Глава 6.

ФИЗИОЛОГИЈА НА ЦРНИОТ ДРОБ

општо ЗА ФИЗИОЛОГИЈАТА НА ЦРНИОТ ДРОБ
Црниот дроб кај човек е со маса помеѓу 1200 и 150ог или 1/4о од телесната маса. Покрај
кожата, тоа е најголемиот орган во човековото тело, изнесува приближно 4% до 5% од
телесната маса кај новороденче и 2% до 5% кај возрасна личност. Црниот дроб стратегиски
е сместен во циркулаторниот систем, примајќи ја порталната крв која поминува низ
желудникот, тенкото и
дебелото црево, панкреасот и слезената. На оваа положба, црниот дроб има клучна улога
во обработувањето на хранливите материи апсорбирани од тенкото црево. Меѓутоа,
црниот дроб има и друга многу значајна улога, имено служи и како биохемиска фабрика,
како екскреторен систем, а
и како егзокрина и ендокрина жлезда. Црниот дроб (хепар) се наоѓа во стомачната
празнина од десната страна, одма под дијафрагмата (слика 6-1). На својата површина има
она Глисонова капсула која е од соединително ткиво.
Хепарот е составен од голем број на лобулуси во кои се компактно поредени
хепатоцитите. Лобулусите меѓу себе се поделени со соединително ткиво во кое има крвни
капилари и жолчни каналчиња. Покрај карактеристичните полигонални хепатоцити во
црниот дроб има и многубројни ѕвездести Купферови клетки со способност за фагоцитоза.
Црниот дроб е двојно снабден со крв (слика 6-3). Имено, со кислород се снабдува со
црнодробната артерија (а. hepatica) која се грани на многу капилари, но црниот дроб кре
добива и со v.portae која настанува од венските крвни садови на цревата. Со крвта од
v.portae во црниот дроб
доаѓаат и сите хранливи материи од дигестивниот тракт. V.portae исто така, се грани на
ситни делови кои одат до сите хепатоцити. Од црниот дроб крвта се собира во поголеми
крвни садови кои ја формираат црнодробната вена (v. hepatica). Тоа е единствен случај во
организмот во ист орган
крв да носи и да собира вена (слика 6-3).
Голем број на испитувања покажале дека човек без црн дроб може да живее само неколку
часови, по што угинува во длабока хипогликемија.

црниот дроб ги биотрансформира и деградира материите кои ги

превзема
од крвта, а потоа ги враќа во циркулацијата или ги излачува во жолчката
Главна функција на црниот дроб е да ги метаболизира, детоксифицира и деактивира како
ендогените (внатрешни, сопствени) соедининенија (на пример, стероиди и други
хормони), така и егзогените (надворешни, внесени) супстанции (на пример, лекови и
токсини). Покрај тоа, заради
својот голем васкуларен капацитет и изобилството на фагоцити (Купферови клетки),
црниот дроб претставува важен орган во кој се врши филтрирање на крвта при што се
отстрануваат туѓите
честички и материи, вклучувајќи ги бактериите, ендотоксините, паразитите и остарените
еритроцити. Куферовите клетки сочинуваат 80% до 90% од постојните макрофаги на
ретикулоендотелниот систем.
Црниот дроб има способност да врши промена на важните хормони и витамини во
поактивна форма. Примерите вклучуваат почетна хидроксилација на витаминот Ди
дејодизација на тироидниот хормон тироксин (Т4) во тријодотиронин (Т3). Освен тоа,
голем број на ензими во
црниот дроб ги процесираат липофилните материи во поларизирани метаболити
растворливи во вода, со што полесно се излачуваат во жолчката.
Жолчката е сложен продукт на излачувањето што се произведува во црниот дроб.
Излачената жолчка има две основни функции: (1) отстранување на повеќето ендогени и
егзогени отпадни продукти од телото, како што се билирубинот и холестеролот, и (2)
помагање на варањето и
апсорбирањето на липиди. Составот на жолчката значитело се менува како резултат на
својствата на апсорпција и излачување на епителните клетки кои се наоѓаат во каналот за
носење на жолчката во и надвор од црниот дроб. Дополнително, создадената жолчка
понатаму се концентрира и се
складира во жолчната ќеса.

Црниот дроб складира јагленохидрати, масти, витамини и минерали, а и

синтетизира јагленохидрати, протеини и метаболити
Продуктите на дигестираната храна, вклучувајќи ги јаглехидратите, пептидите, витамините
и некои липиди се излачуваат од порталната крв во црниот дроб. Во зависност од
метаболичките потреби на
телото, овие супстанци можат да бидат складирани од страна на хепатоцитите или да
бидат вратени во крвотокот, било како несврзани (на пример, глукоза) или поврзани со
молекул носач (на пример, триглицерински молекул сврзан со липопротеин).
Црниот дроб исто така синтетизира - на еден строго дефиниран начин - многу супстанци
кои се неопходни за потребите на метаболизмот на телото. Во тие супстанци спаѓаат
албумин и други протеини на крвната плазма, глукоза, холестерол, масни киселини за
биосинтеза на триглицериди и фосфолипиди. Црниот дроб, исто така, мора да обезбеди
снабдување со материи
кои се користат како гориво за другите органи, посебно кога телото е во состојба на
гладување. На пример, црниот дроб произведува кетонски тела кои можат да се користат
од страна на
централниот нервен систем во текот на периоди на гладување, со што се заштедува околу
50% од количината на глукоза која инаку би била користена во овој случај. Со тоа, црниот
дроб има критична и единствена улога во енергетскиот метаболизам на сите останати
органи.

ФУНКЦИОНАЛНА АНАТОМИЈА НА ЦРНИОТ ДРОБ И НАЧИНОТ

НА ИЗЛАЧУВАЊЕ НА ЖОЛЧКАТА
Хепатоцитите се секреторни епителни клетки кои го одвојуваат каналите за
жолчка од ендотелот на васкуларните синусоиди. Еден од начините за разбирање на
организацијата на црниот дроб е тој да се замисли дека еден негов “класичен лобул” на
пресек изгледа како хексагон (слика 6-4A) со гранка на хепатичната вена во центарот, а на
секој од шесте агли триjади составени од гранки од хентатичната артерија,
порталната вена и канал за жолчка. Хепатоцитите опфаќаат приближно 80% од
паренхималниот (мекото ткиво) волумен на црниот дроб на човекот. Хепатоцитите го
формираат епителот, со дебелина на една клетка, кој претставува функционална бариера
помеѓу два сада за течности со
различен јонски состав: тенката канална шуплина која содржи жолчка и многу поширокиот
синусоид кој содржи крв (слика 6-4Б). Хепатоцитите значително го менуваат составот на
овие течности преку транспорт на раствори низ црниот дроб. Овој транспорт зависи од
поларизираноста на конкретните транспортни механизми и рецептори кои се сместени на
апикалната мембрана
која го затвора каналниот лумен (празнина) и базолатералната мембрана која го затвора
клеточниот простор меѓу хепатоцитите и синусоидот исполнет со крв. Како и во другите
епители, деловите на апикалната и базолатералната мембрана се структурно, биохемиски
и физиолошки различни.

Просторот на Дисе или перисинусоидниот простор, е меѓуклеточната празнина помеѓу

ендотелните клетки долж синусоидите и базолатералните долж синусоидите и
базолатералните мембрани на хепатоцитите. . Базолатералните мембрани содржат
микровили (влакненца) кои навлегуваат во просторот на Дисе
и овозможуваат контакт со растворите во синусоидната крв, Овие микровили значително
ја зголемуваат мембраната, која опфаќа приближно 85% од вкупната површина на
хепатоцитот.
Каналите за жолчка, во кои жолчката се излачува, се формираат од апикалните мембрани
на соседните хепатоцити. Мембраните на хепатоцитот претставуваат тесен појас кој се
затвора во
полигонален хепатоцит (слика 6-4Б,Ц). Два соседни хепатоцити, со спојување на
апикалните мембрани долж заедничката страна, сочинуваат канал со пречник од
приближно 1 микрометар (една страна
на полигонот). Бидејќи хетатоцитот има повеќе страни и различен сосед на секоја страна,
каналите формираат мрежаста структура долж Површината на хепатоцитот и
тродимензионално создаваат
мрежа од канали. Иако појасот на апикалните мембрани е многу тенок (помалку од 1
микрометар) неговата
богата структура ја зголемува неговата површина така што каналските мембрани
достигнуваат дури 15% од вкупната површина на мембраните. Заради овој висок однос
површина - волумен, вкупната површина која е на располагање за движењето на вода и
раствори во црниот дроб изнесува повеќе од 10,5 м,
Горната површина која ги затвора апикалните мембрани на два хепатоцита еден покрај
друг и ги одвојува празнините на каналичињата од периклеточниот простор - кој е сличен
на просторот
на Дисе - има неколку елементи, како тенки споеви (слика 6-4Д) и дезмозоми. Заради
нивната пермеабилност и морфологија, хепатичните поврзувања можат да се
класификуваат во онаа група
на средно цврсти споеви. Специјализирани структури, наречени поврзувачи на шуплини
овозможуваат функционална комуникација помеѓу два соседни хепатоцита.
Хепатоцитите немаат вистинска базална мембрана, туку се потпираат на структура од
екстраклеточниот матрикс во просторот на Дисе, која опфаќа неколку видови на колагени
(I ,III, IV и VI), фибронектин, ундулин, ламинин и протеогликани. Клетките со оваа матрица
се поврзани преку посебни адхезиони протеини на површината на клетката. Во клеточната
матрица
не само што ја одржува структурата на клетките на црниот дроб, туку изгледа дека влијае
на фенотипскиот израз на хепатоцитот и на синусоидните клетки.

црниот дроб синусоидниот простор содржи ендотелни клетки,

макрофаги (Купферови клетки) и клетки за складирање масти (Ито клетки)

Нешто повеќе од 6% од мекото ткиво на црниот дроб е составено од клетки кои не се

хепатоцити, вклучувајќи ги eднoтелните клетки (2,8%), Купферови клетки (2,1%) и клетки за
складирање на масти или Ито клетки (1,4%). Ендотелните клетки лежат долж васкуларните
канали или синусоиди каде формираат фенестрирачка (издутичена) структура со своите
тела и
цитоплазмички израстоци. Деловите на крвната глазма, но не и крвните клетки, можат
слободно да се движат во просторот на Дисе преку порите, или фенестри, во ендотелните
клетки.
Друг вид на клетки во синусоидниот васкуларен простор се Купферовите клетки. Овој дел
од фиксни макрофаги ги отстранува честичките од крвната циркулација. Клетките за
складирање масти или Ито клетките се во просторот на Дисе и морфолошки се
карактеризираат со присуство
на големи масни капки во својата цитоплазма. Овие клетки имаат централна улога во
складирањето на витаминот А, а се смета дека можат да се трансформираат во
фибробласти кои произведуваат колаген. Ито клетките учествуваат во фиброгенезата која
се поврзува со оштетувањата на црниот
дроб, кои можат да доведат до цироза.

Крвта во црниот дроб се носи со два крвни садови а се изнесува со еден

Како што веќе стоменавме, снабдувањето со крв на црниот дроб има два извора.
Порталната вена носи приближно 75% од вкупната крв во црниот дроб, додека
хепатичната артерија ги носи
останатите 25% (слика 6-5А). Крвта од порталните венули и хепатичните артериоли се
меша во комплексната мрежа на хепатичните синусоиди (слика 6-5Б). Од овие синусоиди,
крвта се собира во крајните хепатични венули (или “централни вени”), кои понатаму се
спојуваат и ја формираат
хепатичната вена (слика 6-5Ц). Разграноците од порталната вена, хепатичната артерија и
каналот за жолчка (т.н “тријада”), како и лимфните садови и нервите се преплетуваат
заедно како портален тракт.
Артериското снабдување на жолчниот канал главно доаѓа од десната хепатична артерија
(слика 6-5Ц). Нејзините артериоли градат исклучително богат состав на капилари кои го
опкружуваат каналот на жолчката во порталниот тракт. Крвта која тече низ овој дел
стигнува до синусоидите преку разграноците на порталната вена при што оваа крв може
да ги прибере
растворите од каналот на жолчка и да ги врати назад во хепатоцитите. Со тоа се врши
модифицирање на излачувањата на жолчката преку двонасочна размена на соединенија
како што се протеини, неоргански јони и жолчни киселини помеѓу жолчката и крвта во
порталниот тракт.

Хепатоцитите можат да се сфатат како составни делови на класични

хепатиски лобули, портални лобули или ацинарните единици
Комплексната структура на црниот дроб ја отежнува можноста да се дефинира една
единствена единица на црниот дроб како организациона единица нешто слично као што е
на пример, нефронот во бубрегот - која би била во состојба да врши функција на целиот
црн дроб. Еден начин
на сфаќање на организацијата на црниот дроб е прикажан на слика 6-4 и 6-5, каде
централната вена е прикажана како јадро на класичен хепатичен лоббул. Така, класичната
хепатична лобула (слика 6-6A) ги опфаќа сите хепатоцити кои се одливаат во иста
централна вена, ограничена од две
или повеќе портални триjади. Алтернативно, црниот дроб може да се набљудува како
тријадата да е јадро на порталниот лобул (слика 6-6Б). На тој начин порталната лобула ги
опфаќа сите хепатоцити кои се одливаат во ист канал на жолчка, ограничени со две или
повеќе централни вени.
Трет начин на набљудување на црниот дроб е со групирање на хепатоцитите според
начинот на снабдување со артериска крв (слика 6-6Ц). Во овој случај, порталниот ацинус е
мала тродимензионална група на хепатоцити кои се неправилни по маса и форма, со една
оска
формирана од линија помеѓу две тријади (на пример, висок PO2) и друга оска формирана
од линија помеѓу две централни вени (на пример, низок РО2).

Перипорталните хепатоцити специјализирани за оксидативен

метаболизам, додека перицентралните хепатоцити вршат детоксификација
на лекови

Раппопорт прв изнесе сознание дека помеѓу клетките кои го чинат порталниот ацинуе и
нивното снабдување со крв постојат взаемни односи (сл. 6-6). Хепатоцитите блиску до
васкуларното јадро формирано од крајната портална венула и крајната хепатична
артериола се снабдуваат прав со крв и затоа примаат највисока концентрација на
кислород и раствори. За овие перипортални хепатоцити се вели дека се сместени во зона I,
а како последица на нивната локација тие се најотторни на циркулаторните промени или
недостаток на храна. Тие се исто така поотпорни на
други форми на клеточни повреди и се први кои се регенерираат. Хепатоцитите во меѓу
зоната и најодалечените перицентрални хепатоцити сместени блиску до крајната
хепатичка венула (“централна вена”) во зона III подоцна се снабдуваат со крв која е веќе
модифицирана од претходните хепатоцити; затоа тие се изложени на прогресивно
намалени концентрации на нутрициенти и кислород. Точните граници помеѓу овие зони
тешко се дефинираат.
Концептот за зонски разлики во функцијата на црниот дроб настана како резултат на овие
разлики во досттапността на материите. Заради вака специјализираната микротоколина на
клетките во различни зони, некои ензими се повеќе застапени во една зона отколку во
друга (Табела 6-1). На пример, во клетките од зона 1 посебно се врши оксидативниот
енергетски метаболизам бета оксидација, метаболизмот аминокиселините, уреагенезата,
глуконеогенезата, синтезата на холестерол и формирањето на жолчката. Во клетките на
зона III се
врши синтезата на глукоrен од глукоза, глуколиза, липонеогенеза, кетогенеза,
ксенобиотски метаболизам и создавање на глутамин. Со современите методи на
молекуларната биологија може
дури и попрецизно да се дефинира кој хепатоцит која посебна mRNA и протеин ги
синтетизира. На пример, синтезата на ензимот глутамин синтетаза се врши исклучително
само во еден или два
хепатоцити лоцирани веднаш до хепатичната венула. Се смета дека хепатоцитите во зона
II се важни во механизмите за општа детоксификација и биотрансформација на лекови.
Распределбата по зони на токсини внесени со лекови, манифестирана како одумирање на
клетки, може да се
објасни со тоа што ензимите вклучени во биотрансформацијата на материите преку
оксидација, редукција или хидролиза, се лоцирани во зона III. Иако се чини дека секој
хепатоцит потенцијално има способност да извршува повеќе метаболички функции,
предоминантната ензимска активност
изгледа е резултат од прилагодувањето на микрооколината создадена од хепатичната
микроциркулација. Во некои случаи било возможно да се постигне инверзија на
градиентот на хепатичната функција од зона I кон зона II преку експериментално
менување на насоката на снабдувањето со крв (односно протокот на хранливи материи).

Жолчката се води од местото на излачување преку каналчиња во мали крајни каналчиња,

потоа прогресивно во се поголеми собиралишта во системот за канали, па се до крајно
собирање во дуоденумот преку еден
голем заеднички канал

Како што веќе беше наведено, каналчињата (каналикули) во кои се излачува жолчката
формираат тродимензионална полигонална мрежеста структура на канали помеѓу
хепатоцитите, со многу анастомози на поврзување (види слика 6-7). Од овие каналчиња,
жолчката навлегува во мали
собирни жолчни канали, наречени канали на Херинг, кои имаат основна мембрана и се
опкружени со три до шест епителни клетки или хепатоцити (слика 6-7A). Каналите на
Херинг потоа се празнат во систем на перилобуларни канали, а тие во интерлобуларни
канали, кои
формираат богата анастомотичка (врска помеѓу две шутили тела) мрежа, која ги опкружува
разграноците на порталната вена. Овие каналчиња на жолчката се обложени со слој од
кубоиден епител, чии клетки имаат микровили на својата површина. Овие клетки имаат
изразен Голи апарат со бројни меурчиња, со кои веројатно учествуваат во размената на
материи помеѓу цитоплазмата, жолчката и крвната плазма преку егзоцитоза и ендоцитоза.
Интерлобуларните каналчиња за жолчка се спојуваат и формираат се поголеми и
поголеми канали, за на крај да се создаде заедничкиот општ хепатички канал (види слика
6-7Б). Долж оваа мрежа на канали за собирање жолчка, жолчните епителни клетки, или
холангоцити, се
слични во својата фина структура, а се разликуваат по големина и висина. Меѓутоа, се
повеќе докази укажуваат дека тие се разликуваат и во нивниот состав на транспортери и
рецептори. Посветено е
големо внимание на абсорптивните и секретивните карактеристики на жолчните епителни
клетки, бидејќи тие значително влијаат на процесот на создавањето на жолчката. Како и
кај останатите
епителни клетки, холангоцитите се високо кохезивни, па со страничните плазма мембрани
на силно се испреплетени. Ваквите затворени споеви помеѓу клетките ги блокираат
контактите помеѓу клетките кои се блиску до луминалната регија и со тоа го ограничуваат
разменувањето на вода и раствори помеѓу плазмата и жолчката.
Едиствениот општ хепатички канал излегува од порта хепатис по спојувањето на левиот
и десниот хепатички канал. Се спојува со каналот кој излегува од жолчната ќеса и се
создава еден општ жолчен канал. Кај возрасна личност, каналот е доста голем, приближно
7 цм во должина и околу 0,5 до 1,5 цм во пречник. Кај повеќето лица, каналот за жолчка и
каналот од панкреасот се споени и пред формирањето на заедничката шуплина, позната
како ампула на Ватер. На ова место на премин низ дуоденалниот ѕид, овој заеднички
канал е обвиен со поцврсти слоеви на странични и кружни слоеви на мазен мускул, кои
формираат таканаречени сфинктер на Оди. Овој сфинктер го стега каналот и со тоа го
регулира и протокот на жолчката.

Жолчната ќеса е резервоар за складирање и концентрирање на жолчката, од кој на

контролиран начин до дуоденумот се носи жолчна киселина каде служи за емулсирање на
внесените липиди во дигестивниот систем
Жолчната ќеса се наоѓа во вдлабнатина под десното крило на црниот дроб. Има
крушковидна структура. Кај возрасна личност има капацитет од 30 до 50мл. Апсорбтивната
површина на жолчната ќеса е засилена со бројни набори кои се важни за активноста на
транспорт на концентратот од жолчка. Жолчната ќеса на врвот продолжува во цистичниот
канал, кој се
поврзува со главниот канал на жолчка (слика 6-7Б). Цистичниот канал одржува контакт со
жолчната ќеса. Наместо сфинктер, жолчната ќеса при врвот има спирална валва (валва на
Хејстер), формирана од мукозни мембрани. Овој залисток работи како вентил и така го
регулира протокот во и надвор од жолчната ќеса.

ФОРМИРАЊЕ НА ЖОЛЧКАТА И
Излачувањето на жолчката во каналите е активно и изотонско
.
Создавањето на жолчката се врши во три одвоени чекори. Прво, хепатоцитите активно
излачуват
жолчка во каналчињата за жолчка. Второ, интрахепатичкиот и екстрахепатиткиот канал на
жолчката не само што ја транспортираат туку и ја претвораат во воден раствор богат со HC-
3. Орае
првични два чекора можат да допринесат за создавање на приближно 900 мл дневно на
таканаречената хепатична жолчка (табела 6-3). Трето, помеѓу оброците, приближно
половината
од оваа хематична жолчка - можеби 450 мл дневно - се пренасочува во жолчната кеса,
каде истата се
складира и изосоматски се отстрануваат солите и водата. Како резултат на тоа жолчната
ќеса и
концентрира клучните преостанати раствори во жолчната течност жолчните соли,
билирубинот,
холестеролот и лецитин за 10 до 20 пати повеќе. Така, овие 500 мл на жолчка што дневно
пристигнуваат во дуоденумот преку амтулата на Ватер се мешавина од релативно обича"
хепатична жолчка и концентрирана"жолчка од жолчната ќеса.
Првиот чекор во создавањето на жолчката не може да биде ултрафилтрација бидејќи
Хидростатичниот пристисок во каналите е значително повисок отколку притисокот во
синусоидата
(крвен сад). Оваа состојба е во значителен контраст со случајот на филтрирањето во
бубрезите, кое
воглавно е засновано на пасивните хидростатички сили за создавање на течност во
Боумановниот
простор. Наместо тоа, создавањето на жолчката е активен процес. Тој е осетлив на
промени во
температурата и на метаболичките инхибитори. За создавањето на жолчка е потребно
излачување
на активни, енергетски-зависни неоргански и органски раствори во каналите, проследени
со
пасивно движење на водата. Ова движење на водата низ тесните јазли помеѓу
хепатоцитите со себе
ги носи и другите раствори. Жолчката во каналите е изоосмотски раствор, што значи дека
меѓуклеточните слоеви дозволуваат премин на водата и малите јони. Понатаму долж
каналот, каде
клеточните споеви се значително потесни ваквиот процес не е толку важен. Органските
раствори не
се внесуваат лесно во жолчните канали.

Главните органски молекули во жолчката се жолчни киселини, холестерол

и фосфолипиди
Жолчката има две важни функции:
(1) обезбедува единствен излез за излачување за многу раствори кои не се излачуваат
преку
бубрезите и
(2) излачените жолчни соли и киселини што се потребни за нормална дигестија на липиди
и нивна
апсорбција.
Хепатичната и жолчката од жолчната ќеса се сложени структури на излачувањето кои се
изоосмотски со плазмата (приближно 300 мосмол/кг) и се состојат од вода, не огански
електролити и разновидни органски раствори, вклучувајќи билирубин, холестерол, масни
киселини и фосфолипиди (табела 6-3). Доминантен катіон во жолчката е Nаt а главни
неоргански анјони се
Cl- и HCO3-. Раствори чие присуство е функционално важно за жолчката се: жолчни
киселини, фосфолипиди и имуноглобулин А.
Жолчните киселини ја поттикнуваат липидната апсорбција преку нивните способности за
формирање мицели. Како што е прикажано на слика б-9, хепатоцитите синтетизираат
таканаречени
примарни жолчни киселини - холна киселина и ксенодеоксихолна киселина - од
холестерол. Всушност, излачувањето на холестеролот и неговото претворање во жолчни
киселини се главни начини на отстранување и катаболизам на холестерол, со што оваа
функција е клучна за
целосниот баланс на холестерол во телото. Првиот чекор во оваа конверзија се катализира
со холестерол хидроксилаза, специфичен ензим на цитохром P-450, кој е лоциран во СЕР.
Како што ќе видиме подоцна, секундарните жолчни киселини се производ на бактериска
дехидроксилација. По нивното апсорбирање и враќање во црниот дроб ("ентерохепатична
циркулација”), овие секундарни киселини можат исто така да претрпат конјукација.
Фосфолипидите во жолчката помагаат за растворањето на холестеролот и за намалување
на цитотоксичните ефекти на другите киселини на хепатоцитите и на клетките на каналот.
Имуноглобулинот А го спречува развојот на бактерии. Продуктите на излачувањето или
отпадните штетни продукти во жолчката опфаќаат холестерол, пигменти на жолчка,
остатоци од минерали, растителни стероли, липофилни лекови и метаболити, антиген-
антитела комплекси и оксидиран глутатион.
Жолчката исто така претставува пат за излачување на соединенија кои не влегуваат лесно
во процесот на филтрирање, било заради тоа што се поврзани со протеини како албумин
или бидејќи се поврзани со елементи создадени во крвта. Иако овие соединенија се
воглавно липофилни, тие
исто така содржат и тешки метали. Некои жолчни киселини (на пример, трихидроксилна
холична киселина) се само делумно поврзани со албумин и затоа можат да се филтрираат.
Меѓутоа, тие активно се реапсорбираат во реналната тубула. Во здрава состојба, жолчните
киселини речиси и не се присутни во урината.

Каналниот проток на жолчката има константен состав што е зависен од

излачувањето на мали органски молекули и зависи од излачувањето на
Жолчни киселини
Вкупниот проток на жолчка, или холереза, е збир од протокот на жолчка од хепатоцитите
во каналите (“каникуларен тек") и дополнителниот тек од холангиоците во каналот за
проток на жолчка (“канален тек”). Кај повеќето животински видови, количината на
каникулски излачена
жолчка (на пример, во милилитри во минута) повеќе или помалку се зголемува линеарно
со количината на излачување на жолчна киселина (на пример, мол во минута).
Каникулскиот проток е збир од две компоненти (слика 6-13): (1) “константна” компонента,
која е независна од
излачувањето на жолчна киселина (независна компонента) и (2) растечка компонента, која
линеарно се зголемува со излачувањето на жолчната киселина (зависна компонента). Кај
луѓето,
поголемиот дел од каникулскиот проток на жолчка е од зависната компонента. Ако на ова
се додаде каналното излачување, кое исто така е “константно”, го добиваме вкупниот
проток, на слика 6-13 Во текот на овој дел ќе го разгледуваме каникулското излачување, а
во следното
излачувањето во каналот.
НЕЗАВИСЕН КАНИКУЛСКИ ТЕК. Излачувањето на органските соединенија веројатно ја
обезбедува главната погонска сила за протокот, независен од жолчната киселина. На
пример, глутатионот, присутен во жолчката во високи концентрации може да создаде
силен осмотски
притисок за формирање на каникулската жолчка.
ЗАВИСЕН КАНИКУЛСКИ ТЕК. Негативно наелектризираните жолчни соли во одредена
смисла се крупни полианјони. Затоа тие ефективно се надвор од растворот и имаат низок
коефицент на активна осмоза. Меѓутоа, позитивно наелектризираните против-јони кои ги
придружуваат овие киселини се сеуште во воден раствор и со тоа можат да претставуваат
предоминантна погонска сила за осмоза и движењето на вода во тек зависен од жолчната
киселина. Доколку во животно се внесе нефизиолошка жолчна киселина која не формира
мицели, осмотската
активост ќе биде доста повисока, а со тоа и егзогената жолчна киселина ќе биде
поефикасна во создавање на протокот зависен од жолчната киселина. Со други зборови,
кривата “зависната”
линија на слика 6-13 ќе биде поголема отколку за физиолошки жолчни киселини.
Протокот на жолчка не е секогаш во корелација со осмотската активност на жолчната
киселина. Во некои случаи, жолчните киселини го зголемуваат протокот на електролити и
вода
преку други механизми, како што се котранспортните механизми со стимулирање на Na+
или преку менување на активноста на други транспортни раствори. На пример,
уродеоксиxоличната
киселина од жолчката предизвикува значително зголемување на протокот со забележливо
стимулирање на излачувањето на НСО3-. Жолчните киселини можат да стимулираат
излачување на други раствори со нивно задржување во луменот. Во нив спаѓаат
билирубин и други органски анјони, како холестерол и фосфолипиди. Мешаните мицели
од жолчната киселина изгледа ги разградуваат останатите раствори, со што ја намалуваат
нивната ефективна концентрација и внесување. Со тоа, излачувањето на холестерол и
фосфолипиди е занемарливо кога износот наго овозможуваат нивното жолчна киселина е
мал, но се зголемува и достигнува максимални вредности кога излачувањето на жолчна
киселина се зголемува.

Секретинот ги стимулира холангиоцитите од каналите за излачување на

воден раствор богат со HCO3-
Како што споменавме, во градбата на црниот дроб има и епителни клетки или
холангиоцити, кои се вториот главен извор на течноста во жолчката. Холангиоцитите
можат експериментално да се издвојат од нормален хуман црн дроб или од црн дроб на
експериментални
животни. Холангиоцитите имат голем број на транспортери (слика 6-14), вклучувајќи Cl-
HCO3-, изменувач, неколку Cl- канали, вклучувајќи и ЦФTP. Со механизам кој може да биде
сличен на оној во каналните клетки на панкреасот, изменувачот CI-CHCO3, паралелно со Cl-
каналите за рециклирање на Cit, може да излачува раствор богат со HCO3-. Комплексна
мрежа на хормони, воглавно делувајќи преку цАМП, ја регулира функцијата на излачување
на холангиоцитите. Рецептори за секретин се присутни во базалатералните мембрани
на холангиоцитите, што објаснува зошто секретинот создава холереза богата со вода -
односно жолчка богата со НСО3-, (односно алкална). Слично на тоа, хормонот глукатон и
ВИП (вазоактивен интестинален пептид) исто така создаваат холереза богата со НСО-, .
Овие хормони го зголемуваат цАМП и со тоа ги стимулираат Cl- каналите и изменувачот Cl-
HCO3-. Са2+ канал е исто така присутен во мембраната.
Холангиоцитите се исто така способни за реапсорбирање на течности и електролити, како
што се претпоставува заради адаптацијата која настанува по отстранувањето на жолчната
ќеса
(холецистектомија). Жолчката земена од заедничкиот канал на жолчка кај
холецистектомизирани животни е слична по состав со концентрираната жолчка која
обично се наоѓа во жолчната ќеса
Така, каналите делумно ја преземале улогата на жолчната ќеса. Хормонот соматостатин го
инхибира протокот на жолчка во жолчната ќеса со намалување на цАМП, ефект спротивен
на оној на секретинот. Оваа инхибиција може да биде предизвикана со
зголемување на реапсорбцијата на течности или со инхибирање на излачувањето во
каналот на течноста богата со HCO3-.
Растворите реапсорбирани од жолчката преку холангиоцитите можат да се вратат до
хепатоцитите за повторно излачување. Како што е наведено на слика 6-2, внатрешниот дел
на црниот дроб се снабдува од хетатичната артерија. Крвта која го поминува овој дел
доаѓа до хепатичните синусоиди. Овој дел е сличен на капиларите, од кои преку
порталната вена исто така
доаѓа до хепатичната синусоида. Така, некои раствори од жолчката, можат да се
апсорбираат од страна на холангиоцитите и да се вратат до хепатоцитите за повторно
излачување, со што се
предизвикува значителна холереза.

Жолчната ќеса ја складира и концентрира жолчката и ја носи во

дуоденумот за време на оброк
Жолчната ќеса не е есенцијална за излачувањето на жолчка, но сепак служи за
концентрација на жолчните киселини за 10 до 20 пати за време на периодите помеѓу
дигестија.
Контракцијата на сфинктерот на Оди овозможува полнење на жолчната ќеса преку
одржување на позитивен притисок во главниот канал на жолчка. Како што е наведено,
околу 50% на хепатичната
жолчка или приближно околу 450 мл дневно - се носи во жолчната ќеса, за време на
периодот на гладување, а останатиот дел се носи директно до дуоденумот. Периодите на
полнењето на жолчната кеса помеѓу оброците се прекинува со краткотрајни периоди на
делумно празнење на
концентрираната жолчка и веројатно земање на нова количина на разредена хепатична
жолчка.
Жолчните соли и одредени компоненти на жолчката се концетрираат и до 20 пати во
жолчната ќеса бидејќи тие се преостанати од изотоничната реапсорбција на NaCl и NaHCO,

страна на епителот на жолчната ќеса (слика 6-15). Во овој етител апикалниот чекор на
внесување на NaCl и негов транспрот е кон електронеутрална средина и се овозможува со
паралелна Na-Н и С-HCO3 изменувачи. На базолатералната мембрана, Na* излегува преку
Na-K пумпата, додека Cl-
веројатно излегува преку Cl- каналите, Водата и НСО, се движат пасивно до крвта преку
споевите, кои се доста пропусни. Водата може исто така да се движи преку клетката.
Мрежниот транспорт е изотоничен, со што жолчката од жолчната ќеса која се чува, иако е
изотоиска, има повисока
концентрација на К+ и Са2+. Мрежниот транспорт на течности и електролити низ епителот
на жолчната ќеса се регулира со хормони. Така и ВИП (ослободени од неуроните во
жолчната кеса) и
серотонинот ја инхибираат абсорбцијата на течности и електролити. Иако жолчната ќеса
преку апикалната мембрана на етителните клетки реапсорбира NaCl паралелно со Na-Ни
CI-HCO3, при што Na-H размената ја надминува Cl-HCO3 размената, со краен
резултат на вкупно зголемено излачување на H+ јони. Оваа активност го неутрализира
НСО3-, и ја скиселува жолчката. Ваквата активност значително ја зголемува растворливоста
на калциумозите
соли во жолчката и ја намалува веројатноста за учество на калциумовите соли во
формирамето на жолчни камчиња. Вообичаените “игментни жолчни камчиња” содржат
една или повеќе калциумови соли вклучувајќи карбонат, билирубинат, фосфат и слободни
масни сали. Растворливоста на секој од овие соединенија е значително зголемена со
закиселување на жолчката.
Излачувањето на мукус од страна на епителните клетки на жолчната кеса резултира со
формирање на полимерски гел, кој ја штити горната површина на епителот на жолчната
ќеса од потенцијално токсичните ефекти на жолчните соли. Меѓутоа, преголемото
создавање на муцин
може да биде штетно. На пример, кај некои животини има примери на холестерол
холелиетаза (односно создаване на жолчни камчиња од холестерол), а значителното
зголемување на создавање на муцин претходи на создавањето на кристали и каменчиња.

Релативниот тонус на жолчната ќеса и сфинктерот на Оди одредува дали

излачента жолчка од црниот дроб ќе оди со општиот хепатички канал до
жолчната ќеса или до дуоденумот

Жолчката која излегува од црниот дроб и тече долж заедничкиот хепатички канал стигнува
до место на бифуркација, од каде може да продолжи или во цистичниот канал, а потоа во
жолчната ќеса или во единствениот жолчен канал, преку сфинктерот на Оди во
дуоденумот. Низ кој пат ќе продолжи жолчката во голема мерка зависи од нивните
релативни отпори во
овие органи. Сфинктерот на Оди, кој исто така го контролира протокот на панкреасниот
сок во дуоденумот, функционално кореспондира со кратка (4 до 6 мм) зона во ѕидот на
дуоденумот.
Базалниот притисок во каналот на ниво на сфинктерот е 5 до 10 мм Hg. Притисокот во
луменот на каналот во мирување е исто така 5 до 10 мм Hg, во споредба со притисокот од
приближно 0 mm Hg во внатрешноста на дуоденумот. Базалните контракции на
сфинктерот го спречуваат враќањето на содржината на дуоденумот во каналот на жолчка.
Во нормална состојба, сфинктерот врши висок притисок и фазни
контракции неколку пати во минута. Овие контракции се воглавно перисталтични и
ретроградни и обезбедуваат движечка сила кон дуоденумот. Така, сфинктерот на Оди во
принцип дејствува како механизам за прилагодување и регулатор на протокот на
жолчката. Се чини дека во празнењето на жолчната ќеса се вклучени хормонски и
холинергички механизми. Липидите го стимулираат ослободувањето на холецистокинин
(ССК) од клетките на
дуоденумот. Овој ССК не само што го стимулира излачувањето на панкреасниот сок, туку
исто така предизвикува контракција на мазните мускули и празнење на жолчната ќеса.
Координираната
активност на ССК исто така вклучува и релаксација на сфинктерот на Оди, со што се
зајакнува протокот на жолчката во дуоденумот.

ЕНТЕРОХЕПАТИЧНА ЦИРКУЛАЦИЈА НА ЖОЛЧНИТЕ КИСЕЛИНИ

Ентерохепатичната циркулација на жолчните киселини е во вид на спрега
која се состои од излачување од страна на црниот дроб, реабсорпција од
страна на цревата и враќање со порталната крв за повторно излачување во
жолчката
Жолчните киселини се важни во процесите на олеснување на абсорпцијата на липидите од
храната во тенкото црево. Количината на жолчна киселина која црниот дроб нормално ја
излачува
во текот на денот варира и зависи од бројот на оброците и од маснотиите кои тие оброци
ги содржат. Вообичаено изнесува помеѓу 12 до 36х. Количината на жолчни киселини кои
црниот дроб ги создава од холестерол (слика 6-9) кај здрава личност, изнесува само околу
600 мг дневно, доволно за надоместување на количините на жолчна киселина што се губат
со изметот. Од ова е очигледно дека желудечно-цревниот тракт мора да има многу
ефикасен механизам за рециклирање
на жолчните киселини излачени од црниот дроб (слика 6-15). Ова рециклирање, познато
како ентерохепатична циркулација, се случува така што во илеумот дел од тенкото црево,
пред слепото црево) и во дебелото црево жолчните киселини се реапсорбираат и се
враќаат во црниот дроб преку порталната крв. Вкупната количина на жолчни киселини во
желудечно-чревниот тракт изнесува околу 3г. Оваа количина рециркулира 4 до 12 пати
дневно, или дури 5 или повеќе пати за еден оброк богат со маснотии. Доколку
реапсорпцијта на жолчните киселини е пореметена, што
може да се случи при отстранување на илеумрт, создаването на нови количини на жолчна
киселина од страна на црниот дроб може да се зголеми на 4 до 6г дневно.

Конзервацијата на жолчните киселини во цревата е многу ефикасна и

овозможена со активна абсорбција во крајниот илеум и со пасивна
абсорпција долж целиот цревен тракт
Поголем дел од жолчните киселини излачени во дуоденумот се во конјугирана форма. Од
жолчните соли, многу мал дел се реапсорбира, се додека не стигнат до крајниот илеум,
заради што
жолчните соли задржуваат високо ниво долж поголемиот дел од тенкото црево, каде
можат да учествуваат во дигестијата на липиди и абсорцијата. Сепак, со ентерохепатичната
циркулација, се
повраќаат околу 95% од овие соли во црниот дроб, Дел од абсорпцијата на жолчните
киселини во цревата е пасивна и се случува долж целото тенко и дебело црево. Сепак,
главната компонента за
абсорпција на жолчните киселини е активна, и се случува само на крајот на илеугиот дел
од тенкото црево, пред слепото црево)
Пасивната абсорпција на жолчните киселини се одвива долж целата должина на
цревата, но е помалку интензивна отколку активната абсорпција. Механизмот на
внесување накиселините преку апикалната мембрана може да се одвива било преку
јонска или нејонска дифузија. Нејонската дифузија - или пасивната дифузија на
протонизирани или неутрални
форми на жолчната киселина е 10 пати поголема од јонската дифузија. Количината на
нејонска дифузија за одредена киселина зависи од концентрациите на нејзината
неутрална, протонизирана форма, која е максимална кога pH во луменот е ниска, а pH на
жолчната киселина е висок. При
нормалната рН на цревата од 5,5 до 6,5, се протонизираат само мала количина од таурин-
конјугираните и мал дел од глицин-конјугираните жолчни соли, а околу 50% од
неконјугираните жолчни киселини се протонизираат. Така, неконјугираните жолчни
киселини се во најповолна
состојба да бидат реапсорбирани со нејонска дифузија, а по нив се глицин-конјутираните
соли, а најмалку таурин-конјугираните жолчни киселини. Од овие неконјугирани
киселини, оние што се липофилни, како ксенодеоксихолат и деоксихолат, полесно
дифузираат преку апикалната мембрана
отколку хидрофилните киселини како што се холните киселини. Нејонската дифузија исто
така зависи од вкупната концентрација на жолчна киселина (во неутрална и во
поларизирана форма). што пак зависи од максималниот капацитет на растворливост на
честиците на солите на одредената
киселина. Активната абсорпција на жолчните киселини во цревата се одвива само во
илеумот. Во овој активен процес првенствено се апсорбираат негативно поларизираните
конјугирани жолчни
онаа форма која не се абсорбира доволно од страна на пасивните механизми. Активното
внесување на жолчни сали има потреба од Na+ (слика 6-15). Na+ - зависниот транспортер
одговорен за апикалниот чекор на активната абсорщија е познат како Nat/транспортер на
жолчна сол (АСБТ). Тој е 50-кДа протеин, со седум мембрански сегменти кој е доста сличен
со Na+ зависниот
механизам на внесување кај базолатералната мембрана на хепатоцитот, НТЦП (слика 6-ц).
Штом жолчната сол ја премине апикалната мембрана, се смета дека преминала преку Na+
-независен
анјонски изменувач локализиран на базолатералната мембрана (слика 6-15).
Бидејќи најполаризираните жолчни соли слабо се абсорбираат преку нејонска дифузија,
не е изнендадувачки што АСБТ на апикалната мембрана на илеумот има највисок
афинитет и брзина на
транспорт токму за овие соли. На пример, АСБТ е примарно одговорен за абсорбција на
јонизираните, таурин-конјугираните соли во илеумат. Истовремено, АСБТ во илеумот
релативно слабо ги абсорбира полипидните жолчни киселини, кои имаат поголема
тенденција да бидат абсорбирани пасивно, во претходниот дел од цревото.

КАМЕН ВО ЖОЛЧКАТА
Најголемиот дел од жолчниот камен или холелитиази (околу 80%) се состои
од холестерол. Затоа, холелитиазата може да се смета и како пореметување во
излачувањето на жолчката и отстранувањето на холестеролот. Кога холестеролот и
фосфолипидите се излачуваат заедно во жолчката, тие формираат илрчести двослојни
меурчиња. Меурчињата се внесуваат во мешовитите честички, кои се создаваат заради
амфилипичките карактеристики на жолчните киселини. Ваквото грутирање во честички му
овозможува на холестеролот да остане во растворот за време на протокот низ каналот за
жолчка. Меѓутоа, доколку концентрацијата на жолчните киселини не е доволна за да го
одржи целокупниот холестерол во форма на мешовити честички, вишокот на холестерол
се исфрла во форма на меурчиња во водената фаза. Овие меурчиња богати со холестерол
се релативно нестабилни и имаат способност да се грутираат и да формираат крупни,
повеќеслојни меури, од кои се создаваат холестеролни кристали. Зголемувањето на
кристалите може да доведе до создавање на жолчен камен. Вишокот на жолчниот
холестерол во однос на количината на фосфолипиди и жолчни киселини може да доведе
до зголемено излачување на холестерол, неадекватно излачување на жолчните соли или
недно и друго. Холелитиазата може дополнително да биде влошена од други фактори,
како
што се муцин во жолчната ќеса и други глукопротеини, како и застој на жолчката
во жолчната ќеса.

ЦРНИОТ ДРОБ КАКО ОРГАН НА МЕТАБОЛИЗМОТ

Црниот дроб е метаболички активен и високо аеробен орган. Прима приближно 28% од
вкупниот проток на крв и троши околу 20% од кислородот кој го користи телото, црниот
дроб има функција
во синтезата и разложувањето на јагленохидрати, протеини и липиди. Малите молекули
кои се продукти на дигестија ефективно се сортираат во црниот дроб за метаболизирање,
складирање или
дистрибуција до нехепатичките ткива. Црниот дроб обезбедува енергија за другите ткива
воглавно преку испуштање на две супстанци кои се најважни за оксидација во
периферните ткива-глукоза и
кетонски тела (на пример, ацетоацетат).

Црниот дроб може да функционира како извор или депо за глукоза

Помеѓу оброците, кога нивото на инсулин е релативно ниско, а нивото на глукагон е
високо, црниот дроб служи како извор на глукоза, која се добива со нејзина синтеза иили
со нејзино создавање со разградување на глукоrен. Де ново создавањето на глукоза или
глуконеогенеза е една од најважните функции на црниот дроб. Овој процес е неопходен за
одржување на нормалната
концентрација на глукоза, која е примарен извор на енергија за повеќето ткива. Глукозата
се синтетизира во луменот на ЕР, во принцип од амино киселините и лактатот, Фруктозата
и галактозата од храната, воглавно, исто така, се претвораат во глукоза, Глукозата излегува
од EP
преку олеснета дифузија (помогната од ГЛУТ7), а потоа преминува во крвта преку друг
механизам за олеснување (ГЛУТ2), кој се наоѓа во базолатералната мембрана на
хепатоцитот. Вториот начин на кој црниот дроб носи глукоза во крвната плазма е преку
глукогенолиза. Складираниот глукоген може да опфаќа дури 7% до 10% од вкупната маса
на црниот дроб. Со глукогенолизата во црниот дроб се создава глукоза, што е нејзин
главен продукт, додека разградувањето на глуҡоген во мускулите создава млечна
киселина.
По оброкот, кога нивото на инсулин е релативно високо, црниот дроб го работи
спротивното: служи како складиште за глукоза, добивајќи ја од порталната крв, црниот
дроб глукозата ја разградува до пируват или ја користи за синтетизирање на глукоген.
Глукозната оксидација има две фази. Во анаеробната фаза, глукозата се разградува до
пирогроздова киселина
(глуколиза). Во аеробоната фаза, пирогроздовата киселина целосно се оксидира до H2O и
CO2 + преку циклусот на лимонска киселина (види метаболизам на глукозата).
Црниот дроб, исто така, конзумираната глукоза, може да ја користи за синтеза на гликоген
(гликогеногенеза). Јагленохидратите кои не се складираат како глукоген или оксидираат,
се
претвораат во масти (линогенеза).
Сите горенаведени процеси се регулираат од хормони како што се инсулин и глукагон, кои
овозможуваат брзо реагирање при промени во потребите на метаболизмот на телото.

Црниот дроб синтетизира голем број на важни плазмени протеини (на

пример, албумин, фактори на коагулација и носечки протеини) а ги
метаболизира амино киселините од храната
синтеза на протеини. Една од главните функции на црниот дроб е создавање на
широк спектар на протеини за крвната плазма (табела 6-4). Во овие продукти спаѓаат
главните плазмени протеини кои се важни за одржување на колоидниот осмотски
притисок на плазмата.
Останатите продукти вклучуваат фактори кои се вклучени во хемостазата и фибринолизата
(распаѓање на крвните клетки), носечки протеини кои се сврзуваат и ги транспортираат
хормоните и други супстанции во крвта, прохормони и липопротеини (табела 6-5). Црниот
дроб синтетизира плазмени протеини со максимална количина од 15 до 50 грама дневно.

внесување на амино киселини. Важна улога на црниот дроб е внесувањето и

метаболизирањето на амино киселини од храната што се апсорбираат во
гастроинтестиналниот тракт, а до црниот дроб се транспортираат преку порталната крв.
Овие амино киселини се внесуваат
преку Na+ зависни и независни механизми. Иако не е изолирана сДНА за сите овие
транспортери, изучувањата покажуваат присуство на најмалку 12 транспортери на амино
киселини во мембраната
на хепатоцитот. Овие транспортери веројатно се слични со оние од тенкото црево. Освен
некои исклучоци, транспортерите на амино киселини во црниот дроб се лоцирани на
базолатералната и на апикалната мембрана. На пример, Na+ зависното внесување на
глутамат од транспортерот на
амино киселини EAAT2 (познат и како глТ-1) и EAATз (познат како ЕААЦа) се првенствено
на апикалната мембрана, но
но може да се предизвика и на базолатералната мембрана при
дексаметазонски (кортикостероиден) третман.
метаболизам на аминокиселини. За разлика од глукозата, која може да се
складира, амино киселините или мора веднаш да се употребат (на пример, за синтеза на
протеини)
или да се разградат. Разградувањето на алфа-амино киселините се врши со деаминација
до алфа-кето киселини и NH4+, (слика 6-16). Алфа-кето киселините (“јаглероден скелет”),
во зависност од
структурата на амино амино киселината од која потекнуваат, се метаболизираат до
пирувати, меѓупродукти на циклусот на лимонската киселина, ацетил коензим (ацетил
CoA) или ацетоацетил
CоA. Црниот дроб детоксифицира приближно 95% од NH4+ преку цела серија на реакции
познати како уреа циклус (слика 6-16); црниот дроб може исто така да го користи NH4+-
заедно со глутаматот, за создавање на глутамин. Поединечните недостатоци на секој од
ензимите кои учествуваат во уреа циклусот се причина за опасната то ставот, болест
позната како хиперамониемонија. Уреата создадена во уреа циклусот го напушта
хепатоцитот преку уреа канал, кој всушност е аквапорин 9. Уреата потоа влегува во крвта
за конечно да биде излачена од бубрезите. Глутаминот синтетизиран од црниот дроб исто
така влегува во крвта. Дел од овој
глутамин се метаболизира во бубрезите за добивање на глутамат и NH4+, кој се исфрла во
урината.

Црниот дроб исто така е примарно место за синтеза и излачување на глутатион (ГСХ). ГСХ
е важен за детоксификација (во реакциите на конјугација на црниот дроб) и за заштита од
оксидациски стрес на повеќе органи. Затоа, еритроцитите кои имаат ниско ниво на ГСХ се
повеќе подложни на хемолиза. Бидејќи повеќе од 90% на ГСХ во циркулацијата се создава
во црниот дроб,
протокот на ГСХ преку базолатералната мембрана од хепатоцитот до синусоидот е многу
важен. ОАТП-1, кој може да го менува ГСХ за органски раствори, обезбедува премин за
ослободувањето на
ГСХ во крвта, но сепак не може да го овозможи вкупниот проток на гCX во крвта.
ГСХ
Покрај тоа, дел од ГСХ се движи преку каналската мембрана во жолчката, како што порано
беше наведено, со помош на МРП2 и на неидентификуван транспортер.

црниот дроб добива диететски триглицериди и холестерол со внесување на

остатоци на хиломикрони преку ендоцитоза со помош на рецептори
Ентероцитите во тенкото црево ги процесираат масните киселини конзумирани како
диететски триглицериди и ги излачуваат во лимфата, првенствено во форма на екстремно
крутони
протеолипидни агрегати наречени хиломикрони (слика 6-17). Овие хиломикрони,
составени од
триглицериди (80%до 90%), фосфолипиди, холестерол и некои апопротеини (табела 6-5)
преминуваат од лимфата во крвта преку торакалниот канал. Липопротеинската липаза
(ЛПЛ) на ѕидовите на капиларниот ендотел во адипозните ткива и мускулите, делумно и
дигестира триглицеридите од овие хиломикрони. Резултат од оваа дигестија се глицерол,
слободни масни киселини и мали или “остатоци” од хиломикрони, кај кои недостасува
триглицерид, а заради тоа се
збогатени со холестерол. Глицеролот и слободните масни киселини создадени со ЛПЛ
влегуваат во клетките на адипоцитите и мускулите. Остатоците од хиломикрони збогатени
со холестерол
остануваат во крвта и пристигнуваат до црниот дроб, каде навлегуваат во хепатоцитот
преку специфичен процес. Иако рецепторите за липопротеин со мала густина (ЛДЛ) можат
да ги препознаат остатоците од Хиломикрони, еден друг член на фамилијата ЛДЛ
рецептори, ЛДЛ-сроден рецептор е од поголемо значење. Остатоците од киломикрони се
сврзуваат со овој рецептор
на базолатералната мембрана, навлегуват во хепатоцитот, преку рецепторска ендоцитоза
и се разградуваат во лизозоми. Така, Хиломикроните вратат транспорт на триглицеридите
од храната до
адипозните ткива и мускулите, додека нивните остатоци вршат транспорт на диететските
триглицериди и холестерол до хепатоцитите. Преку базолатералната мембрана
хепатоцитот може да внесува и масни киселини со долги синџири, ослободени со ЛПЛ кои
не се искористени од другите ткива. Внесувањето на
масните киселини се врши преку најмалку два механизми: олеснето внесување и
неспецифично прескокнување “флип-флот” преку липидна бариера.
За да има искористување на енергијата од неутралните масти изведени од остатоците на
хиломикрони, триглицеридите мораат прво да се раздвојат на глицерол и масни киселини.
Така масните киселини добиени од остатоците на хиломикрони, како и оние што директно
влегуваат во хепатоцитот, се метаболизираат преку бета оксидација во дво-јагленороден
ацетил соединенија,
кои потоа создаваат ацетил СоА. Тој потоа може да учествува во циклусот на лимонска
киселина, каде се оксидираат, со што се добиваат големи количини на енергија. Ацетил
CoA кој не се користи
од црниот дроб се претвора преку кондензација на две молекули на ацетил CoA за
добивање на ацетоцетна киселина. Црниот дроб е единствениот орган кој создава
ацетоацетат за метаболизам
на мускулите, мозокот и бубрезите, но не ја користи за своите сопствени енергетски
потреби. При гладување или при лошо контролиран дијабетес, каде снабдувањето со
ацетил Co4 е преку мерка,
ацетил CoA се насочува за создавање на ацетоацетат, кој потоа може да создаде бета
хироксибутерна киселина и ацетон. Сите заедно, со едно име се нарекуваат кетонски тела.
Друг процес за слободните масни киселини во црниот дроб е што тие можат да се ре-
естерифицираат до
глицерол, со формирање на триглицериди кои или ќе се складираат или ќе се изнесат како
липопротеини со многу мала густина (ВЛДЛ) и ќе се ослободат во циркулацијата преку
периферните ткива.

Холестеролот, создаден првенствено во црниот дроб, е важна компонента

на клеточните мембрани и служи како прекурсор за жолчните киселини и
стероидните хормони

Главните извори за холестерол во телото се: холестеролот и неговите деривати во

жолчката, во мембраните, холестеролот носен како липопротеини во крвта (табела 6-5) и
ткивата богати со
холестерол. Холестеролот присутен во мембраните и жолчката воглавно е во слободна
форма. Во плазмата и во некои ткива, холестеролот е естрифициран од масни киселини со
доли синдири.
Главните извори на холестерол се внесените хранливи материи и новосоздавањето од
страна на различни клетки (табела 6-6). Главните начини на исфрлување на холестеролот
од организмот е со негово излачување во жолчката, излачување во измeт и синтеза на
стероидни хормони, Меѓутоа, кај цицачите, најважен начин на елиминирње на
холестеролот е неговата конверзија во жолчна киселина. Во нормална состојба, црниот
дроб мора да излачува одредена количина на стероли (како холестерол и жолчни
киселини) еднакви на количината на холестерол која се создава во различните органи и се
абсорбира од хранливите материи примени со храната. Црниот дроб е главен орган за
контрола на метаболизмот на холестерол (слика 6-17). Холестеролот се внесува во
организмот главно преку три извори:
(1) Диететски холестерол во вид на хиломикрони, кои патуваат преку лимфата до крвните
садови во липоцитите и мускулите, каде ЛПЛ врши хидролиза на триглицеридите за
ослободување
на масните киселини и глицерол. Настанатите остатоци на хиломикрони, збогатени со
холестерол потоа се носат како холестерол до црниот дроб.
(2) црниот дроб на ново создава холестерол.
(3) Црниот дроб внесува холестерол во вид на липопротеини со мала густина ЛДЛ).
Меѓутоа, црниот дроб го изнесува холестеролот на два начина: (1) го користи за создавње
на жолчни
киселини и исто така внесува холестерол и негови естри во жолчката. (2) Црниот дроб исто
така внесува холестерол во крвта во вид на ВЛДЛ.
синтеза на холестерол. Создавањето на холестерол се врши во повеќе
екстрахепатични ткива, на пример, во цревата. Синтезата на холестеролот започнува од
ацетил СОА
во процес кој има повеќе чекори, а главно во CEP и во цитоплазмата (слика 6-17).
Хетатичката синтеза на холестерол се спречува со дитeтетскиот холестерол и со гладување,
а се зголемува при
опструкции на каналниот систем на жолчката. Ограничувачки фактор во синтезата на
холестеролот
е конверзијата на 3-хидрокси-3-метилглутарат-CoA (ХМГ-СоА) во мевалонат со редуктаза за
ХМГ-CoA, чие ниво се намалува- на начин типичен за негативна повратна спрега - од
страна на
нивото на холестерол во клетките. Најмоќните агенси за намалување на холестеролот кои
денес се
клинички достапни - се инхибитори на ХМГ-CoA редуктаза.

Црниот дроб е органот првенствено одговорен за хомеостазата на

холестерол во телото, како и за синтеза и деградација на липопротеинот со
мала густина
Црниот дроб е главно место за метаболизмот на холестеролот. Тоа е центар на “зогената
спрега” во која црниот дроб го внесува холестеролот од храната и остатоците на
киломикрони а
исфрла холестерол и метаболити на холестерол во жолчката. Црниот дроб исто така е
јадро и на “ендогената спрега” при што црниот дроб исфрла холестерол и други липиди
како ВЛДЛ, а ги внесува од крвта како ЛДЛ. Табелата 6-7 дава сумарен преглед на овие
липопротеини, како и на
други два: липопротеините со средна густина (ИДЛ) и липопротеините со висока густина
(ХДЛ). Треба да се воочи дека како се дижиме од лево кон десно на табелата 6-5.
Големината на честичката се намалува, густината се зҳолемува (бидејќи масата на
протеинот се зголемува), колчината на триглицериди се намалува, а количината на
фосфолипиди се зголемува.

Без оглед на изворот на холестеролот, црниот дроб има способност да го сврзува со

останатите липиди и апопротени како ВЛДЛ, Овие ВЛДЛ се крупни - и затоа се со помала
густина -при што застапеноста на триглицериди е висока (на пример, гојазност, дијабетес),
но кога расположивите триглицериди се малку, нивната големина е исто така мала. ВЛДЛ
навлегуваат во
крвотокот (слика 6-17) и така пристигнуваат до крвните садови на адипозиите ткива и
мускулите, каде што истите ЛПЛ кои ги разградуваат хиломикроните, ги разградуваат и
ВЛДЛ, на површината
на едотелните клетки на крвните садови. При овој процес, слободните масни киселини се
ослободуваат во ткивото. Така, ВЛДЛ функционираат како преносници на липидите, кои ги
транспортираат “ендогените" триглицериди до адипозните ткива каде се складираат како
маснотија
и до мускулите за скорешна употреба. Како резултат на Лил активноста, крупните влдл
брзо се собираат и постануваат мали идолі, а потоа уште помали ЛДЛ. Полуживотот на
ВЛДЛ изнесува помалку од еден час. Во плазмата се присутни само минимални количини
на ИДЛ.

Црниот дроб и нехепатичките ткива можат да внесуваат ЛДЛ, а во помала количина и ИДЛ,
преку процесот на рецепторска ендоцитоза. ЛДЛ се главните носители на холестерол во
плазмата.
Полтуживотниот циклус на ЛДЛ e 2 до 3 дена. Се разбира, внесувањето на ЛДЛ во црниот
дроб е главен начин за внесување на холестерол во црниот дроб. Црниот дроб врши
разградување на 40%
до 60% од ЛДЛ, а ниедно друго ткиво не внесува повеќе од 10%. Внесувањето на ЛДЛ од
страна на други ткива обезбедува механизам за дистрибуција на холестерол кој може да
биде употребен за
создавање на клеточни мембрани и стероидни хормони или да се складира во вид на
естри. Во метаболизмот на холестеролот важно учество има и ХДЛ. Двата главни
апопротеини на
ХДЛ, А-I и А-II, се создаваат као дел од хиломикроните (табела 6-5). При ЛПЛ дигестијата на
ВЛДЛ ендотелните клетки, дел од вишокот површински материјал (односно холестерол и
фосфолипиди) на овие честички кои бргу се намалуаваат, се претвораат во ХДЛ. Овие ХДЛ
имаат
голема улога во собирањето на холестеролот од нехепатичките ткива. ХДЛ го извлекуваат
не-естрифицираниот холестерол од мембраните на овие клетки. Ензимот лецитин
холестерол ацилтрансфераза (ЛЦАТ), што се создава во црниот дроб се сврзува со ХДЛ,
тогаш ја презема
адилната група од лецитинот и ја естрифицира до холестерол за создавање на
холестеролни естри на ВЛДЛ, ИДЛ и ЛДЛ со помош на апопротеинот Д, исто така познат и
како протеин за трансфер
на холестерил естри. Така ХДЛ, понекогаш нарекувани и “добар холестерол" - имаат
централна улога во враќањето на вишокот клеточен холестерол назад во црниот дроб.

Црниот дроб е примарно место за метаболизам и складирање на

витамините растворливи во масти А, Д, Е и К
витамин А. Витаминот А (ретинол) и неговите деривати, како и витамин Д и витамините Е и
К одхраната се внесува од цревата, а потоа се транспортира во новосоздадените
хитомикрони или ВЛДЛ. По одредена периферна хидролиза на нивните триглицериди,
остатоците хиломикрони се
внесуваат во црниот дроб. Во хепатоцитот, ретинолните естри можат да се хидролизираат
и се ослободува слободен ретинол, кој потоа може да биде транспортиран до синусоидата
сврзан со
протеин за сврзување на ретинол (РПБ) и преалбумин. Алтернативно, ретинолните естри
можат да се складираат во хепатоцитот или поврзани со РПБ да се транспортираат до Ито-
клетките,
кои се место за складирање на повеќе од 80% на хепатичкиот витамин А во нормални
услови.
Ретинолот може исто така да претрпи и оксидација во ретинал и конверзија во ретинична
киселина, која има клучна улога при фототрансдукцијата. Ретиничната киселина се
конјугира со глукоринид и
се излачува во жолчката, каде поминува низ ентерохепатична циркулација и излачување.
Заболувања на црниот дроб кои водат до холестаза, можат да предизвикаат секундарен
недостаток на витамин А, заради отежнувањето на неговата апсорбција (недостаток на
потребната жолчка за
дигестија/апсорпција на витаминот А) или заради пореметување на неговата дистрибуција
на потребните ткива заради намаленото создавање на РПБ.

витамин D Клетките на кожата, под влијание на ултравиолетовата светлина создаваат

витамин D3. Витаминот D може да дојде од животински извори (D3) или од растителни
извори (D2.). Во било кој случај, првиот чекор за активирање на витаминот де неговата 25-
идроксилација, катализирана од хепатичниот ензим цитохром P-450. Оваа хидроксилација
ја следи - хидроксилација во бубрезите за добивање на продукт
(1,25-дихидроксивитамин D) со јасна
биолошка активност. Прекинувањето на активноста на 1,25-дихидроксивитамин D исто
така се случува во црниот дроб, преку хидроксилација на јаглерод 24, овозможена со друг
ензим цитохром
P-450.

витамин Е Овој витамин кој се раствора во масти се апсорбира првенствено во форма на

алфа и гама-токоферол, се вградува во хиломикроните и ВЛДЛ со други продукти на
дигестијата на липиди. Како што порано е наведено, овие честички доаѓаат до системската
циркулација преку
лимфотокот и претрпуваат одредена триглицеридна хидролиза. Во текот на процесот, дел
од витаминот Е се пренесува на други ткива. Алфа и гама-токоферолот кој преостанува во
остатоците
на хиломикрони се пренесува во црниот дроб, кое е главно место за разликување на двете
форми.
Алфа-токоферолот се излачува како составен дел на хепатички создадените ВЛДЛ, а
веројатно и ХДЛ. Гама-токоферолот се чини дека се метаболизира и излачува од црниот
дроб. Хепатички протеин за сврзување на токоферол можеби има клучна улога во овој
процес на разликување.

витамин К. Витаминот ке витамин растворлив во масти што го создаваат бактериите во

цревата. Овој витамин е неопходен за гама карбоксилација на одредени глутамати во
факторите на
коагулација II, VII, IX и X. Апсорпцијата и процесирањето на витаминот К, кој е присутен во
двеформи, К1 и К2. се слични како и кај останатите витамини кои се раствораат во масти:
А, Д и Е. Вообичаените причини за недостаток на витаминот к, што може да доведе до
сериозни проблеми
на крварање, се: холестаза, неапсорбција на масти, жолчни фистули и диететски
недостатоци, посебно при терапија со антибиотици.

Црниот дроб складира бакар и железо

Бакар. Приближно половината од внесениот бакар (препорачливите количини изнесуваат
1,5 до 3 мг дневно) се апсорбира во јејунумот (дел од тенкото црево, “празно црево”) и до
црниот дроб пристигнува преку порталната крв, воглавно сврзан со албумин. Мал дел од
бакарот во плазмата е сврзан со амино киселини, посебно со хистидин. Бакарот поврзан со
албумин се внесува
преку посебен систем на базолатералната мембрана на хепатоцитите. Се чини дека
хистидинот го олеснува внесувањето на бакар во присуство на албумин, На овој начин, бо
% до 90% од апсорбираниот бакар се внесува во хепатоцитот. Штом се најде во
хепатоцитот, бакарот прво се
сврзува со еден од бројните протеини со мала молекуларна маса, наречени “придружна
на бакар”. Тие вршат транспорт на бакарот до местата каде тој се прифаќа, како бакарни
ензими, митохондрии (за вклучување во цитохром с-оксидаза) или супероксид дизмутаза.
Вишокот на
бакар се носи до каналските мембрани и се излачува во жолчката. Доколку внесувањето
на бакарот го надминува капацитетот на неговиот проток, слободниот бакар предизвикува
создавање на
металотиoнeи, мали протеини богати со цистин, кои сврзуваат тешки метали.
Церулоплазмин, што е алфа голобулин, е примарниот носач со помош на кој бакарот се
излачува во системската
циркулација. Точната улога на церулоплазминот не е доволно јасна; може да служи како
транспортер на бакар, како оксидаза или како антиоксидант.
Повеќе од 80% од дневно внесениот бакар се излачува во жолчката, во вкупна количина
од
1,2 до 2,4 мг дневно. Бакарот сврзан со големите протеини, како металотиoнeи, влегува во
каналите со егзоцитоза ие главниот извор на бакарот во жолчката. Комплексот бакар и
протеини не може да
биде реапсорбиран од цревата и со тоа претставува средство за исфрлувањето на бакарот.
Можеби постојат и други начини за излачување на бакарот, бидејќи протеинските
комплекси не се доволни
за вкупно излачената количина во жолчката. Внатрешно хепатичката циркулација на
бакарот е минимална а урината, потта и менструалната крв се незначителни начини за
негово излачување,
Затоа, процесите кои го попречуваат излачувањето на бакарот во жолчката резултираат
еракумулација на бакар, прво во лизозоматскиот дел на хепатоцитот, со постепено
зголемување на нивото на бакар во плазмата.
Вилсоновата болест, е автосоматско наследна состојба, при која зголемувањето на бакар
предизвикува токсични ефекти на црниот дроб, мозокот, бубрезите и други ткива, како
резултат на
попреченото излачување на бакарот. Заболувањето е поврзано со ниско ниво на серумот
церулоплазмин. Генот кој ја предизвикува Вилсоновата болест програмира создавање на
рецептор
за транспорт на бакар од типот P, што е зависен од АТП. Генетскиот продукт на
Вилсоновата болест е лоциран во Голциевиот систем, каде учествува во внатреклеточниот
транспорт на бакар, преку
механизми кои не се целосно дефинирани. Исто така е можно генот за Вилсоновата болест
да е вклучен во регулирањето на создавањето на церулоплазмин или пак е потребен за
сврзувањето на бакарот во церулоплазмин, при што го одржува металниот јон во
правилната положба.

ВИЛСОНОВА БОЛЕСТ
Вилсоновата болест е доста ретка, но сепак мора да се земе во предвид при
дијагностицирање на пациенти помлади од 30 години, со значително заболување на
црниот дроб. Пациентот најчесто има неуропсихијатриски компликации, вклучувајќи и
недостаток на координација на мускулите, Зголемено лачење плунка како и бихевиорални
промени. Најдобар начин за
потврда на дијагнозата е утврдување на ниско ниво на серум церулоплазмин и
зголемено излачување на бакар во урината. Мал дел од пациентите можат да
имаат и нормално ниво на церулоплазмин, а во тој случај дијагнозата мора да се
утврди со биопсија на црниот дроб.

Железо. Железото се апсорбира преку дуоденалната мукоза, а потоа се транспортира

преку крвта сврзано со трансферин, протеин кој го создава црниот дроб, Црниот дроб исто
така
внесува, исфрла и Складира железо. Внесувањето на железо во хепатоцитот го
овозможуваат специфични рецептори за трансферин на површината на клетката. Во
клетките се одржува мала количина на растворливо железо, за внатреклеточните
ензимски реакции, првенствено во оние кои
се вклучени во транспорт на електрони. Меѓутоа, железото е исто така и токсично за
клетката. Затоа најголем дел од внатреклеточното железо се поврзува со феритин,
Токсичноста на железото станува очигледна кога вообичаените механизми за негово
складирање се преоптеретуваат, што се случува при хемохроматоза, заболување при кое
регулирањето на апсорбицјата на железо не е во корелација со вкупната способност за
негово складирање во телото.
функции на црн дроб :
Црниот дроб како депо на хранливи материи. Веќе рековме дека во црниот дроб
преку в. портае доаѓаат сите хранливи материи од дигестивниот тракт. Голем дел од нив
овде се депонираат, а по потреба од таму се мобилизираат и преку крвта одат во сите
органи на телото. На
прво место во оваа смисла се јаглехидратите, кои како ресорбирани моносахариди, пред
се глукоза
доаѓаат во црниот дроб. Глукозата се претвора во полисахарид глyкоген и истиот се
депонира во хепатоцитите. Од таму по потреба истиот се глукогенолизира и со крвта се
носи таму каде е
потребен. Депонирањето, а потоа и мобилизирањето на глукогенот е сложен физиолошки
процес кој
зависи од состојбата на хепатоцитите, количината на глукоза во крвта, брзината на
согорување на глукозата во одделни органи и др. Во овие процеси свое влијание имаат
голем број на жлезди со
внатрешно лачење и вегетативниот нервен систем. Во добро хранети организми дури 20%
од масата на црниот дроб е глукоrен.
Мастите исто така се складираат во црниот дроб, но се знае дека здрав црн дроб не
содржи големи количини на масти. При оштетување на хепатоцитите со разни отрови,
алкохол, фосфор,
токсини во нив можат да се таложат и масти. Самиот ваков процес е познат како масна
дегенерација на црниот дроб.
Протеините, воопшто земено не се депонираат во организмот. Но сепак забележано е
дека во хепатоцитите можат да се најдат извесни количини на аминокиселини, во црниот
дроб се депонираат скоро сите витамини, како на пример витамин А, K, B2, PP, фолна
киселина, В12 и др. Во црниот дроб на некои риби (бакалар) има голема количина и на
витамин Д во црниот дроб се депонираат и некои минерали, во прв ред тешките метали
железо и бакар.
Црниот дроб во метаболизмот на материите. Според Клод Бернард црниот дроб е
централна лабораторија во живиот организам. Во него се одвиваат многубројни хемиски
реакции. Така, во него глукозата се претвора во глукоген и обратно. Глукоген во црниот
дроб се создава и со
глуконеогенеза од глуҡогенопластични материи. Во масниот метаболизам црниот дроб
учествува при разлагањето на масните киселини, исто како и при нивната синтеза од други
материи, во прв ред од јаглехидрати. Црниот дроб е со важна улога и во прометот на
холестеролот.
Во црниот дроб аминокиселините се разложуваат по пат на декарбоксилација и
дезаминација. Од настанатиот амонијак во црниот дроб се создава уреата, и тоа е
единствено место каде ваков процес се одвива. Во црниот дроб се синтетизираат и сите
факултативни амино киселини
со процес на трансаминација, како и на низа протеини од крвната плазма пред се
фибриноген, серум албумини, дел од серумглобулини, протромбин, седмиот фактор на
коагулацијата и некои други фактори на коагулација.
Важна е улогата на црниот дроб во метаболизмот на водата. Така, во случаи на голема
количина на вода во организмот хепатоцитите можат да врзат голема количина од неа и
истата постепено ја даваат во крвта. Важна е улогата на црниот дроб во метаболизмот на
многуте соли,
пред се на солите на железото и бакарот.
Антитоксично дејство. Голем број на штетни материи за организмот во црниот дроб се
оксидираат и се прават нештетни. Таков е случајот со алкохолот, ацетонските тела и др.
Други материи во црниот дроб се неутрализираат со нивното поврзување за глукуронската
киселина или
за сулфурната киселина, како што е со фенолот, крезолот, индолот и други протеини
продукти на трулењето во цревата. Штетните материи од црниот дроб се лачат со
жолчката. Црниот дроб ги неутрализира и бактериските токсини.
Црниот дроб и созревањето на крвните елементи. Во ембрионалниот развој во
црниот дроб се создаваат еритроцитите. Во црниот дроб се распаѓаат еритроцитите од кои
се издвојува железото и хемоглобинот. Од хемоглобинот настануваат жолчните бои.
Екскреторна улога на црниот дроб. Оваа улога се состои во создавањето и излачувањето
на жолчката.
Улога на црниот дроб во термогенезата. Познато е дека во црниот дроб на човекот и
на животните се одигруваат голем број на оксидациони процеси кои обезбедуваат
топштина.
Црниот дроб како резервоар на крв. Ваквата улога на црниот дроб се должи на
големата еластичност на капиларите во овој орган, поради што таму може да се собере
голема количина на крв која пр. за време на зголемена физичка работа се пушта во
крвотокот.