ვაქცინების სინთეზის ბიოტექნოლოგია

ვაქცინა ეს არის პრეპარატი, რომელიც გამოიყენება დაავადების პროფილაქტიკის ან

მკურნალობის მიზნით. ადამიანებისა და ცხოველების აქტიური იმუნიზაციისათვის.
ვაქცინა იცავს მოსახლეობას სხვადასხვა ინფექციების, მათგან გამოწვეული
დაავადებებისა და ლეთალური შედეგებისაგან. კაცობრიობა თავისი არსებობის
მანძილზე მუდმივად აწყდებოდა პირველად და განმეორებად ინფექციებს, რომლის
დროს მოსახლეობის ინფიცირება, ავადობა და სიკვდილიანობა იზრდება. ამ პროცესის
შესაჩერებლად და აღმოსაფხვრელად მეცნიერები ქმნიან და სისტემატურად
სრულყოფენ იმუნიტეტის განმავითარებელ პრეპარატებს.
ამიტომაც ფარმაცევტული და სამედიცინო ბიოტექნოლოგიის წინაშე დგას
მრავალი მნიშვნელოვანი პრობლემა, რომელთაგან ყველაზე მთავარია - იმუნური
პასუხის წარუმატებლობის აღმოფხვრა ზოგიერთ ინფექციურ დაავადებაზე (მალარია,
ტუბერკულოზი, შიდსი) და სწორი მიდგომების შემუშავება. ახალი გამოწვევები,
როგორიცაა მოსახლეობის ინფექციები, გარემოს ცვლილება და „სუპერპათოგენების“
გაჩენა 21-ე საუკუნის ვაქცინოლოგიასა და ბიოტექნოლოგიაში დღის წესრიგში აყენებს
ეფექტური ბრძოლის საშულებების შექმნის აუცილებლობას. პრობლემების
გადასაჭრელად უნდა შეიქმნეს ახალი ტექნოლოგიები და მეთოდები იმუნოლოგიის,
მოლეკულური და უჯრედული ბიოლოგიის თანამედროვე მიღწევებზე დაყრდნობით,
თუმცა ახალი ვაქცინების შესაქმნელად უდიდესია ტრადიციული მეთოდებისა და
ტექნოლოგიების როლი.
ვაქცინის შემადგენელი კომპონენტები
ვაქცინები შეიცავს პათოგენის მცირე ფრაგმენტებს ან პროგრამას ამ პაწაწინა
ფრაგმენტების შესაქმნელად. ისინი ასევე შეიცავს სხვა კომპონენტებს, რომლებიც
აუცილებელია ვაქცინის უსაფრთხოებისა და ეფექტურობის უზრუნველსაყოფად და
ისტორიულად ათწლეულების განმავლობაში გამოიყენება ვაქცინების მილიარდობით
დოზაში. (ჩიქოვანი 2012).
ანტიგენი
ვაქცინა შეიცავს აქტიურ კომპონენტს (ანტიგენს), რომელიც წარმოქმნის იმუნურ
პასუხს, ან პროგრამას აქტიური ნივთიერების შესაქმნელად. ანტიგენი შეიძლება იყოს
პათოგენის მცირე ნაწილი, როგორიცაა ცილა ან შაქარი, ან შეიძლება იყოს მთელი
მიკროორგანიზმი შესუსტებული ან ინაქტივირებული ფორმით.
კონსერვანტები
კონსერვანტები ხელს უშლიან ვაქცინის დაბინძურებას ფლაკონის გახსნის შემდეგ, თუ
ის გამოიყენება ერთზე მეტი ადამიანისთვის. ზოგიერთ ვაქცინას არა აქვს კონსერვანტი,
რადგან მათ უშვებენ ერთჯერადი დოზის ფლაკონებში, ყველაზე ფართოდ
გამოყენებული კონსერვანტი არის 2-ფენოქსიეთანოლი.
სტაბილიზატორები
სტაბილიზატორები ხელს უშლიან ვაქცინებში ქიმიურ რეაქციებს და ვაქცინის
კომპონენტების შეწებებას ფლაკონის კედლებზე. სტაბილიზატორი შეიძლება იყოს
შაქარი (ლაქტოზა, საქაროზა), ამინომჟავები (გლიცინი), ჟელატინი და ცილები
(საფუარისაგან მიღებული ადამიანის ალბუმინის რეკომბინანტი).
ზედაპირულად აქტიური ნივთიერებები ანუ სურფაქტანტები ვაქცინის ყველა
ინგრედიენტს ხსნარში შეტივნარებულ-შერეულ მდგომარეობაში ინახავს. ისინი ხელს
უშლიან ნალექის წარმოქმნას და ვაქცინის თხევად ფორმაში მყოფი ელემენტების
ერთმანეთთან შეერთებას.
მინარევები
მინარევები არის სხვადასხვა ნივთიერებების ის მცირე რაოდენობა, რომლებიც
გამოიყენება ვაქცინების წარმოების დროს და არ არიან მზა ვაქცინის აქტიური
ინგრედიენტები.
გამხსნელები
გამხსნელი არის სითხე, რომელიც გამოიყენება ვაქცინის საჭირო კონცენტრაციამდე
გასაზავებლად მის გამოყენებამდე. ხშირად გამხსნელად იყენებენ სტერილურ წყალს.
დამხმარე საშუალებები (ადიუვანტები)
ზოგიერთი ვაქცინა ასევე შეიცავს დამხმარე ნივთიერებებს. დამხმარე საშუალება
აუმჯობესებს იმუნურ პასუხს ვაქცინაზე, ხანდახან ვაქცინას ხანგრძლივად აკავებს
ინექციის ადგილზე ან იწვევს ადგილობრივად იმუნიზაციის ადგილას იმუნური
უჯრედების სტიმულირებას. ადიუვანტი შეიძლება იყოს მცირე რაოდენობით
ალუმინის მარილები (მაგ. ალუმინის ფოსფატი, ალუმინის ჰიდროქსიდი ან კალიუმის
ალუმინის სულფატი). ( Безгин и др. 2011).
განვიხილოთ გრიპის ვაქცინის შექმნის ბიოტექნოლოგიური სქემა
გრიპის ვაქცინა, მათი მუშაობის და შექმნის პრინციპი
გრიპის ვირუსი ელექტრონულ მიკროსკოპში საკმაოდ ლამაზი ბურთია ეკლებით.
ნებისმიერი ვირუსი, ფაქტობრივად, არის მემკვიდრული მასალა (დნმ ან რნმ),
რომელიც შეფუთულია სხვადასხვა სირთულის ცილოვან „შალითაში“, გამონაკლისი
არც გრიპის ვირუსია. გრიპის ვირუსის მემბრანული გარსის ქვეშ იმალება რნმ-ს გენომი.
მემბრანული გარსის ზედაპირზე განლაგებულია გრიპის ვირუსის ორი სახის
„ეკალი“ანუ ზედაპირული ანტიგენი- ჰემოგლუტინინი (H) და ნეირამინიდაზა (N).
სწორედ ეს ორი ცილაა განსაზღვრავს გრიპის ვირუსის იმუნოგენურობასა და
ცვალებადობას. ჰემაგლუტინინი უზრუნველყოფს ვირუსის უჯრედთან მიმაგრებას, ის
იწვევს ანტისხეულების წარმოქმნას, ნეირამინიდაზა კი პასუხისმგებელია ვირუსული
ნაწილაკების მასპინძელ უჯრედში შეღწევის, მასში გამრავლების და შემდეგ უჯრედის
დატოვების უნარზე.
გრიპის საწინააღმდეგო ვაქცინის შექმნის პროცესი იწყება ქათმის კვერცხით. 160000-ზე
მეტი ქათმის ემბრიონს ყოველ დღიურად საწარმოში დეზინფექციას უკეთებენ და
ათავსებენ ტექნოლოგიურ უჯრედებში, რის შემდეგაც მანქანა „ინექციით“ აინფიცირებს
ქათმის თითოეულ ემბრიონს გრიპის ვირუსის გარკვეული შტამით, რომელიც
მრავლდება 48 საათის განმავლობაში ქათმის ემბრიონის ალანტოზურ პარკში. ორი
დღის შემდეგ, ვირუსთან ერთად წარმოქმნილი სითხე ემბრიონიდან გამოაქვთ
ვაკუუმით. დაახლოებით 8 მლ გამოდის თითოეული კვერცხუჯრედიდან, რაც არის
1000 ლიტრზე ცოტა მეტია კვერცხების ყოველდღიური პარტიიდან. ამის შემდეგ
აკეთებენ სითხის ინაქტივაციას, ასუფთავფებენ ფილტრაციულ დანადგარებში და
აბრუნებენ დიდი სიჩქარით ცენტრიფუგაში, გამოყოფენ გასუფთავებულ ვირუსს, რის
შედეგადაც მხოლოდ ერთი ლიტრი რჩება 1000 ლიტრიდან. შემდეგ იწყება ყველაზე
მნიშვნელოვანი პროცესი - ვირუსის დაშლა. ვირუსს შლიან ცილა ჰემაგლუტინინის
გამოთავისუფლებით, წარმოების საბოლოო ეტაპი ტარდება სტერილურ ასეპტიკურ
პირობებში, სადაც ოთხი ვირუსის ჰემაგლუტინინის გაერთიანებას ახორციელებენ ერთ
რეაქტორში. ამას მოჰყვება ვაქცინის ავტომატური შევსება შპრიცებში. მზა შპრიცები
ვაქცინით შემოდის წამლის შემოწმებისა და ეტიკეტირების ზონაში. იქ მათ ამოწმებენ
დაზიანებაზე და დოზასთან შესაბამისობას ავტომატური ოპტიკური კამერების
გამოყენებით, შემდეგ კი აწარმოებენ ეტიკეტიებას ( Безгин и др. 2011).
სხვა ვაქცინების მომზადება
ვაქცინების მომზადების მეთოდები მრავალგვარია, რაც დაკავშირებულია იმ
მიკრობების თავისებურებასთან, რომლიდანაც ისინი მზადდება. ვაქცინების ოთხ
ჯგუფს აქვთ მომზადების საერთო პრინციპი ,ესენია:
1) ვაქცინები დახოცილი ბაქტერიებისგან; 2) ინაქტივირებული რიკეტსიისა და
ვირუსების ვაქცინები; 3) ქიმიური ვაქცინები; 4) ცოცხალი ვაქცინები.
დახოცილი ბაქტერიების ვაქცინები
დახოცილი ბაქტერიებისგან ვაქცინების დამზადების პროცესი შედგება შემდეგი
ოპერაციებისგან:
1) ჩასათესი მასალის მომზადება; 2) მიკრობების მასობრივი თესვა და გამრავლება;
3) ბაქტერიული მასის შეგროვება და დამუშავება (ინაქტივაცია, კონსერვაცია და
სტანდარტიზაცია); 4) კონცენტრატის სუსპენზიის განზავება ვაქცინის მისაღებად.
ჩასათესი მასალის მომზადება:
ინოკულაციის მასალად ჩვეულებრივ იყენებენ დღე-ღამურ ბაქტერიულ კულტურას-
სუსპენზიის სახით ბულიონში ან აგარში მომზადებული გარკვეული ტიპის
შტამებისგან, რომლებიც აკმაყოფილებენ ინსტრუქციის მოთხოვნებს. უფრო მაღალი
ეპიდემიოლოგიური ეფექტურობის მისაღწევად, ზოგიერთი ვაქცინა მზადდება ერთი
და იგივე მიკრობული სახეობის რამდენიმე (3-5) შტამისგან. ასეთ ვაქცინებს
პოლივალენტური ეწოდება. თითოეული ბაქტერიული შტამი ითესება და იზრდება
ცალკ-ცალკე. ბაქტერიული ინოკულუმის სუსპენზია ჩასათესად შეიძლება მომზადდეს
საწარმოო შტამის გამშრალი კულტურისგან, ამ შემთხვევაში ამპულის შიგთავს ანუ
მშრალ ბაქტერიულ მასას აზავებენ სტერილური ფიზიოლოგიური ხსნარით და
თესავენ.
ბაქტერიების მასობრივი ინოკულაცია და გამრავლება. ამჟამად ვაქცინების
წარმოებისთვის ბაქტერიული მასის მიღება ხორციელდება თხევად საკვებ არეში
კულტურის ინოკულაციის გზით სპეციალურ ქვაბ-რეაქტორებში (ახალი მეთოდი) ან
მასიური ინოკულაცით მკვრივ არეზე მატრიცებში (ძველი მეთოდი). კულტივაცია
ტარდება კონკრეტული მიკრობისთვის საჭირო ოპტიმალურ ტემპერატურაზე 12-18-20
საათის განმავლობაში.
მიკრობული ბაქტერიული მასის შეგროვება და დამუშავება.
კულტივირების პერიოდის გასვლის შემდეგ ხდება ბაქტერიული მასის შეგროვება და
ინაქტივაცია. ამ ოპერაციების თანმიმდევრობა განისაზღვრება კულტივირების
მეთოდით. ასე რომ, თხევადი საკვები არეს გამოყენებისას კულტურას ინაქტივირებენ
ჯერ კიდევ იმავე რეაქტორში, სადაც განხორციელდა კულტივაცია, შემდეგ კი
აწარმოებენ მიკრობული მასის გამოყოფას კულტურის თხევადი ნაწილისგან
სუპერცენტრიფუგაში ცენტრიფუგირებით. თუ გამოყენებული იყო მკვრივი საკვები
არე, მაშინ მათზე მოყვანილი კულტურა ირეცხება ფიზიოლოგიური ხსნარით და
გროვდება და მხოლოდ ამის შემდეგ ხდება კულტურის ინაქტივაცია. ინაქტივაცია
ხორციელდება მიკრობული მასის გაცხელებით 54-58 °С-მდე ერთი საათის
განმავლობაში მუდმივი მორევით. ამ მიზნით ხშირად გამოიყენება ქიმიური
ნივთიერებების ეფექტიც - ფორმალინი 0,1-1% კონცენტრაციით, ეთანოლი,
მერტიოლატი და სხვა. მიღებული - ინაქტივირებული, ე.წ დედა-სუსპენზია
ექვემდებარება შემდგომ დამუშავებას. სტერილობის შემოწმების შემდეგ დგინდება
მიღებული სუსპენზიის სისქე, ინაქტივირებული და სტანდარტიზებული სუსპენზია
ინახება 8-10 °C ტემპერატურაზე 3-6 თვის განმავლობაში; ამ დროის განმავლობაში
მისგან უნდა დამზადდეს საბოლაო სახით ვაქცინა. ვაქცინის გარკვეული სერიის
მისაღებად, რომელიც უნდა შეიცავდეს რამდენიმე სხვადასხვა ანტიგენს, ახდენენ
სხვადასხვა ტიპის დედა- საწყისი სუსპენზების შერევას იმ რაოდენობით, რომ
შენარჩუნებული იქნეს თითოეული სუსპენზიის სიმკვრივე და მზა ვაქცინისთვის
დადგენილი მიკრობების თანაფარდობა.
ვაქცინის დამუშავების ყოველი ეტაპი სრულდება სტერილობის კონტროლით. ვაქცინას
კონსერვანტის სახით ემატება ქიმიურად სუფთა კარბოლის მჟავა (0,5%) ან
მერტიოლატი (1:10000). სტერილობისა და სტანდარტთან შესაბამისობის შემოწმების
გარდა, ვაქცინების უსაფრთხოების, იმუნოგენურობისა და ტოლერანტობის
მონიტორინგი მიმდინარეობს მომზადების სხვადასხვა ეტაპებზე. შემოწმებული
ვაქცინები გადაეცემა სპეციალურ სამსახურს სადაც ისინი ჩამოისხმება და შეიფუთება
თითოეული ტიპის ვაქცინის გამოშვების ინსტრუქციის შესაბამისად.
დღეისათვის, ვირუსოლოგიური ტექნოლოგიის განვითარების კვალდაკვალ,
შესაძლებელი გახდა ვირუსის დიდი რაოდენობით მიღება in vitro, სხვადასხვა
პროლიფერირებადი კულტურების უჯრედებიდან. ამ გზით მიღებული ვირუსის
შემცველი სითხე წარმოადგენს ვაქცინის მომზადების საფუძველს,
გათავისუფლებულია ქსოვილის არასაჭირო ელემენტებისაგან და უმაღლესი ხარისხის
ვაქცინებია.
გენეტიკურ მასალაზე დაფუძნებული ვაქცინები (ნუკლეინის მჟავები)
ნუკლეინის მჟავაზე დაფუძნებული ვაქცინა იყენებს გენეტიკური მასალის ნაწილს,
რომელიც შეიცავს პროგრამას კონკრეტული ცილების გენერირებისთვის და არა
მთლიანი მიკროორგანიზმის მემკვიდრული მასალისა. თუ დნმ შემცველია ვირუსი ამ
შემთხვევაში, ინფორმაცია დნმ-დან ჯერ გარდაიქმნება მესინჯერულ რნმ-ად, რომელიც
შემდეგ გამოიყენება როგორც პროგრამა კონკრეტული ცილების წარმოებისთვის.
დნმ-ვაქცინა არის ნუკლეოტიდური თანმიმდევრობის ვექტორი, რომელიც
აკოდირებს საჭირო ანტიგენს ან ანტიგენებს. დნმ-ვაქცინის შექმნის მნიშვნელოვანი
ეტაპი სწორედ ვექტორის კონსტრუირებაა. ვექტორის (პლაზმიდური) აუცილებელ
უბანს წარმოადგენს რეპლიკაციის საიტი, სელექტიური მარკერი და ბაქტერიულ
უჯრედში დნმ-ვაქცინის რეპლიკაციის საწყისი წერტილი. ანტიგენის ანუ ვირუსული
ცილის სინთეზირებისთვის დნმ-ვაქცინა უნდა შეიცავდეს პრომოტორს და
პოლიადენილირების სიგნალს. პრომოტორი ვაქცინის ეფექტურობის მთავარი
ფაქტორია, სწორედ ის განსაზღვრავს იმუნურ რეაქციას (Hobernik D, Bros M. 2018). დნმ-
ის ვაქცინები, რომლებიც შეიცავენს ერთ პლაზმიდაში რამდენიმე ტრანსგენს, მიიღება
პოლიცისტრონული ვექტორის შექმნის გზით. დნმ-ის ვაქცინების მოქმედების
ეფექტურობას უზრუნველყოფს აგრეთვე პლაზმიდაში ციტოკინური, ქემოკინური,
იმუნომასტიმულირებელი მოლეკულების და იმუნოსუპრესიული პროცესების
ინჰიბიტორების ჩართვა (Li L, Petrovsky N.2016). როგორ მიმდინარეობს ვექტორის
კონსტრუირება. ამ მიზნით რგოლურ ვექტორულ მოლეკულებს და ვირუსის დნმ-ს,
(რომლითაც უნდა შეიქმნეს ვაქცინა) ერთი და იგივე რესტრიქტაზით ამუშავებენ,
რესტრიქტაზა ჭრის მოლეკულას, რის შედეგად წარმოიქმნება სწორ ხაზობრივი
ერთჯაჭვიანი „მწებვარე“ AATT- ბოლოების მქონე ჯაჭვი. ასეთი ბოლოები აქვს დნმ-ს
ფრაგმენტებსაც, მოლეკულების კომპლომენტური ურთიერთქმედების საფუძველზე
ხორციელდება მათი გაერთიანება, ბოლოს კი კოვალენტური ბმების აღდგენას ახდენენ
დნმ-ლიგაზას მეშვეობით. დნმ-ს რეკომბინანტული მოლეკულის მიღების ეს სქემა
კლასიკურია (ქობალია, 2016), ბოლო ეტაპი კაფსულირება ცილის მოლეკულაში.

რნმ- ვაქცინები
რნმ-ვაქცინები ხშირ შემთხვევაში ვირუსის ნაცვლად ლაბორატორიული წესით,
ხელოვნურად სინთეზირებულ ვირუსულ მ-რნმ-ს შეიცავს. თუმცა კარგადაა
დამუშავებული და უფრო გამოყენებადია ბუნებრივი რნმ-ს იზოლაციის და ლიპიდურ
გარსში შეხვევის ტექნოლოგიაც, ვაქცინის მ-რნმ იქმნება ვირუსის გენომის მოკლე
გენეტიკური თანმიმდევრობის საფუძველზე, რომელიც კოდირებს ვირუსის პროტეინს,
ლიპიდური გარსი ვაქცინის საკუთარ რნმ-ს იცავს უჯრედის ენზიმების დამშლელი
მოქმედებისაგან და უზრუნველყოფს რნმ-ს შეჭრას უჯრედში. რნმ-ის მოლეკულაზე
დამზადებული ვაქცინები იყოფა ორ ჯგუფად: არარეპლიცირებად და
თვითრეპლიცირებადი მოლეკულების შემცველი ვაქცინებად.
არარეპლიცირებადი რნმ-ვაქცინები ახორციელებს სამიზნე ცილა-ანტიგენის სინთეზს.
თვითრეპლიცირებადი რნმ-ვაქცინები - რეპლიკონებია, რომელიც დამზადებულია
ერთჯაჭვიანი პლუს რნმ-ის შემცველი ვირუსების საფუძველზე, (ალფა- და
ფლავივირუსები). რეპლიკონები ორი უბნისგან შედგებიან: ერთი უბანი კოდირებს
არასტრუქტურულ ცილას, ეს ცილა უზრუნველყოფს ვირუსული რნმ-ის რეპლიკაციას,
მეორე კი სამიზნე ცილა-ანტიგენს (Iavarone et, al. 2017). მ-რნმ-ის უჯრედში მოხვედრის
შემდეგ, მისი ცილა-მასინთეზირებელი აპარატი ახდენს რნმ-ს ტრანსლაციას, როგორც
ციტოპლაზმაში მყოფ რიბოსომებზე, ასევე ენდოპლაზმური ბადის მემბრანასთან
ასოცირებულ რიბოსომებზე. რნმ-ვაქცინებისთვის საჭიროა დნმ-მატრიცა, რომელიც
ფაგ T7-ის სამიზნე გენის პრომოტორით კონტროლირდება და მატრიცული სინთეზის
მიმდინარეობისთვის საჭირო ფერმენტების ერთობლიობა. ამასთან მ-რნმ-ის სინთეზის
შემდეგ მისი გაწმენდის ტექნოლოგია ადვილია, ვიდრე დნმ-ვაქცინის შემთხვევაში (Liu
2019). როგორც რნმ ასევე დნმ-ვაქცინების მუშაობის მექანიზმი უჯრედში არ
განსახვავდება მნიშვნელოვნად და მსგავსად მიმდინარეობს. რნმ-ვაქცინაში რნმ
შიშვლადაა ან ლიპიდურ მოლეკულაში ახვევენ, ხელოვნურ რნმ-ის მოლეკულას კი
უკავშირებენ კათიონურ პოლიმერს, რომელსაც პოლიპლექსი ეწოდება, იგი
უზრუნველყოფს უჯრედში შეჭრის პროცესს.
დასკვნა:
ამრიგად, დღეისათვის, ვირუსოლოგიური ტექნოლოგიის განვითარების კვალდაკვალ,
შესაძლებელი გახდა ვირუსის და ვირუსული ინფექციების წინააღმდეგ სხვადასხვა
პროლიფერირებადი კულტურების უჯრედებიდან უმაღლესი ხარისხის ვაქცინების
მიღება in vitro. მესენჯერულ რნმ-ზე და დნმ-ზე დაფუძნებული ვაქცინები ასწავლიან
უჯრედებს ცილის მოლეკულის შექმნას, რომელიც იწვევს იმუნურ პასუხს ინფექციის
შემთხვევაში. შექმნილია ტექნოლოგიები და დაძლეულია პრობლემები, რომლებიც
ვაქცინაციის დროს მიმდინარე გართულებებს იწვევს. როგორც ტრადიციული ასევე
რეკომბინანტული დნმ- და რნმ - ტექნოლოგიები მოწინავე ადგილს იკავებს ვაქცინების
სინთეზის მრავალფეროვან და მრავალრიცხოვან მეთოდთა შორის.
სტრუქტურული და სინთეზური ბიოტექნოლოგიის მეთოდების განვითარება
ვაქცინოლოგიაში უზრუნველყოფენ თანამედროვე მეთოდების შეზღუდვების
დაძლევას და ვაქცინის წარმოების ციკლის მნიშვნელოვნად შემცირებას.

გამოყენებული ლიტერატურა:
1. თ. ჩიქოვანი. იმუნოლოგიზ. ტბილისი 2012 წ. 229 გვ.
2. ვ. ქობალია. მცენარეთა ბიოტექნოლოგია. თბილისი 2008 წ. 532გ.
3. Iavarone C., O’hagan D.T., Yu D., Delahaye N.F., Ulmer J.B. Mechanism of action of
mRNAbased vaccines. Expert Rev. Vaccines. 2017;16(9):871-881. DOI
10.1080/14760584.2017.1355245.
4. Liu M.A. A comparison of plasmid DNA and mRNA as vaccine technologies. Vaccines.
2019;7(2):37. DOI 10.3390/vaccines702 0037.
5. Hobernik D, Bros M. DNA vaccines — how far from clinical use? Int J Mol Sci. 2018;
19(11):3605. https://doi.org/10.3390/ijms19113605
6. Li L, Petrovsky N. Molecular mechanisms for enhanced DNA vaccine immunogenicity.
Expert Rev Vaccines. 2016;15(3):313–29. https://doi.org/10.1586/14760584.2016.1124762
7. М. Безгин, Н.Н. Быкова, В.Е. Козлов, А.А. Нежута, А.В . Основы промышленной
иммунобиотехнологии: И. Изд-во КГСХА, 2011. 512с.