‫دمیلیناسیون‬

‫این سه پروتئین تثبیت و حفظ ساختار غالف میلین میباشد لذا از انواع‬ ‫بیماریهای دمیلیناسیون‪ ،‬خانوادهای از اختالالت مرتبط با دستگاه عصبی‬
‫پروتئینهایی ساختاری بوده که نقش بالقوهای در بیماریهای دمیلیناسیون‬ ‫هستند که غالف میلین در آنها دچار آسیب میگردد‪ .‬از آنجائیکه میلین‬
‫دارند‪.‬‬ ‫جزء اساسی دستگاه عصبی است‪ ،‬تخریب آن انتقال پیام عصبی را مختل‬
‫کرده که منجر به بسیاری از عوارض جانبی میگردد‪ .‬غالف میلین‪ ،‬پوشش‬
‫محافظ احاطه کنندهی نورونها بوده و اساساً دوالیههایی غنی از لیپید است‬
‫که نقش محافظت و عایق کردن آکسون را بهعهده دارد‪( .‬شکل ‪ )1‬غالف‬
‫میلین درسال ‪ 1854‬توسط رودلف ویرشو‪ ،‬پزشک و پاتولوژیست آلمانی‬
‫کشف گردید‪.‬‬
‫شکل ‪ .2‬ساختار گلیکولیپید (باال) ساختار گاالکتوسربروزید (پایین)‪.‬‬

‫کاهش انتقال پیام عصبی ناشی از دمیلیناسیون براساس نوع عصب آسیب‬ ‫فیبر عصبی (آکسون)‬
‫دیده میتواند موجب نقصهایی در حواس‪ ،‬حرکت‪ ،‬ادراک و بسیاری از‬
‫غالف میلین سالم‬
‫عملکردهای دیگر گردد که در موارد شدید منجر به فلج و حتی مرگ می‪-‬‬
‫شود‪ .‬مکانیسم دقیق دمیلیناسیون معلوم نیست اما برخی از فاکتورهای موثر‬
‫در آن شامل ژنتیک‪ ،‬سموم محیطی‪ ،‬بیماریهای مسری و خصوصاً واکنش‪-‬‬ ‫غالف میلین آسیبدیده‬ ‫غالف میلین‬
‫های خودایمنی میباشد‪ .‬یافت سلولهای ‪ T‬سیستم ایمنی و ماکروفاژها در‬ ‫شکل‪ .1‬نمایی از یک قسمت آکسون که ساختار پوششی غالف میلین را نشان میدهد‪(.‬راست)‬
‫محل ضایعات غالف میلین حاکی از مشارکت آنها در بیماری میباشد‪.‬‬ ‫مقایسهی غالف میلین سالم و غالف میلین آسیب دیده‪( .‬چپ)‬

‫شناخته شدهترین بیماری دمیلیناسیون‪ ،‬مالتیپل اسکلروزیس (‪ )MS‬می‪-‬‬

‫غالف میلین بعنوان سادهترین نوع غشاء درنظر گرفته میشود چرا که‬
‫باشد که هیچ علت یا درمان مشخصی نداشته و ساالنه بیش از ‪ 2/5‬میلیون‬
‫براساس وزن کمترین درصد پروتئین را نسبت به سایر غشاءها دارد و مقدار‬
‫نفر را درسرتاسر جهان تحت تاثیر قرار میدهد‪ .‬این بیماری درپی حملهی‬
‫پروتئین مستقیماً فعالیت بیوشیمیایی را نشان میدهد‪ .‬عملکرد اصلی غالف‬
‫سیستم ایمنی به غالف میلین رخ داده که باعث التهاب‪ ،‬آسیب غالف و‬
‫میلین فرآهم کردن عایقی برای آکسون است که این عمل نیازی به فعالیت‬
‫درنهایت خود عصب میگردد‪ .‬اولین توصیفات ‪ MS‬درسال ‪ 1868‬توسط‬
‫بیوشیمیایی و درنتیجه میزان زیاد پروتئین ندارد‪ %40 .‬وزن غالف میلین را‬
‫ژان مارتن شارکو پزشک فرانسوی ارائه گردید و امروزه باور بر این است که‬
‫آب تشکیل داده و سایر وزن خشک آن درحدود ‪ %85-70‬لیپید و تنها‬
‫نوعی بیماری خودایمنی بوده که در آن سیستم ایمنی بدن اشتباهاً به غالف‬
‫‪ 15-30%‬پروتئین میباشد‪(.‬جدول ‪ )1‬محتویات پروتئینی اکثر غشاءهای‬
‫میلین نورونهای خود حمله میکند‪ .‬پیشنهاد شده که دلیل بروز این خطا‬
‫زیستی درحدود‪%75-50‬میباشد‪.‬‬
‫ممکن است که بخاطر یک عفونت ویروسی مانند سرخک یا هرپس باشد‪.‬‬
‫چرخهی بهبود در ‪ MS‬هرگز کامل نمیگردد و با گسترش آسیب غالف‬
‫درصد‬ ‫لیپیدهای میلین‬
‫میلین مداوم نازکتر و کوتاهتر میشود‪ .‬گرچه هیچ روشی در درمان ‪MS‬‬
‫‪27/7‬‬ ‫کلسترول‬
‫کامالً موفق نبوده اما ترکیبی از رژیم غذایی‪ ،‬ورزش و دارو برای کنترل‬ ‫‪27/7‬‬ ‫سربروزید‬
‫بیماری و کاهش عالئم استفاده میگردد‪ .‬مثالهای متعددی از داروهای‬ ‫‪3/8‬‬ ‫سولفاتید‬
‫بهبود دهندهی ‪ MS‬وجود دارد که جنبههای مختلف بیماری را تحت تاثیر‬ ‫‪27/5‬‬ ‫گاالکتولیپیدهای کل‬
‫قرار میدهند و برخی از هدفهای این داروها عبارتند از (‪ )1‬چرخههای‬ ‫‪15/6‬‬ ‫فسفاتیدیل اتانول آمین‬
‫‪11/2‬‬ ‫فسفاتیدیل کولین‬
‫بهبود و عود‪ :‬اینترفرون و گالتیرامر استات (کوپاکسون) با کاهش دفعات‬
‫‪7/9‬‬ ‫اسفنگومیلین‬
‫برگشت بیماری از طریق مکانیسمی ناشناخته عمل میکنند‪ .‬پیشنهاد شده‬ ‫‪4/8‬‬ ‫فسفاتیدیل سرین‬
‫گالتیرامر استات ممکن است مشابه پروتئین پایهای باشد و بعنوان‬ ‫‪0/6‬‬ ‫فسفاتیدیل اینوزیتول‬
‫‪12/3‬‬ ‫پالسمالوژن‬
‫دامی باشد که پاسخ خودایمنی را از غالف میلین معطوف میکند‪)2( .‬‬
‫‪43/1‬‬ ‫فسفولیپیدها کل‬
‫سلولهای ایمنی‪ :‬یکی از سبکهای رایج برای توسعه داروی‪،MS‬‬ ‫جدول ‪ .1‬درصد وزن خشک لیپیدهای میلین‪.‬‬
‫جلوگیری ازفعالیت سلولهای ایمنی حمله کننده به غالف میلین‬ ‫الزم به ذکر است که غالف میلین متشکل از همان لیپیدهای سادهای است‬
‫میباشد‪ ) 3( .‬التهاب‪ :‬داروهای ضدالتهاب برای مهار التهاب ناشی از‬ ‫که در هر غشاء دیگری یافت میشود و لیپید مختص به میلین وجود ندارد؛‬
‫پاسخ خودایمنی بر روی میلین میباشند‪ )4( .‬سلولهای بنیادی‪ :‬این‬ ‫همچنین اصلیترین لیپیدهای میلین گلیکولیپید و گاالکتوسربروزید‬
‫سلولها یا برای بازداری سیستم ایمنی از حمله به غالف میلین بهکار‬ ‫میباشد‪( .‬شکل ‪ )2‬تعداد معدودی از پروتئینها در میلین وجود دارند که‬
‫میروند یا برای ترمیم و رشد مجدد میلین آسیبدیده مورد استفاده‬ ‫عمدهی آنها عبارتند از پروتئین پایهای میلین‪ ،‬گلیکوپروتئین‬
‫قرار میگیرند‪.‬‬ ‫الیگودندروسیت میلین و پروتئین پروتئولیپید میلین (لیپوفیلین)‪ .‬عملکرد‬

‫‪1‬‬
‫عالوه بر ‪ ،MS‬بیماریهای دمیلیناسیون مهم دیگری نیز وجود دارند‪ .‬لوکودیستروفیها مانند بیماری کراب و بیماری الکساندر‪ ،‬دستهای از بیماریهای‬
‫مادرزادی دمیلیناسیون میباشند که هیچ درمانی نداشته و اطفال را تحت تاثیر قرار میدهند‪ .‬متاسفانه اکثر کودکان مبتال به انواع لوکودیستروفیها در اوایل‬
‫نوزادی میمیرند‪ .‬یکی دیگر از بیماریهای دمیلیناسیون نادر (‪1‬در هر ‪100.000‬نفر) اما شناخته شده‪ ،‬سندروم گیلن باره میباشد که نوعی بیماری دستگاه‬
‫عصبی محیطی بوده و شایعترین دلیل فلجهای وخیم غیرمرتبط با جراحات میباشد‪.‬‬

‫پیری‬
‫تنفسی و درنهایت کاهش سیالیت غشاء که موجب کاهش تحرک و‬
‫جابهجایی الکترونها بین کمپلکسهای مختلف میگردد‪ .‬همچنین پیری‬
‫منجر به تجمع پ روتئینهای ناقل الکترون آسیبدیدهی‪DNA ،‬‬
‫میتوکندریایی (‪ )mtDNA‬جهشیافته و لیپیدهای غشائی پراکسیدشده نیز‬
‫میشود که خود ناشی از افزایش گونههای فعال اکسیژن (‪ )ROS‬است‪.‬‬
‫میتوکندری منبع اصلی ‪ ROS‬مخرب بوده که مقدار آنها با افزایش سن‬
‫بیشتر میشود و از طرفی تقریب ًا ‪ %85‬کل اکسیژن مورداستفادهی سلول‬
‫توسط زنجیرهی انتقال الکترون به مصرف میرسد؛ بنابراین منطقی است که‬
‫زنجیره ی انتقال الکترون میتوکندریایی مکانی برای بررسی ارتباط بین‬
‫اکسیداسیون و پیری باشد‪ .‬انواع مختلف ‪ ROS‬در میتوکندری سالخورده‬
‫‪ ).O−‬که‬‫یافت شده است‪ .‬بعنوان مثال خود اکسیژن (‪ )O2‬و سوپراکسید ( ‪2‬‬
‫محصول احیاءشدن یک الکترون از آن میباشد؛ برخالف ‪ O2‬که یک رادیکال‬
‫‪ .O−‬آنیون رادیکال است‪ .‬مثالهای دیگر عبارتند از‬ ‫دو الکترونی بوده‪2 ،‬‬
‫هیدروژن پراکسید (‪ ،)H2O2‬رادیکال هیدروکسیل (‪ )HO.‬و هیدروپراکسیل‬
‫رادیکال ( ‪ .)HO.2‬تمامی این ‪ROS‬ها میتوانند موجب آسیب به ‪،mtDNA‬‬
‫پروتئینها و لیپیدهای غشائی و کاهش انرژی متابولیکی شوند که‬
‫مشخصهای از پیری میباشند‪ .‬زنجیرهی انتقال الکترون آسیبدیده میتواند‬
‫منجر به تولید مقدار بیشتر ‪ ROS‬شده که فرآیند پیری را تسریع میکند‪.‬‬
‫برای مثال حتی درمیتوکندری ایزولهای که دچارسالخوردگی نگردیده‬
‫گزارش شده اکسیژن توسط ‪ %0/1-2‬الکترونهایی که از زنجیرهی انتقال‬
‫‪ .O−‬تولید شده است‪ .‬هرچیزی که جریان‬ ‫الکترون عبور میکنند‪ ،‬احیاء و ‪2‬‬
‫طبیعی الکترونها را مختل کند‪ ،‬باعث کاهش تولید انرژی میگردد که‬
‫ممکن است شیب غلظت الکتروشیمیایی غشاء (نیروی محرکهی پروتون)‬
‫باشد یا ‪ ATP‬سنتاز‪ .‬سیتوکرومهای زنجیرهی انتقال الکترون که دارای‬
‫اتصال عرضی هستند یا اکسید شدند‪ ،‬در میتوکندری سالخورده تجمع پیدا‬
‫کرده و متعاقباً موجب افزایش ‪ ROS‬و کاهش سطح انرژی سلولی میشوند‪.‬‬
‫افزایش سطح ‪ ،ROS‬نرخ جهش ژنتیکی ‪ mtDNA‬را نیز افزایش داده که‬
‫استیوکیومتری ترکیبات پروتئینی بیوانرژتیک را تغییر میدهد‪mtDNA .‬‬
‫بخاطر فقدان هیستونها و قرارگیری مجاور غشاء داخلی میتوکندری که‬
‫تولید کنندهی ‪ ROS‬است‪ ،‬بهطور چشمگیری درمعرض جهش (حدود ‪17‬‬
‫بار بیشتر از ‪ DNA‬هستهای) میباشد‪ .‬جهش ژنی تعادل استوکیومتری‬
‫طبیعی اجزاء زنجیرهی انتقال الکترون را بهم زده و میتواند باعث نشست‬
‫‪ .O−‬و ‪ H2O2‬شود‪ .‬پیشنهاد‬ ‫جریان الکترون به سیتوکروم اکسیداز و تولید ‪2‬‬
‫شده که جهشهای ‪ mtDNA‬ممکن است حتی برای توضیح نقصهای‬
‫مرتبط با سن در بیوانرژتیک میتوکندریایی مناسب باشد‪ .‬احتمال‬
‫پراکسیداسیون لیپیدهای غشاء داخلی میتوکندریایی با سن افزایش میابد و‬
‫این موضوع در رابطه با کاردیولیپین (‪ )CL‬که لیپیدی مهم در میتوکندری‬
‫است‪ ،‬بیشتر صدق میکند‪.‬‬
‫‪2‬‬
‫حتی مخربترین بیماریها هم تنها بخشی از جمعیت انسانی را تحت تاثیر‬
‫قرار می دهد اما پیری اثری ناخوشایند بر روی تمامی افراد دارد و میتوان‬
‫گفت که العالجترین بیماری است که جزئی از وضعیت طبیعی انسان‬
‫میباشد‪ .‬در سطح سلولی‪ ،‬پیری منجر به کاهش کلی فعالیت متابولیکی و‬
‫تجمع پروتئینهای اکسید شده (غیرکاربردی)‪ ،‬لیپیدها و اسیدنوکلئیکهای‬
‫جهش یافته میگردد‪ .‬یکی از محصوالت جانبی قابل اندازهگیری پیری‪،‬‬
‫رنگدانهای زرد‪-‬قهوهای به نام لیپوفوشین است که محتوایی لیپیدی از اکسید‬
‫اسیدهای چرب اشباع نشده میباشد‪ .‬منشاء این ترکیب آسیبهای مرتبط‬
‫با سن غشاءهای سلولی و میتوکندری میباشد‪(.‬شکل ‪ )3‬بطورکلی پیری‬
‫فرآیندی چند جانبه و پیچیده بوده که تمامی سلولهای بدن انسان را دربر‬
‫میگیرد و هنوز هم بهخوبی درک نشده است‪ .‬تا کنون تئوریهای زیادی‬
‫دررابطه با فرآیندهای پیری مطرح شدند که دراینجا تئوری میتوکندریایی‬
‫پیری مورد بررسی قرار میگیرد‪ .‬این تئوری در سال ‪ 1972‬توسط دنهام‬
‫هارمن ارائه شد و تعمیمیافتهی تئوری کلیتر وی درمورد پیری بود‪ .‬از دید‬
‫فرآیندهای زیستی‪ ،‬اکسیژن مانند شمشیری دولبه است که از یک طرف‬
‫برای تولید بخش زیادی از ‪ ATP‬در موجودات هوازی مورد نیاز بوده و از‬
‫طرفی دیگر درصورت عدم کنترل میتواند تبدیل به سمی مهلک شود‪ .‬این‬
‫تضاد خواص مفید و مضر اکسیژن در میتوکندری که فرآیند بیوانرژتیک‬
‫فسفوریالسیون اکسیداتیو رخ میدهد‪ ،‬محسوستر هم میباشد‪ .‬با افزایش‬
‫سن‪ ،‬خواص مضر آرام آرام رو به افزایش رفته که موجب بسیاری از مشکالت‬
‫مرتبط با سن میگردد‪ .‬کاهش مرتبط با سن عملکردهای متابولیکی وابسته‬
‫به ‪ ATP‬و افزایش نامطلوب محصوالت جانبی اکسیداسیون‪ ،‬اساس تئوری‬
‫میتوکندریایی پیری را شکل دادند‪.‬‬
‫شکل ‪ .3‬ذرات لیپوفوشین در یک سلول پیر‪.‬‬
‫میتوکندری اجزاء محرک بیوانرژتیک هوازی را درخود جای داده؛ بعالوه‬
‫مشخص شده که ساختار و عملکرد آن با سن تغییر میکند‪.‬از لحاظ‬
‫بافتشناسی‪ ،‬میتوکندری سالخورده افزایش اندازه و بینظمی را نشان می‪-‬‬
‫دهد که این بینظمی با کوتاه شده کریستا و فزونی واکوئلسازی در‬
‫ماتریکس رخ میدهد‪ .‬کاهش بیوانرژتیک همگام با این تغییرات فیزیکی نیز‬
‫رویت میشود که ناشی از افزایش نشت پروتون در سراسر غشاء داخلی‬
‫میتوکندری‪ ،‬کاهش نیروی محرکهی پروتون میتوکندری‪ ،‬کاهش سطح ‪/3‬‬
‫سطح‪ 4‬نرخهای تنفس سلولی‪ ،‬اُفت فعالیت کمپلکسهای ‪ II ،I‬و ‪ IV‬زنجیره‬
 ‫‪ CL‬فسفولیپیدی نامتعارف بوده که کالً متشکل از ‪ 2‬فسفولیپید است که با یک گروه بزرگ سر‬
‫و چهار زنجیرهی آسیل بهم متصل شدند‪( .‬شکل ‪ CL )4‬از عملکرد بسیاری از پروتئینهای‬
‫میتوکندریایی مانند آنهایی که در زنجیرهی انتقال الکترون و فسفوریالسیون اکسیداتیو‬
‫دخیل هستند‪ ،‬نسبت بهسایر فسفولیپدها بهتر پشتیبانی میکند‪ .‬کاهش سطح این فسفولیپید‬
‫با افزایش سن مشاهده شده که اثری منفی بر روی پروتئینهای بیوانرژتیک میتوکندری دارد‪.‬‬
‫شکل ‪ .4‬ساختار کاردیولیپین (دی فسفاتیدیل گلیسرول)‪.‬‬

‫‪ CL‬عالوه بر ایجاد محیط مناسب برای عملکرد بهینهی پروتئین‪ ،‬یک جزء اصلی لیپیدهای غشاء داخلی میتوکندری بوده و به ایجاد سیالیت صحیح دوالیهی‬
‫فسفولیپیدی کمک میکند که موجب کنترل میزان پراکندگی و از این رو برهمکنش بین کمپلکسهای انتقال الکترون میشود‪ .‬آسیب اکسیداتیو وابستهبهسن‬
‫لیپیدهای غشاء میتوکندریایی باعث کاهش سیالیت غشاء میگردد‪ CL .‬غنی از ‪-α‬لینولئیک اسید است که واکنش آن با پروتئینهای غشاء را افزایش داده‬
‫اما درعین حال آن را نسبت به پراکسیداسیون مستعد میکند‪ .‬همچنین مشخص شده که ‪ CL‬به کنترل نشست پروتون درعرض غشاء کمک میکندکه‬
‫نیروی محرکهی پروتون را تحت تاثیر قرار میدهد‪ .‬با افزایش سن‪ ،‬از یک طرف کاهش مقدار ‪ ،CL‬انتقال الکترون‪ ،‬ناحیهی سطح غشاء میتوکندری و تولید‬
‫کریستای کوچکتر و از طرفی افزایش بیثباتی میتوکندری و پراکسیداسیون ‪ CL‬را خواهیم داشت که تماماً بر روی بیوانرژتیک سلولی اثر میگذارند‪.‬‬

‫دیستروفی عضالنی دوشن‬

‫دیستروفین پروتئینی میلهای شکل و بسیار بزرگ با وزن مولکولی ‪427‬‬
‫کیلودالتون بوده که از ‪ 3685‬اسیدآمینه تشکیل شده است و اکتین اسکلت‬
‫سلولی را به زیرواحد ‪ β‬دیستروگلیکان (‪ )β-DG‬متصل میکند‪.‬‬
‫دیستروفین یک پروتئین تراغشائی نبوده و درواقع معموالً جزء پروتئینهای‬
‫اسکلت سلولی طبقهبندی میگردد‪ .‬عملکردهای اصلی دیستروفین شامل‬
‫ایجاد ویژگیهای الزم برای ماهیچه با پایداری و تحکیم ‪ ،DGC‬افزایش‬
‫قدرت فیبر ماهیچه‪ ،‬کاهش مقاومت ماهیچه و افزایش انعطافپذیری‬
‫سارکولما (غشاءپالسمایی ماهیچه)‪ .‬بجز دیستروفین‪ ،‬جزء مهم دیگر ‪،DGC‬‬
‫دیستروگلیکان است و بعنوان یک پروتئین بزرگ ترجمه شده که به ‪2‬‬
‫زیرواحد متصل با پیوندهای غیرکوواالنسی تقسیم میگردد؛ این ‪ 2‬زیرواحد‬
‫عبارتنداز ‪–α‬دیستروگلیکان(‪ )α-DG‬و ‪–β‬دیستروگلیکان (‪.)β-DG‬‬
‫زیرواحد ‪– α‬دیستروگلیکان (در انتهای ‪ N-Terminal‬پپتید) خارج سلولی‬
‫بوده و به ‪-2- α‬المینین غشاء پایهای ماتریکس خارج سلولی متصل‬
‫میگردد‪– β .‬دیستروگلیکان (در انتهای ‪ C-Terminal‬پپتید)‪ ،‬پروتئینی‬
‫تراغشائی بوده و به دیستروفین داخل سلول اتصال میابد که متعاقباً به اکتین‬
‫در سیتوپالسم متصل میشود‪.‬‬
‫دیستروفی عضالنی دوشن (‪ )DMD‬یکی دیگر از اختالالت مهلک ژنتیکی‬
‫است که در آن پروتئین تغییریافتهی دیستروفین به غشاء پالسمایی سلول‬
‫ماهیچه متصل شده‪ DMD .‬نوعی از دیستروفی عضالنی وابسته کروموزوم‬
‫‪ X‬مغلوب بوده که بیشتر در جنس مذکر نمود پیدا میکند‪ .‬عالئم این بیماری‬
‫بعد از ‪6‬سالگی ظاهر شده و با گذشت زمان رفته رفته بدتر میگردد‪ .‬تحلیل‬
‫و ضعف تودهی عضالنی ابتدا در پاها رویت شده اما به بازوها‪ ،‬گردن و سایر‬
‫نواحی گسترش پیدا میکند‪ .‬اکثر بیمارها در ‪12‬سالگی به ویلچر نیاز پیدا‬
‫میکنند و متاسفانه در ‪25‬سالگی میمیرند‪ DMD .‬اولین بار توسط جیووانی‬
‫سموال در ‪ 1834‬کشف شد اما در سال ‪ 1861‬گیوم بنیامین آماند دوشن به‬
‫توصیف دقیق عالئم این بیماری پرداخت‪ DMD .‬درنتیجهی جهش در ژن‬
‫کروموزوم ‪ X‬دیستروفین رخ داده و دیستروفین که پروتئینی ضروری در‬
‫حفظ مناسب ساختار کمپلکس دیستروگلیکان (‪ )DGC‬ماهیچهای است را‬
‫تحت تاثیر قرار میدهد‪ .‬ژن دیستروفین یکی از طوالنیترین ژنها در انسان‬
‫بوده که از ‪ 2/5‬میلیون جفت باز تشکیل شده لذا ترجمهی آن ‪ 16‬ساعت‬
‫بهطول انجامیده و ‪ 79‬اگزون تولید میگردد‪ .‬در ماهیچهی اسکلتی این‬
‫پروتئین بعنوان یک رابط تراغشائی بین ماتریکس خارج سلولی و اکتین‬
‫داخل سلولی متصل به اسکلت سلولی‪ ،‬عمل میکند‪( .‬شکل ‪)5‬‬
‫شکل‪ .5‬نمایی شماتیک از ‪ DGC‬چندجزئی‪.‬‬

‫‪3‬‬