Psicofarmacologia

Tema 4. Bases biològiques de la depressió i del trastorn bipolar

1. Característiques clíniques

Tipus d’episodis

- Depressió (conscient): desesperació

- Mania (no conscient): eufòria extrema

Són extrems oposats de l’espectre afectiu o de l’estat d’ànim. Ambdós produeixen sentiments que no estan
justificats pels esdeveniments de la pròpia vida. El principal símptoma és l’alteració dels sentiments.

Trastorns afectius

Trastorn depressiu major: solament episodis de depressió. Es més freqüent en dones.

Trastorn bipolar: períodes alternatius de depressió i mania. Els episodis de depressió son unes tres vegades
més freqüents i més llargs; afectant d’igual manera a homes i dones.

La mania sense depressió és poc comú.

Trastorn subclínic

- Ciclotímia: bipolar subclínic

- Distímia: depressió subclínica

1.1.Depressió

Símptomes

- Afectius: tristesa desadaptativa i pensaments pessimistes.

- Cognitius: pensaments repetitius negatius, ideació suïcida, autodevaluació, deliris, disminució de la
memòria recent, de l’atenció i de la capacitat de concentració i valoració negativa de tot).
- Motivacionals i conductuals: estat general d’inhibició amb apatia, indiferència, anhedònia (incapacitat de
sentir plaer) i fatiga
- Vegetatius i Físics (somàtics): augment o pèrdua de pes, retràs o agitació psicomotriu, insomni o
hipersòmnia)

La depressió com a malaltia mental és un síndrome, es a dir, un grup de símptomes, motiu pel qual existeixen
múltiples manifestacions d’ella. Aquesta varietat dificulta el diagnòstic del trastorn i es difícil per al subjecte
identificar la malaltia. A més, hi ha estigmatització de la malaltia mental en la societat, ja que s’utilitza
informació errònia sobre la depressió que ha creat la idea falsa de que es una forma de ser que es pot
superar amb esforç. Açò implica que no es reconega la malaltia o que s’intente ocultar.

El 5% de la població pateix depressió clínica i s’estima que solament el 33% està en tractament. A més, hi ha
un alt índex de recaiguda després del tractament. Segons la OMS és la primera causa de discapacitat en el
món, però és possible trobar un tractament eficaç.

Suïcidi i depressió: entre el 20 i el 40% dels pacients presenten conductes suïcides, el 15% dels hospitalitzats
intenten suïcidar-se i el 15% de pacients amb trastorn depressiu major greu se suïciden. El 70% dels suïcides
van al metge en els 6 setmanes anteriors.

1.2.Mania com a síndrome amb símptomes:

- Afectius: eufòria, impaciència,
- Cognitius: deliris molt freqüents, anosognòsia (no es conscient del problema)

1
Psicofarmacologia

- Motivacionals i conductuals: recerca de plaer, increment de consum de drogues, més conductes

arriscades
- Vegetatius i físics (somàtics): hiperactivació simpàtica, dies sense dormir per no tenir la necessitat

1.3.Epidemiologia i evolució

Depressió major:

- Prevalença: 16%, recurrència (60%, 74%, 90%)

- Factors de risc: antecedents familiars, estrès, episodis previs
- Suïcidi

Trastorn bipolar

- Incidència:5%, recurrència (40% en els dos anys següents)

- Factors de risc: antecedents familiars, estrès, episodis previs

2. Paper de l’herència

La tendència a desenvolupar un trastorn depressiu pareix ser hereditària

- Estudis de família: els parents pròxims de persones amb trastorns afectius tenen deu vegades més
probabilitats de contraure aquest trastorn
- Estudis de bessons: Concordança entre Monozigòtics (MZ) - Dizigòtics (DZ)
o Trastorn unipolar (TU): 69% (MZ) -13% (DZ)
o Trastorn Bipolar (TB): 70% (MZ) -23% (DZ)
- Estudis d’adopció
o Major incidència de trastorn afectiu en pares biològics comparat amb els adoptius no
o Unipolar: major freqüència en famílies amb TU o TB
o Bipolar: major freqüència en famílies amb TB

Localització del gen responsable:

- Estudis recents: en l’aparició del trastorn depressiu s’ha observat lligament en gens localitzats en els
cromosomes 2, 10, 11, 17, 18
- Els estudis de associació han destacat la importància de polimorfismes dels gens:
o Variant al·lèlica del gen (curta) que codifica el transportador de 5-HT  depressió
o Factor neu`fic derivat del cervell (BDNF) o gens implicats en la expressió de mecanismes de
neurotransmissió de la Dopamina (DA)  bipolar

Idea actual: en trastorns la manifestació dels quals es molt variada, és lògic que es troben implicats diversos
gens, sense oblidar que els factors que poden estar implicats a través de l’herència, sempre interaccionen
amb el medi ambient del subjecte.

3. Efectes dels tractaments farmacològics

Les 5 “ERRES”

- RESPOSTA: 50% de reducció dels símptomes

- REMISSIÓ: desapareix el total dels símptomes
- RECUPERACIÓ: la remissió es manté durant 6-12 mesos
- RECAIGUDA: empitjorament abans de remissió total o la recuperació
- RECURRÈNCIA: empitjorament després de recuperació

2
Psicofarmacologia

Depressió major

La depressió és una malaltia episòdica, es a dir, que s’observen episodis de major o menor força. Si la
malaltia no es tracta, els episodis de depressió duren entre 6 i 24 mesos, i després es produeix una lleugera
milloria de la simptomatologia. Així i tot, una característica d’aquesta malaltia es que inclou episodis
recurrents, es a dir, que tornen una i altra vegada els episodis greus.

Per descriure la milloria d’un pacient després del tractament amb antidepressius s’utilitzen els termes:
Resposta, Remissió i Recuperació.

Per contra, per descriure l’empitjorament d’un pacient amb depressió s’utilitzen els termes: Recaiguda i
Recurrència.

Hi ha factors que prediuen la recaiguda de l’episodi depressiu:

- Múltiples episodis previs

- Episodis greus
- De llarga duració
- Amb trets bipolars o psicòtics
- Recuperació Inter episòdica escassa

Distímia: Depressió lleugera però crònica (+ de 2 anys)

- Grau baixet de depressió estable

- Recuperació parcial d’episodi depressiu

Doble depressió

- Episodis depressius superposats a la distímia

- Explicació de la recuperació Inter episòdica escassa

Trastorn bipolar

- Múltiples episodis recurrents: depressius, maníacs/hipomaniacs o mixtos

- Cicles ràpids: 4 en 1 any
- Sense tractament: progressió i empitjorament: > FR i gravetat i < R. al tractament

Tractament farmacològic:

- Depressió major: Antidepressius

- Trastorn Bipolar: Liti, Anticonvulsius y Antipsicòtics atípics

Resultats dels efectes dels antidepressius:

- Bons pel que fa a la Resposta: 67% (i el 90% si es combinen diferents tractaments)

- Regulars pel que fa a la Remissió

No es coneixen a nivell biològic:

- Marcadors de la depressió
- Predictors de la resposta al tractament

Les bones noticies

Si hi ha resposta al tractament:

- El 50% es recupera en els 6 mesos posteriors

3
Psicofarmacologia

- El 75% en els 24 mesos posteriors

- Els antidepressius disminueixen l’índex de recaiguda (si continua tractament 6 mesos després de la
resposta)

Les males noticies

- Esgotament: 20-30% de pacients deixa de mantindre la R els 18 mesos posteriors al bon resultat del
tractament
- Refractaris al tractament: 20% no R o R pobra
- Remissió: Només el 50%

4. Hipòtesis neuroquímiques
4.1.Hipòtesi monoaminèrgica

La depressió és deguda a un dèficit de neurotransmissors monoaminèrgics (1960): NA, DA i 5-HT

L’evidència és simple:

- La reserpina, fàrmac per a tractar la hipertensió, provocava depressió. Es deu a que actua com un
antagonista de la NA, la 5HT i la DA  Els antagonistes monoaminèrgics indueixen depressió.
- Els fàrmacs que actuen com agonistes monoaminèrgics milloren la depressió. Aquests són els
antidepressius tricíclics i els IMAOs.
- La tendència suïcida en la depressió se relacionava amb una disminució dels nivells d’àcid 5-
hidroxindolacètic (5-HIAA) en el líquid cefalorraquidi (LCR). 5-HIAA és un metabòlit de la serotonina, lo
que indicava poca neurotransmissió serotoninèrgica.

Esta figura representa l’estat normal d’una neurona

monoaminèrgica. Esta neurona està alliberant NA a una
tassa normal. Tots els elements reguladors de la neurona
també son normals, incloent el funcionament de l’enzim
MAO, que destrueix la NA, la bomba de recaptació de
NA, que finalitza l’acció de la NA, i els receptors de NA
que reaccionen a l’alliberació de NA.

Els IMAO actuen com antidepressius en bloquejar

l’enzim MAO, impedint d’aquesta manera la destrucció
dels neurotransmissors monoaminèrgics i permetent,
en conseqüència, que s’acumulen. Aquesta acumulació
reverteix l’anterior deficiència de neurotransmissors i
alleuja la depressió en tornar a la neurona
monoaminèrgica al seu estat normal.

4
Psicofarmacologia

Els antidepressius tricíclics actuen com antidepressius.

Bloquegen la bomba de recaptació i ocasionen
l’acumulació del neurotransmissor. Aquesta
acumulació reverteix la deficiència anterior de
neurotransmissors i alleuja la depressió en tornar a la
neurona monoaminèrgica al seu estat normal.

Crítiques

- Disminució metabòlits (marcadors indirectes):

o De NA: Resultats contradictoris
o De 5-HT (5HIAA): Suïcides violents, personalitat antisocial i personalitat borderline. Correlació
amb mancança de control de impulsos
- Alguns agonistes monoaminèrgics no són antidepressius (p.e. La cocaïna)
- Pauta temporal dels efectes dels antidepressius
o Sobre NT: immediata
o Sobre l’estat d’ànim: setmanes després

Noradrenalina (NA)

Aquesta figura mostra com la NA és produïda en les neurones noradrenèrgiques. Aquest procés comença
amb la tirosina, que és l’aa precursor de la NA. Es transportat al sistema nerviós des de la sang mitjançant
una bomba de transport actiu, la qual es separada i distinta de la bomba de transport actiu de la pròpia
NA. Una vegada bombejada dins la neurona, la tirosina es afectada per una seqüència de tres enzims:
primer la tirosina hidroxilasa (TOH), l’enzim que limita la tassa i el més important en la regulació de la
síntesi de NA. La tirosina hidroxilasa converteix la tirosina en DOPA. Després, actua el segon enzim, DOPA
descarboxilasa (DC), que converteix la DOPA en dopamina (DA). El tercer i últim enzim sintetitzador de
NA, la dopamina-beta-hidroxilasa (DBH) converteix la DA en NA. La NA s’emmagatzema en paquets
sinàptics anomenats vesícules fins que es alliberada per un impuls nerviós.

5
Psicofarmacologia

Degradació: La NA és destruïda per diferents enzims en la neurona

- MAO (monoaminooxidasa)
- COMT (catecol-0-
metiltransferasa)
noradrenèrgica. Aquests son la monoaminaoxidasa (MAO), que es
localitza en els mitocondris de la neurona presinàptica, i la catecol-
0-metiltransferasa (COMT), que es troba fora del terminal sinàptic.
L’acció de la NA pot finalitzar tant pels enzims destructors com per
una bomba transportadora de NA, que li impedeix actuar en la
sinapsi sense ser destruïda. Aquesta és selectiva solament per a la
NA i no per a cap altre nt. El transportador de NA es part de la
maquinaria presinàptica, on actua allunyant la NA dels receptors i
deté la seua acció. Un cop dins del terminal nerviós presinàptic, la
NA pot ser emmagatzemada de nou per a una utilització ulterior
quan aplegue altre impuls nerviós, o destruïda mitjançant enzims
destructors de NA.

Receptors: La neurona noradrenèrgica és regulada per múltiples receptors de

- Postsinàptics: α1, α2, β1
- Presinàptics: α2
NA: α1, α2, β1, β2. Tres d’aquests son clau per a l’acció dels
psicofàrmacs, α1, α2 i β1, que son postsinàptics i la seua activació
dona com a resultat canvis en l’expressió gènica de la neurona
postsinàptica. A més, els receptors α2 són els únics que també es
localitzen en la neurona presinàptica i es denominen
Autorreceptors. En la neurona presinàptica se situen tant en el
terminal axònic (Autorreceptors terminals) o en el soma o les
dendrites (Autorreceptors somatodendrítics). Aquests receptors
son importants perquè quan se’ls uneix la NA interrompen la síntesi
i alliberació de NA. Així els autorreceptors α2 presinàptics actuen
com un fre de la neurona noradrenèrgica, causant una senyal
reguladora de retroalimentació negativa. L’efecte d’un fàrmac en la
neurotransmissió de NA depèn tant de que active o bloquege
receptors de NA, com de la localització del receptor.

La majoria de cossos cel·lulars de les neurones noradrenèrgiques del cervell es localitzen en el tronc encèfal,
concretament al Locus Coeruleus. La funció d’aquesta àrea es determinar si se centra l’atenció en l’entorn
extern o en el control del medi intern del cos.

- Funcions:
o Atenció i cognició
o Estats d’ànim
o Moviment
o Tensió sanguínia
- Relació amb:
o Depressió i ansietat
o Trastorns de l’atenció i processament de la informació

Des del Locus Coeruleus es projecten nombroses vies noradrenèrgiques a diferents zones del cervell, cada
una de les quals media una funció fisiològica diferent.

6
Psicofarmacologia

Vies Noradrenèrgiques

- Prefrontal: Atenció i funció cognitiva (en TU i TB, EPF DL α2). Estat d’ànim (En TU i TB, EPF VM β1).
Energia (En TU i TB, EPF DL)
- Límbica: Emoció (En TU i TB, amígdala i en TU, cíngul anterior). Psicomotricitat (TU, estriat i Cerebel).
Energia (En TU, accumbens). Son (En TU i TB, hipotàlem)
- Cerebel: Moviment (TU)
- Tronc encèfal: Pressió arterial
- Medul·la: Freqüència cardíaca i buidament veixiga. Síndrome de deficiència de NA

Dopamina (DA)

La DA és produïda a les neurones dopaminèrgiques a partir del precursor Tirosina, que es transportat a
l’interior de la neurona mitjançant una bomba activa, i allí convertit en DA per mitjà de dos dels tres
enzims que també sintetitzen NA. Els enzims sintetitzadors de DA son la tirosina hidroxilasa (TOH), que
produeix DOPA, seguit de la DOPA descarboxilasa (DDC) que produeix DA.

Degradació:

- MAO (monoamino oxidasa)

- COMT (catecol-0-metiltransferasa)

La DA es destruïda per els mateixos enzims que destrueixen

la NA, denominats monoaminooxidasa (MAO) i catecol-0-
transferasa (COMT). La neurona dopaminergica te un
transportador presinàptic (bomba de recuperació) que és
un únic per a la DA, però que treballa de forma anàloga al
transportador de NA.

7
Psicofarmacologia

Receptors Pre i Postsinàptics: fins a 5, el més conegut el D2.

- Parkinson: Estimulat per agonistes

- Esquizofrènia: Bloquejat per antagonistes

Els receptors de DA regulen la neurotransmissió dopaminèrgica.

Existeix una plètora de receptors que inclou al menys 5 subtipus
farmacològics i diverses isoformes moleculars més. Potser el
receptor dopaminèrgic més àmpliament investigat siga el receptor
D2, ja que l’estimulen els agonistes dopaminèrgics en el tractament
de la malaltia del Parkinson i el bloquegen els neurolèptics,
antagonistes dopaminèrgics, en el tractament de la esquizofrènia.

Vies Dopaminèrgiques:

- Nigroestriatal: S. Negra-GGBB  Motricitat (En TU i TB)

- Mesolímbica: ATV-Accumbens  Energia (En TU)
- Mesocortical: ATV-escorça límbica  Estat d’ànim (En TU i TB, EPF VM i en TU, cíngul anterior) i Energia i
funció cognitiva (En TU i TB, EPF DL)
- Tuberoinfundibular: Hipotàlem-hipòfisis  Son (En TU i TB)

Serotonina (5-HT)

El procés de síntesi comença amb e triptòfan que és l’aa precursor de la 5HT. El triptòfan s’obté des del
plasma. Dins de la neurona el triptòfan pateix dos transformacions conseqüència de l’acció de dos
enzims. Primer la triptòfan-hidroxilasa converteix el triptòfan en 5-hidroxitriptofan, sobre el que actua la
descarboxilasa de aa aromàtics i ho converteix en 5HT. La 5HT s’emmagatzema en les vesícules
sinàptiques fins que es alliberada per un impuls nerviós.

8
Psicofarmacologia

Degradació

- MAO (monoaminaoxidasa)

La 5HT es destruïda per la MAO i convertida en un

metabòlit inactiu. També té una bomba presinàptica de
transport selectiu, denominat transportador
serotoninèrgic que és anàloga al transportador de la NA
ja comentat i que és el principal mecanisme d’eliminació.

Receptors

- Postsinàptics: 1A, 1D, 2A, 2C, 3 i 4

- Presinàptics:
o Autorreceptors: 1A: Somatodendrític (alentiment de l’impuls nerviós) i 1D: Terminal (inhibició
alliberament)
o Heterorreceptors (regulats per NA): α1: Somatodendrític (accelerador de l’alliberament de 5-HT)
i α2:Terminal (fre, alentiment de l’alliberament de 5-HT)

La classificació dels receptors serotoninèrgics és amplia, dividint-se

en grans categories, cadascuna d’elles subdividida en funció de les
propietats farmacològiques i moleculars dels receptors. Existeixen
diversos que son postsinàptics, com els 5HT1A, 5HT1D, 5HT2A,
5HT2C, 5HT3 i 5HT4 i altres presinàptics (autorreceptors) com els
5HT1A (al soma o les dendrites) i els 5HT1D (al terminal).

En relació amb l’estat d’ànim, és clau el paper dels autorreceptors.

La presencia de 5HT els activa i es produeix la interrupció de
l’alliberament de 5HT i del flux d’impulsos nerviosos. Si la
serotonina és detectada en les dendrites i el cos cel·lular, cosa que
es dona quan s’activa el receptor 5HT1A, es frena el flux d’impulsos
nerviosos. Si la serotonina es detectada en la sinapsi pel receptor
5HT1D situat al terminal axònic, s’inhibeix l’alliberament de 5HT.
Per tant, els fàrmacs que bloquegen l’autorreceptor 5HT1D poden
provocar l’alliberament de 5HT, i els antagonistes del receptor
5HT1A augmenten el flux dels impulsos nerviosos.

9
Psicofarmacologia

La NA regula l’activitat de les neurones 5HT

La neurona serotoninèrgica té receptors de serotonina localitzats

presinàpticament (autorreceptors) per a regular la seua
neurotransmissió, però a més també té receptors Noradrenèrgics
presinàptics (α1 i α2) que regulen l’alliberació de serotonina. Aquests
son els Heterorreceptors. Al terminal axònic de les neurones
serotoninèrgiques es localitzen receptors α2 presinàptics. Quan les
neurones noradrenèrgiques alliberen NA, aquesta es difon i activa els
receptors α2 localitzats en neurones noradrenèrgiques i també els
receptors α2 localitzats en neurones serotoninèrgiques properes.
L’activació presinàptica d’heterorreceptors α2 en neurones de
serotonina produeix el fre de l’alliberament de serotonina.

Però també la NA regula les neurones de serotonina a través de receptors α1. Els receptors α1 es localitzen
presinàpticament en els cossos cel·lulars de les neurones serotoninèrgiques. En aquest cas quan la NA activa
aquest receptor, augmenta l’alliberament de serotonina. Així, la NA pot actuar com fre (receptors α2) i com
accelerador (receptors α1) de l’alliberament de serotonina. Per tant, la regulació que la NA exerceix sobre les
neurones de serotonina es bidireccional.

La interacció entre la NA i la 5HT es produeix en dos llocs.

- El primer es troba al tronc cerebral que es on coincideixen el locus Coeruleus (cossos cel·lulars de
neurones de NA) i els nuclis de Rafe (cossos cel·lulars de les neurones de 5HT). En aquest lloc la NA
accelera l’alliberació de 5HT.
- El segon lloc d’interacció es produeix en determinades àrees de l’escorça cerebral (lòbul frontal) que és
on acaben les vies de NA i de 5HT que s’inicien al locus Coeruleus i el nucli de Rafe respectivament. en
aquesta zona la NA frena l’alliberament de 5HT.

Cossos neuronals de 5-HT: Nucli de la Rafe

- Prefrontal: Estat d’ànim (En TU i TB, EPF VM)

- Límbica: Ansietat, pànic i fòbia (receptors 2A i 2C)
- Ganglis Bassals: Moviments, obsessions i compulsions (En TB, receptors 2A)
- Hipotàlem: Gana de menjar (En TU, receptor 3), Son (En TU i TB)
- Tronc encèfal: Son (receptors 2A) i vòmits (receptor 3)
- Medul·la: Resposta sexual (orgasme i ejaculació)

Relació entre NA, DA i 5HT

Els tres sistemes de neurotransmissions monoaminèrgics interactuen entre si regulant-se de forma recíproca.
La serotonina controla negativament l’alliberament de NA i DA, utilitzant els receptors 5HT2C. Aquests
receptors estan localitzats en interneurones inhibitòries GABA i la seua activació provoca l’alliberament de
GABA que inhibeix l’alliberament de NA i DA (els fàrmacs antagonistes d’aquest receptor eviten que es puga
inhibir aquesta alliberació). També la 5HT regula l’alliberament de NA i DA utilitzant els receptors 5HT3 i
l’alliberació de DA utilitzant receptors 5HT1 i 5HT2.

10
Psicofarmacologia

Crítiques a la hipòtesi monoaminèrgica

- Alguns pacients amb depressió tenen bons nivells del metabòlit de la NA, , 3-metoxi4- hidroxifenilglicol
(MHPG), lo que indica una bona neurotransmissió noradrenèrgica.
- El 5-HIAA solament estava reduït en els pacients amb suïcidis violents, relacionant-se aquesta disminució
amb la violència impulsiva que condueix al suïcidi.
- Alguns fàrmacs que augmenten les monoamines no son antidepressius (La cocaïna augmenta les
monoamines però no millora la depressió).
- Latència terapèutica: després d’administrar antidepressius, la milloria es produeix de manera retardada
(15 dies), apuntant a que després de l’administració del fàrmac es produeix algun tipus de plasticitat
cerebral que es responsable de la milloria.

4.2.Hipòtesi dels receptors de neurotransmissors

La depressió és deguda a una anomalia en els receptors monoaminèrgics. L’esgotament de

neurotransmissors produeix una regulació compensatòria a l’alça.

Evidències indirectes:

- Estudis Postmortem de cervells de persones suïcides: augment dels receptors serotoninèrgics 5-HT2 en
l’escorça frontal
- Tractaments per a la depressió: produeixen dessensibilització (disminució) de receptors Noradrenèrgics
β1 i 5-HT2
- Sondes neuroendocrines i teixit perifèric: Anomalies funcionament receptors
- Tècniques moleculars: Possibles anomalies expressió gènica receptors i enzims

La conseqüència de l’esgotament del neurotransmissor monoaminèrgic es que els receptors postsinàptics

es regulen de forma anòmala a l’alça. Aquesta regulació a l’alça correlaciona amb la producció de la
malaltia depressiva i esta associada hipotèticament a la causa de la depressió.

4.3.Hipòtesi monoaminèrgica de la regulació gènica

No està clar que la depressió siga per dèficit de neurotransmissors o anomalies en els receptors.

El problema se situaria en la transducció del senyal, amb

canvis deficients en les tasses de descarrega neuronal, o
una ocupació anormal del receptor pel neurotransmissor.
Es plantegen l’existència d’una disfunció emocional amb la

11
Psicofarmacologia

implicació d’altres mecanismes com l’alteració en el gen del factor neurotròfic derivat del cervell (BDFN) que
sustenta la viabilitat de les neurones.

Els tres sistemes de neurotransmissió monoaminèrgica regulen la eficiència de la informació processada en

diferents circuits neuronals que podrien ser responsables dels símptomes observats. La hipòtesi es que cada
símptoma està associat amb informació deficientment processada en els circuits responsables i que la
regulació trimonoaminèrgica de cadascuna d’aquestes àrees cerebrals pot també vincular-se, motiu pel qual
actuar amb fàrmacs en aquestes àrees podria millorar la simptomatologia.

Els problemes en els esdeveniments moleculars distals al receptor, com els sistemes de segon missatger,
poden provocar atrofia i disminució del volum cerebral. Un mecanisme proposat és el gen específic del factor
neurotròfic derivat del cervell (BDNF). En condicions d’estres el gen es reprimit, lo que porta a l’atròfia i
possible apoptosi de les neurones de l’hipocamp, sense oblidar el paper dels glucocorticoides en l’estrès que
redueixen la resistència cel·lular.

Símptomes i circuits en la depressió:

- L'humor depressiu, es relacionaria amb una alteració en l'amígdala. el còrtex prefrontal ventromedial i la
circumvolució del cíngol anterior. Es trobarien involucrades la NA, la DA i la 5HT.
- L'apatia, s'associaria a disfuncions del còrtex prefrontal dorsolateral i del nucli accumbens. En aquest cas
serien importants la NA i la DA.
- Les alteracions del somni s'associaria a alteracions de l'hipotàlem, tàlem, prosencèfal basal, i tot el còrtex
cerebral. També estarien involucrades les tres monoamines NA, DA i 5HT.
- La fatiga o falta d'energia es relacionaria amb alteracions del còrtex prefrontal difús i amb la
neurotransmissió de NA i DA.
- La disfunció executiva s'associarien a disfuncions del còrtex prefrontal dorsolateral i a la
neurotransmissió de DA i NA.
- Els símptomes psicomotors es relacionarien amb alteracions de l'estriat, còrtex prefrontal i cerebel.
També estarien involucrades les tres monoamines NA, DA i 5HT.
- L'apetit i l'increment del pes estarien reguleu-vos per l'hipotàlem, sent el neurotransmissor més
important la 5HT.
- Finalment, la ideació suïcida es relacionaria amb l'activitat de l'amígdala, i el còrtex prefrontal
ventromedial, sent també el neurotransmissor més important la 5HT.

Símptomes i circuits en el trastorn bipolar:

12
Psicofarmacologia

- L'ànim elevat, expansiu o irritables relacionen amb alteracions de la amígdala, el còrtex prefrontal
ventromedial i el còrtex prefrontal orbitomedial. Estarien involucrades les NA, DA i 5HT.
- L'autoestima (grandiositat, fugida d'idees) i el pensament accelerat es relacionen amb disfuncions del
còrtex prefrontal orbitofrontal i el nucli accumbens. Estarien involucrades les tres monoamines NA, DA i
5HT.
- Les alteracions del somni es relacionen amb disfuncions en l'hipotàlem, tàlem, prosencèfal basal i tot
còrtex cerebral. També estarien involucrades les tres monoamines NA, DA i 5HT.
- Els problemes de concentració, s'associen a disfuncions del còrtex prefrontal dorsolateral. Estarien
involucrades la DA i la NA.
- Els símptomes psicomotors es relacionen amb l'estriat i la transmissió de DA i 5-HT.

5. Teràpia electroconvulsiva i estimulació elèctrica transcraneal

Teràpia electroconvulsiva

- Tractament: 3 dies per setmana fins a la milloria (6-12 sessions)

- Eficàcia:
o Comprovada amb grup control
o R. Més ràpida
- Us:
o Depressió i mania
o Quan no hi ha cap R. al tractament farmacològic i hi ha risc de suïcidi
o Si és prolongat i excessiu: lesions cerebrals i alteracions en memòria

Reversió del deteriorament cognitiu

- Naloxona (antagonista d’opioides):

o Amnèsia provocada per la TEC
o Millora fluïdesa verbal
o Millora execució en tasques espacials
- Investigacions en animals, el deteriorament és causat per:
o Alliberament de dinorfina en CA3 de l’hipocamp
o Estimulació de la circumvolució dentada (reversió amb naloxona)

Estimulació magnètica transcraneal (EMT)

- Procediment:
o Corrent elèctrica sobre bobina localitzada al cap
o Creació de camp magnètic
o Inducció de corrent elèctrica cerebral feble
- Aplicació sobre escorça prefrontal:
o Redueix símptomes depressius
o Sense cap efecte secundari negatiu

6. Anomalies cerebrals

Anomalies estructurals:

- Volum reduït de matèria gris en àrees orbital i medial de l’escorça prefrontal, l’estriat ventral i
l’hipocamp.
- Allargament dels ventricles laterals i del tercer ventricle (que indica pèrdua neuronal)

13
Psicofarmacologia

Anomalies a l’Escorça Prefrontal (EPF medial):

- Menys Teixit (substància grisa) en EPF

o Anomalia del desenvolupament
o Procés degeneratiu en etapa primerenca
- Menor Grandària i nº c. glials
o Disminueix un 39% en Bipolar
o Disminueix un 48% en Unipolar

Anomalies funcionals (activitat metabòlica):

- Depressió:
o Augment del metabolisme en l’amígdala i reducció de l’activitat metabòlica del còrtex prefrontal
dorsolateral.
o Circuits massa reactius a la tristesa induïda, però hiporeactius a la felicitat induïda.
o Disminueix Escorça parietal i temporal posterior (atenció i llenguatge)
- Si tractament amb:
o TEC : disminueix EPF medial
o Antidepressius: disminueix amígdala
- Mania: Error en l’activació del còrtex prefrontal orbitofrontal quan deuen inhibir una resposta
(impulsivitat).

Complicacions obstètriques:

- Pacients bipolars > probabilitat que germans

Depressió d’inici tardà (edats avançades)

- Deguda a infarts cerebrals silenciosos:

o Factors de risc: Nicotina i hipertensió
o No R. als antidepressius
- Sense infarts cerebrals silenciosos:
o Parents amb trastorn afectiu
o Factors genètics

7. Hormones i depressió
7.1.Eix Gonadal Femení
- Síndrome Premenstrual
- Depressió Postpart
- Post menopausa

Reacció a la caiguda en els nivells d’estrògens i progestàgens després d’un pic.

7.2.Eix Suprarenal
- Pacients deprimits Hospitalitzats: augment de cortisol
- Prova de supressió de la dexametasona (corticoide sintètic)
o Per a avaluar la funció de l’eix suprarenal
o Suprimeix d’ACTH pel matí
o En pacients deprimits no suprimeix els nivells de cortisol
- Possibles explicacions dels nivells alts de cortisol:

14
Psicofarmacologia

o Sistema límbic  l’Hipotàlem  alliberament sostingut d’ACTH

o Depressió  disminució receptors de C  disminució Feedback negatiu
o Estrès i glucocorticoides  BDNF  Atrofia neuronal  Depressió

7.3.Altres sistemes hormonals

- Eix Tiroide:
o Hipotiroïdisme i Depressió
o El Liti pot induir hipotiroïdisme
o T3: Sensibilitat als antidepressius i Pot induir un episodi de mania
- Hormona del creixement: El doble de secreció en pacients deprimits

8. Ritmes biològics i depressió

El 90% dels pacients amb depressió manifesta problemes amb la son. Les alteracions observades poden ser

- Degudes a problemes de continuïtat de la son: freqüents despertars i despertar prematur matutí.

- Alteracions en l’arquitectura de la son: disminució de la son delta i augment de la son superficial (estadis
1 i 2)
- Alteracions de la son REM: acurtament de la latència del primer REM de la nit i major duració del primer
REM.

Alteracions de la son en la depressió:

- Son poc profunda i molts despertars

- Increment estadis 1 i 2 (ones theta, 10 minuts)
- Disminució estadi 3 (ones lentes delta)
- Inici més primerenc de la son paradoxal i > % durant la primera meitat de la nit. Estudis de família:
o Parents baixa latència REM
o Els de menors latències > risc
o Les anomalies apareixen molt prompte

La manipulació del cicle son-vigília produeix canvis beneficiosos en la depressió.

- Privació parcial de la son paradoxal (REM):

o Efectes terapèutics després d’algunes setmanes. Pot accelerar els efectes dels antidepressius
o Totes les substàncies que suprimeixen la son paradoxal són antidepressives
o Molts dels antidepressius coneguts suprimeixen la son paradoxal: Retardant inici o Disminuint
duració
- Privació total de la son:
o Efecte terapèutic immediat sobre episodi depressiu
 Pot desencadenar episodi de mania
 Bons resultats si intermitent (2 vegades a la setmana)
 Els efectes es prolonguen si se giten abans
o Els pacients tenen una millor resposta si tenen depressió fluctuant: pitjor pel matí i millor al llarg
del dia
o Hipòtesis:
 Producció substància depressògena durant la son
 Producció substància antidepressiva durant la vigília: Xicoteta siesta de 90 segons
restableix depressió

15
Psicofarmacologia

Trastorn afectiu estacional: posa de manifest la relació entre les alteracions circadianes i els trastorns de
l’estat d’ànim

- Depressió a l’hivern i final de la tardor, millorant amb l’arribada de la primavera. Està relacionat amb la
llum i la creació de melatonina.
- Letargia, trastorns de la son, ànsia per menjar carbohidrats i increment de pes
- Nucli supraquiasmàtic lent
- Possible base genètica, gens reguladors de:
o Transportador de 5-HT
o Receptor 5-HT2A
- Tractament amb fototeràpia: la llum actua com a sincronitzador que posa en funcionament el rellotge
biològic
o Il·luminació intensa varies hores al dia
o Llum de les primeres hores del matí també efectiva
o Ajuda també a:
 Pacients amb depressió major
 Gent amb ‘malestar d’hivern’ sense depressió
- Fàrmac: agomelatina, substància que actua com agonista de la melatonina i antagonista dels receptors
de 5HT2C que presenta bons resultats en el trastorn per depressió i alteració dels ritmes biològics.

16