MAKROLIDY

Barbara Jaskowska
 Duże lipofilne cząsteczki należące do grupy antybiotyków
makrocyklicznych;

 połączenie glikozydowe aglikonu (pierścienia laktonowego –

zwykle 12 – 16 członowego) z cukrami obojętnymi lub
aminocukrami – np. kladinozą, dezozaminą czy mykarozą;

 nazwa pochodzi od słów: makro –

duży i oligo - lakton;

 wytwarzane są przez grzyby rodzaju

Streptomyces oraz niektóre bakterie
np. Arthrobacter spp.
 Klasyfikacja makrolidów
Liczba atomów w
Główni przedstawiciele
pierścieniu

12 metymycyna

erytromycyna, oleandomycyna, sporeamycyna,

14 roksitromycyna , nitromycyna, klaritromycyna,
fluritromycyna, dawercyna

15 azalidy (np. azitromycyna)

josamycyna, kitazamycyna, spiramycyna, midekamycyna,

16
rokitamycyna, miokamycyna

17 lankacydyna
Podział makrolidów na generacje

I generacja II generacja

 erytromycyna  klarytromycyna
 spiramycyna  roksytromycyna
 azalid: azytromycyna
 ketolid: telitromycyna
 Mechanizm działania
Antybiotyki bakteriostatyczne

W dużych stężeniach II generacja może działać bakteriobójczo

Wiązanie się z fragmentem 23S rRNA podjednostki 50S rybosomu

Zahamowanie translokacji nowo powstałego łańcucha peptydowego

Zablokowanie biosyntezy białka bakteryjnego

 Makrolidy obok aktywności przeciwbakteryjnej wykazują również
działanie immunomodulacyjne oraz przeciwzapalne:

Hamują:
syntezę i uwalnianie cytokin prozapalnych;

adhezję i chemotaksję neutrofilów do ogniska zapalnego;

fagocytozę;

wytwarzanie biofilmu przez bakterie (Pseudomonas aeruginosa);

adhezję bakterii.

Zmniejszają:
reaktywność oskrzeli;

napływ eozynofilów do ogniska zapalnego;

zmniejszają wydzielanie śluzu przez komórki kubkowe;

Zwiększają transport śluzowo-rzęskowy.

 Spektrum działania
Zbliżone do zakresu penicylin naturalnych – rozszerzone na inne
drobnoustroje;

Zawiera:
 G(+) tlenowe:

- Streptokoki (np. S. pneumoniae, viridans, pyogenes)

- Corynebacterium diphteriae
 G(+) beztlenowe (Bacillus anthracis, Propionibacterium)

 G(-) tlenowe (Moraxella catarrhalis, Bordetella)

 G(-) względnie beztlenowe (Haemophilus – nowe makrolidy!)

 pierwotniaki (Toxoplasma gondii)

 atypowe (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella).

 S.aureus jest w dużym stopniu oporny;

 P.aeruginosa i Enterobacteriaceae (pałeczki jelitowe) są oporne.
Jedną z głównych zalet antybiotyków makrolidowych jest ich
aktywność wobec drobnoustrojów atypowych!

 Atypowość Mycoplasma pneumoniae polega na braku ściany

komórkowej – miejsca docelowego działania antybiotyków beta-
laktamowych.

 Atypowość Chlamydia i Legionella wiąże się z ich wewnętrzną

lokalizacją. W leczeniu zakażeń wywołanych przez nie konieczne
są więc antybiotyki mające zdolność penetracji do wnętrza komórki
wraz z zachowaniem pełnej aktywności przeciwbakteryjnej.

 Makrolidy wnikają do wnętrza makrofagów płucnych,

otrzewnowych i granulocytów wielojądrzastych, gdzie oddziałują
synergicznie w procesach zabijania wewnątrzkomórkowego.

 Stężenie makrolidów we wnętrzu komórek, a także w miąższu

płucnym, migdałkach i błonie śluzowej zatok jest kilkukrotnie
wyższe od ich stężenia w surowicy.
 Oporność bakterii
Wykazano różne mechanizmy oporności na antybiotyki
makrolidowe:

 Modyfikacja docelowego miejsca działania antybiotyku,

polegająca na jego metylacji, co prowadzi do braku
wrażliwości na działanie makrolidu – paciorkowce i gronkowce
(fenotyp MLSB – krzyżowa oporność na makrolidy,
linkozamidy, streptograminę B);
 Aktywny wypływ antybiotyku z komórki – Gram(-)

ziarenkowce np. N. gonorrhoeae.

 Odsetki szczepów opornych na świecie są zrożnicowane:

 W Polsce wrażliwość S. pneumoniae na makrolidy wynosiła

72%;
 w USA wartość ta wahała się od 23 do 30%.
 Wskazania kliniczne makrolidów
(z wyjątkiem spiramycyny)
Leki z wyboru w zapaleniu płuc wywołanym przez Mycoplasma
pneumoniae, Chlamydia trachomatis i w zakażeniu Legionella
pneumophilia;

 zakażenia górnych dróg oddechowych, zatok przynosowych,

migdałków wywołanych przez paciorkowce oraz w zapaleniu płuc
(S. pneumoniae) zwłaszcza przy występowaniu oporności i
uczuleń na penicylinę;

chętnie stosowane w zakażeniach górnych dróg oddechowych w

sytuacji gdy nie można ustalić gatunku drobnoustroju
wywołującego zakażenie;

 leczenie chorób przenoszonych drogą płciową (NGU, rzeżączka,

kiła, wrzód miękki);

leki z wyboru w zakażeniu Bordatella pertussis – pałeczką

ksztuśca.
 Działania niepożądane
 Ogólnie nieznaczne, głównie zaburzenia ze strony przewodu
pokarmowego – nudności, wymioty, biegunka, bóle w górnej
części brzucha;

 hepatotoksyczność, spowodowana cholestazą – gdy leczenie

trwa ponad 2 tygodnie;

 zwiększenie stężenia transaminaz we krwi;

 reakcje nadwrażliwości (wysypka, świąd);

 rzadko dochodzi do zaburzenia rytmu serca (wydłużenie

odcinka QT w EKG);

 zaburzenia słuchu – odwracalna głuchota;

 niektóre hamują enzymy CYP3A4;

 zwiększają biodostępność cyklosporyny i opoźniają jej

 I generacja:
Erytromycyna
 Najstarszy lek z grupy;

jako zasada - wrażliwa na kwas solny, dlatego musi być

podawana w formie tabletek lub kapsułek dojelitowych;

 biologiczny okres półtrwania: 1,5-3 h;

 bardziej odporne na kwaśne pH są estry erytromycyny:

 estolan (laurylosiarczan propionianu),

 glukoheptonian,

 etylobursztynian,

 cykliczny węglan – zsyntetyzowany w Polsce! (Davercin) –

silnie gromadzący się w tkance płucnej.

Estry – stabilniejsze, bardzie lipofilne, pozbawione gorzkiego

smaku, stosowane doustnie.
 Dawkowanie:

 Dorośli doustnie lub dożylnie co 6 h;

Davercin – pierwsza dawka większa (750 mg), następne

mniejsze (500 mg) co 12 h;

przy niewydolności nerek powinny być zachowane odstępy 12-

godzinne między dawkami.
Preparaty:

 Aknemycin – maść, roztwór;

 Zineryt

 Erythromycinum – Polfa

 Davercin
 Spiramycyna
 Lek bardzo dobrze przenika do tkanek, w których utrzymują się
jego duże stężenia – w śluzówce zatok, oskrzeli i wydzielinie
oskrzelowej osiąga nawet wyższe stężenia od makrolidów II
generacji

czas półtrwania we krwi wynosi około 8 godzin, w płucach już 36

godzin;

 przenika przez łożysko;

 zakres działania typowy dla makrolidów, ale działa od nich

słabiej, może być stosowana wobec S. aureus i S. pyogenes, które
wykazują oporność na erytromycynę;

 jednak jej głównym zaleceniem są zakażenia Toxoplasma gondii,

również u kobiet w ciąży.
 Działania niepożądane:

Oprócz typowych dla makrolidów:

 b. rzadko rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego

 b. rzadko obrzęk naczynioruchowy

 b. rzadko wstrząs anafilaktyczny

Preparat: Rovamycine

Dawkowanie:

Doustnie 2-4 g (dorośli) w dwóch podzielonych dawkach w

odstępie 6 h.
 II generacja:
Roksytromycyna
Większa kwasooporność, dobrze wchłania się z przewodu
pokarmowego, ale pokarm 2-krotnie zmniejsza jej biodostępność;

 biologiczny okres półtrwania = 12 h;

ma zakres działania zbliżony do erytromycyny, jednak wykazuje

większą od niej aktywność;

 nie hamuje aktywności wątrobowego cytochromu P450.

Preparat: Rulid

Dawkowanie:

 Doustnie co 12 h z zachowaniem odstępu od posiłków.

 Klarytromycyna
 Trwała w środowisku kwaśnym żołądka;

 bardzo dobrze wchłania się po podaniu doustnym;

 pokarm nie wpływa na wchłanianie leku;

w ustroju przekształca się w aktywny metabolit -

hydroksyklarytromycynę;

jej okres półtrwania w osoczu wynosi ok. 4-5 h, a czynnego

metabolitu ok. 7 h;

lek uzyskuje duże stężenie w tkance płucnej oraz w płynie

pokrywającym nabłonek ucha środkowego;

wykazuje szczególną aktywność wobec paciorkowców,

gronkowców, Listeria spp. Corynebacterium spp i H. influenzae.
leczenie choroby wrzodowej, wywołanej przez Helicobacter pylori
w skojarzeniu z amoksycyliną lub metronidazolem i inhibitorem
pompy protonowej (np. Omeprazol).

Preparat: Klacid

Dawkowanie:

 Doustnie lub dożylnie co 12 h.

Działania niepożądane:

 metaliczny smak w ustach;

 zmniejsza skuteczność terapii antyretrowirusowej (np.

Zydowudyną);
 inhibitor cytochromu P450 (zahamowanie biotransformacji

teofiliny, pochodnych kumaryny, statyn, benzodiazepin i

analgetyków opioidowych).
 Azytromycyna
 Jest analogiem makrolidów – azalidem zawierającym endogenny
atom azotu;

 trwała w środowisku kwaśnym, wchłania się z przewodu

pokarmowego, jednak obecność pokarmu zmniejsza jej
biodostępność;

szybko osiąga duże stężenie wewnątrzkomórkowe – zwłaszcza

w fibroblastach i migdałkach oraz makrofagach i leukocytach;

 długi okres półtrwania – 41,2 h

 Spektrum działania podobne do erytromycyny, działa silnie na H.
influenzae i Campylobacter spp, głównie jednak na bakterie
atypowe, a także pierwotniaki Toxoplasmosa gondii, Plasmodium
spp i Cryptosporidium.

 umożliwiła po raz pierwszy wyleczenie zapalenia cewki

moczowej wywołanej przez chlamydie za pomocą jednej dawki
leku;

 nie hamuje aktywności enzymów cytochromu P450, ogólne

ryzyko interakcji z innymi lekami jest bardzo małe;

Preparat: Sumamed

Dawkowanie:

Doustnie 1 h przed lub 2 h po posiłku, dorośli 500 mg - dawka

dzienna jednorazowa, w kolejne dni 250 mg.
 Telitromycyna

 Analog makrolidów – ketolid;

 modyfikacja polegała na wprowadzeniu w klarytromycynie

grupy ketonowej w miejsce L-kladinozy (która mogła indukować
oporność krzyżową na te antybiotyki) oraz ugrupowania
cyklokarbaminowego zwiększającego trwałość chemiczną i
aktywność antybiotyku;
 także hamuje syntezę białek bakteryjnych, wiążąc się z
podjednostką 50S rybosomu, jednak ma dwa punkty uchwytu –
zwiększenie siły wiązania ketolidów i ich efektywności;

 typowy dla makrolidów, którym jest adenina 2058 w domenie V

23S r-RNA oraz dodatkowy: adenina 752 w domenie II 23S
r-RNA;

 podana doustnie bardzo dobrze się wchłania;

 okres półtrwania = ok. 8 h;

 może być dawkowana raz dziennie;

 dobrze penetruje do tkanek oraz fagocytów.

 Stosowana jest u dorosłych w zakażeniach dróg oddechowych,
ostrych zapaleniach zatok, gardła, migdałków. Jej zakres
działania został poszerzony o oporne szczepy S. pneumoniae,
metycylinooporny S. aureus;

 Jej stężenie w osoczu może być zmniejszone o 80% przez

rifampicynę, poprzez indukcję enzymatyczną, a zwiększone
przez inhibitora CYP itrakonazol.

Działania niepożądane:
 bóle głowy,
 zaburzenia smaku,
 zaburzenia widzenia,
 przyspieszenie akcji serca,
 rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego.
Podsumowując:

 Osiąganie w miąższu płucnym, śluzówce i wydzielinie drzewa

oskrzelowego stężenia wielokrotnie większego niż w surowicy
tłumaczy, dlaczego leki z tej grupy wykazują znakomitą
skuteczność w leczeniu zakażeń dróg oddechowych typowych i
atypowych.

 Niestety nie przenikają do płynu mózgowo-rdzeniowego.

 Eliminowane z ustroju są głównie z z żółcią.

 Ogólnie antybiotyki bezpieczne.

 Stanowią drugą – obok beta laktamów – grupę leków szeroko

stosowaną w lecznictwie otwartym.

 Szerokie spektrum działania

 Makrolidy II generacji:

 Wprowadzone w nich zmiany chemiczne doprowadziły do

zwiększenia trwałości i korzystniejszych właściwości
farmakokinetycznych i antybakteryjnych, dlatego powinny być
stosowane w pierwszej kolejności.

 Większa kwasooporność, podane doustnie dobrze i szybko się

wchłaniają z przewodu pokarmowego, są lepiej tolerowane.

 Dłuższe okresy półtrwania w porównaniu do erytromycyny.

Wolniejsza eliminacja umożliwia zmniejszenie podawanej
jednorazowo dawki dobowej.

 Zwiększenie lipofilności umożliwia lepszą penetrację do tkanek i

ułatwia ich kumulację wewnątrzkomórkową.

 Ze względu na lepsze wchłanianie i wolniejszą eliminację przy

nowych makrolidach uzyskuje się większe stężenie substancji
czynnej w tkankach niż w przypadku erytromycyny.
 Dziękuję za uwagę!

Literatura:

 D. Dzierżanowska – Antybiotykoterapia praktyczna

 W. Kostowski – Farmakologia

 A. Danysz – Farmakologia

 E. Mutschler – Farmakologia i Toksykologia

 A. Zejc, M. Gorczyca – Chemia leków