Спадкові порушення

обміну амінокислот
Фенілкетонурія - це порушення метаболізму амінокислот, що призводить до появи клінічного синдрому
розумової відсталості з когнітивними та поведінковими розладами, спричиненими підвищеним рівнем
фенілаланіну.

Спадкове аутосомно-рецесивне; захворювання;

захворюваність становить близько 1/10 000 народжень.
В основі фенілкетонурії лежить недостатність ферменту
фенілаланін-4-гідроксилази, що бере участь у перетворенні
фенілаланіну в тирозин у мітохондріях гепатоцитів. У свою
чергу, похідний тирозину – тірамін є вихідним продуктом
для синтезу катехоламінів (адреналіну та норадреналіну), а
дійодтирозин – для утворення тироксину. Крім цього,
результатом метаболізму фенілаланіну є утворення пігменту
меланіну.

Внаслідок відсутності даного ферменту фенілаланін

піддається патологічному перетворенню, що призводить до
підвищення в крові рівня фенілаланіну та продуктів
неправильного амінокислотного обміну.
 Види фенілкетонурії:
• фенілкетонурія 1 типу (класична) - характеризується мутацією гена, що відповідає за синтез
ферменту фенілаланін-4-гідроксилази. На цей тип захворювання припадає 98% всіх
діагностованих випадків ферментопатії.

• фенілкетонурія 2 типу (атипова) - виникає при поломці четвертої хромосоми, яка відповідає за
синтез дигідропіридин редуктази.

• фенілкетонурія 3 типу (атипова) – розвивається при дефіциті тетрагідробіоптерину.

 Клінічні прояви:
Зазвичай маніфестація фенілкетонурії у дітей
відбувається у віці 2-6 місяців. З початком годування в
організм дитини починає надходити білок грудного молока
або його замінників, що призводить до розвитку перших,
неспецифічних симптомів - млявості, іноді - занепокоєння
та гіперзбудливості, відрижка, м'язової дистонії,
судомного синдрому. Однією з ранніх патогномонічних
ознак фенілкетонурії є блювання.

До другого півріччя стає помітним відставання дитини в

психомоторному розвитку. Дитина стає менш активною,
байдужою, перестає впізнавати близьких, мляво реагує на
колірні та звукові подразники, пізно починає утримувати
голову, перевертатися на живіт, повзати, сидіти та ходити.
Аномальний склад сечі та поту обумовлюють характерний
«мишачий» запах (запах цвілі), що походить від тіла. Часто
спостерігається лущення шкіри, дерматити, екзема,
склеродермія.
 У дітей з фенілкетонурією, які не отримують лікування,
виявляється мікроцефалія, пізнє прорізування зубів,
гіпоплазія емалі. Відзначається затримка мовленнєвого
розвитку, а до 3-4 років виявляється глибока олігофренія
(ідіотія) та практично повна відсутність мови.

Для дитини з фенілкетонурією характерні специфічна поза

«кравця» (зігнуті в суглобах верхні і нижні кінцівки), тремор
рук, хитка хода, гіперкінези, а також вроджені вади серця,
вегетативні дисфункції (потівливість, акроціаноз,
артеріальну гіпотонію).

Більшість дітей з цим захворюванням мають біле волосся та

блакитні очі (ознаки альбінізму).

Клінічні прояви фенілкетонурії II типу характеризуються тяжким ступенем розумової відсталості, підвищеною
збудливістю, судомами, спастичним тетрапарезом, сухожильною гіперрефлексією. Прогресування захворювання
може призводити до загибелі дитини у віці 2-3 років.

При фенілкетонурі ІІІ типу розвивається тріада ознак: мікроцефалія, олігофренія, спастичний тетрапарез.
 Діагностика:
Скринінг-тест проводиться на 3-5 день життя
доношеної та 7 день життя недоношеної дитини шляхом
забору крові з п'яти дитини на спеціальний паперовий
бланк. При виявленні гіперфенілаланемії дитину
направляють до дитячого генетика для повторного
обстеження.

Проба Феллінга - дослідження сечі шляхом додавання до

неї оцтової кислоти. Поява зеленого кольору свідчить про
позитивний резульат.

Генетичний дефект при фенілкетонурії може бути виявлений ще на етапі вагітності під час інвазивної пренатальної
діагностики плода.

В даний час діагностика фенілкетонурії входить до програми неонатального скринінгу, що здійснюється всім
новонародженим.
 Лікування:
Дієта при фенілкетонурії :

• обмеження натуральних білків (молоко матері, м'ясо,

риба, молочні продукти);
• поповнення амінокислотного, енергетичного,
вітамінного дефіциту з допомогою лікувального
харчування;
• для немовлят розроблені спеціальні суміші;
• хворим призначається прийом мінеральних сполук,
вітамінів групи В;
• за показаннями – ноотропні засоби, антиконвульсанти;
• для фізичного та розумового розвитку проводяться:
лікувальна фізкультура інтелектуальні ігри та вправи,
розвиток мовного апарату.

У разі фенілкетонурії 2 та 3 типу дієтотерапія неефективна. Для корекції

амінокислотного обміну таких хворих застосовують медикаментозні препарати.
 Хвороба "кленового сиропу" (лейциноз) MSUD

вроджений дефект метаболізму амінокислот, через який в сечі утворюється

велика кількість лейцину, валіну, аллоізолейцину, що дають сечі характерний
запах кленового сиропу.
аутосомно-
• ферментативний блок окисного рецесивне
Причина: декарбоксилювання кетокислот з
розгалуженим ланцюгом, що утворюються
при розпаді лейцину, ізолейцину, валіну.
Цю реакцію здійснює ферментативний
комплекс дегідрогеназа α-кетокислот з
розгалуженим ланцюгом.
 Накопичення Утворення Запах сечі Позитивна
лейцина, «кленового реакція на
токсичних
ізолейцина і сиропа» + кетони в сечі з
валіна в метаболітів і високий вміст в динітрофеніл-
організмі кетонів ній цих Ак гідразином

Клінічно проявляється
Діти з • затримка розвитку,
• пригнічення ЦНС,
народжуються • неритмічне диханні (апное),
фенопово • напруженість м'язів, що перемежується з їхньою крайньою
нормальними, млявістю,- гіпотонія
• опістотонус (судомна поза з різким вигинанням спини,
проте відразу ж
закиданням голови назад, поза «дуги» з опорою лише на
після початку потилицю та п'яти),
прийому ними • прогресуюча втрата рефлексу Моро та псевдоепілептичі
білкової їжі напади
• гіпоглікемія,
(жіночого молока • кетоацидозом.
чи дитячої суміші) • блювання,
в них • мляве смоктання грудей,
• Запах сечі схожий на кленовий сироп або пивну закваску.
розвиваються різні
• Внаслідок підвищення рівня а-кетокислот у крові може
неврологічні розвинутисяімуносупресія.
прояви. • Протікає важко і зазвичай закінчується летально у ранньому
віці.
 Біохімічна діагностика: При проведенні
- підвищене в сечі, крові, слині та спинномозковій рідині селективного скринінгу
концентрації: сеча дає позитивну
АРЦ (Лей. Іле, Вал), реакцію з 2,4-
– похідних від них кетокислот, динітрофенілгідразином
- Ало-ізолейцину (ALLO).

Дихальний тест з міченим ізотопом C13 для виявлення Лікування:

потреби лейцину. Проба на переносимість лейцину:
перорально лейцин у дозі 150 мг/кг вміст глюкози крові
знижується вдвічі, а інсуліну підвищується.
Єдиним патогенетично обґрунтованим методом
лікування -дієтотерапія, яка полягає у строгому
обмеженні споживаних
кількості всіх трьох АРЦ з перших днів життя.
Критерієм успішності
дієтотерапії є підтримання концентрацій у
плазмі крові трьох АРЦ, а
також ало-ізолейцину (ALLO) та аланіну в межах
інтервалів референтних
значень

При призначенні дієтотерапії слід мати на увазі, що певні
кількості АРЦ необхідні хворому для забезпечення
пластичних потреб організму (побудови своїх білків). Тому,
при побудові щоденних дієт слід керуватися орієнтовними
величинами потреби в Ілі, Лей та Вал у хворих MSUD різних
вікових груп
призначають спеціальну дієту: дитині дають
мікстуру з 18 амінокислот у пропорції, схожою зі
складом материнського молока.
•Замість жирів в мікстурі використовується
кукурудзяна олія, замість вуглеводів - декстрин-
мальтоза. У складі також є вітаміни і мінеральні
речовини.
•Після поліпшення загального стану дитини (а на це
вкаже нормальний апетит, хороший м'язовий
тонус), в раціон вводять трохи коров'ячого молока.
Дитина повинна харчуватися відповідно до вимог
спеціальної дієти ще тривалий період. Наприклад, з
3 місяців потрібно вводити в раціон овочі та фрукти,
з 6 місяців - желатин.
 Гомоцистинурія

Гомоцистинурія – генетично обумовлена ензимопатія, обумовлена дефектом β-цистатіонінсинтази, що

характеризується порушенням обміну незамінної амінокислоти метіоніну, підвищенням рівня гомоцистину в
біологічних рідинах та тканинах, що приводять до пошкодження органів та систем.
Аутосом
обумовлені недостатністю но-
В6-залежна рецесив
ферменту
цистатіонін-β-синтази не
В6-резистентна
(CBS) (метаболічний блок 1)
порушення активності Ген CBS
Ф локалізовано на
5метилтетрагідрофол
о довгому плечі
ат-гомоцистеїн- пов'язані з генетично
р хромосоми 21, у
метилтрансферази детермінованими дефектами
м регіоні 21q22.3.
реметилювання метіоніну
и блоком ферменту N
: (5,10)- Причина:
метилентетрагідрофо
латредуктази
дефект β-цистатіонінсинтази, що каталізує
Гомоцистинурія IV - обумовлена відсутністю або зниженням
активності ферменту гомоцистеїн трансметилази,
утворення цистатіоніну із серину та
викликаним дефектом синтезу метилкобаламіну гомоцистеїну.
 • В основі захворювання лежить відсутність або
зниження активності ферменту
цистатіонінсинтетази, йому як кофактора потрібен
вітамін В12, а як субстрату – фолієва кислота.
• Можлива причина порушення метаболічного шляху
також може служити гіповітаміноз В6 та В12, а
також фолієвої кислоти.

Високі концентрації метіоніну та гомоцистину ушкоджують внутрішню стінку артерій, що супроводжується

посиленням агрегації тромбоцитів та створення умов для тромбоутворення. Крім цього, відзначається токсична дія
гомоцистину на нервову, сполучну та інші тканини.
 Клінічні прояви:

Прояви гомоцистінурії наростаютьпоступово. Такі діти при народженнівиглядають

здоровими, без будь-яких специфічних відхилень.

Протягом першого року життя розвивається помірно виражена гіпотрофія.

Діагноз встановлюють у віці 3-х років,коли виявляють підвивих кришталика+різке

зниження зору, але в більшості випадків яскрава клініка розвивається до 10 років.

Симптом тремтінням веселки. Поступово формується астигматизм, катаракта,

підвищується внутрішньоочнетиск, розвивається атрофія зорових нервів і, як
наслідок, сліпота. Можлива відшарування сітківки.

У дитини спостерігається відставання у наборі маси тіла та зростання. Введення

коригувальних добавок та прикормів тільки посилює процес.

Характерні дратівливість, плаксивість,порушення сну, відставання у

розумовомурозвитку;

пізнє закриття джерельців;

 Можливі непропорційно довгі кінцівки та пальці
(арахнодактилія), плоскостопість або порожня стопа, надмірна
рухливість суглобів, кілеподібна («курячі груди) або лійкоподібна
грудна клітка, викривлення хребта та гомілок, високе (Готичне)
піднебіння.

Рано розвивається остеопороз, у

зв'язку з чим часто спостерігаються
численні патологічні переломи
кісток за незначних травм.

Враження судинної системи пов'язано з множинним тромбозом. • Тромби утворюються

і в артеріальних, і у венозних судинах будь-якої локалізації: • у легенях (тромбоемболія
легеневої артерії), • у серці (інфаркти), • у нирках, у кінцівках (тромбофлебіти), • у
головному мозку (інсульти)
Зміни нервової системи: здебільшого пов'язані
з прогресуючим тромбозом дрібних судин.
• Виявляється порушенням інтелектуального
розвитку, м'язового тонусу, появою
мимовільних рухів у кінцівках, епілептичними
нападами, психічними розладами.
• Формування тромбозу у великих судинах
загрожує виникненням ішемічних інсультів з
розвитком парезів у кінцівках, порушенням
мови, координації, ковтання, порушення
чутливості.

Поразка шкіри: з'являються червоні плями в

області вилиць на обличчі («палаючі» вилиці),
на кінцівках, телеангіектазії (судинні «зірочки»).
• Існують зовнішні особливості (фенотипічні)
хворих гомоцистинурія: це високі худорляві
люди зі світлими рідким волоссям і
блакитним очима (іноді навіть альбіноси).
 Діагностика:

ЛАБОРАТОРНА ДІАГНОСТИКА
• У крові та сечі хворих підвищений рівень метіоніну та гомоцистину при зниженому рівні цистину. Зміни
стають більшими вираженими після навантаження метіоніном.
• Діагноз може бути підтверджений молекулярно-генетичним дослідженням гена CBS.
• Ціанід-нітропрусидний тест (тест Бранда) спрямований на виявлення дефектів обміну сірковмісних
амінокислот (для якісного визначення цистину та гомоцистину в сечі). До 0,5 мл сечі додається 200 мкл 5%
ціаніду натрію. Через 10 хв додають кілька крапель 5% розчину ніртропрусиду натрію Реакція вважається
позитивною при появі різного ступеня зеленого фарбування. Позитивний тест спостерігається при
гомоцистінурії, цистінурії, гіперамоніємії.
• Кількісне визначення гомоцистину в сечі, а також метіоніну та гомоцистину в плазмі може бути виконано за
допомогою колонкової хроматографії на амінокислотному аналізатор. Цей аналіз передбачає встановлення
рівня гомоцистину, гомоцистеїну, метіоніну, цистатіоніну, цистину та дисульфідів гомоцистеїн-цистеїн.
• Визначення активності цистатіонінсинтетази у печінці за методом Mudd. Екстракт шматочка печінки,
отриманої при прижиттєвій біопсії, інкубують з буферним розчином (рН 8,3), склад якого входить
піридоксальфосфат, L-гомоцистеїн, L-серин-ЗС і L-цистатіонін.Після інкубації за відповідних умов серії та
цистатіонін поділяють методом колонкової хроматографії та визначають радіоактивність цистатіоніну. В
екстракті печінки хворих на гомоцистинурію немає ензиматична активність, а у гетерозиготних носіїв
виявляють близько 40% активності цистатіонінсинтетази в порівнянні з контролем.
ІНСТРУМЕНТАЛЬНІ МЕТОДИ
• Рентгенологічне дослідження трубчастих кісток та хребта виявляє
системний остеопороз.
• На ЕЕГ реєструються порушення біоелектричної активності головного
мозку, іноді пароксизмальний характер.
• Консультація офтальмолога дозволяє підтвердити характерні для
гомоцистінурії порушення з боку зорової системи.
• Спостереження та оцінки розвитку зі сторони педіатра, невролога,
ортопеда, психіатра.
 Лікування

• Лікувальна тактика залежить від форми захворювання (В6залежної або В6-резистентної)

• В6-залежна форма піддається використаннювеликих доз вітаміну В6 (50-600мг/добу). Одночасно рекомендують

приймати фолієву кислоту 1 мг/добу.У таких випадках вдається «змусити» фермент працювати нормально та
уникнути токсичної дії гомоцистину та метіоніну.

• Для лікування В6-резистентної форми захворювання використовують дієтотерапію,засновану на обмеженні

прийому білка(до 1–1,2 г/кг на добу) та метіоніну домінімальної добової потреби (10–25мг/кг (залежно від віку). У
раціоні дітей переважають продукти рослинного походження, бідні метіоніном.

• З метою зниження рівня гомоцистину вбіологічних рідинах

дітям призначають фолієву кислоту в дозі 5 мг/добу і бетаїн
вдозі 50 мг/кг двічі на день.• Для мінімізації ризику тромбозів
показанопостійний прийом ацетилсаліциловоїкислоти в
низьких дозах (0,002 г/кг).• За показаннями хворим
призначаються гепатопротектори, ноотропи,
препаратикальцію, заліза;• проводяться курси масажу,
лазерноакупунктури та рефлексотерапії, ЛФК
 Тирозинемія
Тирозинемія типу I (тирозиноз):
• Дефект
фумарилацетоацетатгідролази
• Діарея, блювання, затримки у розвитку
(гостраформа у новонароджених).
• Без лікування загибельу 6-8 місяців від
недостатності печінки.
• При хронічній формі загибель 10-12
років.
• Лікування: дієта з низьким
вмістомфенілаланіну та тирозину,
трансплантаціяпечінки, нітизинон
(nitisinone)

Тирозинемія II типу (синдром Ріхнера-

Тирозинемія новонароджених: Ханхорта):
• Недостатність п гідроксифенілпіруватгідроксилази- • Дефект тирозинамінотрансферази-
• Висока концентрація тирозину, фенілаланіну в крові ураження очей, шкіри, розумова
відсталість,порушення координації
 Гістидінемія

Спадкова хвороба обміну речовин,обумовлена дефіцитом ферменту гістидин - аміак-ліази, (який необхідний для
метаболізму амінокислоти гістидину) що характеризується підвищеним вмістом гістидину в крові, імідазол-
піровиноградної кислот та інших продуктів обміну речовин імідазолу в сечі та проявляється олігофренією,розладом
координації рухів,судомами, порушенням мови;успадковується за аутосомно-рецесивнимтипу.

вважають, що гістидинемія
пов'язана з мутаціями в гені
людської гістидази (HAL). Цей
генрозташований на довгому
плечі хромосоми 12(12q22-
q24.1).
Прояви
• Погіршується загальний стан
дитини,з'являються млявість,
плаксивість, відмовавід їжі
• Потім приєднуються симптоми
отруєння головного мозку,
щопроявляється зміною
м'язовоготонусу та уповільненням
загального розвиткудитини.
• часто спостерігаються порушення
слуху-відзначаються емоційно-
поведінкові розлади у
виглядіпідвищеної
збудливості,агресивності, страхів.
Діагностика
• У крові, сечі та лікворі хворих
значнопідвищений рівень гістидину.•
У сечі у великій кількості
визначаютьсяімідазолпіровіноградна,
імідазолмолочна таімідазолоцтової
кислоти.
• Може відзначатися позитивна проба
Феллінга
• Для підтвердження діагнозу
використовуютьнавантажувальну
пробу з L-гістидином (100-150
мг/кг),яка демонструє різкий підйом
рівня цієїамінокислоти у крові. У шкірі
(чи печінки)визначається низька
активність гістидази
• На електроенцефалограмі хворих
виявляютьознаки пароксизмальної
активності
 Алкаптонурія
Алкаптонурія – рідкісне спадкове аутосомно-рецесивне захворювання, спричинене дефектом гена ферменту оксидази
гомогентензинової кислоти, який у нормі забезпечує метаболізм тирозину, що супроводжується виділенням із
сечею гомогентензинової кислоти. Найчастіше хворіють чоловіки

Оксидаза
В нормі:

Надходження в При алкаптонурії: Накопичення

організм білків
Перетворенн
Алкаптонурія
Діагностика

Потемніння сечі та високий вміст у ній алкаптону

Лікування не розроблене. Проводять
симптоматичну терапію + великі дози вітаміну
Сеча темніє
С
на повітрі!

Високий вміст алкаптона у крові

Потемніння хрящової та сполучної тканини (суглоби, склери, вушні раковини)

Темні
Клініка: ураження нирок, суглобів, хрящів, клапанів серця, хребта

пелюшки у
дітей!
 Альбінізм
Альбінізм - рідкісне спадкове аутосомно-рецесивне захворювання, викликане дефектом гена ферменту тирозинази і
супроводжується порушенням утворення меланіну, ураженням шкіри та очей. Протікає у шкірній, очній або око-шкірній
формі

Порушення Знебарвлення Ністагм + косоокість

Висока + диплопія +
Дефект гена обміну тирозину шкіри,
чутливість до ураження
тирозинази та утворення райдужки, окорухових м'язів та
інсоляції
меланіну волосся сітківки

Діагностика: визначення активності тирозинази, біопсія

шкіри з визначенням вмісту меланіну + клінічна картина

Лікування не розроблене. Захист від інсоляції + корекція

зору
 Цистинурія
Цистинурія - аутосомно-рецесивне спадкове захворювання з групи первинних тубулопатій (вроджені вади розвитку
канальців нирок), що супроводжується порушенням транспорту деяких амінокислот (переважно - цистину) в
кишечнику (порушується всмоктування з їжі в кров) і в нирках у кров), у зв'язку з чим у організмі розвивається дефіцит
цистину. Висока концентрація малорозчинного цистину в сечі призводить до утворення ниркового каміння та
розвитку сечокам'яної хвороби (ускладнення – пієлонефрит, цистит, хронічна ниркова недостатність). Цистинурія може
виявлятися на 1 році життя, але найчастіше маніфестує близько 20 років.

Діагностика: сечокам'яна хвороба в молодому віці,

рентгенпозитивне каміння, пієлонефрит, цистит, ниркова
колька, гексагональні кристали в ранковій порції сечі,
надмірний вміст цистину в сечі та дефіцит його в крові

Лікування: дієта з обмеженням білка, рясне лужне пиття,

препарати (довічно): тіопронін та/або D-пеніциламін
(утворює розчинні комплекси з цистином),
захворювання порушення
фенілкетонурія дефіцит фенілаланінгідроксилази (феніл- аланін-4-монооксигенази) або
тетрагідро-біоптерину (кофактора фенілаланінгідроксилази);

тирозинемія (тирозиноз) дефіцит фумарилацетоацетилази (тип I), тирозинамінотрансферази (тип II), 4-

гідроксифеніл- піруватгідроксилази (тип III);

алкаптонурія дефіцит діоксигенази гомогентизинової кислоти;

альбінізм дефіцит тирозинази меланоцитів;
гіпергомоцистеїнемія дефіцит цистатіонінсинтетази, метіонін- синтетази або
метилтетрагідрофолатредуктази;

гістидинемія дефіцит гістидази;

гіперлізинемія дефіцит лізин-α-кетоглутаратредуктази;

лейциноз дефіцит дегідрогенази α-кетокислот з розгалуженим ланцюгом;

гіпергліцинемія дефіцит ферменту розщеплення гліцину.