV типови кои се силно поврзани со
интраепителни цервикални лезии и цервикални карциноми. Преваленцата на HPV
со висок ризик била највисока кај најмладите жени. Изненадувачки, пациентите со
мешани инфекции имале повеќе LSIL и HSIL, отколку CIS.
Резултатите од истражувањето на Алексиоска-Папестиев и сор., покажале дека
HPV 16 е присутна кај повеќето мултипли инфекции. HPV 16/18 и HPV 16/31 биле
најчеста комбинација на мешани инфекции.
Средната возраст била највисока (44,4 ± 11,7 години) кај жени со инванзивен рак
на грлото на матката, но преваленцата на HPV била најголема кај најмладата
возрасна група (<20 години). 82,1% од пациентите биле заразени со високо
ризичен HPV. (I.Aleksioska-Papestiev et al., 2018).
Преку запознавање на јавноста, со поддршка на средствата за јавно

информирање, целта е да се подигне свеста кај жените за редовни превентивни
прегледи и рано откривање на првите симптоми на ракот на грлото на матката, со
што ќе се намали заболеноста и смртноста од овој вид малигно заболување.
Познавањето на дистрибуцијата на различни генотипови на HPV во развиените и
помалку развиените земји може да помогне во понатамошниот развој на
вакцинацијата и намалување на интраепителните цервикални лезии со висок
степен и случаи на инвазивен канцер. Наодите од студиите кои ја проучуваат
57
инциденцата на HPV кај епителните промени на грло на матка, придонесуваат за

зголемување на информациите и знаењето за HPV во Р. Северна Македонија, кое
може да биде корисно во иднина, пред сѐ во развојот на скрининг-стратегии и
нови вакцини. (17)
Во најскоро време треба да се стави во функција софтверот за скрининг на ракот
на грлото на матката, со што би се надминале проблемите на неконзистентност на
податоците. Исто така од курцијална важност е да се зголеми степенот на
информирање на жените (целните групи) за потребата од вршење превентивни
прегледи и истите да се мотивираат да извршат преглед.
За намалување на инциденцата на епителните промени на грлото на матката би
придонесло доколку младите да се грижат за своето здравје, особено сексуалното
здравје со помал број сексуални партнери, практикување безбеден сексуален
однос со задолжително користење на заштита (пр.кондоми), покасно започнување
со сексуални односи, со што би го намалиле ризикот за инфекција со HPV
вирусот, додека повозрасните жени, посебно жените од ранливите групи да
прават редовни контроли кај гинеколог. Во Р. Северна Македонија дел од ПАП
тестирањата кои се по превентивната програма се бесплатни за одредени
возрасни групи. (14)
За намалување на карциномот на грлото на матката, нејзиниот морбидитет и
морталитет, потребен e развој и проширување на скрининг програмите за
цервикална патологија. Ова започнало во 2012 година од страна на
Министерството за здравство на Р. Северна Македонија, матичните гинеколози,
Институтот за јавно здравје и Центрите за јавно здравје, што првенствено
резултирало со намалување на стапките на инциденца и морталитет на ракот на
грлото на матката кај жените во Република Северна Македонија . Евалуацијата на
преваленцата и идентификацијата на специфичните типови на HPV кај
цервикалните интраепителни лезии и рак на грлото на матката се важни фази во
процесот на дизајнирање на нови поливалентни вакцини во иднина со потенцијал
за спречување на одреден број нови случаи. Исто така, може да помогне во
напорите за развој на вакцини кои штитат од типовите кои не се презентирани во
денешните поливалентни вакцини и против други видови на HPV (13).
58
10. КОРИСТЕНА ЛИТЕРАТУРА
1. Гринвуд Д. со соработници, “Медицинска Микробиологија”, Проектот на

Владата на Р. Македонија За превод на стручни и научни книги, 17-то
издание 2006, преведено 2011
2. Пановски Никола и соработници Гостин автор: Васо Талески, “Медицинска
Микробиологија - специјален дел”, Катедра по Микробиологија со
паразитологија, МФ Скопје, 2011
3. K.V. Doorslaer & S. Porter (2016, November 28). Novel recombinant
Papillomavirus genomes expressing selectable genes.
( https://www.nature.com/subjects/human-papilloma-virus )
4. Richard C. Reichman (2008). 17 th Edition Harrison principles of Internal
medicine. Human papilloma virus infections. 1117-1119
5. Momenimovahed Z, Salehiniya H. Incidence, mortality and risk factors of cervical
cancer in the world. Biomed Res Ther. (2017) 4:1795–811. doi:
10.15419/bmrat.v4i12.386
6. G.D. Dimitrov, E. Dzikova, G. Dimitrov, G. Babushku, V. Antovska. The influence
of HPV16, smoking and coitarche in the development of cervical dysplasia in the
stage where conization is the treatment of choice. Acta Facultatis Medicae
Naissensis. 2012;29(4):181-186.
7. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I, Siegel RL, Torre LA, Jemal A. GLOBOCAN
estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries.
Global Cancer Statistics. 2018;
8. https://cancerstatisticscenter.cancer.org/#!/cancer-site/Cervix
9. https://www.who.int/cancer/prevention/diagnosis-screening/cervical-cancer/en/
10. https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-
statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2019/cancer-facts-and-figures-
2019.pdf; Statistics adapted from the American Cancer Society's (ACS)
publications, Cancer Facts & Figures 2019 andCancer Facts & Figures
2018, and the ACS website (January 2019).
59
11. http://iph.mk/wp-content/uploads/2014/09/Imunizacija-izvestaj-2018.pdf
12. http://www.iph.mk/wp-content/uploads/2018/05/Imunizacija-izvestaj-
2017_final_12.03.pdf
13. С. Арсова, Б. Ѓорѓеска, С.Петковска. Превенција на цервикален карцином –
Типизација на HPV вирусот со молекуларни методи. ЗБОРНИК НА
АПСТРАКТИ Прва интернационална конференција на високите школи и
факултети од областа на сестринството; Додаток кон првиот број на
списанието МАКЕДОНСКО СЕСТРИНСТВО. 2014
14. http://www.iph.mk/pres-konferencija-rezultati-od-skrining-na-rak-na-grlo-na-
matka-vo-r-
makedonija/?fbclid=IwAR1LJ7A1LgC3johyFER6VcYwwknDz1Gfn0aZir0VZXwYK
I2VreFwiN0XQrs (Резултати од скринингот на ракот на грлото на матката во
Р. Македонија, како и податоци за морбидитет и морталитет од ова
заболување во Македонија и во светот).
15. Walboomers JM1, Jacobs MV, Manos MM, Bosch FX, Kummer JA, Shah
KV, Snijders PJ, Peto J, Meijer CJ, Muñoz N. Human papillomavirus is a
necessary cause of invasive cervical cancer worldwide. The Journal of
pathology. 1999.
16. http://zdravstvo.gov.mk/wp-
content/uploads/2013/01/%3F%3F%3F%3F%3F%3F%3F-hpv.pdf (Брошура ”
Се што треба да знаете за HPV вакцината која го намалува ризикот од
настанување на рак на грлото на матката” достапна на moh.gov.mk).
17. I. Aleksioska-Papestiev, V. Chibisheva, M. Micevska, G. Dimitrov. Prevalence of
Specific Types of Human Papiloma Virus in Cervical Intraepithelial Lesions and
Cervical Cancer in Macedonian Women. Medical Archives. 2018.
18. В. Стојановска, С. Панов, Н. Башеска, С. Јосифовска, Г. Димитров,
З.Петановски, Ј. Стојковски, М. Хаџи-Лега. Преваленција и дистрибуција на
Хуман папилома вирус инфекција кај клинички суспектни цервикални лезии.
Македонски медицински преглед. 2009.
19. Leonard L. Gunderson, MD, MS; Joel E. Tepper, MD. Clinical radiation oncology
– Second edition. 2007.
60
20. http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/23-Cervix-uteri-fact-sheet.pdf
21. http://www-dep.iarc.fr/WHOdb/WHOdb.htm
22. Drage Dabeski, Sotirija Duvlis, Neli Basheska, Vesna Antovska, Marjan
Stojovski, Milka Trajanova, Goran Dimitrov, Ana Dabeski, Nadica Gureva-
Gjorgievska. Comparison between HPV DNA testing and HPV E6/E7 MRNA
testing in women with squamosus cell abnormalities of the uterine cervix.
CONTRIBUTIONS. Sec. of Med. Sci., XL 1, 2019
23. International Agency for research on cancer – WHO. (2017, фебруари).
Affordable vaccines key to scale up HPV vaccination and prevent thousands of
avoidable cervical cancers. N. 250.
24. Bruni L, Albero G, Serrano B, Mena M, Gómez D, Muñoz J, Bosch FX, de
Sanjosé S. ICO/IARC Information Centre on HPV and Cancer (HPV Information
Centre). Human papillomavirus and Related Diseases in Macedonia. Summary
Report 17 June 2019. [Date Accessed]
25. Nuovo GJ, Darfler MM, Impraim CC, Bromley SE. Occurence of multiple types of
human papillomavirus in genital tract lesions. Analysis by in situ hybridization and
the polymerase chain reaction. Am J Pathol 1991;138: 53-8.
61

Sara Kebakoska - Diplomska - Krajna Verzija So Abstrakt

Uploaded by

Document Information

Copyright

Available Formats

Share this document

Share or Embed Document

Sharing Options

Did you find this document useful?

Is this content inappropriate?

Copyright:

Available Formats

Sara Kebakoska - Diplomska - Krajna Verzija So Abstrakt

Uploaded by

Copyright:

Available Formats

УНИВЕРЗИТЕТ „ГОЦЕ ДЕЛЧЕВ“ – ШТИП

ФАКУЛТЕТ ЗА МЕДИЦИНСКИ НАУКИ

ИНЦИДЕНЦА НА ЕПИТЕЛНИ ПРОМЕНИ НА ГРЛО НА МАТКА АСОЦИРАНИ СО

Доц. д-р Милка Здравковска Сара Кебакоска 151423

Вовед: Присуството на HPV во речиси сите случаи на рак на грлото на

Цел на трудот: Главна цел на овој дипломски труд е да се согледа

Материјал и методи: Трудот претставува ретроспективна анализа на

Заклучок: Инфекцијата со некој од онкогените видови на HPV вирусот е

Клучни зборови: Human papillomavirus, преканцерози, инциденца, вакцина.

Keywords: Human papillomavirus, precancerosis, incidence, vaccine.

3. Хуман папилома вирус (HPV) ................................................................................... 7

3.1 HPV Вакцина.................................................................................................11

3.1.1. Извештај за реализација на програмата за задолжителна имунизација

4. Скрининг на цервикален карцином ........................................................................ 15

4.1. Резултати од скринингот на ракот на грлото на матката во Р. Северна

5. Инциденца на епителни промени на грло на матка во светот ............................. 27

6. Инциденца на епителни промени на грло на матка во Р. Северна Македонија . 36

7. Асоцираност на HPV инфекциите со предканцерозни и канцерозни цервикални

7.1. Теорија на дефицитарна имунолошка реакција на човечкиот организам

7.2. Други фактори на ризик за појава на епителни промени на грло на

8. Поврзаноста на HPV со појавата на цервикалниот карцином и други епителни

8.1. Детектирање и типизација на HPV од цервикални брисеви без и со веќе

8.2. Докажување на корелациите меѓу HPV инфекциите и цитолошки/

8.3. Испитување на преваленцата на HPV инфекцијата и идентификување

10. Користена литература............................................................................................59

Ракот на грлото на матката е малигнитет што потекнува од зоната на

Хуман папилома вирусот (HPV) е мал ДНК-вирус кој и припаѓа на фамилијата

Рак на грлото на матката е малигнитет што потекнува од зоната на

Во 2018 година, според HPV Information Centre, во Р. Северна Македонија со 151

Сите жени треба да се охрабрат да прават регуларен скрининг за цервикален

Половина од случаите со цервикален канцер се појавуваат кај жени кај кои

3. ХУМАН ПАПИЛОМА ВИРУС ( Human Papiloma virus – HPV)

делови од човековото тело. Подеднакво ги погодува и мажите и жените. Најчесто

Табела 1. HPV типови и болестите кои ги предизвикуваат (Извор: СЗО)

Болест HPV –тип

Аногенитални брадавици 6, 11, 42, 43, 44, 55 и други

Високоризични: 16, 18, 31, 33, 35,

Орални папиломи 6, 7, 11, 16, 32

Кофактори на HPV инфекцијата се рана возраст на прв сексуален контакт, бројот

HPV типови кои се најчести причинители на гениталните брадавици се HPV 6 и 11.

брадавици. HPV типовите 16 и 18 се најчести причинители на ракот на грлото на

HPV вакцинација и редовните гинеколошки прегледи, како и ПАП тест за раната

HPV генотиповите се делат на високоризични и нискоризични, во однос на

- Нискоризичните генотипови 1, 2, 3, 4, 6, 7, 10 и 11 најчесто

животот најмалку 10% од мажите и жените имаат генитални брадавици. (Пановски

Повеќето инфекции се асимптоматски и обично се излекуваат без никаква

Гениталните вируси на HPV најчесто се сексуално преносливи. Околу 630

Гениталната инфекција на HPV кај мажот е проучувана помалку интензивно, ама

3.1. HPV ВАКЦИНА

HPV вакцината е направена со рекомбинантна технологија од квасни

Вакцината е тестирана и одобрена од ФДА (Агенција за храна и лекови во САД ) и

HPV вакцината е препорачна за девојчиња на возраст од 9-26 години. Во

Програмите за вакцинација против HPV потенцијално можат да го намалат ракот

над 15 години, ни и за имунокомпромитирани жени (HIV позитивни лица). (Bray et

Пред вакцинирање е важно на лекарот да му се нагласи : дали пациентот имал

Битно е да се напомене дека иднината на превенцијата на ракот на грлото на

 HPV вакцинација - како примарна превенција и

Доказите во постоечката литература покажуваат дека вакцинацијата против HPV

Вакцинацијата против HPV е воведена пред многу години за да се спречи и

Вакциналната алијанса “Гави” значително придонесува за подобрување на

Америка дава охрабрувачка илустрација за тоа како спроведувањето на

Ракот на грлото на матката е болест на сиромашните. Постои родова

Од круцијална важност е развивањето на политики во јавното здравство

3.1.1. ИЗВЕШТАЈ ЗА РЕАЛИЗАЦИЈА НА ПРОГРАМАТА ЗА ЗАДОЛЖИТЕЛНА