Bộ môn Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng

Trường Đại học Y Hà Nội

BÀI GIẢNG

TỔN THƯƠNG DA NẶNG DO THUỐC

(SCAR: Severe Cutaneous Adverse Reaction)

Bộ môn Dị ứng - MDLS

MỤC TIÊU

1. Nắm được cơ chế dị ứng thuốc có tổn thương da nặng

2. Nắm được các tổn thương nặng của dị ứng thuốc
3. Nắm được chẩn đoán dị ứng thuốc có tổn thương da nặng
4. Trình bày được điều trị và dự phòng dị ứng thuốc có tổn
thương da nặng
5. Biết cách chăm sóc bệnh nhân dị ứng thuốc có tổn thương da
nặng
 DỊ ỨNG THUỐC (drug allergy)

• Dị ứng thuốc là một phản ứng bất thường do dùng thuốc,

là hậu quả của phản ứng kháng nguyên kháng thể

• Tình trạng phản ứng quá mức khi dùng hoặc tiếp xúc với
thuốc, do đã có giai đoạn mẫn cảm.
 CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ DỊ ỨNG THUỐC

Yếu tố liên quan với thuốc

 Khả năng hoạt động như một hapten, tiền hapten, hoặc Pi-concept
 Tần suất sử dụng thuốc
 Đường dùng thuốc: TM> TB>TDD> uống
 Liều: cao > thấp

Yếu tố người bệnh

 Nữ: nam 2:1
 Virus : HIV, EBV, HHV, CMV
 Cơ địa dị ứng

Yếu tố gen
 HLA B* 1502 hay liên quan đến dị ứng nặng do Carbamazepine

 HLA B* 5801 hay liên quan đến dị ứng nặng do allopurinol

 HLA B*5701 hay liên quan đến dị ứng nặng do Abacavir

Br J Clin Pharmacol 2010
Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2011
 SCARs
• SCARs là các tổn thương da nặng liên quan tới thuốc, nặng, có tiên lượng tử vong

• AGEP (acute generalized exanthematous pustulosis),

• HSS/DRESS (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms),
• Steven Johnson syndrome (SJS)/Toxic Epidermal Necrolysis (TEN)

• Tỉ lệ lưu hành:
• Singapore: 1.4/1,000,000 dân
• Mỹ : 0.5/1,000,000 dân
Classification of drug hypersensitivity reactions

Pichler et al. Med Clin N Am .2010;94: 645-664

QUÁ MẪN TYP IV

• Phản ứng quá mẫn chậm

• Xảy ra sau vài ngày, vài tuần sau khi tiếp xúc dị nguyên
• Phản ứng quá mẫn qua trung gian tế bào lympho T mẫn
cảm
• Biểu hiện lâm sàng: SJS, TEN, AGEP, DRESS
• Điều trị tùy thuộc vào thể lâm sàng
DRESS
(Drug rash with eosinophil
and systemic reactions)

9
DRESS

• Tỉ lệ mắc: 0,9 – 2 / 100,000 BN

• Tỉ lệ tử vong: 10 – 20%
• Phản ứng quá mẫn chậm qua trung gian tế bào T
• Thường xảy ra sau khi sử dụng thuốc khoảng 2-8 tuần
• Nhóm thuốc thường gặp: chống co giật, sulfonamides,
minocycline, allopurinol
• Khởi phát các bệnh tự miễn: SLE, viêm giáp tự miễn, ĐTĐ…
DRESS

• Lâm sàng: sốt cao liên tục 39-40 độ C, ban da, bong vảy, ngứa nhiều,
viêm gan cấp, suy thận cấp, viêm phổi kẽ, viêm thận kẽ
• XN: tăng BCAT, tăng men gan, suy thận
• Liên quan đến HHV-6
• Có khả năng tái phát mặc dù không tiếp tục sử dụng thuốc
• Điều trị: corticoid tại chỗ, toàn thân, ức chế miễn dịch
Hội chứng phát ban toàn thân và tăng BC ái toan (DRESS) do allopurinol .
HỘI CHỨNG AGEP
(Acute generalized
exanthematous pustulosis)
AGEP
• Phản ứng quá mẫn chậm, thường xuất hiện trong vòng 1 -4 ngày sau
sử dụng thuốc (~90%), có thể do nhiễm virut cấp
• Lâm sàng
Sốt tại thời điểm nổi ban
Ban dạng mụn mủ trên da
• CLS: Tăng BCTT, máu lắng tăng, CRP tăng
• Nhóm thuốc: KS nhóm betalactam, tetracyclin, sulfonamide, chống
nấm, carbamazepine
• Điều trị: Corticoid (tại chỗ + toàn thân), kháng histamine, điều trị
triệu chứng
AGEP

• Ban mụn mủ thường bắt đầu ở mặt hoặc vị trí nếp gấp và nhanh chóng lan
rộng ra thân mình và các chi với phân bố rải rác và lan tỏa.
• Các triệu chứng khác: phù mặt, ban xuất huyết, tổn thương bia bắn không điển
hình, bọng nước hoặc mụn nước.
• Triệu chứng da thường cải thiện không cần điều trị sau 2 tuần (~10%) khi đã
dừng thuốc nghi ngờ. Ban mụn mủ sau đó sẽ bong vảy với biểu hiện các diềm
vảy. Hiếm khi tiến triển trên 2 tuần
• Biến chứng: nhiễm trùng da thứ phát

Middleton’s Allergy: Principles and Practice: Ninth Edition , 2019. 16

 Hội chứng AGEP

¶nh: N.V.Đoµn

• Tổn thưương mặt trong hội chứng đỏ da toàn thân (AGEP-Acute generalized exanthematous pustulosis) do amoxicilin
• BN. Trân Quốc A. 57 tuổi. Viêm phế quản. 12h sau khi uống 4 viên amoxicilin 500mg, da toàn thân đỏ rực da và rất ngứa.
• Vào viện 20/1/2006
SJS/TEN
(STEVEN-JOHNSON
SYNDROME/TOXIC
EPIDERMIS NECROLYSIS)
 ĐỊNH NGHĨA

- Hội chứng Steven Johnson lần đầu

tiên được mô tả bởi tác giả Steven và
Johnson năm 1922.
- Tổn thương niêm mạc gặp trong
90%, thường từ 2 vị trí khác biệt (tai,
miêng, sinh dục).
- TEN được mô tả đầu tiện năm 1956 do tác
giả Lyell. SJS/TEN là phản ưng da nặng do
thuốc với tổn thương niêm mạc, làm tăng tỉ
lệ tử vong.
SJS • Phản ứng quá mẫn chậm qua trung gian tế bào TCD8, thường
xuất hiện sau khi sử dụng thuốc 1-3 tuần
• Lâm sàng
• Giai đoạn sớm: sốt, đau rát họng, viêm kết mạc
• Giai đoạn muộn: loét các hốc tự nhiên (≥ 2 hốc tự nhiên), ban đỏ
bọng nước trên da (diện tích < 10% diện tích da cơ thể)
• Có thể tiến triển thành Lyell
• Nhóm thuốc: Sulfonamides, nevirapine, corticosteroids, chống
co giật, NSAIDs (oxicams), allopurinol, phenytoin,
carbamazepine, lamotrigine, barbiturates, pantoprazole,
tramadol
• Chẩn đoán xác định: loét trên 2 hốc tự nhiên + diện tích da tổn
thương bọng nước <10% diện tích cơ thể
• Điều trị: Tại chỗ và chăm sóc tổn thương da + corticoid
 Hội chứng Stevens - Johnson
(Stevens – Johnson syndrome: SJS)

¶nh: N.V.§oµn

SJS Do thuốc chống động kinh

TEN
• Phản ứng quá mẫn chậm qua trung gian tế bào TCD8, thường xuất
hiện sau khi sử dụng thuốc vài tuần đến 2 tháng
• Lâm sàng
• Giai đoạn sớm: giống như SJS
• Giai đoạn muộn: có thể loét các hốc tự nhiên, ban đỏ bọng nước
trên da trên 30% diện tích da cơ thể
• Nhóm thuốc: giống như SJS
• Chẩn đoán xác định: diện tích da bọng nước > 30% diện tích cơ thể
 ¶nh: N.V.§oµn

Hội chứng Lyell do carmabazepin

BN. Bùi Thị Q. 21 tuổi. Động kinh. Sau 20 ngày uống Tegretol
• Hội chứng Lyell với dấu hiệu Nikolski (+).
• BN. Trần Thị H. 22 tuổi. Viêm cầu thận. Sau 2 ngày uống amoxycillin bị hội chứng Lyell
• Vào viện 20/10/2003.
 Đặc điểm SJS SJS/TEN TEN
Không có nguyên nhân,
CHẨN ĐOÁN SJS/TEN
Nguyên nhân
nhiễm trùng (virus,
mycoplasma pneumonia),
Thuốc Thuốc
thuốc
Ban sẩn, tối màu, ban bia bắn
Ban sẩn, tối màu, ban bia Ban sẩn, tối màu, ban bia bắn
Tổn thương da không điển hình
bắn không điển hình không điển hình
Có ly thượng bì
Phân bố Nhẹ Trung bình Nặng
Tổn diện tích tổn
<10% 10-30% >30%
thương
Tổn thương niêm
Có tổn thương có có
mạc

Tổn thương cơ quan Thường Luôn luôn Luôn luôn

Tổn thương viêm bề mặt, hoại tử

Mô bệnh học Viêm bề mặt, hoại tử (nhẹ) Viêm bề mặt, hoại tử (nặng)
(trung bình)
Mức độ nặng Ít nặng Nặng mức độ trung bình Nặng hơn
Tỉ lệ tử vong 1-5% Từ 1-5% đến 25 – 30% 25 – 30%
Hội chứng Stevens-Johnson/ TEN
KHUYẾN CÁO ĐIỀU TRỊ

1. Chăm sóc tại chỗ

2. Đảm bảo dinh dưỡng
3. Bù dịch đảm bảo lượng nước tiểu
4. Chống nhiễm khuẩn, giảm đau
5. Thuốc toàn thân: Corticoid liều cao -> rất cao; IVIG, Cyclosporin A

Middleton’s Allergy: Principles and Practice: Ninth Edition , 2019. 27

CHĂM SÓC DA
- BN SJS/TEN có tổn thương da > 10% cần được chăm sóc tại ICU tại phòng
25-28 độ C, độ ẩm thích hợp, nệm giảm áp
- Lau rửa niêm mạc mắt, mũi bằng muối sinh lý, tra các loại thuốc theo chỉ định
của bác sĩ chuyên khoa mắt.
- Trợt niêm mạc miệng: lau rửa bằng muối sinh lý và bôi glycerinborat 2%.
- Trợt niêm mạc sinh dục: rửa bằng muối sinh lý, bôi glycerinborat 2%/chấm
dung dịch milian/dung dịch eosin 2%.
- Thường xuyên làm sạch vết thương và vùng da còn nguyên vẹn
- Bôi chất làm mềm da lên toàn bộ lớp biểu bì, bao gồm cả những vùng da bị
bong tróc;
- Chỉ thoa chất kháng khuẩn tại chỗ cho vùng da bị bong tróc khi cần.
- Sử dụng gạc sinh học tại vùng tì đè
CÁC XÉT NGHIỆM CHẨN ĐOÁN
 TEST CHẨN ĐOÁN

• Gồm: test áp, test chuyển dạng lympho bào

• Độ nhạy thay đổi tùy theo thể bệnh vào loại thuốc (thường
>50%)

Pichler, W. J., & Tilch, J. The lymphocyte transformation test in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy. 2014
Phillips EJ, et al. Controversies in drug allergy: Testing for delayed reactions. J Allergy Clin Immunol. 2019
TEST ÁP

Dán các dị nguyên Dương tính mạnh

TEST ÁP
 TEST ÁP

? + ++ +++
Theo tiêu chuẩn ICDRG
 Test chuyển dạng lympho bào

• Cơ chế: đo lường sự tăng sinh lympho T khi được kích thích bởi dị
nguyên trong ống nghiệm
• Tốc độ tăng sinh được đo bằng đơn vị lượng tiêu thụ H-
thymidine/phút
• Chỉ số kích thích SI = tốc độ có thuốc/tốc độ không thuốc
• Test dương tính khi SI>2

Pichler, W. J., & Tilch, J. The lymphocyte transformation test in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy. 2014
 Xét nghiệm HLA đặc hiệu
Thuốc Bệnh Allen HLA Tỉ lệ mắc OR NPV PPV

Abacavir HSS B*57:10 3% 960 100% 55%

SJS/TEN
Allopurinol B*58:10 0,1-0,4% >800 100% 3%
DRESS

Carbamazepine SJS/TEN B*15:02 <0,1-0,6% >1000 100% 3%

Dapson DRESS B*13:01 1-4% 20 99,8% 7,8%

→ Ngoài abacavir, các thuốc khác không được khuyến cáo test HLA đặc hiệu

(* OR: tỉ suất chênh, NPV: giá trị dự báo âm tính, PPV: giá trị dự báo dương tính)

Mustafa, S. S. Severe Cutaneous Adverse Drug Reactions: Presentation, Risk Factors, and Management. 2018
Kết luận

 Dị ứng thuốc chậm có cơ chế quá mẫn type IV

 Chẩn đoán chủ yếu dựa vào khai thác tiền sử sử dụng thuốc và hình
thái tổn thương da
 Điều trị quan trọng nhất là điều trị triệu chứng và dự phòng các biến
chứng

36
XIN CÁM ƠN!