‫پتنت اایالت متحده ‪6,054,584‬‬

‫فرآیند استخراج و تصفیه مورفنی از ترایک‬

‫خالصه‬

‫فرآیندی برای استخراج مرفنی از ترایک رشح داده شده است‪ .‬در این فرآیند‪ ،‬ترایک اب حملول اللکی ابزی استخراج می شود‪ .‬حملول اللکی ابزی فیلرت شده و اللک از فیلرت خارج می شود ات بقااییی ابیق مباند‪ .‬سپس ابقامینده اب یک حملول آیب پایه اب ‪ pH‬حداقل ‪ 11‬استخراج می شود‪ .‬حملول آیب‬

‫پایه را می توان فیلرت کرد ات مواد جامد ابقامینده پس از مرحهل استخراج آیب حذف شود و سپس اب مقدار اکیف منک برای جلوگریی از مهزدن شود‪ .‬تشکیل امولسیون سپس حملول پایه آیب ای فیلرت اب بزنن ای تولوئن استخراج می شود‪ .‬در مرحهل بعد‪ ،‬تنظمی ‪ pH‬فیلرت آیب پایه به ‪ pH 8.5‬ات ‪ 9.5‬به‬

‫مورفنی اجازه رسوب و ابزاییب را می دهد‪.‬‬

‫زمینه اخرتاع‬

‫این اخرتاع مربوط به یک فرآیند هببود ایفته برای استخراج و خالص سازی مورفنی از ترایک است‪ .‬هدف این اخرتاع ارائه یک روش اقتصادی تر برای هتیه مورفنی است که از حالل های مسی مکرتی برای حمیط زیست استفاده می کند‪.‬‬

‫زمینه‬

‫مرفنی به عنوان یک داروی ضد درد مفید است‪ .‬مهچننی به عنوان ماده اولیه برای هتیه کدئنی که یکی دیگر از داروهای ضد درد و ضد رسفه است‪ ،‬استفاده می شود‪ .‬مرفنی به طور طبیعی در ترایک به مزیان ‪ 9‬ات ‪ 17‬درصد وزین بسته به منبع ترایک وجود دارد‪ .‬روش‌های جایگزین زایدی‬

‫برای استخراج و خالص‌سازی مورفنی از ترایک وجود دارد‪ .‬اب این حال‪ ،‬این روش ها از معایب متعددی مانند زمان استخراج طوالین‪ ،‬راندمان پاینی و دخالت مواد شمییایی خطرانک مانند لکروفرم و دی اکسید گوگرد رجن می برند‪ .‬آچنه مورد نیاز است یک فرآیند مقرون به رصفه است که به‬

‫مقادیر زایدی از حالل های ابلقوه مسی ای خطرانک نیاز ندارد‪ .‬وقیت از این منظر نگاه کنمی‪ ،‬هیچ یک از روش های فعیل اکمًال رضایت خبش نیستند‪.‬‬

‫به طور لکی‪ ،‬روش های فعیل‪ ،‬آلاکلوئیدهای موجود در ترایک را اب آب ای حملول اسیدی (مثًال اسید اگزالیک) استخراج می کنند‪ .‬به دلیل حاللیت حمدود آلاکلوئیدها در حملول های آیب‪ ،‬عصاره بسیار رقیق است‪ .‬این منجر به مقدار زایدی عصاره آیب می شود‪ .‬ابزاییب آلاکلوئیدها از عصاره آیب‬

‫نزی به مقدار زایدی حالل آیل نیاز دارد‪ .‬این فرآیند مهچننی طوالین و اکر فرشده است‪ .‬یک دسته ترایک معموًال برای ابزاییب اکمل آلاکلوئیدها ابید چهار ابر در یک دوره چهار روزه استخراج شود ‪ .‬جداسازی و خالص سازی مرفنی از سایر آلاکلوئیدهای موجود در عصاره آیب نزی به دلیل‬

‫خواص فزییکی عصاره و ماهیت مواد موجود آهک گری و نسبتًا پیچیده است‪.‬‬

‫خالصه اخرتاع‬

‫اخرتاع حارض به فرآیندی برای استخراج مرفنی از ترایک مربوط می شود‪ .‬فرآیند اخرتاع به مکبودهای فرآیندهای هرن قبیل پاخس می دهد‪ .‬در این فرآیند‪ ،‬ترایک اب حملول اللکی ابزی استخراج می شود‪ .‬حملول اللکی ابزی فیلرت شده و اللک از فیلرت خارج می شود ات بقااییی ابیق مباند ‪ .‬سپس‬

‫ابقامینده اب حملول آیب ابزی اب ‪ pH‬حداقل ‪ 11‬استخراج می شود‪ .‬مرحهل استخراج آیب‪ ،‬و سپس ممکن است او را اب مقدار اکیف منک مه بزنید ات از تشکیل امولسیون جلوگریی شود‪ .‬سپس حملول آیب پایه اب یک حالل قابل امزتاج اب آب مانند بزنن ای تولوئن استخراج می شود‪ .‬در مرحهل بعد‪،‬‬

‫تنظمی ‪ pH‬حملول آیب پایه روی ‪ pH 8.5‬ات ‪ 9.5‬به مورفنی اجازه رسوب و ابزاییب را می دهد‪.‬‬

‫رشح اخرتاع‬

‫اب توجه به اخرتاعی که در اینجا توضیح داده شده است‪ ،‬مرفنی از ترایک اب مه زدن و‪/‬ای حرارت دادن ای ترجیحا رفالکس کردن ترایک در حملول پایه یک اللک‪ ،‬ترجیحًا متانول در حدود ‪ pH 9‬استخراج می شود‪ PH .‬ممکن است اب افزودن یک ماده معدین تنظمی شود‪ .‬پایه (هیدروکسید قلیایی‬

‫ای کربنات)‪ ،‬آمونیاک و مانند آن‪ .‬ابزهای معدین ترجیحی شامل هیدروکسید سدمی و هیدروکسید پتاسمی‪ ،‬اما حمدود به آهنا نیست‪ .‬پس از امتام استخراج‪ ،‬عصاره اللکی فیلرت می شود ات ذرات معلق حل نشده حذف شود‪ .‬سپس خود اللک از آلاکلوئیدهای استخراج شده ترجیحًا اب تبخری حتت‬

‫فشار اکهش ایفته حذف می شود‪ .‬ابقامینده به دست آمده‪ ،‬که حاوی آلاکلوئیدها است‪ ،‬اب یک حملول آیب پایه اب ‪ pH‬حداقل ‪ ،11‬ترجیحًا حملول آیب هیدروکسید قلیایی‪ ،‬خملوط ای استخراج می شود‪ .‬این امر‪ ،‬ابز آزاد مورفنی موجود را به شلک آنیوین ( مورفینات ) آن تبدیل می‌کند که در‬

‫حملول‌های پایه اب مقادیر ‪ pH 11‬ای ابالتر حملول است‪ .‬سایر آلاکلوئیدهای ترایک نسبتًا انحملول هستند و به طور لکی حداقل ات حدی از حملول آیب اولیه رسوب می کنند‪ .‬پس از حذف هر گونه رسوب‪ ،‬ترجیحًا اب فیلرت کردن‪ ،‬آلاکلوئیدهای ابیق مانده از حملول آیب پایه حاوی مرفنی اب استخراج اب‬

‫یک حالل قابل امزتاج اب آب‪ ،‬مانند تولوئن ای بزنن‪ ،‬جدا می شوند‪ .‬در هنایت‪ ،‬پایه آزاد مورفنی از حملول آیب حاصل اب تنظمی ‪ pH‬فیلرت آیب به ‪ PH 8.5‬ات ‪ 9.5‬رسوب داده می شود‪ .‬ترجیحًا ‪ pH‬برای رسوب مورفنی از حدود ‪ 9‬ات ‪ 9.3‬و ترجیحًا حدود ‪ 9.1‬است‪ .‬این اکر اب افزودن یک اسید‬
 ‫آیل ای یک اسید معدین اجنام می شود‪ .‬معلکرد و خلوص مورفنی تولید شده توسط این روش از نظر اقتصادی رضایت خبش است‪ .‬مورفنی به دست آمده از این فرآیند ممکن است سپس اب روش های شناخته شده بیشرت خالص شود ای مستقًامی در فرآیند بعدی برای تبدیل آن به کدئنی مورد‬

‫استفاده قرار گرید‪.‬‬

‫هامنطور که در ابال حبث شد‪ ،‬استخراج مرفنی از ترایک ممکن است اب مه زدن و‪/‬ای حرارت دادن‪ ،‬ترجیحًا رفالکس کننده‪ ،‬ترایک اب حملول پایه اللکی که قادر به حل کردن مورفنی به شلک خنیث‪ ،‬اکتیوین و‪/‬ای آنیوین است‪ ،‬اجنام شود‪ .‬ترجیحًا اللک یک اللک ‪ C1-C4‬ابشد‪ .‬اللک های ترجیحی به‬

‫ویژه شامل متانول‪ ،‬ااتنول و ایزوپروپانول هستند‪ .‬مهچننی ممکن است از خملوط اللک ها استفاده شود‪ .‬متانول‪ ،‬حالل ترجیحی برای این اخرتاع‪ ،‬یک حالل عایل برای استخراج آلاکلوئیدها از ترایک است‪ .‬تقریبًا مهه آلاکلوئیدها‪ ،‬به ویژه مورفنی‪ ،‬در متانول بسیار حملول هستند‪ .‬به طور مزییت‪،‬‬

‫آلاکلوئیدها به شلک خنیث‪ ،‬اکتیوین ای آنیوین در متانول حملول هستند‪ .‬افزودن یک قلیایی‪ ،‬خایک قلیایی ای سایر پایه های مناسب برای تنظمی ‪ pH‬اللک در حدود ‪ ،9‬بنابراین فرآیند استخراج را اکرآمدتر می کند‪ .‬این منجر به آلاکلوئیدهای بیشرت و انخالیص مکرتی در اللک می شود‪ .‬رفالکس کردن‬

‫ترایک در حملول پایه اللک‪ ،‬ترجیحًا متانول اب ‪ ،pH 9‬برای تقریبًا یک ات دو ساعت‪ ،‬بیش از ‪ 90‬درصد مورفنی موجود را استخراج می کند‪.‬‬

‫در یک جتسم ترجیحی‪ 5 ،‬گرم ترایک‪ ،‬برش داده شده به قطعات کوچک‪ ،‬ممکن است اب رفالکس اب ‪ 0.2‬ات ‪ 0.6‬گرم‪ ،‬ترجیحا ‪ 0.4‬گرم‪ ،‬هیدروکسید سدمی در ‪ 25‬مییل لیرت متانول به مدت ‪ 1‬ات ‪ 2‬ساعت استخراج شود‪ .‬استخراج اضایف ترایک اب یک اللک پایه‪ ،‬مانند متانول در ‪ ،pH 9‬می تواند‬

‫اساسًا متام آلاکلوئیدها را از ترایک ابزاییب کند‪ .‬عصاره دوم را می توان اب عصاره اول ترکیب کرد ای برای استخراج دسته دیگری از ترایک استفاده کرد‪ .‬جداسازی عصاره اللکی از ابقامینده حل نشده اب فیلرتاسیون ای سایر روش های مشابه به طور لکی آسان و رسیع است‪ .‬بر خالف فرآیند‬

‫استخراج آیب‪ ،‬مکک فیلرت در این مرحهل به طور لکی غری رضوری است‪.‬‬

‫حذف اللک اب تقطری‪ ،‬حتت فشار اکهش ایفته‪ ،‬در دماهای ابال‪ ،‬ای سایر تکنیک های شناخته شده بسیار ساده تر و رسیع تر از غلظت عصاره های آیب ای حملول های آیل (مثال تولوئن) است که معموًال در روش های قبیل مورد نیاز است‪ .‬ممکن است قبل از تقطری مقدار مکی مکک فیلرت به عصاره‬

‫اللکی اضافه شود ات از کف کردن و برآمدگی عصاره اللکی جلوگریی شود‪ .‬به عنوان مزیت دیگر‪ ،‬اللک ابزایفت شده‪ ،‬به ویژه متانول‪ ،‬می تواند ابزایفت شود و برای استخراج دیگری بدون خالص سازی بیشرت استفاده شود‪.‬‬

‫در روش‌های استخراج هرن قبیل‪ ،‬مرفنی معموًال به‌عنوان یک منک اسیدی نگهداری می‌شود‪ ،‬زیرا نگراین‌هایی در مورد پایداری مورفنی در حملول‌های ابزی وجود دارد‪ .‬برای آزمایش پایداری مرفینات در حملول‌های آیب پایه‪ ،‬مرفینات توسط کروماتوگرایف مایع اب اکرایی ابال (‪ )HPLC‬آانلزی شد‬

‫و سپس اجازه داده شد ات در طول شب در دمای ااتق مباند‪ .‬سپس مورفینات توسط ‪ HPLC‬جمددا آانلزی شد ‪ .‬هیچ فقداین از مورفنی پیدا نشد‪.‬‬

‫اب توجه به اخرتاع‪ ،‬ابیق مانده پس از حذف اللک‪ ،‬سپس اب یک حملول آیب ابزی اب ‪ pH‬حداقل ‪ 11‬استخراج می شود‪ .‬ترجیحًا‪ ،‬حملول آیب پایه حملویل از یک هیدروکسید قلیایی مانند هیدروکسید سدمی ای هیدروکسید پتاسمی است‪ .‬مهچننی می توان از حملول های پایه های دیگر استفاده کرد‪.‬‬

‫حفظ ‪ pH‬عصاره آیب در این ‪ pH‬و ترجیحًا در حمدوده ترجیحی نسبتًا ابریک ابعث می شود که مورفنی اب کیفیت ابال اب ابزاییب خوب به دست آید‪ .‬در مقادیر ‪ pH‬پاینی تر‪ ،‬ممکن است مقادیر بیشرتی از مورفنی در رسوب اولیه از بنی برود‪ .‬در مقادیر ‪ pH‬ابالتر‪ ،‬انخالیص های مکرتی ممکن‬

‫است به تولوئن استخراج شود‪ .‬بنابراین‪ ،‬حفظ ‪ pH‬در حمدوده ‪ 11.5‬ات ‪ 11.9‬ترجیح داده می شود‪.‬‬

‫حملول آیب پایه ممکن است به صورت اختیاری فیلرت شود ات مواد جامد ابقامینده پس از مرحهل استخراج آیب حذف شود‪ .‬فیلرت کردن حملول آیب پایه در این نقطه ابعث حذف آلاکلوئیدهای غریمورفیین انحملول می شود‪ .‬هر رسوب ممکن است اب مقدار اضایف حملول آیب اسایس شسته شود ات از ابزاییب‬

‫بیشرت مورفنی اطمینان حاصل شود‪.‬‬

‫حملول ای فیلرت آیب اسایس‪ ،‬اگر فیلرت شود‪ ،‬سپس اب یک حالل آیل قابل امزتاج اب آب استخراج می شود ات آلاکلوئیدهای ابیق مانده از فیلرت آیب پایه حذف شود‪ .‬حالل های مناسب شامل‪ ،‬اما نه حمدود به‪ ،‬بزنن‪ ،‬تولوئن‪ ،‬زایلن‪ ،‬دی اتیل اتر و لکروفرم هستند‪ .‬جداسازی فازهای آیب و آیل حاصل‪،‬‬

‫ممکن است اب تکنیک های شناخته شده در این هرن اجنام شود‪.‬‬

‫از نظر تئوری‪ ،‬آلاکلوئیدهای غری مورفنی قرار است از حملول های آیب غلیظ در مقادیر ‪ pH‬حدود ‪ 12-11‬رسوب کنند‪ .‬اب این حال‪ ،‬حضور یون های مرفینات غلیظ ممکن است حاللیت سایر آلاکلوئیدها را افزایش دهد‪ .‬بنابراین‪ ،‬مقادیر قابل توهجی از آلاکلوئیدهای غری مورفنی ممکن است در‬

‫حملول ابیق مباند‪ .‬استخراج مستقمی حملول آیب اسایس ای فیلرت‪ ،‬در صورت فیلرت شدن‪ ،‬اب حالل غری قابل امزتاج اب آب می تواند آن آلاکلوئیدها را حذف کند‪ ،‬اما ممکن است منجر به تشکیل امولسیون شود‪ .‬برای جلوگریی از تشکیل امولسیون‪ ،‬حملول‪/‬فیلرت آیب ممکن است‪ ،‬قبل از استخراج اب‬

‫حالل قابل امزتاج اب آب‪ ،‬ابتدا اب مقدار اکیف منک فلز قلیایی ای منک فلز قلیایی خایک‪ ،‬به عنوان مثال ‪ 0.5‬ات ‪ 5‬گرم منک برای هر ‪ 5‬گرم تصفیه شود‪ .‬گرم ترایک منک های ترجیحی عبارتند از‪ ،‬به عنوان مثال‪ ،‬لیتیوم لکرید‪ ،‬لیتیوم بروماید‪ ،‬لیتیوم استات‪ ،‬لکرید سدمی‪ ،‬برمید سدمی‪ ،‬استات سدمی‪،‬‬

‫لکرید پتاسمی‪ ،‬برومید پتاسمی‪ ،‬ای استات پتاسمی‪ .‬مقدار ترجیحی منک ‪ 0.5‬ات ‪ 2‬گرم در هر ‪ 5‬گرم ترایک است‪ .‬لکرید سدمی و استات سدمی منک های ارحج هستند و استات سدمی به ویژه ترجیح داده می شود‪ .‬سپس ترجیحًا ممکن است عصاره دوابره فیلرت شود ات از رش هرگونه مصغ ای رسوابت‬

‫دیگر قبل از استخراج اب یک حالل غری قابل امزتاج اب آب‪ ،‬مانند بزنن ای تولوئن‪ ،‬خالص شود ‪.‬‬

‫اب این حال‪ ،‬توایل فرآیند تصفیه مورفنی ممکن است بر ابزاییب مورفنی تأثری بگذارد‪ .‬به عنوان مثال‪ ،‬اگر برای جلوگریی از تشکیل امولسیون در هنگام استخراج‪ ،‬منکی به حملول آیب پایه قبل از فیلرت شدن پس از مرحهل استخراج آیب اضافه شود‪ ،‬ممکن است حدود ‪ 20‬درصد از مورفنی مهراه اب‬

‫سایر آلاکلوئیدها رسوب کند‪ .‬بر این اساس‪ ،‬ابزاییب مورفنی به مزیان قابل توهجی اکهش می ایبد‪.‬‬
 ‫هنگام استخراج حملول‪/‬فیلرت آیب اب یک حالل قابل امزتاج اب آب‪ ،‬مانند تولوئن ای بزنن‪ ،‬مقدار مکی‪ ،‬معموًال حدود ‪ 8‬درصد از مورفنی ممکن است در حالل استخراج شود‪ .‬این ممکن است اب استخراج پشت اب حملول پایه اضایف‪ ،‬به عنوان مثال‪ ،‬یک حملول هیدروکسید سدمی‪ ،‬ابزاییب شود‪ .‬هر‬

‫گونه از دست دادن مورفنی در مرشوب آیب مادر‪ ،‬حدود ‪ ،٪2‬ممکن است اب استخراج اضایف اب حالل ابزاییب شود‪ .‬به دالیل هبداشیت‪ ،‬استفاده از تولوئن‪ ،‬به ویژه نسبت به بزنن‪ ،‬در فرآیند اخرتاع ارحجیت دارد‪ .‬هر آلاکلوئیدی که در این فرآیند روی مکک فیلرت ای اکغذ رسوب می‌کند‪ ،‬ممکن‬

‫است اب استخراج اب اللک‪ ،‬ترجیحًا متانول‪ ،‬ابزاییب شود‪ .‬مکک فیلرت می تواند دوابره بدون تصفیه بیشرت استفاده شود‪ .‬سایر آلاکلوئیدهای مواد افیوین که در حالل غری قابل امزتاج اب آب استخراج شده اند ممکن است اب آلاکلوئیدهایی که از عصاره آیب در ‪ pH 11.5‬ات ‪ 11.9‬رسوب کرده اند ترکیب‬

‫شده و اب روش های شناخته شده دیگر خالص سازی شوند‪.‬‬

‫پس از استخراج اب حالل قابل اختالط اب آب‪ pH ،‬حملول‪/‬فیلرت آیب پایه در حدود ‪ 8.5‬ات ‪ 9.5‬تنظمی می شود ات مرفنی رسوب کند‪ .‬ترجیحًا ‪ pH‬روی ‪ 9‬ات ‪ 9.3‬و ترجیحًا ‪ 9.1‬تنظمی شود‪ pH .‬ممکن است اب استفاده از اسیدی مانند اسید سولفوریک‪ ،‬اسید لکریدریک ای اسید استیک تنظمی‬

‫شود‪ .‬ترجیحًا از حملول اسید استیک ‪ 50‬درصد در آب استفاده شود‪.‬‬

‫سپس مورفنی رسوب‌شده را می‌توان اب استفاده از تکنیک‌های شناخته‌شده در این هرن مانند فیلرتاسیون ای ختلیه ابزاییب کرد‪ .‬مرفنی ابزایفت شده ترجیحًا قبل از خشک شدن اب آب شسته می شود‪.‬‬

‫روش فوق یک فرآیند مقرون به رصفه برای جداسازی مورفنی از ترایک فرامه می کند‪ .‬این روش ابزاییب خوب و حمصول اب کیفیت ابال را فرامه می کند‪ 1 .‬فرآیند ترجیحی اخرتاع را نشان می دهد‪ .‬لک فرآیند‪ ،‬از استخراج ترایک ات رسوب مورفنی خالص شده‪ ،‬به طور لکی می تواند در یک‬

‫روز اکمل شود‪ .‬این بسیار اکرآمدتر از سایر روش های تصفیه جتاری موجود است‬
‫مثال خاص زیر اخرتاع را نشان می‌دهد‪ ،‬اما هدف آن حمدود کردن دامنه اخرتاع نیست‪.‬‬
 ‫مثال‬

‫‪ 5‬گرم ترایک را به قطعات کوچک برش داده و اب ‪ 4/0‬گرم هیدروکسید سدمی در ‪ 25‬مییل لیرت متانول به مدت ‪ 1‬ات ‪ 2‬ساعت اب رفالکس استخراج شد‪ .‬سپس عصاره متانویل برای حذف ذرات معلق فیلرت شد‪ .‬پس از افزودن ‪ 1‬گرم مکک فیلرت به عصاره متانویل که حاوی ‪ 465‬ات ‪ 485‬مییل گرم‬

‫مورفنی بود‪ ،‬متانول حتت فشار اکهش ایفته حذف شد‪ .‬سپس ابقامینده اب ‪ 5.5‬مییل لیرت حملول هیدروکسید سدمی ‪ 1.0‬نیوتن در دمای ‪ 35‬درجه سانیت گراد خملوط شد‪ .‬به مدت ‪ 10‬دقیقه و ‪ pH‬اب ‪ %50‬اسید استیک در آب بنی ‪ 11.5‬ات ‪ 11.9‬تنظمی شد‪ .‬این عصاره آیب سپس فیلرت شد و رسوب‬

‫اب ‪ 5.5‬مییل لیرت از حملول هیدروکسید سدمی ‪ N 0.01‬شسته شد‪ .‬فیلرت آیب ترکیب شده اب ‪ 0.5‬گرم استات سدمی به مدت ‪ 10‬دقیقه مه زده شد و دوابره فیلرت شد‪ .‬سپس فیلرت دو ابر اب ‪ 5‬مییل لیرت تولوئن استخراج شد و ‪ pH‬فیلرت آیب اب ‪ 50‬درصد اسید استیک در آب به ‪ pH 9.1‬تنظمی شد‪.‬‬

‫خملوط به مدت ‪ 10-6‬ساعت در دمای ااتق برای رسوب اکمل ابیق مانده و سپس فیلرت شد‪ .‬این رسوب اب آب شسته و در دمای ااتق خشک شد‪ .‬این رسوب هنایی حاوی ‪ 426-400‬مییل گرم مورفنی بود که بر اساس مزیان مرفنی در عصاره متانویل اولیه‪ 88-86 ،‬درصد ابزاییب را نشان داد‪.‬‬

‫خلوص مورفنی به دنبال این روش ‪ 84‬ات ‪ 86‬درصد وزین بود‪.‬‬