‫پتنت ایاالت متحده ‪6,054,584‬‬

‫فرآیند استخراج و تصفیه مورفین از تریاک‬

‫خالصه‬

‫فرآیندی برای استخراج مرفین از تریاک شرح داده شده است‪ .‬در این فرآیند‪ ،‬تریاک با محلول الکلی بازی استخراج می شود‪ .‬محلول الکلی‬
‫حداقل ‪ 11‬استخراج می ‪ pH‬بازی فیلتر شده و الکل از فیلتر خارج می شود تا بقایایی باقی بماند‪ .‬سپس باقیمانده با یک محلول آبی پایه با‬
‫شود‪ .‬محلول آبی پایه را می توان فیلتر کرد تا مواد جامد باقیمانده پس از مرحله استخراج آبی حذف شود و سپس با مقدار کافی نمک برای‬
‫‪ pH‬جلوگیری از همزدن شود‪ .‬تشکیل امولسیون سپس محلول پایه آبی یا فیلتر با بنزن یا تولوئن استخراج می شود‪ .‬در مرحله بعد‪ ،‬تنظیم‬
‫تا ‪ 9.5‬به مورفین اجازه رسوب و بازیابی را می دهد‪ .‬زمینه اختراع ‪ pH 8.5‬فیلتر آبی پایه به‬

‫این اختراع مربوط به یک فرآیند بهبود یافته برای استخراج و خالص سازی مورفین از تریاک است‪ .‬هدف این اختراع ارائه یک روش‬
‫‪.‬اقتصادی تر برای تهیه مورفین است که از حالل های سمی کمتری برای محیط زیست استفاده می کند‬

‫زمینه‬

‫مرفین به عنوان یک داروی ضد درد مفید است‪ .‬همچنین به عنوان ماده اولیه برای تهیه کدئین که یکی دیگر از داروهای ضد درد و ضد‬
‫سرفه است‪ ،‬استفاده می شود‪ .‬مرفین به طور طبیعی در تریاک به میزان ‪ 9‬تا ‪ 17‬درصد وزنی بسته به منبع تریاک وجود دارد‪ .‬روش‌های‬
‫جایگزین زیادی برای استخراج و خالص‌سازی مورفین از تریاک وجود دارد‪ .‬با این حال‪ ،‬این روش ها از معایب متعددی مانند زمان‬
‫استخراج طوالنی‪ ،‬راندمان پایین و دخالت مواد شیمیایی خطرناک مانند کلروفرم و دی اکسید گوگرد رنج می برند‪ .‬آنچه مورد نیاز است‬
‫یک فرآیند مقرون به صرفه است که به مقادیر زیادی از حالل های بالقوه سمی یا خطرناک نیاز ندارد‪ .‬وقتی از این منظر نگاه کنیم‪ ،‬هیچ‬
‫‪.‬یک از روش های فعلی کامًال رضایت بخش نیستند‬

‫به طور کلی‪ ،‬روش های فعلی‪ ،‬آلکالوئیدهای موجود در تریاک را با آب یا محلول اسیدی (مثًال اسید اگزالیک) استخراج می کنند‪ .‬به دلیل‬
‫حاللیت محدود آلکالوئیدها در محلول های آبی‪ ،‬عصاره بسیار رقیق است‪ .‬این منجر به مقدار زیادی عصاره آبی می شود‪ .‬بازیابی‬
‫آلکالوئیدها از عصاره آبی نیز به مقدار زیادی حالل آلی نیاز دارد‪ .‬این فرآیند همچنین طوالنی و کار فشرده است‪ .‬یک دسته تریاک معموًال‬
‫برای بازیابی کامل آلکالوئیدها باید چهار بار در یک دوره چهار روزه استخراج شود‪ .‬جداسازی و خالص سازی مرفین از سایر‬
‫‪.‬آلکالوئیدهای موجود در عصاره آبی نیز به دلیل خواص فیزیکی عصاره و ماهیت مواد موجود آهک گیر و نسبتًا پیچیده است‬

‫خالصه اختراع‬

‫اختراع حاضر به فرآیندی برای استخراج مرفین از تریاک مربوط می شود‪ .‬فرآیند اختراع به کمبودهای فرآیندهای هنر قبلی پاسخ می دهد‪.‬‬
‫در این فرآیند‪ ،‬تریاک با محلول الکلی بازی استخراج می شود‪ .‬محلول الکلی بازی فیلتر می شود و الکل از فیلتر خارج می شود تا بقایایی‬
‫حداقل ‪ 11‬استخراج می شود‪ .‬محلول آبی پایه ممکن است ‪ pH‬باقی بماند‪ .‬سپس باقیمانده با محلول آبی بازی با‬

‫فیلتر می شود تا مواد جامد باقیمانده پس از مرحله استخراج آبی حذف شود و سپس می توان با مقدار کافی نمک هم زد تا از تشکیل‬
‫امولسیون جلوگیری شود‪ .‬سپس محلول آبی پایه با یک حالل قابل امتزاج با آب مانند بنزن یا تولوئن استخراج می شود‪ .‬در مرحله بعد‪،‬‬
‫تا ‪ 9.5‬به مورفین اجازه رسوب و بازیابی را می دهد‪ .‬شرح اختراع ‪ pH 8.5‬محلول آبی پایه روی ‪ pH‬تنظیم‬

‫با توجه به اختراعی که در اینجا توضیح داده شده است‪ ،‬مرفین از تریاک با هم زدن و‪/‬یا حرارت دادن یا ترجیحا رفالکس کردن تریاک در‬
‫ممکن است با افزودن یک ماده معدنی تنظیم شود‪ .‬پایه ‪. PH‬استخراج می شود ‪ pH 9‬محلول پایه یک الکل‪ ،‬ترجیحًا متانول در حدود‬
‫( هیدروکسید قلیایی یا کربنات)‪ ،‬آمونیاک و مانند آن‪ .‬بازهای معدنی ترجیحی شامل هیدروکسید سدیم و هیدروکسید پتاسیم‪ ،‬اما محدود به آنها‬
‫نیست‪ .‬پس از اتمام استخراج‪ ،‬عصاره الکلی فیلتر می شود تا ذرات معلق حل نشده حذف شود‪ .‬سپس خود الکل از آلکالوئیدهای استخراج‬
‫شده ترجیحًا با تبخیر تحت فشار کاهش یافته حذف می شود‪ .‬باقیمانده به دست آمده‪ ،‬که حاوی آلکالوئیدها است‪ ،‬با یک محلول آبی پایه با‬
‫حداقل ‪ ،11‬ترجیحًا محلول آبی هیدروکسید قلیایی‪ ،‬مخلوط یا استخراج می شود‪ .‬این امر‪ ،‬باز آزاد مورفین موجود را به شکل آنیونی ‪pH‬‬
‫یا باالتر محلول است‪ .‬سایر آلکالوئیدهای تریاک نسبتًا نامحلول ‪( pH 11‬مورفینات) آن تبدیل می کند که در محلول های پایه با مقادیر‬
‫هستند و به طور کلی حداقل تا حدی از محلول آبی اولیه رسوب می کنند‪ .‬پس از حذف هر گونه رسوب‪ ،‬ترجیحًا با فیلتر کردن‪،‬‬
‫آلکالوئیدهای باقی مانده از محلول آبی پایه حاوی مرفین با استخراج با یک حالل قابل امتزاج با آب‪ ،‬مانند تولوئن یا بنزن‪ ،‬جدا می شوند‪.‬‬
‫برای ‪ pH‬تا ‪ 9.5‬رسوب داده می شود‪ .‬ترجیحًا ‪ PH 8.5‬فیلتر آبی به ‪ pH‬در نهایت‪ ،‬پایه آزاد مورفین از محلول آبی حاصل با تنظیم‬
‫رسوب مورفین از حدود ‪ 9‬تا ‪ 9.3‬و ترجیحًا حدود ‪ 9.1‬است‪ .‬این کار با افزودن یک اسید آلی یا یک اسید معدنی انجام می شود‪ .‬عملکرد و‬
‫خلوص مورفین تولید شده توسط این روش از نظر اقتصادی رضایت بخش است‪ .‬مورفین به دست آمده از این فرآیند ممکن است سپس با‬
‫‪.‬روش های شناخته شده بیشتر خالص شود یا مستقیمًا در فرآیند بعدی برای تبدیل آن به کدئین مورد استفاده قرار گیرد‬
 ‫همانطور که در باال بحث شد‪ ،‬استخراج مرفین از تریاک ممکن است با هم زدن و‪/‬یا حرارت دادن‪ ،‬ترجیحًا رفالکس کننده‪ ،‬تریاک با‬
‫باشد‪ C1-C4 .‬محلول پایه الکلی که قادر به حل کردن مورفین به شکل خنثی‪ ،‬کاتیونی و‪/‬یا آنیونی است‪ ،‬انجام شود‪ .‬ترجیحًا الکل یک الکل‬
‫الکل های ترجیحی به ویژه شامل متانول‪ ،‬اتانول و ایزوپروپانول هستند‪ .‬همچنین ممکن است از مخلوط الکل ها استفاده شود‪ .‬متانول‪ ،‬حالل‬
‫ترجیحی برای این اختراع‪ ،‬یک حالل عالی برای استخراج آلکالوئیدها از تریاک است‪ .‬تقریبًا همه آلکالوئیدها‪ ،‬به ویژه مورفین‪ ،‬در متانول‬
‫بسیار محلول هستند‪ .‬به طور مزیتی‪ ،‬آلکالوئیدها به شکل خنثی‪ ،‬کاتیونی یا آنیونی در متانول محلول هستند‪ .‬افزودن یک قلیایی‪ ،‬خاکی‬
‫الکل در حدود ‪ ،9‬بنابراین فرآیند استخراج را کارآمدتر می کند‪ .‬این منجر به آلکالوئیدهای ‪ pH‬قلیایی یا سایر پایه های مناسب برای تنظیم‬
‫برای تقریبًا یک تا دو ‪ pH 9،‬بیشتر و ناخالصی کمتری در الکل می شود‪ .‬رفالکس کردن تریاک در محلول پایه الکل‪ ،‬ترجیحًا متانول با‬
‫‪.‬ساعت‪ ،‬بیش از ‪ 90‬درصد مورفین موجود را استخراج می کند‬

‫در یک تجسم ترجیحی‪ 5 ،‬گرم تریاک‪ ،‬برش داده شده به قطعات کوچک‪ ،‬ممکن است با رفالکس با ‪ 0.2‬تا ‪ 0.6‬گرم‪ ،‬ترجیحا ‪ 0.4‬گرم‪،‬‬
‫هیدروکسید سدیم در ‪ 25‬میلی لیتر متانول به مدت ‪ 1‬تا ‪ 2‬ساعت استخراج شود‪ .‬استخراج اضافی تریاک با یک الکل پایه‪ ،‬مانند متانول در‬
‫می تواند اساسًا تمام آلکالوئیدها را از تریاک بازیابی کند‪ .‬عصاره دوم را می توان با عصاره اول ترکیب کرد یا برای استخراج ‪pH 9،‬‬
‫‪.‬دسته دیگری از تریاک استفاده کرد‬
‫جداسازی عصاره الکلی از باقیمانده حل نشده با فیلتراسیون یا سایر روش های مشابه به طور کلی آسان و سریع است‪ .‬بر خالف فرآیند‬
‫‪.‬استخراج آبی‪ ،‬کمک فیلتر در این مرحله به طور کلی غیر ضروری است‬

‫حذف الکل با تقطیر‪ ،‬تحت فشار کاهش یافته‪ ،‬در دماهای باال‪ ،‬یا سایر تکنیک های شناخته شده بسیار ساده تر و سریع تر از غلظت عصاره‬
‫های آبی یا محلول های آلی (مثال تولوئن) است که معموًال در روش های قبلی مورد نیاز است‪ .‬ممکن است قبل از تقطیر مقدار کمی کمک‬
‫فیلتر به عصاره الکلی اضافه شود تا از کف کردن و برآمدگی عصاره الکلی جلوگیری شود‪ .‬به عنوان مزیت دیگر‪ ،‬الکل بازیافت شده‪ ،‬به‬
‫‪.‬ویژه متانول‪ ،‬می تواند بازیافت شود و برای استخراج دیگری بدون خالص سازی بیشتر استفاده شود‬

‫در روش‌های استخراج هنر قبلی‪ ،‬مرفین معموًال به‌عنوان یک نمک اسیدی نگهداری می‌شود‪ ،‬زیرا نگرانی‌هایی در مورد پایداری مورفین‬
‫در محلول‌های بازی وجود دارد‪ .‬برای آزمایش پایداری مرفینات در محلول‌های آبی پایه‪ ،‬مرفینات توسط کروماتوگرافی مایع با کارایی باال‬
‫مجددا آنالیز شد‪ .‬هیچ ‪ HPLC‬آنالیز شد و سپس اجازه داده شد تا در طول شب در دمای اتاق بماند‪ .‬سپس مورفینات توسط )‪(HPLC‬‬
‫‪.‬فقدانی از مورفین پیدا نشد‬

‫حداقل ‪ 11‬استخراج می شود‪ .‬ترجیحًا‪ ،‬محلول آبی ‪ pH‬با توجه به اختراع‪ ،‬باقی مانده پس از حذف الکل‪ ،‬سپس با یک محلول آبی بازی با‬
‫پایه محلولی از یک هیدروکسید قلیایی مانند هیدروکسید سدیم یا هیدروکسید پتاسیم است‪ .‬همچنین می توان از محلول های پایه های دیگر‬
‫و ترجیحًا در محدوده ترجیحی نسبتًا باریک باعث می شود که مورفین با کیفیت باال با ‪ pH‬عصاره آبی در این ‪ pH‬استفاده کرد‪ .‬حفظ‬
‫‪ pH‬پایین تر‪ ،‬ممکن است مقادیر بیشتری از مورفین در رسوب اولیه از بین برود‪ .‬در مقادیر ‪ pH‬بازیابی خوب به دست آید‪ .‬در مقادیر‬
‫‪.‬در محدوده ‪ 11.5‬تا ‪ 11.9‬ترجیح داده می شود ‪ pH‬باالتر‪ ،‬ناخالصی های کمتری ممکن است به تولوئن استخراج شود‪ .‬بنابراین‪ ،‬حفظ‬

‫محلول آبی پایه ممکن است به صورت اختیاری فیلتر شود تا مواد جامد باقیمانده پس از مرحله استخراج آبی حذف شود‪ .‬فیلتر کردن محلول‬
‫آبی پایه در این نقطه باعث حذف آلکالوئیدهای غیرمورفینی نامحلول می شود‪ .‬هر رسوب ممکن است با مقدار اضافی محلول آبی اساسی‬
‫‪.‬شسته شود تا از بازیابی بیشتر مورفین اطمینان حاصل شود‬

‫محلول یا فیلتر آبی اساسی‪ ،‬اگر فیلتر شود‪ ،‬سپس با یک حالل آلی قابل امتزاج با آب استخراج می شود تا آلکالوئیدهای باقی مانده از فیلتر‬
‫آبی پایه حذف شود‪ .‬حالل های مناسب شامل‪ ،‬اما نه محدود به‪ ،‬بنزن‪ ،‬تولوئن‪ ،‬زایلن‪ ،‬دی اتیل اتر و کلروفرم هستند‪ .‬جداسازی فازهای آبی‬
‫‪.‬و آلی حاصل‪ ،‬ممکن است با تکنیک های شناخته شده در این هنر انجام شود‬

‫حدود ‪ 12-11‬رسوب کنند‪ .‬با این حال‪ pH ،‬از نظر تئوری‪ ،‬آلکالوئیدهای غیر مورفین قرار است از محلول های آبی غلیظ در مقادیر‬
‫حضور یون های مرفینات غلیظ ممکن است حاللیت سایر آلکالوئیدها را افزایش دهد‪ .‬بنابراین‪ ،‬مقادیر قابل توجهی از آلکالوئیدهای غیر‬
‫مورفین ممکن است در محلول باقی بماند‪ .‬استخراج مستقیم محلول آبی اساسی یا فیلتر‪ ،‬در صورت فیلتر شدن‪ ،‬با حالل غیر قابل امتزاج با‬
‫آب می تواند آن آلکالوئیدها را حذف کند‪ ،‬اما ممکن است منجر به تشکیل امولسیون شود‪ .‬برای جلوگیری از تشکیل امولسیون‪ ،‬محلول‪/‬فیلتر‬
‫آبی ممکن است‪ ،‬قبل از استخراج با حالل قابل امتزاج با آب‪ ،‬ابتدا با مقدار کافی نمک فلز قلیایی یا نمک فلز قلیایی خاکی‪ ،‬به عنوان مثال‬
‫‪ 0.5‬تا ‪ 5‬گرم نمک برای هر ‪ 5‬گرم نمک‪ ،‬تصفیه شود‪ .‬تریاک نمک های ترجیحی عبارتند از‪ ،‬به عنوان مثال‪ ،‬لیتیوم کلرید‪ ،‬لیتیوم‬
‫بروماید‪ ،‬لیتیوم استات‪ ،‬کلرید سدیم‪ ،‬برمید سدیم‪ ،‬استات سدیم‪ ،‬کلرید پتاسیم‪ ،‬برومید پتاسیم‪ ،‬یا استات پتاسیم‪ .‬مقدار ترجیحی نمک ‪ 0.5‬تا ‪2‬‬
‫گرم در هر ‪ 5‬گرم تریاک است‪ .‬کلرید سدیم و استات سدیم نمک های ارجح هستند و استات سدیم به ویژه ترجیح داده می شود‪ .‬سپس‬
‫ترجیحًا ممکن است عصاره دوباره فیلتر شود تا از شر هرگونه صمغ یا رسوبات دیگر قبل از استخراج با یک حالل غیر قابل امتزاج با‬
‫‪.‬آب‪ ،‬مانند بنزن یا تولوئن‪ ،‬خالص شود‬

‫با این حال‪ ،‬توالی فرآیند تصفیه مورفین ممکن است بر بازیابی مورفین تأثیر بگذارد‪ .‬به عنوان مثال‪ ،‬اگر برای جلوگیری از تشکیل‬
‫امولسیون در هنگام استخراج‪ ،‬نمکی به محلول آبی پایه قبل از فیلتر شدن پس از مرحله استخراج آبی اضافه شود‪ ،‬ممکن است حدود ‪20‬‬
‫‪.‬درصد از مورفین همراه با سایر آلکالوئیدها رسوب کند‪ .‬بر این اساس‪ ،‬بازیابی مورفین به میزان قابل توجهی کاهش می یابد‬
‫هنگام استخراج محلول‪/‬فیلتر آبی با یک حالل قابل امتزاج با آب‪ ،‬مانند تولوئن یا بنزن‪ ،‬مقدار کمی‪ ،‬معموًال حدود ‪ 8‬درصد از مورفین‬
‫ممکن است در حالل استخراج شود‪ .‬این ممکن است با استخراج پشت با محلول پایه اضافی‪ ،‬به عنوان مثال‪ ،‬یک محلول هیدروکسید سدیم‪،‬‬
‫بازیابی شود‪ .‬هر گونه از دست دادن مورفین در مشروب آبی مادر‪ ،‬حدود ‪ ،٪2‬ممکن است با استخراج اضافی با حالل بازیابی شود‪ .‬به‬
‫دالیل بهداشتی‪ ،‬استفاده از تولوئن‪ ،‬به ویژه نسبت به بنزن‪ ،‬در فرآیند اختراع ارجحیت دارد‪ .‬هر آلکالوئیدی که در این فرآیند روی کمک‬
‫فیلتر یا کاغذ رسوب می‌کند‪ ،‬ممکن است با استخراج با الکل‪ ،‬ترجیحًا متانول‪ ،‬بازیابی شود‪ .‬کمک فیلتر می تواند دوباره بدون تصفیه بیشتر‬
‫استفاده شود‪ .‬سایر آلکالوئیدهای مواد افیونی که در حالل غیر قابل امتزاج با آب استخراج شده اند ممکن است با آلکالوئیدهایی که از‬
‫‪.‬تا ‪ 11.9‬رسوب کرده اند ترکیب شده و با روش های شناخته شده دیگر خالص سازی شوند ‪ pH 11.5‬عصاره آبی در‬

‫‪.‬محلول‪/‬فیلتر آبی پایه در حدود ‪ 8.5‬تا ‪ 9.5‬تنظیم می شود تا مرفین رسوب کند ‪، pH‬پس از استخراج با حالل قابل اختالط با آب‬
‫ممکن است با استفاده از اسیدی مانند اسید سولفوریک‪ ،‬اسید کلریدریک یا ‪. pH‬روی ‪ 9‬تا ‪ 9.3‬و ترجیحًا ‪ 9.1‬تنظیم شود ‪ pH‬ترجیحًا‬
‫‪.‬اسید استیک تنظیم شود‪ .‬ترجیحًا از محلول اسید استیک ‪ 50‬درصد در آب استفاده شود‬

‫سپس مورفین رسوب‌شده را می‌توان با استفاده از تکنیک‌های شناخته‌شده در این هنر مانند فیلتراسیون یا تخلیه بازیابی کرد‪ .‬مرفین بازیافت‬
‫‪.‬شده ترجیحًا قبل از خشک شدن با آب شسته می شود‬

‫روش فوق یک فرآیند مقرون به صرفه برای جداسازی مورفین از تریاک فراهم می کند‪ .‬این روش بازیابی خوب و محصول با کیفیت باال‬
‫را فراهم می کند‪ 1 .‬فرآیند ترجیحی اختراع را نشان می دهد‪ .‬کل فرآیند‪ ،‬از استخراج تریاک تا رسوب مورفین خالص شده‪ ،‬به طور کلی‬
‫می تواند در یک روز کامل شود‪ .‬این بسیار کارآمدتر از سایر روش های تصفیه تجاری موجود است‬
‫‪.‬مثال خاص زیر اختراع را نشان می‌دهد‪ ،‬اما هدف آن محدود کردن دامنه اختراع نیست‬

‫مثال‬

‫گرم تریاک را به قطعات کوچک برش داده و با ‪ 4/0‬گرم هیدروکسید سدیم در ‪ 25‬میلی لیتر متانول به مدت ‪ 1‬تا ‪ 2‬ساعت با رفالکس ‪5‬‬
‫استخراج شد‪ .‬سپس عصاره متانولی برای حذف ذرات معلق فیلتر شد‪ .‬پس از افزودن ‪ 1‬گرم کمک فیلتر به عصاره متانولی که حاوی ‪465‬‬
‫تا ‪ 485‬میلی گرم مورفین بود‪ ،‬متانول تحت فشار کاهش یافته حذف شد‪ .‬سپس باقیمانده با ‪ 5.5‬میلی لیتر محلول هیدروکسید سدیم ‪1.0‬‬
‫‪.‬با ‪ %50‬اسید استیک در آب بین ‪ 11.5‬تا ‪ 11.9‬تنظیم شد ‪ pH‬نیوتن در دمای ‪ 35‬درجه سانتی گراد مخلوط شد‪ .‬به مدت ‪ 10‬دقیقه و‬
‫شسته شد‪ .‬فیلتر آبی ترکیب شده با ‪ N 0.5‬این عصاره آبی سپس فیلتر شد و رسوب با ‪ 5.5‬میلی لیتر از محلول هیدروکسید سدیم ‪0.01‬‬
‫فیلتر آبی با ‪ pH‬گرم استات سدیم به مدت ‪ 10‬دقیقه هم زده شد و دوباره فیلتر شد‪ .‬سپس فیلتر دو بار با ‪ 5‬میلی لیتر تولوئن استخراج شد و‬
‫تنظیم شد‪ .‬مخلوط به مدت ‪ 10-6‬ساعت در دمای اتاق برای رسوب کامل باقی مانده و سپس ‪ 50 pH 9.1‬درصد اسید استیک در آب به‬
‫فیلتر شد‪ .‬این رسوب با آب شسته و در دمای اتاق خشک شد‪ .‬این رسوب نهایی حاوی ‪ 426-400‬میلی گرم مورفین بود که بر اساس‬
 ‫میزان مرفین در عصاره متانولی اولیه‪ 88-86 ،‬درصد بازیابی را نشان داد‪ .‬خلوص مورفین به دنبال این روش ‪ 84‬تا ‪ 86‬درصد وزنی‬
‫‪.‬بود‬