9/6/2022

TƯƠNG KỴ THUỐC

1
 9/6/2022

Nội dung bài giảng

Đại cương về tương kỵ

Phân loại tương kỵ

Một số giải pháp hạn chế tương kỵ trong sử

dụng thuốc

Đại cương về tương kỵ

Định nghĩa tương kỵ:

Là một phản ứng không mong muốn, xảy ra giữa thuốc và dung
dịch pha, bộ phận chứa dung dịch truyền hoặc với một thuốc
khác trong quá trình pha trộn trước khi thực hiện thuốc cho BN,
dẫn đến sự thay đổi về tính chất vật lý và/hoặc hóa học, từ đó
làm thay đổi tác dụng dược lý và hiệu quả điều trị của thuốc →
Thuốc không còn an toàn hoặc hiệu quả.

2
 9/6/2022

Đại cương về tương kỵ

Định nghĩa tương kỵ:

Như vậy , tương kỵ thuốc có thể xảy ra giữa thuốc với:

o Dung môi hoàn nguyên
o Dung dịch pha loãng
o Bộ phận chứa dung dịch truyền (hợp chất của chai, túi,
syring, …)
o Hoặc các thuốc khác

Đại cương về tương kỵ

Định nghĩa tương hợp:

Thành phẩm thuốc tạo ra sau khi pha trộn được xem là tương
hợp khi đạt được các tiêu chí sau:

o Không có các hiện tượng như tạo thành tiểu phân, vẩn đục,
tạo tủa, thay đổi màu sắc, hay xuất hiện bọt khí nhìn thấy
được bằng mắt thường hoặc phát hiện bằng kính hiển vi

o Ổn định (mức độ phân hủy <10%) trong ít nhất 24h dưới

dạng hỗn hợp hoặc trong toàn bộ quá trình kiểm tra (có thể ít
hơn 24h)
“Cẩm nang sử dụng thuốc tiêm” - Lawrence A. Trissel 7

3
 9/6/2022

Đại cương về tương kỵ

Định nghĩa tương kỵ:

Thành phẩm thuốc tạo ra sau khi pha trộn không đáp ứng được
một trong hai hoặc cả hai tiêu chí sau:

o Không có các hiện tượng như tạo thành tiểu phân, vẩn đục,
tạo tủa, thay đổi màu sắc, hay xuất hiện bọt khí nhìn thấy
được bằng mắt thường hoặc phát hiện bằng kính hiển vi

o Ổn định (mức độ phân hủy <10%) trong ít nhất 24h dưới

dạng hỗn hợp hoặc trong toàn bộ quá trình kiểm tra (có thể ít
hơn 24h)
“Cẩm nang sử dụng thuốc tiêm” - Lawrence A. Trissel 8

Phân loại tương kỵ

Tương kỵ vật lý
(Physical Incompatibility)

Tương kỵ hóa học

(Chemical Incompatibility)

Tương kỵ trong điều trị = Tương tác thuốc

(Therapeutic Incompatibility = Drug Interaction)

10

4
 9/6/2022

Phân loại tương kỵ

Đặc điểm Tương kỵ thuốc Tương tác thuốc

Bên ngoài cơ thể
Nơi xảy ra Bên trong cơ thể
(thường xảy ra)
Giảm/mất tác dụng Tăng/giảm tác dụng
Hậu quả
điều trị điều trị

Tính nhìn thấy được Có thể Không

Đường dùng có liên Tất cả các đường

Đường tiêm/truyền
quan dùng

Đặc điểm khác nhau chính giữa tương kỵ thuốc và tương tác thuốc

11

Tương kỵ vật lý

5
 9/6/2022

Khái niệm

Là phản ứng xảy ra giữa 2 hay nhiều thuốc dẫn đến sự thay
đổi về tính chất vật lý (màu sắc, mùi, vị, độ nhớt, hình thái).

Có thể nhìn thấy được: kết tủa, đổi màu, dung dịch không
còn đồng nhất, đục hay sinh ra khí.

Có thể không nhìn thấy được: các hạt nhỏ khó nhìn thấy bằng
mắt thường, thay đổi pH.

Ngay cả khi không có kết tủa cũng có thể làm ↓ đáng kể

lượng thuốc đưa vào cơ thể BN.

13

Các hiện tượng xuất hiện khi xảy ra tương kỵ vật lý

Các hiện tượng có thể nhìn thấy:

o Vẩn đục – kết tủa (hoạt chất không tan trong tá dược)

o Hình thành khí gas (tạo bọt khí)

o Thay đổi màu sắc (so với ban đầu)

o Tạo thành 2 pha riêng biệt (các chất lỏng không tạo được
dung dịch đồng nhất)

Các hiện tượng không nhìn thấy:

o Hấp phụ - Hấp thụ - Rò rỉ

14

6
 9/6/2022

Các hiện tượng xuất hiện khi xảy ra tương kỵ vật lý

Kết tủa của Midazolam trong

môi trường pH không phù hợp
(Drug Incompatibility - B. Braun)

Sự đổi màu sắc của dung

dịch dễ bị oxy hóa

Phản ứng của nhóm HCO3- với

các thuốc acid yếu tạo khí CO2
15

Các hiện tượng xuất hiện khi xảy ra tương kỵ vật lý

Hiện tượng hấp phụ (bám hút) - adsorption:

16

7
 9/6/2022

Các hiện tượng xuất hiện khi xảy ra tương kỵ vật lý

Hiện tượng hấp phụ (bám hút) - adsorption:

• Thường xảy ra khi có sự tương tác giữa nhóm chức trong

phân tử thuốc với vị trí gắn trên bề mặt (kính, thủy tinh,
chất dẻo, dụng cụ tiêm truyền, phễu lọc…) → cần xử lý
dụng cụ để khóa điểm gắn trước khi tiếp xúc với thuốc.

• Là vấn đề khi lượng thuốc điều trị nhỏ → ↓ đáng kể lượng

thuốc cần để phát huy tác dụng điều trị

17

Các hiện tượng xuất hiện khi xảy ra tương kỵ vật lý

Hiện tượng hấp thụ (absorption):

Thường xảy ra với

bình chứa và dụng cụ
tiêm truyền, đặc biệt
là PVC (polyvinyl
chloride) → làm hao
hụt các chế phẩm
thuốc tan trong dầu

18

8
 9/6/2022

Các hiện tượng xuất hiện khi xảy ra tương kỵ vật lý

Hiện tượng rò rỉ (thôi ra/bào mòn) - Leaching:

19

Các hiện tượng xuất hiện khi xảy ra tương kỵ vật lý

Hiện tượng hấp phụ - hấp thụ - rò rỉ:

Những thuốc tương kỵ với bao bì PVC, PE và silicon

Hoạt chất PVC PE Silicon

Nitroglycerin ++ ± ++
Insulin ++ + ++
Diazepam ++ 0
Chlopromazin ++ +
Trifluoperazin ++ +
Retinol acetat ++
20

9
 9/6/2022

Phân biệt hiện tượng bình thường và tương kỵ

Vẩn đục – kết tủa: Tủa xuất hiện khi dd Paclitaxel,

Ciprofloxaxin để trong tủ lạnh và tủa tan khi để ở nhiệt độ
phòng → Không bảo quản ở tủ lạnh.

Hình thành khí gas: Khi hoàn nguyên Ceftazidim sẽ giải

phóng CO2 gây xuất hiện khí hoặc mù. Chờ 1-2 phút để CO2
bay hết → Dung dịch hết đục.

Thay đổi màu sắc: Imipenem-cilastatin hoặc Dobutamin có

thể thay đổi màu sau khi pha nhưng ko phải là tương kỵ.

21

Các yếu tố liên quan đến tương kỵ vật lý

STT Nguyên nhân Cách phòng tránh

Nồng độ:
Pha loãng thuốc ở nồng độ
1 - Nđ dd thuốc quá đậm đặc, lớn hơn nồng
thích hợp
độ bão hòa –> tủa xuất hiện

Nhiệt độ:
Bảo quản thuốc ở nhiệt độ
2 - Nhiệt độ không phù hợp, có thể gây kết
phù hợp
tủa: dd mannitol 20% kết tủa ở To < 15oC

pH dung dịch: Điều chỉnh pH dung dịch hợp

3 - pH acid làm kết tủa các muối có bản chất lý để đảm bảo tính tan và độ
acid và ngược lại ổn định của thuốc

22

10
 9/6/2022

Các yếu tố liên quan đến tương kỵ vật lý

STT Nguyên nhân Cách phòng tránh

Dung môi:
- Dung môi phụ trợ: ethanol, PG, PEG → ↑
Lưu ý điều kiện pha loãng
độ tan của các HC khó tan/nước như
4 hay tỷ lệ pha loãng thích hợp
diazepam, digoxin, phenytoin, etoposid,
theo hướng dẫn
teniposid, trimethoprim, sulfamethoxazol
→ pha loãng or ≈ pH sẽ có nguy cơ gây tủa
- Không sd muối calci clorid
Dạng muối:
- ↓ [calci và phosphast], ↑
- Tạo thành dạng muối không tan khi pha
5 [amino acid], ↓ pH dd, ↓ to,
trộn muối Ca++ ( Calci clorid) với gốc PO43-
thêm calci vào sau
thường gặp ở sản phẩm dinh dưỡng
phosphat, …
23

Tương kỵ hóa học

11
 9/6/2022

Tương kỵ hóa học

Khái niệm:

o Là các pư do sự thay đổi ở mức độ phân tử có thể dẫn đến

thoái biến thuốc, giảm lượng thuốc và/hoặc tạo thành các
chất độc. Sự thay đổi này được xem là đáng kể khi có > 10%
thuốc bị thoái biến của một hay nhiều thành phần của thuốc.

o Hiện tượng tạo màu và sinh khí cũng là kq của pư hóa học
nhưng tương kỵ hóa học phải có những thay đổi ở mức độ
phân tử, tạo ra các cấu trúc mới khác với phân tử thuốc ban
đầu và ko thể quan sát được bằng mắt thường.
37

Tương kỵ hóa học

Tương kỵ hóa học xảy ra như thế nào?:

o Phản ứng acid – base

o Phản ứng thủy phân

o Phản ứng oxy hóa – khử

o Hiện tượng quang phân

o Hiện tượng racemic và epimer hóa

39

12

Tương kỵ hóa học
Loại phản ứng hóa Nhóm chức/thuốc bị ảnh
học hưởng
Acid carboxylic, ester,
Phản ứng thủy phân phosphate, amid, lactam,
imine
Oxy hóa bởi oxy không khí:
Steroid, nhân phenol, hợp
chất 3 vòng
Oxy hóa bởi pH: Các amin có
nhân phenol dễ bị oxy hóa ở
Phản ứng oxy hóa
pH trung tính hoặc kiềm,
chậm ở pH < 4
Chuyển màu thuốc:
Epinephrin không màu →
Adrenochrome có màu sẫm
Tương kỵ hóa học
Loại phản ứng hóa Nhóm chức/thuốc bị ảnh
học hưởng
Phản ứng khử Penicillin
Isoprenalin, Na nitroprussiat
Lipid, vitamin A
Phản ứng quang phân
Amphotericin B, furosemid,
vecuronium
9/6/2022
Cách phòng tránh
- Bảo quản thuốc trong các
đồ chứa chống ẩm hay dùng
chất chống ẩm
- Loại bỏ oxy trong thành
phần thuốc cũng như trong
bao bì
- Điều chỉnh pH phù hợp
- Thêm các chất chống tạo
phức chelat như EDTA
- Thêm chất chống oxy hóa:
acid ascorbic, natri bisulfit…
- Đựng thuốc trong các hộp
có màu hổ phách
40
Cách phòng tránh
- Tránh xa các chất khử
- Sử dụng bơm tiêm đục
- Bảo quản tránh ánh sáng
- Bảo quản tránh ánh sáng
- Không sử dụng lại thuốc dư
(bảo quản)
41
13
 9/6/2022

Một số ví dụ về tương kỵ

44

Một số ví dụ về tương kỵ

45

14
 9/6/2022

Tương kỵ thuốc: vấn đề thường gặp trong lâm sàng?

o Là một sai sót thuốc phổ biến trong lâm sàng

o 3% tương kỵ khi kết hợp thuốc trong điều trị nội trú [1]

o 7,2-18,6% gặp ở đơn vị HSTC của NL, 26,3% nghiêm trọng

ảnh hưởng đến tính mạng, 29% không có thông tin [2-4]

o 3,6% gặp ở đơn vị HSTC của TE [5]

o 14,9% ở đơn vị HSTC ở trẻ sơ sinh, 59,3% ko có TT chi tiết [6]

1. Westbrook JI. BMJ Qual Saf 2011; doi10.1136/bmjqs-2011-000089

2. Bertsche T et al. Am J Health Syst Pharm 2008;65:1834-40
3. Tissot E et al. Intensive Care Med 1999;25:353-9
4. Vogel Kahmann I et al. Anaesthesist 2003;52:409-12
5. Gikic M et al. Pharm World Sci 2002;22:88-91
6. Kalikstad B et al. Arch Dis Child 2010;95:745-8 46

Tương kỵ thuốc: vấn đề thường gặp trong lâm sàng?

o Là vấn đề ưu tiên cần chú ý để cải tiến chất lượng

Bertsche T et al. PWS 2008;30:907-15 47

15
 9/6/2022

Tương kỵ thuốc: vấn đề thường gặp trong lâm sàng?

o Các thuốc hay xảy ra tương kỵ ở ICU

Marsilio NR et al, Rev Bras Ter Intensiva. 2016;28(2):147-15 48

Tương kỵ thuốc: vấn đề thường gặp trong lâm sàng?

o Các cặp tương kỵ thường xảy ra ở ICU

Marsilio NR et al, Rev Bras Ter Intensiva. 2016;28(2):147-15 49

16
 9/6/2022

Một số giải pháp hạn chế tương kỵ trong SD thuốc

o Sử dụng thuốc ngay sau khi pha trộn để đảm bảo SP được ổn
định nhất

o Giảm thiểu số lượng các thuốc pha trộn trong cùng 1 dd

o Luôn chú ý tra cứu tài liệu về tương kỵ thuốc, đặc biệt khi:

 Một trong các thuốc pha trộn có độ pH rất cao hoặc rất thấp

 Chất thêm vào có chứa Ca2+, Mg2+, PO43-

 Chất pha trộn có chứa 1 muối acetat hoặc lactat

 Thuốc có tính chất tương kỵ đáng lưu ý và thường gặp trên LS

o Tuân thủ theo các qui định về điều kiện bảo quản thuốc.
50

Các công cụ để tra cứu tương kỵ thuốc

o Tờ hướng dẫn sử dụng thuốc (HDSD)

o Bảng tương kỵ

o Sách: Dược thư quốc gia VN, AHFS Drug information,

Handbook on Injectable Drugs

o Website:

• http://www.stabilis.org/

• http://www.medicines.org.uk/emc

• http://www.dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/

51

17
 9/6/2022

Drug Compatibility Chart

52

Các công cụ để tra cứu tương kỵ thuốc

https://www.stabilis.org/

53

18
 9/6/2022

Vai trò của Dược sĩ lâm sàng?

o Nhận thức rõ vai trò và tầm quan trọng của vấn đề tương kỵ
trong sử dụng thuốc

o Nhận thức rõ vai trò và tầm quan trọng của việc bảo quản
thuốc đúng qui định

o Nhận biết các dấu hiệu về tính không ổn định và sự tương kỵ

o Tham gia xây dựng các hướng dẫn pha chế và sử dụng thuốc
tiêm/tiêm truyền

o Xây dựng danh mục thuốc tương hợp/tương kỵ thuốc tiêm ở

bệnh viện.
54

Vai trò của Dược sĩ lâm sàng?

55

19
 9/6/2022

Xin trân trọng

cám ơn!

20