Регенерација

Заздравување
 Предмет на изучувањето
• Преглед на нормалната физиологија и концептот на
клеточната пролиферација, клеточниот раст,
клеточниот “циклус“ и клеточната диференцијација;
• Разбирање на основните фактори на ткивната
регенерација;
• Разбирање на соодносот меѓи клетките и
екстрацелуларниот простор (Extra-Cellular Matrix - ECM);
• Разбирање на улогата на главните актери при
заздравувањето – ангиогенезата, факторите на раст и
фиброзата;
• Разликување на примарно и секундарно задравување
(per primam et per secundam intentionem).
 ДЕФИНИЦИИ:
• РЕГЕНЕРАЦИЈА: раст на клетки кои го
заменуваат изгубеното (оштетеното ткиво) –
нормален процес
• ЗАЗДРАВУВАЊЕ: репаративен ткивен
одговор на создадена рана, воспаление или
некроза која често доведува до фиброза-
процес на оштетено ткиво
• ГРАНУЛАЦИОНО ТКИВО
• “ОРГАНИЗАЦИЈА” на воспалението
 РЕГЕНЕРАЦИЈА
• ЗАМЕНА НА ОШТЕТЕНО ТКИВО
• Зависи од нормалниот процес на
обновување кое го има
соодветното ткиво.
• Треба да се разликува од
“компензаторниот” тип на раст.
 ЗАЗДРАВУВАЊЕ
• За да заздрави ткиво претходно мора да постои
рана, воспаление или некроза на ткивото.
• Изгледот на некои заболувања анатомски
изгледаат како резултат на “заздравување”
(прим.атеросклероза)
• Обично завршува со лузна
• Фиброзата како една од трите можни
последици на воспалението, е проследена со
“заздравување”
• Потребен е “скелет“ од сврзно ткиво
• Фиброзата се јавува пропорционално на
степенот на оштетувањето на стромата (ECM).
Клетките кои
потекнуваат од
основните “stem”
клетки можат да
направат три работи:

1. Да се
размножуваат,

2. Да се
диференцираат,

3. Да умрат
Судбина на клетките
• ПРОЛИФЕРАЦИЈА
• Хормонска стимулација (естроген, тестостерон,
хормон на раст...)
• ДИФЕРЕНЦИЈАЦИЈА*
– Еднонасочна (само во одреден тип клетка),
стекната (се менува во зависност од условите),
и губиток наа диференцијација –
недиференцирана клетка (незрела)
• APOPTOSIS (програмирана клеточна смрт)

*клучен концепт на неоплазмите

ECTODERM
MESODERM
ENDODERM
4 фази на
клеточниот
циклус:

1.Раст - (G1),

2.DNA синтеза
(S-phase),

3.Премитотска
фаза (G2),

4.Митотска фаза
(P, M, A, T)
 Клеточен циклус
• G0
– Непостојана (краткотрајна фаза на клетка во
мирување)
• G1
– ПРЕ-синтетичка, фаза во која клетката расте
• S
– Клетките кои имаат континуиран “turnover” (промет)
имаат продолжена S-фаза односно, продолжена DNA
синтеза
– S-фазата кај ТУМОРСКИТЕ КЛЕТКИ има прогностичко
значење
• G2
– ПРЕ-митотска фаза
• M (Митотска фаза: P-профаза,M-метафаза,A-анафаза,T-
телофаза, Cytokinesis-цитокинеза)
ТИПОВИ НА КЛЕТКИ
• Лабилни: прим. Коскена
срцевина, дигестивен тракт,
кожа
• Мирни: црн дроб, бубрег
• Стабилни (НЕ-митотски, не се
делат): нервни клетки,
скелетно мускулни клетки
 Матични клетки
(ОМНИ- или ПЛУРИ- или
ТОТИПОТЕНТНИ клетки)*

•ЕМБРИОНАЛНИ
(незрели)
•МАТУРНИ (зрели)
* да не се меша со препотентни
 ЕМБРИОНАЛНИ МАТИЧНИ
КЛЕТКИ

• ДИФЕРЕНЦИЈАЦИЈА
(огромна способност)

• РЕПОПУЛАЦИЈА НА
ОШТЕТЕНОТО ТКИВО
 МАТУРНИ
МАТИЧНИ КЛЕТКИ
• Коскена срцевина
(HEMOCYTOBLAST)

• Останати органи
(РЕЗЕРВНИ КЛЕТКИ)
MARROW
Диференцијацијата на матурното ткиво и
регенерацијата на истото се паралелни со
ембрионалниот развој
 ФАКТОРИ НА РАСТ -
Growth Factors (GFs)
• Полипетиди - Polypeptides
• Цитокини - Cytokines
• Движење - LOCOMOTION
• Контрактилност - CONTRACTILITY
• Диференцијација - DIFFERENTIATION
• Ангиогенеза - ANGIOGENESIS
 Growth Factors (GFs)
• Epidermal
• Transforming (alpha, beta)
• Hepatocyte
• Vascular Endothelial
• Platelet Derived
• Fibroblast
• Keratinocyte
• Cytokines (TNF, IL-1, Interferons)
 АКТЕРИ* (извори и цели)
• Лимфоцити (особено Т-клетки)
• Макрофаги
• Тромбоцити
• Ендотелни клетки
• Фибробласти
• Кератиноцити
• “Мезенхимни” клетки
• Мазно-мускулни клетки
* Фактот што факторите на раст претежно се создаваат во клетки кои учествуваат
во инфламацијата и при заздравувањето ја покажува нивната ПАРАКРИНА улога
во организмот
 ЕGF
(Епидермален фактор на раст)
• Се создава во тромбоцитите и
макрофагите;
• Присутен е во плунката, млекото,
урината, плазмата;
• Овозможува миграција и делење на
кератониците;
• Им овозможува на фибробластите да
го создадат “гранулационото” ткиво;
 ТGF-alpha
(трансформирачки фактор на раст – алфа)
• Се созздава во макрофагите, Т-
лимфоцитите и во
кератиноцитите
• Има иста улога како и EGF, а
учествува и во регенерација на
хепатоцитите
 НGF
(хепатоцитен фактор на раст)

• Се создава во “мезенхимните
клетки” клетки
• Учествува во пролиферација на
епителните клетки, ендотелните
клетки и се разбира
хепатоцитите
• Има ефект на клеточниот
“мотилитет”
 VEGF
(васкуларно-ендотелен фактор на раст)

• Се создава во мезенхимните клетки

• Зголемува пропустлиовст на крвни
садови Increases vascular
permeability
• Има митоген ефект на ендотелните
клетки
• КЛУЧНА супстанца во создавање на
“гранулационо” ткиво
 PD(Platelet Derived)GF
тромбоцитно деривиран фактор на раст
• Се создава во тромбоцитите но и во
многу други клетки
• Има хемотактичка улога замногу
клетки
• Митоген за фибробласти
• Ангиогенеза
• Уште еден КЛУЧЕН играч во
создавање на гранулационо ткиво
 F(Fibroblast) GF
фибробластен фактор на раст

• Се создава во многу типови

клетки
• Хемотактична и митогена улога
за фибробласти и
кератиноцити
• Ангиогенеза, контракција на
рана
 T(Transforming) GF-beta
трансформирачки фактор на раст - бета
• Се создава во многу типови
клетки
• Хемотактична и митогена улога за
многу клртки особено за
полиморфонуклеарни леукоцити
 K(Keratinocyte) GF
кератиноцитен фактор на раст

• Се создава во
фибробласти
• Стимулира
кератиноцитна:
–Миграција
–Пролиферација
–Диференцијација
 I(Insulin-like) GF-1
фактор на раст сличен на инсулин
• Се создава во фибробласти и
макрофаги
• Стимулира:
– Протеогликани
– КолагенCollagen
– Кератиноцитна миграција
– Фибробластна пролиферација
• Има слична улога на хормонот на раст од
хипофизата
TNF (Tumor Necrosis Factor)
туморски фактор на некроза

• Се создава во макрофаги,
маст клетки и Т-лимфоцити
• Активира макрофаги
• Има КЛУЧНА улога врз
останатите цитокини
 Interleukins
интерлеукини
• Се создава во макрофаги, маст
клетки и Т-лимфоцити но и во
голем број други клетки
• БРОЈНИ функции:
– Хемотакса
– Ангиогенеза
– РЕГУЛАЦИЈА на други цитокини
 INTERFERONS
интерферони
• Го создаваат лимфоцитите и
фибробластите
• Ги активира макрофагите
• Ги инхибира фибробластите
• Регулира работа на други
цитокини
 SIGNALING
сигнализирање
• Аутокрино (од самата клетка)
• Паракрино (од соседна клетка
или од ф-р на раст - GFs)
• Ендокрино (од далечно место,
преку циркулацијата, стероидни
хормони)
TRANSCRIPTION FACTORS
Фактори на
транскрипција
(препишување)
МОДЕЛ НА ХЕПАТАЛНА
РЕГЕНЕРАЦИЈА

TNF-тумор
некортизирачки фактор
IL6 – интерлеукин 6
HGF-хепатоцитен
фактор на раст
 ExtraCellular Matrix (ECM)
екстрацелуларен матрикс
• Колаген I-XVIII (тип 1 е најчест)
• Еластин
• Фибрилин
• CAMs (Cell Adhesion Molecules-клеточни
атхезиони молекули)
– Имуноглобулини, кадерини, интегрини,
селектини
• Протеогликани
• Хијалуронска киселина
Collagen One - bONE (bone – главна компонента на коски)

Collagen Two - carTWOlage (cartilage – главна компонента на

рскавица)

Collagen Three - reTHREEculin (reticular fibers-ретикулински

влакна)
Collagen Four - FLOOR – ги формира базалните мембрани
 GENETIC COLLAGEN DISORDERS
генетски болести на колагенот
• I OSTEOGENESIS IMPERFECTA, E-D-хипереластоза на
кожа
• II ACHONDROGENESIS TYPE II (мало тело, кратки
коски)
• III VASCULAR EHLERS-DANLOS
• V CLASSICAL E-D
• IX STICKLER SYNDROME (проблеми со вид, зглобови)
• IV ALPORT SYNDROME (гломерулонефритис, губиток
на коса)
• VI BETHLEM MYOPATHY (прогресивна миопатија)
• VII DYSTROPHIC EPIDERMOLYSIS BULLOS.
• IX EPIPHYSEAL DYSPLASIAS
• XVIIGEN. EPIDERMOLYSYS BULLOSA
 ДЕФИНИЦИИ:
•РЕГЕНЕРАЦИЈА: РАСТ
на клетки кои го заменуваат изгубеното
ткиво (клетки од ист тип)

•ЗАЗДРАВУВАЊЕ:
РЕПАРАТОРЕН процес на ткиво како
одговор на воспаление, рана или
некорза (клетки од сврзно ткиво)
 ЗАЗДРАВУВАЊЕ
• ПОСЛЕ ВОСПАЛЕНИЕ
• ПРОЛИФЕРАЦИЈА и МИГРАЦИЈА на
клетки од сврзно ткиво 
• ANGIOGENESIS (неоваскуларизација)
• Колаген и синтеза на други ECM
протеини
• Ремодиларње на ткиво
• Контракција на рана
• Зголемена цврстина на рана (фиброза)
 ANGIOGENESIS
(неоваскуларизација – создавање
на нови крвни садови)
• Од eндотелни прекурзорни клетки
• Од пре-егзистирачки крвни садови
• Стимулирана/регулирана од фактори на раст
особено од VEGF
• Исто регулирано од протеините на ECM
• “ГРАНУЛАЦИИ”, “ГРАНУЛАЦИОНО ТКИВО”,
“ОРГАНИЗАЦИЈА”, “ОРГАНИЗИРАНО
ВОСПАЛЕНИЕ”
ГРАНУЛАЦИОНО ТКИВО СО КРВНИ САДОВИ

ФИБРОЗА СО БРОЈНИ КОЛАГЕНИ ВЛАКНА

PER PRIMAM INTENTIONEM PER SECUNDUM INTENTIONEM
 ЗАЗДРАВУВАЊЕ НА РАНА

• 1st INTENTION • 2nd INTENTION

• Рабовите се • Рабови оддалечени..

блиски едни до • ... и затоа ….
друг • Многу гранулации
• Повеќе епителизација
• Повеќе фиброза
СУМАРНО: НЕУТРОФИЛИ, МАКРОФАГИ, ЕНДОТЕЛ, ФИБРОБЛАСТИ
“ЗДРАВО” Гранулационо ткиво
 ФИБРОЗА/ЛУЗНА
• ДЕПОЗОЦИЈА НА КОЛАГЕН
од ФИБРОБЛАСТИ
• Со време (недели, месеци,
години?!) колагенот станува
погуст, а ткивото станува
“СИЛНО”
 Фактори кои спречуваат
заздравување на рана
(ЛОКАЛНИ)
• НАМАЛЕНА циркулација
• Денервација
• Локална инфекција
• Хематом
• Механички стрес
• Некротично ткиво
Фактори кои спречуваат
заздравување на рана
(СИСТЕМСКИ)
• НАМАЛЕНА циркулација
• Возраст
• Анемија
• Малигном
• Потхранетост
• Дебелина
• Инфекции
• Затајување на орган