drugo miljenje

Lijeenje eerne bolesti - u slubi dijabetike industrije

Lidija Gajski*

60

Pod pojmom lijeenja eerne bolesti uobiajeno se podrazumijevaju postupci kojima je cilj sniavanje razine glukoze u krvi. Lijekovi u tom sklopu imaju vano mjesto. U sluaju visokih vrijednosti eera, rije je o simptomatskoj terapiji koja uklanja smetnje vezane uz hiperglikemiju i akutne komplikacije, a ako se radi o srednje ili blae povienoj, asimptomatskoj glikemiji, hipoglikemike smatramo preventivnim preparatima kojima je svrha sprijeiti kronine komplikacije dijabetesa, odnosno klinike dogaaje i bolesti u budunosti. To vrijedi za dijabetes tipa II (znatno ei od dijabetesa tipa I), na koji se i odnosi sljedee razmatranje. Ne dovodei u pitanje potrebu za farmakoterapijom u bolesnika s razmjerno visokim, simptomatskim vrijednostima glikemije, ini se da bi nain na koji se primjenjuju hipoglikemici i potrebu za njihovim uvoenjem u osoba s blaom hiperglikemijom trebalo valjano preispitati. Klinike smjernice na podruju dijabetologije nalau rano uvoenje hipoglikemika i agresivno sniavanje eera, to blie razinama u zdravih ljudi. Potvrde o koristi takvog terapijskog pristupa, meutim, u znanstvenim istraivanjima nema. Prve dileme javljaju se ve u vezi s ciljevima terapije. Najvea svjetska struna drutva i ustanove (International Diabetes Federation, European Association for the Study of Diabetes, American Diabetes Association, National Institute for Health and Clinical Excellence) kao ciljnu vrijednost glikemije postavile su onu niu od 6,5%, odnosno niu od 7% glikoziliranog hemoglobina (HbA1c;

dugoroni pokazatelj glikemije). To odgovara srednjoj vrijednosti glukoze u krvi od oko 9 mmol/l; kad se radi o trenutnim koncentracijama eera, spominje se cilj od manje od 6 mmol/l natate i manje od 8 mmol/l poslije obroka. Pri tom se navodi da su poeljne i nie vrijednosti ako se mogu postii. Navedene brojke definirane su dogovorom manjih skupina kliniara, arbitrarno, na temelju prosudbe da iznad ovih vrijednosti uestalost komplikacija dijabetesa postaje neprihvatljiva. A kolika je uestalost komplikacija, pokazala su opservacijska istraivanja koja su komplikacije povezala s odreenim razinama glikemije i izraunala koliko im se pojavnost smanjuje uz odreenu redukciju glikemije. Tu treba naglasiti da je povezanost glikemije i komplikacija dijabetesa izraenija za mikrovaskularnu bolest (retinopatija, nefropatija i polineuropatija), koja je rjea i ima manju kliniku vanost, od makrovaskularne, tj. kardiovaskularne bolesti koja je odgovorna za veinu morbiditeta i prijevremene smrti dijabetiara. U vezi s ciljevima terapije, i sami autori smjernica priznaju da su preporuke slabo utemeljene jer je znanstvena literatura oskudna i nije dovoljno vjerodostojna. Strunoj javnosti gotovo je nemogue provjeriti primjerenost definiranih ciljeva jer su nalazi istraivanja izraeni u relativnim brojevima i korist od sniavanja glikemije vrlo je teko evaluirati. Na razinama glikemije koje su uzete kao ciljne, ona je niska, o emu svjedoi i skroman uinak lijekova demonstriran u klinikim pokusima.

*Autorica je tajnica Hrvatskog bioetikog drutva, a po struci internist. lanak je poglavlje iz njezine knjige Lijekovi ili pria o obmani" koje je na zamolbu urednika adaptirala za lijenike novine. Zainteresirani mogu reference dobiti na adresi: lidija-gajski@zg.t-com.hr.

Lijekovi se danas bolesnicima od eerne bolesti daju ranije nego to se to inilo prije dvadesetak godina. Aktualne europske i amerike smjernice ne ekaju mogui efekt dijete, tjelesne aktivnosti i redukcije teine kako se ranije nalagalo, nego uvode metformin ve pri postavljanju dijagnoze dijabetesa. (Svjedoci smo da se lijekovi nude i u graninom stanju poznatom kao predijabetes, s idejom prevencije eerne bolesti). Ako se u odreenom razdoblju ne dosegne ciljna vrijednost glikemije, prema smjernicama se dodaje preparat sulfonilureje ili dugodjelujui inzulin, odnosno glitazon. Uz to, moe se uvesti inhibitor alfa glukozidaze (akarboza), te glinid (npr. repaglinid). Inzulin se uvodi rano, ve ako uz maksimalnu dozu oralnih pripravaka HbA1c ne pada ispod 7,5%, to odgovara prosjenoj glukozi u krvi od oko 10,5 mmol/l. Ako je eer i dalje iznad ciljne vrijednosti, povisuje se doza i uvode viekratne dnevne aplikacije inzulina, po potrebi uz oralne preparate. Svi kliniari koji se bave lijeenjem dijabetesa znaju da je navedene ciljeve terapije esto teko ili nemogue postii, a to su pokazala i istraivanja. Nekad ve u samom poetku bolesti, a naroito s vremenom tijekom kojeg se guteraa iscrpljuje, u terapiju se ukljuuje sve vie oralnih lijekova i konano pacijent zavrava na inzulinu, nerijetko u visokim dozama. Usprkos tome esto je i dalje loe reguliran, s vikom kilograma potpomognutim i terapijom, koja se besmisleno odrava godinama uz velike financijske izdatke i optereenje bolesnika. Tipini je dijabetiar nezadovoljan, zabrinut i okupiran brigom oko lijekova zbog kojih je nekad ovisan o tuoj pomoi i oko dijete koja nije povediva uz visoke doze inzulina i sulfonilureje. S druge strane postoje bolesnici koji su suvinom terapijom predobro" regulirani, pa pate od hipoglikemija. Mnogi dijabetiari na inzulinu prakticiraju stalno provjeravanje eera (neki prije svakog davanja inzulina) nakon kojeg korigiraju doze, te su nerijetko opsesivno zaokupljeni koliinom, vrstom i pripremom hrane koju konzumiraju. Rije je o psihikom, fizikom i ekonomskom optereenju koje znaajno smanjuje kvalitetu ivota velikog broja dijabetiara. Krivnju" za to u znaajnoj mjeri snose lijenici sa svojim strogim i beutnim zahtjevima koji ne samo da nisu humani, ve su u medicinskom smislu u velikom dijelu beskorisni i nepotrebni. Naime, stroga regulacija eerne bolesti u odnosu na onu leernu, gotovo da se uope ne isplati. Pokazala je to UKPDS, za dijabetes tipa II najrelevantnija klinika studija, objavljena 1998. godine. Pravi je paradoks,

drugo miljenje
meutim, da se svuda upravo ta studija, i viemanje jedino ona, navodi kao dokaz i argument za korist od striktne kontrole glikemije. O kakvom se istraivanju radi i to je ono pokazalo? UKPDS je proveden u Velikoj Britaniji i imao je za cilj utvrditi nosi li intenzivno sniavanje eera u krvi dugoronu korist u odnosu na ono manje agresivno. U prvom sluaju ciljna vrijednost glukoze natate bila je nia od 6 mmol/l. U drugom, cilj je bio postii najbolju glikemiju koja se moe postii dijetom; lijekovi su se uvodili tek pri GUK-u viem od 15 mmol/l ili pri pojavi simptoma hiperglikemije. Ukljueno je 3867 novootkrivenih dijabetiara tipa II i praeni su prosjeno deset godina. Skupina na striktnom reimu, a on je zahtijevao dijetu, tablete i nerijetko inzulin, postigla je bolju regulaciju glikemije - HbA1c iznosio je 7,0%. Kontrolna grupa, veinom samo na dijeti (u 42% ispitanika dodan je u tijeku pokusa hipoglikemik), imala je vrijednost HbA1c od 7,9%. Kad su usporeeni ishodi u obje skupine, pri emu je ishod mjeren kao zbroj svih nepoeljnih dogaaja vezanih uz dijabetes, nalo se da je razlika izmeu dviju skupina jedva dosegla razinu statistike pouzdanosti koja omoguuje zakljuivanje. Prednost medikamentne terapije dobivena je na raun mikrovaskularnih, a ne makrovaskularnih komplikacija. Kardiovaskularni pobol nije se smanjio. Redukcija broja sranih infarkta dosegla je tek graninu vrijednost. Nije smanjena pojavnost modanog udara, niti amputacija zbog periferne vaskularne bolesti. to se tie smrtnosti vezane uz dijabetes, kao i ukupne smrtnosti, ni tu nije bilo razlike - insistiranje na sniavanju eera nije produilo ivot. Uinak hipoglikemika na temelju kojeg je UKPDS proglasio njihovu djelotvornost (25%-tna redukcija relativnog rizika) dobiven je na mikrovaskularnim komplikacijama. No one ne samo da su rjee i kliniki manje znaajne od kardiovaskularnih (na mikrovaskularni je u ovoj studiji otpala etvrtina ukupnog morbiditeta i manje od 2% mortaliteta vezanog uz dijabetes), nego je nalaz i unutar te skupine demonstriran uglavnom na umjetnim, uz tehnologiju vezanim ishodima. Oni bitni, poput sljepoe i zatajenja bubrega, nisu se smanjili. Nakon 12 godina nije bilo razlike meu grupama u broju bolesnika slijepih na oba oka, i onih s teim oteenjem vida. Broj osoba s bubrenim zatajenjem i onih umrlih od bubrene bolesti bio je jednak u obje grupe. ak je i postotak bolesnika s gubitkom refleksa kao odrazom polineuropatije i onih s impotencijom bio isti u obje skupine. Efekt na mikrovaskularne ishode dobiven je na raun manjeg broja retinalnih fotokoagulacija (laserski zahvati na mrenici) - 333 intenzivno lijeena za jedan sprijeeni zahvat godinje, te granino manjeg broja ekstrakcija one mrene - 555 lijeenih za jednu uteenu operaciju godinje. Laserska fotokoagulacija i operacija mrene ishodi su vezani uz tehnologiju, ne predstavljaju prave klinike kategorije i u evaluaciji nalaza klinikih pokusa smatraju se manje vrijednim ishodima. Sve u svemu, studija na kojoj je utemeljena moderna strategija lijeenja eerne bolesti pokazala je da se tim pristupom na svakih dvjestotinjak pacijenata godinje (za razdoblje od deset godina nakon utvrene bolesti) sprjeava jedan od ishoda vezanih uz dijabetes, veinom laserska fotokoagulacija mrenice ili operacija mrene. Uz ove vie nego skromne pozitivne uinke lijeenja zabiljeeni su znaajni negativni. Kliniki relevantna hipoglikemija bila je bitno ea u grupi na antidijabeticima, naroito uz inzulin, a prosjean dobitak na tjelesnoj teini iznosio je 2,9 kg u odnosu na kontrolnu skupinu. Za postizanje zadane ciljne glikemije (to je prema kraju studije postajalo sve tee), u eksperimentalnoj je skupini troena velika koliina lijekova ije su doze stalno rasle. Pozitivan uinak na bitne klinike ishode (ukljuujui ukupnu smrtnost i smrtnost vezanu uz dijabetes) pokazao se tek s metforminom, u jednoj od podstudija na pretilim dijabetiarima. Analizirajui slabu uinkovitost antidijabetika, moglo bi se primijetiti da se postignuta razina eera u krvi u kontrolnoj i eksperimentalnoj grupi nije puno razlikovala. To je istina, no radi se o tome da se unato svim naporima nije moglo postii bolje od toga u duljem razdoblju. To su bili maksimalni dometi hipoglikemijske terapije. I njihov maksimalni kliniki uinak. Toga su bili svjesni i autori studije jer su, shvativi tijekom istraivanja da nee dobiti pozitivan rezultat, naknadno produili pokus i ukljuili vie ispitanika i dodatne ishode - fotokoagulaciju retine i operaciju katarakte, upravo one na kojima su na kraju izvukli" rezultat. (Naknadne promjene dizajna istraivanja prema znanstvenim standardima smatraju se nedopustivima.) Iz e-komentara nakon objavljivanja UKPDS-a vidi se da su slabanu korist od agresivne farmakoterapije primijetili i neki lijenici - jedan je zakljuio da intenzivna terapija inzulinom i sulfonilurejom u pretilih nije nita bolja od dijete, a drugi je s ironijom konstatirao da dijabetiarima stroga regulacija glikemije nee realno produiti ivot; on e im se samo uiniti dui, muniji i dosadniji. U rijetkoj prigodi, i nekom od predavaa (nekliniara) na velikom dijabetolokom kongresu omaknut" e se izjava da nema vrste potvrde o uinkovitosti medikamentnih intervencija u dijabetiara tipa II; postoje samo slutnje i osjeaj da treba sniavati glikemiju. Je li doista mogue da je ogromna industrija inzulina, tableta i opreme za nadzor glikemije, koja konzumira velike zdravstvene resurse i namee silne obaveze pacijentima, stvorena samo na slutnji povoljnog uinka hipoglikemika? ini se nevjerojatno, ali je to po svemu sudei istina. I u prii o dijabetesu oito je da je znanstveno-struni establiment, plaen od proizvoaa lijekova i opreme, daleko nadjaao glas zdravog razuma i profesionalne estitosti. Krajnje diskutabilan nalaz UKPDS-a prihvaen je kao potvrda djelotvornosti hipoglikemijskih preparata i kao glavno uporite za danas uobiajeni agresivni terapijski pristup eernoj bolesti. Osim UKPDS-a kao temeljne studije, postoji i sustavni pregled pokusa s antidijabeticima iji su nalazi slini UKPDS-u, te brojna istraivanja koja su testirala pojedine preparate. Za metformin se pokazalo da smanjuje morbiditet i mortalitet povezan s dijabetesom, pa se, uz injenicu da ne uzrokuje hipoglikemiju i pomae u mravljenju, preporuuje pretilim dijabetiarima kao prvi izbor. Akarboza ima slabiji efekt na glikemiju i skuplja je od drugih klasa antidijabetika. Repaglinid ne poboljava glukoregulaciju u odnosu na pripravke sulfonilureje, a cijena mu je via. Glitazoni, u novije vrijeme agresivno promicani kao iskorak u terapiji eerne bolesti, u klinikim su pokusima (rosiglitazon) poveali pojavnost kardiovaskularnih dogaaja, dovodili do edema i porasta tjelesne teine, te do prijeloma kostiju. Kad je rije o derivatima sulfonilureje, a to su najee koriteni oralni pripravci, neki od starijih preparata pokazali su skroman uinak na mikrovaskularne komplikacije u UKPDS-u (u jednom ranijem radu sulfonilureja je poveala sranoilni mortalitet). Glavni je problem u vezi s novijim pripravcima ove klase taj da nedostaju dokazi o klinikoj uinkovitosti; lijekovi se testiraju i potom registriraju samo s obzirom na glikemiju. Meusobno se natjeu u njenom sniavanju, ublaavanju postprandijalnih skokova eera, smanjenju hipoglikemije ili inzulinske rezistencije. Objektivna analiza otkriva da esto ne donose nikakav napredak u tom smislu, a kamoli da bi, kako se u promidbi ovih preparata prejudicira, zbog veeg kapaciteta sniavanja glikemije smanjivali pojavnost kroninih komplikacija. Isto vrijedi za inzuline. Na tritu se pojavljuju nove vrste i novi pripravci inzulina za koje se zna tek da sniavaju glikemiju (i to

61

drugo miljenje
iz pokusa loe metodoloke vrsnoe); ne postoje dokazi o njihovim dugoronim klinikim uincima. Hiperinzulinemija se openito smatra nepoeljnim stanjem i jednim od imbenika u patogenezi sranoilnih bolesti. Postoje prijepori u vezi s novom generacijom inzulina, inzulinskim analozima, kojima je s ciljem poboljanja nekog svojstva, poput breg nastupa ili duljeg trajanja djelovanja, genskim tehnikama izmijenjen slijed aminokiselina. Te se inzuline (aspart, lispro, glargin, detemir), a oni su praktiki istisnuli regularne humane inzuline i na naem tritu, povezuje s veom uestalou tumora, s obzirom na to da su po strukturi bliski IGF-u, faktoru rasta ukljuenom u kancerogenezu. Ako i nisu kodljivi, novi inzulinski pripravci uvijek stoje vie od prethodnika, a inzulin openito spada u skuplje lijekove. Cijeni samog preparata treba pribrojiti i cijenu pribora za aplikaciju (brizgalice - ve i za jednokratnu upotrebu, igle), te pribora za nadzor (aparati za mjerenje glikemije, igle, trake). Sve u svemu, inzulin je skup, za primjenu nespretan i neugodan, mogue kodljiv i, u smislu prevencije kroninih komplikacija dijabetesa tipa II, nije dokazan djelotvorni lijek. S obzirom na to da je po hipoglikemijskom kapacitetu superioran oralnim pripravcima, u dijabetiara tipa II imao bi svoje mjesto u terapiji uglavnom nepretilih, na tabletama loe reguliranih bolesnika, uz uvjet da uspijeva sniziti glikemiju. Pri tom nema potrebe za primjenom novijih vrsta inzulina. Sustavni pregledi Cochranove baze podataka ne samo da nisu nali znaajniju prednost inzulinskih analoga u odnosu na humane inzuline, ve nisu dokazali niti superiornost humanih nad onim ivotinjskima (svinjskim). Veina itatelja vjerojatno je iznenaena iznesenim podacima jer se razlikuju od onoga to nas ue o lijeenju dijabetesa. ini se da nam krivo govore i o patofiziologiji te bolesti. Pozornost je usmjerena na eer i njegovo sniavanje, premda je tzv. glukozahipoteza, po kojoj su komplikacije eerne bolesti uzrokovane poglavito hiperglikemijom, predmet znanstvene diskusije. Danas prevladava miljenje da je s hiperglikemijom izravno povezana tek manjina tereta komplikacija eerne bolesti, to se i poklapa s malim klinikim uincima njezina sniavanja. U posljednje vrijeme aktualan je koncept dijabetesa s teitem na globalnom metabolikom poremeaju koji, uz hiperglikemiju, ukljuuje i dislipidemiju, hipertenziju i hiperkoagulabilnost. Slino kao u sluaju kolesterola, gdje je njegova vrijednost istovremeno i bitna i nebitna, a statini se koriste i kad je visok i kad je uredan, i u dijabetesu je glikemija bitna, ali su vani i drugi parametri, pa se u terapiji uz hipoglikemike automatski uvode i dodatni lijekovi. Tako e prosjean bolesnik iz dijabetoloke ambulante izai ne samo s jednim ili vie preparata za sniavanje eera, ve i s jednim ili vie hipolipemika, s jednim ili vie antihipertenziva i s aspirinom. Lijenik pri tom nee biti svjestan psihoemocionalne tete koju nanosi bolesniku, niti e posumnjati u korist od tih lijekova, koja je, barem u dijabetiara bez kardiovaskularnih bolesti i u onih s prosjenim ili blago povienim vrijednostima tlaka, zanemariva. Dijabetiar e iz ambulante otii i s uputom o dijabetikoj prehrani, ija je temeljna znaajka smanjen unos koncentriranih ugljikohidrata i masti. Meutim, nasuprot opem uvjerenju i injenici da se ta zahtjevna dijeta, barem u nas, rutinski preporuuje svakom dijabetiaru, nema dokaza da ona smanjuje pobol i smrtnost vezane uz dijabetes (Cochraneov sustavni pregled). To ne znai da dijabetiari mogu jesti to i koliko ele, to samo znai da nema potrebe uskraivati im velik broj namirnica bez ikakvih dokaza o klinikoj koristi. injenica da znanost u podruju dijabetike prehrane jo nije pruila jasne putokaze, ukazuje na nedovoljnu istraenost te teme i afirmaciju tog podruja u kojem se, po mnogima, krije uzrok dananje epidemije dijabetesa i klju za njezino rjeenje. No zar je izljeenje eerne bolesti u interesu onih koji su preuzeli medicinu da bi u njoj zaraivali?

pisma urednitvu

Bravo, kolegice Gajski!

itajui lanke prim. dr. Lidije Gajski Proizvodnja bolesti u Lijenikim novinama broj 81 i o sluaju kolesterol u broju 83 bio sam ugodno iznenaen da je autorica imala petlje upustiti se u kritiku brojnih lanaka o kolesterolu i njegovu utjecaju na zdravlje. Posebno mi imponira to u svojim lancima i knjizi Lijekovi ili pria o obmani (Zagreb, 2009) ne tedi velike i ugledne farmaceutske firme koje, naravno, nastoje prodajom problematinih lijekova izvui to vei profit. Otvoreno govorei o sutini problema ona potvruje sumnje mnogih znanstvenika i lijenika koji razmiljaju na isti nain ali nemaju hrabrosti to iznijeti u javnost. Iz vlastita iskustva mogu potvrditi njezine tvrdnje jer sam tijekom kratkotrajnog lanstva u Komisiji za lijekove RH uoio razliita miljenje o pojedinim novim lijekovima to ih je trebalo uvrstiti na listu HZZOa. Neki su lijenici, oito iz nekih interesnih razloga, bili za njihovo uvrtenje na listu, dok su drugi bili protiv. Protivljenjem se esto istaknuo kliniki farmakolog prof. dr. Boidar Vrhovac, koji je naalost nedavno preminuo, tvrdei da je rije o paralelnim preparatima koji ne pridonose boljem lijeenju. Podravao sam prof. Vrhovca ali smo najee bili nadglasani bez jasne argumentacije. Bojim se da se takva igra i danas nastavlja i da se miljenje klinikih farmakologa ne uvaava. U povodu pisanja kolegice Gajski elim joj ovom prilikom estitati na hrabrosti i ustrajnom skupljanju znanstvenih podataka kojima dokazuje svoje tvrdnje. elim joj snage i hrabrosti da nastavi s takvom djelatnou. Zaista je udno da je njezina knjiga izazvala znaajnu reakciju lijenika u Srbiji, dok se to kod nas nije desilo.
Doc. dr. Tomislav ukovi, Zagreb

62