Tractament dels trastorns

psicòtics

Dr. Pifarré
Udl, curs 2023-24
 Evolució dels tractaments pels
trastorns psicòtics

’30s ’40s ’50s ’60s ’70s ’80s ’90s ’00 ‘20s

Quetiapina
Haloperidol
Reserpina Flufenazina Amisulpride
Tioridazina Clozapina
Ziprasidona
Loxapina
Coma insulínic
Perfenazina Risperidona Risperidona ILD
ECT
Olanzapina Aripiprazol
Psicocirurgia Quetiapina
Clorpromazina Paliperidona LP
2ª generació
1ª generació Antipsicòtics
Antipsicòtics Atípics
Típics
 Descobriment de la
clorpromazina
 1950 Henry Laborit, neurocirurgià,
introdueix la clorpromacina
 Creia que la histamina era una de les
causes de morts quirúrgiques, anava a la
recerca de nous antihistamínics
 Clorpromazina: “beatífica quietud”
 1951 Delay y Deniker la introdueixen a
la psiquiatria
 Redueix l’agitació psicomotora
 “Neurolepsi”
 Efecte tranquil·litzant major
 Efecte addicional antipsicòtic
 Canvis produïts
 1955. USA,
 Una de cada dos llits hospitalaris
estava ocupat per un pacient
amb un trastorn psiquiàtric 600 Miles de
pacientes
 Un pacient diagnosticat 550
d'esquizofrènia podia passar la
resta dels seus dies ingressat 500

 S’introdueix la clorpromazina en 450

USA (en Europa en 1952)
400
 1986. S’ha reduït en dos terços
la població ingressada 350

 2019. A Catalunya es planteja 300

46 48 50 52 54 56 58 60 62 64 66
el no ingressar nous pacients a Davis i cole, 1982
MILLEs
Crítiques a tractaments físics.
TEC i psicocirurgia
 Hipòtesi dopaminèrgica
clàssica (Carlsson)
 Reserpina: elimina monoamines:
dopamina, noradrenalina y serotonina
 Neurolèptics:
 Canvis no consistents en relació a nivells
d’histamina, serotonina i noradrenalina
 Sí relació amb l’activitat dopaminèrgica:
augment de metabolits
 Possible bloqueig de receptors
dopaminèrgics postsinàptics
 També a favor: Amfetamines: poden
produir símptomes psicòtics

/
https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2000/summary
Antipsicòtics. Afinitat pels receptors
D2 dopaminérgics
Vies Dopaminèrgiques
Hipòtesis dopaminèrgica
modificada
 Hiperactivitat dopaminèrgica D2
 En sistema límbic
 Explicaria símptomes positius
 Hipoactivitat dopaminèrgica D1
 A nivell prefrontal
 Explicaria símptomes negatius

Daniel Weinberger, 1987

 Mesolímbica:
Vies dopaminèrgiques
 Hiperactivitat: al·lucinacions
auditives, deliris i trastorns del
pensament.
 Relacionada amb les vies del plaer i
del reforç
 Aquells fàrmacs que produeixen:
 Augment de Dopamina (estimulants
com amfetamina o cocaïna):
 Poden produir símptomes psicòtics
positius
 Disminució de Dopamina
(antipsicòtics):
 Redueixen o interrompen aquests
símptomes
 Mesocortical: Vies dopaminèrgiques
 Hipoactivitat d’aquesta via: símptomes negatius, cognitius i afectius
 El bloqueig de receptors en aquesta via, produeix el efectes secundaris
cognitius dels antipsicòtics.

To Dorsolateral prefrontal cortex To Ventomedial prefrontal cortex

 Vies dopaminèrgiques
 Nigroestriada: controla els moviments motors
 El dèficit dopaminèrgic causa trastorns hipocinètics:
 Parkinson, distonia, acatísia, “símptomes extrapiramidals”...
 La hiperactivitat dopaminèrgica causa trastorns hipercinètics:
 Corea, discinèsies, tics ...
 Bloqueig Crònic: discinèsies tardanes
 Vies dopaminèrgiques

 Tuberoinfundibular:
 Controla la secreció de prolactina.
 El seu bloqueig: hiperprolactinèmia (galactorrea)
 Vies dopaminèrgiques
Via dopaminèrgica SCH estat Sx derivats Antagonisme D2
Mesolímbica Hiperactiva Sx positius Disminució sx positius
Disminució del
placer/recompensa
Mesocortical Hipoactiva Sx negatius Producció sx negatius 2º
(DL y VMPC) No millora/empitjorament sx
Sx cognitius cognitius
(DLPFC) No millora/empitjorament sx
Sx afectius afectius
(VMPFC)
Nigroestriatal Normal Efectes extrapiramidals
(EPS)
Discinèsia tardana
Tubero-infundibular Normal Hiperprolactinèmia
Area postrema Normal Efecte antiemètic
Esquizofrènia i vies
dopaminèrgiques
 Crítiques hipòtesi
dopaminèrgica
 El bloqueig D2 es pràcticament immediat, tot i
què l’eficàcia antipsicòtica tarda setmanes.
 Alguns antipsicòtics atípics no tenen afinitat D2
 No tots els pacient amb esquizofrènia responen
als fàrmacs que bloquegen D2
 En alguns pacients amb esquizofrènia es troba
un dany cerebral difús sense evidència
d’alteració dopaminèrgica
 Efecte dopamina – 5-HT2A
 Serotonina: inhibeix la transmissió de
dopamina mitjançant el receptor 5-HT-2
 El bloqueig del receptor 5-HT 2A augmenta la
transmissió de dopamina: Ex. LSD
 El bloqueig D2 bloqueja la transmissió de
dopamina
 Aleshores, el bloqueig 5-HT2 reverteix
parcialment el bloqueig D2, especialment a
les vies:
 Nigroestriada: reverteix parcialment bloqueig
 Mesocortical. Inclús augmenta l’activitat
dopaminèrgica, por preponderància dels
receptors 5-HT2 sobre los D2
 Tuberoinfundibular: reverteix parcialment
bloqueig
 Mesolímbica. Menor acció 5-HT2, no reverteix
bloqueig
Efecte bloqueig D2 pur
Efecte bloqueig D2 – 5-HT2
Antipsicòtics
 Típics – primera  Atípics – segona
generació generació
 Característiques
dels antipsicòtics
Clàssics Nous (atípics)

Bloqueig receptor D2 Bloqueig D2 y 5-HT2

Eficàcia símptomes (+)
Efectes secundaris de tipus
extrapiramidal (SEP)
Risc de discinèsia
Hiperprolactinèmia
Barats
Modulació del receptor D2
Eficàcia símptomes (+), (–), cognitius
i afectius
Bajo perfil SEP
Baix risc de discinèsia tardana
Menor risc de hiperprolactinèmia
Síndrome metabòlica en alguns
Cars

Heterogenis en relació a la seva estructura química

Més homogenis en relació al mecanisme d’acció
 Incisius versus sedatius

Incisius (D2) Sedatius (1, m1, H1)

 Elevada potència APS  Baixa potència APS
 EPS e HPRL: +++  EPS e HPRL: ++/+
 Sedació
 Hipotensió ortostàtica
 Augment de pes
 Efectes antiAch
Antipsicòtics clàssics
típics, de primera generació
 Incisius  Sedatius
 Haloperidol  Clorpromazina
 Zuclopentixol  Levomepromazina
 Trifluoperazina  Clotiapina
 Perfenazina  Tioridazina
 Pimozida  Depot
 Atípics  Flufenazina
 Sulpiride  Zuclopentixol
 Loxapina  Pipotiazina
 Nous antipsicòtics (atípics)
Bloqueo D2 - 5HT2 Modulación
 “Pines” dopaminérgica
 Amisulpride
 Clozapina
 Ago parcial D2 - 5HT1A
 Olanzapina
 Aripiprazol
 Quetiapina  Brexpiprazol
 Asenapina  Cariprazina
 “Dones” Presentación Depot
 Risperidona  Risperidona
 Paliperidona  Olanzapina
 Ziprasidona  Paliperidona
 Lurasidona  Aripiprazol
 Perfil d’afinitat receptorial
dels antipsicòtics
Clozapina Quetiapina Amisulpride
MD1 D2 D1 D
2
5-HT2A
H1
5-HT1A D2/D3
5-HT2A
1
H1
2
5-HT1A 2
1
Olanzapina Risperidona Haloperidol
D1 D H1
2
2 H1D1 D2 A1 D1
1

5-HT2A
M 5-HT1A
1

5-HT2A D2
H1
 Característiques diferencials
de la clozapina
 Primer antipsicòtic atípic
 Bloqueja també receptors alfa, histamínics i anticolinèrgics
 Efecte més greu:Agranulocitosi:0,5-2%.
 Sobretot en los sis primers mesos
 Febre, faringitis, úlceres orals….
 Obligat controls hematològics
 Molt baixa o nul·la possibilitat de SEP
 Altres EEII:
 Sedació, taquicàrdia, hipotensió
 Augment de la gana i del pes. Sdr. metabòlica
 Símptomes anticolinèrgics
 Hipersalivació
 Menys freqüents però greus: Convulsions, miocarditis
 Menor risc suïcida en els pacients en TTO amb clozapina
 Encara no ho sabem tot
 Glutamat: receptor NMDA
 Antagonistes: fenciclidina, ketamina
 Poden produir psicosis
 Esta psicosis reverteix malament amb antipsicòtics clàssics i bé amb
clozapina
 Una hipoactivitat glutaminèrgica produeix, via receptor NMDA, una:
 Hiperactivitat dopaminèrgica a nivell mesolímbic
 Hipoactivitat dopaminèrgica a nivell mesocortical
 S’han trobat nivells plasmàtics baixos de glicina (modulador del
glutamat en el receptor NMDA) en pacients con esquizofrènia.
 Acetilcolina
 Relació con símptomes cognitius
 Per què fumen tant?: “automedicació” amb nicotina?
 Clozapina té activitat colinèrgica
 Altres: Cortisol, GABA, NA, sistema cannabinoide, opioide....
Hipofunció
receptor
NMDA
Hipofunció receptor NMDA I
Hipofunció receptor NMDA II
Resum
 Teoria dopaminèrgica
 Hiperactivitat mesolímbica
 Hipoactivitat mesocortical
 Psicoestimulants (cocaïna, anfetamines): agonistes D2
 Teoria glutaminèrgica
 Hipofunció del receptor NMDA
 Anestèsics dissociatius (PCP, ketamina): antagonistes NMDA
 Teoria serotoninèrgica
 Hiperfunció del receptor 5HT2A en còrtex
 Psicodèlics (LSD, psilocibina): agonistes 5HT2A
 Antipsicòtics en recerca
 Només bloqueig 5-HT2A sense acció
Noves dopaminèrgica: pimavanserina
molècules  Glutamat
 AMPAkines: moduladores del receptor
AMPA
Moduladores dels receptores
Farmacogenètica


 metabotròpics
 Agonistes de la glicina
 Inhibidors del transportador de glicina
 Inhibidors de la D-Aa oxidasa
 Agonistes colinèrgics muscarínics
 Xanomelina
 Antagonistes D3
 Agonistes TAAR1
 Perfil de l’antipsicòtic ideal
Detecció precoç Control símptomes Prevenció recaigudes

Rehabilitació

 Eficàcia en tot tipus de símptomes

 Prevenció de recaigudes i suïcidi
 Bona tolerància. Sense toxicitat
 Facilitat d’administració
 Facilita la rehabilitació funcional
 Ben acceptat i complimentat pel pacient
No tot es psicofarmacologia
D’on venim
 Home de 29 anys. Diagnosticat
d’esquizofrènia des dels 20 anys, amb
diferents ingressos previs. Família amb
important càrrega familiar de malaltia. Durant
l’últim any tres ingressos per
descompensacions secundàries a deixar la
medicació i consumir tòxics. El pacient fa un
seguiment irregular a nivell de CSMA i de
atenció primària. Torna a acudir a urgències
per descompensació psicòtica
 Cap on anem
 Home de 29 anys, diagnosticat d’esquizofrènia des dels 20
anys. Cinc ingressos previs per descompensacions secundàries
a l’abandonament de la medicació. Va deixar d’estudiar per la
malaltia i durant anys ni ha estudiat ni ha treballat. Mala relació
durant aquest temps amb la seva família per això. Dos intents
de suïcidi en aquest context. Des de fa uns dos anys ha iniciat
programa PSI i més endavant s’ha vinculat al SRC i al club
social de la seva comarca. Cap descompensació durant aquests
anys. Han millorat les relacions amb la seva família i es
planteja una feina en un centre especial de treball. El pacient
es ara bon complidor del tractament i col·labora en l’associació
com activista. Reconeix els seus avanços i es manifesta amb
ganes de viure, tirar endavant i ajudar a d’altres persones que
puguin passar pel mateix
Bibliografia psicofarmacologia
 Snyder, Solomon. Drogas y
cerebro, 1992
 Stahl, SM. Essential
psychopharmacology 5 Ed.
Cambrige medicine, 2021
(versión española 4 ed del 2014)
 Stahl SM. Essential
psychopharmacology: the
prescriber guide, 2014