Обновување на ткивата

Регенерација и репарација

Доц. д-р Магдалена Богдановска Тодоровска

 Процес на заздравување

Обновување на ткивото претставува надоместување на оштетеното

или изумрено ткиво со новосоздадено здраво ткиво

Обновувањето на оштетеното/некротично ткиво почнува рано во процесот

на воспаление

Способноста на организмите да ги надоместат изумрените клетки и да ја

поправат штетата е од пресудно значење за одржување на хомеостазата и
преживувањето на организмите

Процесот на обновување на ткивото зависи од видот на оштетеното ткиво и

големината на оштетеното ткиво, но не и од причинителот
 Процес на заздравување
Регенерација Репарација

Обновувањето опфаќа два различни процеси :

РЕГЕНЕРАЦИЈА - надоместување на изгубеното или оштетено ткиво со истоветно,

идентично на него ткиво, со што се обновува градбата (архитектурата) и
функцијата на ткивото / органот.

РЕПАРАЦИЈА - надоместување на изгубеното ткиво со сврзно ткиво, со што се

формира лузна и се губи дел од функцијата на ткивото/органот.
Механизми на клеточно обновување
регенерација и репарација
Регенерација
 Со пролиферација на диференцираните клетки
кои ја преживуваат повредата и го задржуваат
капацитетот да пролиферираат - хепатоцитите во
црниот дроб
 Епителни клетки на кожа и црева, ткивните
стем и прогенитор клетки придонесуваат за
обновување на оштетените ткива
Репарација (формирање на лузна)
 Доколку оштетените ткива не се способни за
регенерација, или потпорните структури на
ткивото се премногу оштетени за да може да ја
поддржат регенерацијата на ткивните клетки,
поправката се случува со пролиферирање на
сврзно (фиброзно) ткиво, процес што резултира
со формирање лузна
 Фиброзната лузна обезбедува структурна
стабилност што му овозможува на повреденото
ткиво да функционира
 Фиброза - се користи да се опише таложење на
колаген што се јавува во белите дробови, црниот
дроб, бубрезите и другите органи како
последица на хронично воспаление или во
миокардот после екстензивна исхемична некроза
(инфаркт)
Улога на екстраклеточниот матрикс во процесите на
регенерација и репарација

Компоненти на ЕКМ се неопходни во

заздравување на рани:
 Обезбедуваат рамка за миграција на
клетките
 Правилна поларизација на клетките
 Учествуваат во ангиогенеза

Клетките во ЕКМ (фибробласти, макрофаги)

продуцираат ф-ри на раст, цитокини и
хемокини кои се неопходни за
регенерација и репарација

Регенерација на хепарот после повреда

бара интактен клеточен матрикс
Доколу истиот е оштетен повредата се
санира со депонирање на фиброзно ткиво
и формирање на лузна
 Клеточна пролиферација: сигнали и
контролни механизми

Регенерација на оштетените клетки и ткива вклучува пролиферација на

клетките која е поддржана од факторите на раст и е зависна од
интегритетот на ЕКМ и развојот на матурни клетки од ткивни стем
клетки

Во зависност од пролиферативната активност на клетките, ткивата во

организмот се делат на:
 лабилни ткива (клетки кои континуирано се делат)
 стабилни ткива (неактивни/клетки во мирување)
 перманентни ткива (клетки кои не се делат )
 Лабилни ткива

• Клетките имаат способност да пролиферираат во текот на целиот

живот, надоместувајќи ги оштетените ткива со матурација на стем
клетките и со пролиферација на матурните клетки

• Епителни клетки на:

 Многуслоен плочест епител на кожа, усна шуплина, вагина, цервикс
 Кубичен обложен епител на екскреторни канали на жлездите:
плункови жлезди, панкреас, жолчни патишта
 Цилиндричен епител на ГИТ, утерус, туба утерина
 Преоден епител на уринарен систем

• Клетки на коскена срцевина и хематопоетски систем

 Стабилни ткива

Нормално имаат ниско ниво на репликација, ( G0 фаза од клеточниот циклус)

но клетките на овие ткива може да подлегнат на брза делба во одговор на
стимулуси (оштетување на ткивото, фактори на раст, намалена ткивна маса)

 Паренхимски клетки на црн дроб, бубрези

 Мезенхимални клетки (фибробласти, мазно-мускулни

клетки, хондробласти, остеобласти)

 Васкуларни ендотелни клетки

 Перманентни ткива
Содржат клетки кои го напуштиле клеточниот циклус и немаат способност за
делба во постнаталниот живот (терминално диференцирани клетки)

 Нервните клетки на ЦНС (ограничена неврогенеза, пролиферација на

глија клетки) (исклучок се аксоните на периферните нерви)
 Скелетната (сателитските клетки кои се прицврстени за ендомизиум
имаат мал регенеративен капацитет за мускулите)
 Срцевата мускулатура
 Матични (стем) клетки

Самообновување и капацитет да генерираат диференцирани клеточни линии

 Асиметрична делба
 „Stochastic differentiation“

Ембрионални стем клетки

 Плурипотентни

Адултни (соматски) стем клетки

 Мултипотентни
 Специјализирана микросредина (мезенхимални, ендотелни и др кл-и)
 Клетки на на микросредина генерираат сигнали кои регулираат
самообновување на стем клетките и генерирање на прогенитор клетки
 Стем клетки во хомеостаза
Коскена срцевина
 Хематопоетски стем клетки
 Генерираат сите крвни клеточни лози
 Реконструкција на к. срцевина после деплеција поради заболување или
ирадијација
 Третман на хематолошки заболувања
 Мезенхимални стем клетки (мултипотентни)
 Генерираат хондроцити, остеобласти, адипоцити, миобласти
Хепар
 Стем/ прогенитор клетки во Hering-ови канали
 Бипотенцијални, диференцираат во хепатоцити и билијарни клетки
Мозок
 Неврални стем клетки
 Генерираат неврони, астроцити и олигодендроцити
Кожа
Интестинален епител
 Регенерација на крипти 3-5 дена
Скелетни и срцев мускул
 Сателитски клетки
 Клеточен циклус и регулација на клеточната
репликација

Клетките од лабилните ткива, како што се епидермисот и ГИ-тракт, може да се делат континуирано;
стабилните клетки како што се хепатоцитите, се во мирување, но можат да влезат во клеточниот
циклус; постојаните клетки како што се невроните и срцевите миоцити го изгубиле капацитетот за
размножување.
 Контрола на клеточен раст

Пролиферацијата на клетките е регулирана од сигнали кои потекнуваат од

фактори на раст и од ЕКМ

Фактори на раст
 Факторите за раст обично се произведуваат од клетките во близина на
местото на оштетување
 Макрофагите кои се активираат при повреда на ткивото, епителните и
стромалните клетки
 Може да дејствуваат на повеќе типови клетки, или се специфични за одреден
тип на клетки
 Промовираат преживување на клетка, подвижност, контрактилност,
диференцијација, ангиогенеза
 Контрола на клеточен раст

Фактори на раст

 Факторите на раст дејствуваат како лиганди кои се врзуваат за специфични

рецептори кои ги пренесуваат сигналите до таргет клетките

 Овие сигнали стимулираат транскрипција на гени кои го контролираат

клеточниот циклус: влегување во и прогресија на клетките низ клеточниот
циклус
 Фактори на раст
Epidermal Growth Factor (EGF)
 Митоген за различни епителни клетки, хепатоцити и фибробласти
 EGF е продуциран од кератиноцити, макрофаги и други инфламаторни клетки
 Се сретнува во телесните секрети и течности – потта, плунката, урината и цревната
содржина
Transforming Growth Factor-α (TGF-α)
 TGF α е хомологен со EGF, се врзува за истиот рецептор и дели поголем дел од
биолошките активности на EGF
Platelet-Derived Growth Factor (PDGF)
 PDGF е депониран во гранулите на тромбоцитите и се ослободува при нивна активација
 Се произведува и од активирани макрофаги, ендотелни клетки, мазно мускулни клетки
и од многу туморски клетки
 PDGF е одговорен за миграција и пролиферација на фибробластите, мазно мускулните
клетки и моноцитите во зоните на инфламација и заздравување на кожни рани
 PDGF-B и C учествува во активација на стелатните клетки во процесите на црнодробна
фиброза и стимулира контракција на рана
 Фактори на раст

Fibroblast Growth Factor (FGF) - е фамилија на повеќе од 20 фактори на раст

 FGF може да е асоциран со хепаран сулфатот во екстрацелуларниот матрикс,
кој служи како резервоар за инактивни фактори
 Придонесува во одговорите при зараснување на рани
 Нему му се препишуваат голем број функции при процесите на:
 Ангиогенеза (формирање на нови крвни садови) - има способност да индуцира
формирање на нови крвни садови.
 Заздравување на рани - учествува во миграцијата на макрофагите, фибробластите
и ендотелните клетки во оштетеното ткиво и миграцијата на епителните клетки
при реепителизацијата
 Хематопоеза - во диференцијација на специфични клеточни лози и во развој на
строма на коскена срцевина
 Развој - игра улога при развој на скелетната и срцева мускулатура, матурација на
белите дробови
 Фактори на раст

Transforming Growth Factor -β (TGF-β)

 Го продуцираат макрофаги, лимфоцити, тромбоцити и ендотелни клетки
 Има бројни, повеќекратни и често спротивни ефекти зависно од ткивото и видот на
оштетувањето.
 Тој е инхибитор на клеточниот раст за повеќето епителни клетки
 Го блокира клеточниот циклус преку зголемена експресија на инхибитори на
клеочниот циклус
 TGF- β е потентен фиброген агенс кој ја стимулира фибробластна и го подобрува
производството на колаген, фибронектин и протеогликани, а ја инхибира
деградацијата на колагенот со намалување на матриксните протеази и зголемување
на протеаза инхибиторните активности
 TGF-β е вклучен во развојот на фиброза во разни хронични инфламаторни
состојби, особено во белите дробови, бубрезите и црниот дроб
 Зголемена експресија на TGF-β, се јавува кај хипертрофични лузни, системска
склероза
 TGF- β има силно антиинфламаторно дејство
 Фактори на раст

Hepatocyte Growth Factor (HGF) - иницијално изолиран од тромбоцити и серум

 Го продуцираат фибробластите, ендотелни клетки, непаренхимски клетки на
хепар
 Има митоген ефект на хепатоцитите и повеќе епителни клетки (бели
дробови, бубрези, дојка, кожа, билијарни канали)
Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF)
 Фамилија на хомодимерни протеини: VEGF-А, -B, -C, -D, PIGF
 Васкулогенеза и ангиогенезата кај возрасни
 Промовира ангиогенеза кај туморите, хроничната инфламација и кај
заздравување на раните
VEGF- C и D - лимфангиогенеза
Цитокини – медијатори на инфламација и имун одговор
 Некои од овие протеини може да се сметаат и како фактори за раст бидејќи
дел од нив се промотори на раст
 TNF и IL-1 учествуваат во процес на заздравување на рани
 TNF и IL-6 се вкулени во иницијација на регенерација на хепарот
Фактори на раст и цитокини вклучени во процеси на регенерација и
репарација

BMP, bone morphogenetic proteins; HA, hyaluronate; MMPs, matrix metalloproteinases; PMNs, polymorphonuclear leukocytes; TIMP, tissue inhibitor of MMP
 Сигнални механизми во клеточниот раст

 Рецептор посредувана сигнална трансдукција – активирана со врзување на

лиганди (фактори на раст) и цитокини за специфични рецептори

 Различни класи на рецепторни молекули и патишта иницира каскада на

настани преку кои активацијата на рецепторот води до експресија на
специфични гени

 Стимулираат транскрипција на бројни гени кои се во мирување во

стабилните клетки
 Некои од овие гени го регулираат влезот на на клетките во клеточниот
циклус и нивна прогресија низ клеточниот циклус
Модели на интраклеточно сигнализирање
Според изворот на лиганд и локацијата на неговиот
рецептори се разликуваат 3 модели на
сигнализација:
Автокрино сигнализирање - Автокрина регулација
на клеточниот раст се воспоставува кога клетката
продуцира фактори на раст (или цитокини) за кои таа
има специфични рецептори.
• регенерација на црн дроб
• туморскиот раст (туморските клетки се
одговорни за зголемена продукција на фактори
на раст за кои имаат рецептори и го
стимулираат сопствениот раст)
Паракрино сигнализирање - клетките продуцираат
молекули, кои афектираат таргет клетки во
непосредна близина. Оваа стимулација е честа при
заздравување на рани одн. процеси на репарација
(на пр. цитокините од макрофагите делуваат на
фибробластите)
Ендокрино сигнализирање - хормоните
синтетизирани во клетките на ендокрините органи,
дистрибуирани со крвта, делуваат на одалечени
таргет органи
Видови на рецептори на клеточната површина и нивни сигнални патишта
 Фактори на транскрипција

 Системите за сигнална трансдукција ја пренесуваат информацијата до

јадрото и ја модулираат транскрипцијата на гените преку активноста на
транскрипциските фактори
 Продукт на гени кои промовираат раст на клетките - c-MYC и c-JUN
 Гени кои што го инхибираат клеточниот циклус - p53
 Факторите на раст индуцираат синтеза или активација на фактори на
транскрипција
 клеточните настани кои бараат брзи промени не се ослонуваат на синтеза на
транскриптор фактори туку зависат од посттранслациските модификации кои
водат до нивна активација
 Хетеродимеризација
 Фосфорилација
 Ослободување од инхибиција
 Ослободување од мембрани
 Механизми на ткивна регенерација
Способноста за обновување на оштетените ткива се намалува во тек на
филогенетскиот развој
 Механизми на ткивна регенерација
Регенерација на хепар

 Парцијална хепатектомија, после туморска ресекција или хепатална

трансплантација
 Обновување на хепатална маса – компензаторна хиперплазија
 Крајна цел – враќање на функционалната маса, а не реконституција на
оргиналната форма
 Пролиферација на хепатоцити е активирана од комбинирани дејства на
 Цитокини и полипептидни фактори на раст
 Паракрини ефекти на факторите на раст и цитокини (HGF и IL-6) -
произведени од хепатални непаренхимални клетки
 Автокрина активност на TGF-α
 Обновување на нормална структура - доколку е сочувана ретикулинска мрежа
на стромата (хируршка ресекција)
 Интеракции во екстраклеточен и интраклеточен
матрикс

 Регенерацијата и репарацијата на ткивата зависи од активноста на

факторите на раст и од интеракциите помеѓу клетките и компонентите на
екстраклеточниот матрикс (ЕКМ)
 ЕКМ регулира раст, пролиферација, миграција и диференцијација на
клетките
 Функции на ЕКМ:
 Механичка поддршка
 Контрола на клеточен раст
 Оддржување на клеточната диференцијација
 Ретикулинска строма за ткивно обновување
 Воспоставување на ткивна микросредина
 Складирање и презентација на регулаторни молекули
 Интеракции во екстраклеточен и
интраклеточен матрикс
 ЕКМ се состои од 3 групи на макромолекули:
 Структурни протеини – колаген и еластин кои обезбедуваат цврстина и
елстичност
 Атхезивни гликопротеини – ги поврзуваат елементите на матриксот
 Протеогликани и хијалурон – еластичност и лубрикација

 Овие молекули ги формираат основните компоненти на ЕКМ:

 Интерстицијален матрикс – во простор помеѓу епителните, ендотелните,
мазно-мускулните клетки и во сврзното ткиво
 фибриларен и нефибриларен колаген, еластин, фибронектин,
протеогликани и хијалурон
 Базални мембрани – се тесно поврзани со клеточните површини
 нефибриларен колаген (тип IV), ламинин, хепарин сулфат и
протеогликани
 Компоненти на ЕКМ

Епителните и мезенхималните клетки комуницираат со ЕКМ преку интегрини

 Компоненти на ЕКМ

Колаген

 Колагенот е најчестиот протеин во животинскиот свет кој обезбедува

екстрацелуларна рамка за сите повеќеклеточни организми

 Колагени тип I, II, III, V, и XI се фибриларни колагени и се наоѓаат во

екстраклеточните фибриларни структури

 Колаген тип IV е главна компонента на базалната мембрана заедно со

ламинин
 Компоненти на ЕКМ

Еластин , фибрилин и еластични влакна

 Крвни садови, кожа, матка, лигаменти, бели дробови
 Централно јадро од еластин и периферна микрофибриларна мрежа
(фибрилин)
 Наследни дефекти на фибрилин – абнормални еластични влакна кај Марфан-
ов синдром, промени во кардиоваскуларен систем (аортна дисекција) и скелетен
систем)
 Компоненти на ЕКМ
Атхезивни протеини се класифицираат во 4 главни фамилии:

 Имуноглобулинска фамилија на клеточни атхезивни молекули – интеракција помеѓу исти

(хомотипска интеракција) или различни клеточни типови (хетеротипска интеракција)
Интегрини се врзуваат за:
 Протеини на ЕКМ (фибронектин, ламинин, остеопонтин) – обезбедувајќи врска помеѓу
клетките и ЕКМ, како и за атхезивни протеини на други клетки воспоставувајќи контакт
клетка- клетка
 Интегрин содејствуваат со рецепторите на факторите за раст за да ги пренесат сигналите
од средината во клетката што регулира пролиферација, апоптоза и диференцијација
 Кадерини – интеракции помеѓу клетки од ист вид, поврзување со цитоскелетот (преку
катенини)
 Клеточен мотилитет, пролиферација, диференцијација
 Инхибиција на клеточна пролиферација (контактна инхибиција)
 Селектини
Механизми со кои компонентите на ECM и факторите на раст комуницираат и ги
активираат сигналните патишта
 Компоненти на ЕКМ

Гликозамингликани (ГАГ) и протеогликани

 модулатори на воспаление, имунолошки одговори, клеточен раст и
диференцијација
 4 структурно различни фамилии на ГАГ: хепаран сулфат, хондроитин/дерматин
сулфат, кератан сулфат, хијалуронан
 Хијалурон – срцеви залистоци, кожа, скелетни ткива, синовијална течност,
папочна врвца
 Врзува голема количина на вода, формира вискозен хидратен гел кој на сврзно
ткиво му дава способност да се спротивстави на силите на компресија
 Помага да се обезбеди еластичност и лубрикација на многу видови сврзно
ткиво (особено за 'рскавицата во зглобовите).
Заздравување со репарација, формирање на лузна и
фиброза

 Кога оштетување на ткиво е тешко или хронично и резултира со

оштетување на паренхимски клетки и строма – репарација со депозиција на
колаген и др. компоненти на ЕКМ и формирање на лузна
 Репарацијата е фибропролиферативен одговор
 Репарацијата ги вклучува следниве процеси:
 воспаление (индукција на инфламација во одговор на оштетување и
отстранување на оштетено ткиво)
 ангиогенеза
 миграција и пролиферација на фибробласти
 синтеза на ЕКМ, депозиција на колаген
 ремоделирање на ткивото

 Заздравувањето (регенерација и репарација) зависи од:

 пролиферативниот капацитет на клетките на ткивото
 интегритетот на ЕКМ
 резолуцијата или хроницитет на оштетување и воспаление
 Ангиогенеза

 Васкулогенеза – за време на ембрионален развој, во кој примитивна

васкуларна мрежа e формирана од ендотелни прекурсори (ангиобласти), или
двојни хематопоетски/ендотелни клеточни прекурсори (хемангиобласти)

 Ангиогенеза (неоваскуларизација) – формирање на крвни садови кај

возрасни од соседни веќе постојни крвни садови и со регрутирање на
ендотелни прогенитор клетки од коскена срцевина

 Ангиогенеза во тек на заздравување на рана, регенерација, васкуларизација

на исхемични ткива, хронично воспаление, тумори
 Ангиогенеза од ендотелни прекурсорни клетки
(ЕПК)

 ЕПК се мобилизирани од коскената срцевина и мигрираат до место на

оштетување или туморски раст каде диференцираат и формираат зрела мрежа
преку врзување за постоечките крвни садови.
 Може да придонесе за реендотелизација на васкуларни импланти и
неоваскуларизација на исхемични органи, кожни рани, тумори
 Ангиогенеза од преегзистирачки крвни садови

Во овој тип на ангиогенеза постои вазодилатација, зголемена пропустливост на

постојните крвни садови, деградација на ECM и миграција на ендотелни
клетки. Ангиогенезата се одвива во неколку последователни фази :

 Вазодилатација во одговор на NO, и VEGF индуцирана зголемена

пропустливост на веќе постојни крвни садови
 Протеолитично разградување на базалната мембрана на матичните крвни
садови под дејство на металопротеиназите
 Миграција на ендотелните клетки кон ангиоген стимулус
 Пролиферација на ендотелните клетки непосредно зад фронтот на
миграција
 Матурација на ендотелните клетки која вклучува инхибиција на раст и
ремоделирањето во капиларни канали
 Регрутирање на периендотелни клетки (перицити и/или мазно мускулни
влакна ) за да формираат матурен крвен сад
 Ангиогенеза од преегзистирачки крвни садови

Ангиогенезата е контролирана од голем број фактори, а најзначајни се: VEGF и

angiopoietin (Ang)

Овие фактори се секретираат од мезанхималните и стромалните клетки, а нивните

рецепторите се наоѓаат на ендотелните клетки.
Механизми на ангиогенеза

VEGF - регулација на ангиогенеза, ↑

васкуларна пропустливост, стимулира
миграција и пролиферација на ендотелни
клетки

FGF - стимулира пролиферација на

ендотелни клетки, миграција на макрофаги
и фибробласти

Ang1, Ang2, PDGF, TGF-β – во стабилизација

на новоформирани крвни садови преку
регрутирање на перицити, мазно-мускулни
клетки, депозиција на ЕКМ
 Протеини на ЕКМ како регулатори на ангиогенеза
 Важни процеси на ангиогенезата се мотилитет и насочената
миграција на ендотелните клетки кои се потребни за формирање на
нови крвни садови
 Овие процеси се контролирани од:
 Интегрини – формирање и одржување на новоформирани крвни
садови
 Матрицелуларни протеини (тромбоспондин) – промовираат
ангиогенеза преку дестабилизација на интеракции помеѓу клетките и
матриксот
 Протеинази (плазминоген активатор, ММП)
 Ги разградуваат екстраклеточните протеини при што се
ослободуваат фактори за раст (VEGF и FGF-2) кои ја стимулираат
ангиогенезата
 Ослободуваат инхибитори (ендостатин) кој инхибира ендотелна
пролиферација и ангиогенеза
Заздравување на кожна рана

Процесот на заздравување на кожна рана

е поделен во три фази:

Инфламација – иницијалното оштетување

води до атхезија и агрегација на
тромбоцити и формирање на крвен
коагулум на површината на раната што
доведува до воспаление
Пролиферација – формирање на
гранулационо ткиво, пролиферација и
миграција на сврзно-ткивни клетки,
реепителизација на површината на раната
Матурација – вклучува депозиција на ЕКМ,
ткивно ремоделирање и контракција на
раната
 Заздравување на кожна рана
per primam intentionem

Заздравувањето на неинфицирана хируршка инцизија приближена

со хируршки конец

Хируршката инцизија предизвикува смрт на ограничен број на

епителни клетки, сврзноткивни клетки, како и најмала деструкција на
базалната мембрана

Направена во асептични услови ја исклучува можноста за инфекција,

а сутурата максимално ги приближува рабовите со што се создаваат
идеални услови за примарно заздравување
 Заздравување на кожна рана
per primam intentionem

Крвен коагулум (крвни клетки, фибрин,

фибронектин, компоненти на комплемент), на
24 часа
површината на повредата кој го пополнува
дефектот. Коагулумот служи да се стопира
крвавењето и како скеле за мигрирачките
клетки кои се привлечени од ф-ри на раст.

VEGF – води до ↑ васкуларна пермеабилност и

едем
Дехидратација на површината на коагулумот и
формирање на круста која ја препокрива раната
Во првите 24 ч доаѓаат неутрофилите на
рабовите на инцизијата кон фибринскиот тромб
и ослободуваат протеолитички ензими
 Заздравување на кожна рана
per primam intentionem
По 24 до 48 часа епителните клетки од рабовите на
инцизијата мигрираат во зоната на дефектот и се
соединуваат во средишната линија. При
движењето тие таложат компоненти на базална
мембрана и под крустата се формира континуиран
тенок епителен слој кој ја затвора раната.
Третиот ден неутрофилите се заменуваат со
макрофаги кои го фагоцитираат некротичното
ткиво и поттикнуваат ангиогенеза и депозиција на
ЕКМ. Фибробласти и васкуларни ендотелни клетки
3-7 дена пролиферираат првите 24-72 часа и формираат
гранулационо ткиво кое е знак за репарација.
Фибробластите од околното здраво ткиво
мигрираат на рабовите на инцизијата, поставени
вертикално.
Епителните клетки пролиферираат и се задебелува
епидермалниот слој.
 Гранулационо ткиво

Репарацијата започнува рано во процесот на инфламација (24 часа после

оштетувањето), почнува пролиферација на фибробласти и васкуларни
ендотелни клетки и се формира гранулационо ткиво (3-5 дена)

гранулационо ткиво – меко, розево пребоено, едематозно

Гранулационо ткиво Зрела лузна

 Заздравување на кожна рана
per primam intentionem

Петиот ден дефектот е исполнет со

гранулационо ткиво. Неоваскуларизацијата
е максимална, а фибробластите ја
премостуваат инцизијата. Епидермисот ја
достигнува нормалната дебелина, а
диференцијацијата на површните клетки
создава матурен епидерм со
кератинизација на површината.

3-7 дена
Заздравување на кожна рана
per primam intentionem

 Во тек на втората недела има постојана акумулација

на колаген и пролиферација на фибробласти.
 Исчезнуваат воспалителните клетки, едемот и се
намалува бројот на крвните садови
 Има зголемена акумулација на колаген со што
гранулационото ткиво избелува

 На крајот на првиот месец формирано е сврзно

ткиво кое е сочинето од мал број фибробласти, без
воспалителни клетки, прекриено со интактен
епидерми.
 Дермални аднекси кои биле оштетени - трајно се
изгубени
 Цврстината на раната постепено се зголемува во
наредните месеци
 Заздравување на кожна рана
per secundam intentionem
При оштетувања на ткивата кои одат со голем губиток на клетки, како на пример
кај инфарктите, улцерациите, абсцесите или големи кожни рани со големи ткивни
дефекти, процесот на репарација е значајно покомплициран.

Во овие случаи ткивниот дефект е голем, пратен со

деструкција на стромалното ткиво и базалната
мембрана, па регенерацијата на паренхимските
клетки не е можна и се создава обилно
гранулационо ткиво кое треба да го пополни
дефектот, екстензивна депозиција на колаген со
создавање на лузна.

Овој вид на заздравување се означува како

заздравување со втора намера (интенција) или
заздравување per secundam intentionem.
Заздравување на кожна рана per secundam intentionem
Разлика помеѓу секундарно и примарно заздравување :

1. Интензивна восталителна реакција - големите ткивни

дефекти, повеќе некротичен детритус, повеќе фибрин и
ексудат што треба да се ресорбира и отстрани, па е потребна
интензивна воспалителна реакција.
2. Се формира поголема количина гранулационо ткиво кое
треба да го исполни и затвори големиот ткивен дефект и ја
носи целата одговорност за заздравувањето.
3. Феномен на контракција на раната кај големи површни
рани. Овој феномен се препишува на активноста на
миофибробластите (трансформирани фибробласти) кои
имаат способност за контракција. Контракцијата помага да се
затвори раната со намалување на просторот помеѓу
нејзините рабови и со намалување на површината на раната.

Кожен дефект од 40см кај експериментален зајак се

редуцира за 10% во рок од 6 надели како резултат на
контракција на раната.
4. Значително формирање на лузна и истенчување на
епидермисот
Заздравување на кожен улцер
 Цврстина на рана

Цврстина на раната - во моментот на апликацијата на

хируршкиот шаф, цврстината на раната е 70% од цврстината на
околното ткиво
7 дена по вадење на хируршките конци, цврстината на раната
опаѓа на 10%
 Во следните четири недели цврстината на раната рапидно се
зголемува и после три месеци достигнува 70-80% од цврстината на
неоштетена кожа, која перзистира во тек на целиот живот
 Фактори кои влијаат на процесот на
заздравување

Процесот на заздравување на оштетеното ткиво може да биде модифициран од

страна на голем број фактори кои ќе го нарушат квалитетот и адекватноста на
процесот на заздравување

Локални фактори :
 Инфекцијата - го забавува процесот на заздравување како резултат на
перзистентно оштетување на ткивото и инфламација
 Туѓи тела - создаваат дополнителна воспалителна реакција кон нив и со тоа
го попречуваат и продолжуваат правилното заздравување
 Механичките фактори - покачениот интраабдоминален притисок,
неправилната или непотполна имобилизација може да доведе до руптура на
раните или дехисценција на шефовите што ќе го компромотира заздравувањето
 Големината, локацијата и видот на рана – рани на добро
васкуларизирани ткива (лице) заздравуваат побрзо отколку рани на слабо
васкуларизирани ткива. Мали инцизии подобро заздравуваат отколку големи
екцизивни рани или рани предизвикани со тапа повреда.
 Фактори кои влијаат на процесот на
заздравување

Системски фактори:
 Исхраната - Недостатокот на протеини и есенцијални аминокиселини
(метионинот и цистинот), а посебно на витамин С, ја инхибира синтезата на
колагенот и го забавува заздравувањето
 Хормоните (гликокортикоидите) имаат антиинфламаторни ефекти и
делуваат на фазата на воспалителениот одговор, воедно инхибираат синтеза на
колаген
 Метаболниот статус - Diabetes mellitus ја зголемува осетливоста кон
бактериски и габични инфекции поради нарушената хемотакса, фагоцитоза и
нарушена локална циркулација поради микроангиопатија
 Неадекватното крвоснабдување - атеросклероза или промените на
вените, кои ја отежнуваат венската дренажа, истотака го забавуваат
заздравувањето
Компликации при заздравување на кожни
рани

Компликации при заздравување на кожни рани може да

се резултат на:

1. Дефициентно создавање на лузна

2. Прекумерно создавање на компоненти на репарација
3. Формирање на контрактури
Компликации при заздравување на кожни
рани

Несадекватно создавање на гранулационо ткиво може да доведе до два

вида компликации:

 Дехисценција на раната - најчесто по операција на абдомен и се должи

на зголемен абдоминален притисок (повраќање, кашлање, илеус)
 Улцерација - раните може да улцерираат во услови на несоодветна
васкуларизација при процесот на заздравувањето (пр., рани на долните
екстремитети кај лица со атеросклеротична периферна васкуларна
болест), рани кои не заздравуваат при нарушена сензација (невропатски
улцери кај пациенти со дијабетична неуропатија)
 Компликации при заздравување на кожни рани
Прекумерно создавање на компоненти на репарација може да доведе до:
Хипертрофична лузна
 Акумулацијата на прекумера количина на колаген може да предизвика подигната лузна
 Расте брзо, содржи доста миофибробласти, тендеција за регресија во тек на неколку
месеци
 После термално и трауматско оштетување кое ги зафаќа длабоките слоеви на дермис
Келоид
 Големата количина колагено ткиво, кое расте надвор од границите на оригиналната рана и
формира туморовидни лезии со можни естетски или функционални дефекти
 Индивидуална предиспозиција, посебно изразена кај црнците
 Компликации при заздравување на кожни рани

 Granulationes exuberant е екцесивна количина на гранулационо ткиво што прави

издигнување (протуберанција) над површината на околната кожа и ја блокира
реепителизацијата
 Хируршката екцизија или каутеризацијата го одстранува вишокот на
гранулационо ткиво и ја овозможува реепителизација

 Несоодветна контракцијата на
големината на раната може да доведе до
контрактура што резутира со деформитети
на раната и околните ткива
 Контрактури се јавуваат на дланките и
стапалата, после сериозни изгореници и го
компромитираат движењето на зглобовите
 Фиброза
Развој на фиброза при хронична инфламација

Перзистентен стимулус на хронична инфламација ги активира макрофагите и

лимфоцитите, што доведува до производство на фактори на раст и цитокини, кои ја
зголемуваат синтезата на колаген. Депозицијата на колаген е зголемена со намалена
активност на металопротеиназите.
Репарација, регенерација и фиброза после
оштетување и инфламација