‫سازمان جهانی مالکیت فکری ‪PCT‬‬

‫دفتر بین المللی‬

‫برنامه معاهده همکاری بین المللی ثبت اختراع (‪ )PCT‬منتشر شد‬

‫فرآیند استخراج و تصفیه مورفین از تریاک‬

‫زمینه اختراع ‪I‬‬

‫این اختراع به یک فرآیند بهبود یافته برای استخراج و خالص سازی مورفین از تریاک مربوط می شود‪ .‬هدف از این‬
‫اختراع ارائه روشی مقرون به صرفه تر برای تولید مورفین است که از حالل های سمی کمتری برای محیط‬
‫زیست استفاده می کند ‪.‬‬

‫زمینه‬

‫مرفین به عنوان یک داروی ضد درد مفید است‪ .‬همچنین به عنوان ماده خام برای تولید کدئین‪ ،‬یکی دیگر از‬
‫داروهای تسکین دهنده و سرکوب کننده سرفه‪ ،‬استفاده می شود‪ .‬بسته به منبع تریاک‪ ،‬مورفین به طور طبیعی‬
‫در تریاک به میزان ‪ 9‬تا ‪ 17‬درصد وزنی وجود دارد ‪.‬‬

‫روش‌هایی برای استخراج مرفین از تریاک وجود دارد‪ ،‬اما این روش‌ها از معایب مختلفی مانند زمان استخراج‬
‫طوالنی‪ ،‬بازده کم و دخالت مواد شیمیایی خطرناک مانند کلروفرم و دی‌اکسید گوگرد رنج می‌برند‪ .‬آنچه مورد نیاز‬
‫است یک فرآیند مقرون به صرفه است که به مقادیر زیادی از حالل های بالقوه سمی یا خطرناک نیاز ندارد‪ .‬وقتی‬
‫از این منظر نگاه کنیم‪ ،‬هیچ یک از روش های فعلی کامًال رضایت بخش نیستند ‪.‬‬

‫به طور کلی‪ ،‬روش های فعلی‪ ،‬آلکالوئیدهای موجود در تریاک را با آب یا محلول های اسیدی (مثال اسید‬
‫اگزالیک) استخراج می کنند‪ .‬به دلیل حاللیت محدود آلکالوئیدها در محلول های آبی‪ ،‬عصاره بسیار رقیق است‪.‬‬
‫این منجر به مقدار قابل توجهی عصاره آبی می شود ‪.‬‬

‫بازیابی آلکالوئیدها از عصاره آبی نیز به مقدار قابل توجهی حالل آلی نیاز دارد‪ .‬این فرآیند همچنین زمان بر و کار‬
‫فشرده است‪ .‬برای بازیابی کامل آلکالوئیدها‪ ،‬معموًال یک دسته تریاک باید چهار بار در یک دوره چهار روزه‬
‫استخراج شود ‪.‬‬

‫جداسازی و خالص سازی مرفین از سایر آلکالوئیدهای موجود در عصاره آبی نیز به دلیل خواص فیزیکی یا عصاره‬
‫و ماهیت مواد درگیر‪ ،‬نسبتًا پیچیده است ‪.‬‬

‫خالصه ای از اختراع‬

‫حاضر من به فرآیندی برای استخراج مرفین از تریاک مربوط می شود‪ .‬فرآیند اختراع به کاستی‌های فرآیندهای‬
‫هنری قبلی می‌پردازد‪ .‬در این فرآیند تریاک با محلول الکلی استخراج می شود‪ .‬سپس محلول الکلی پایه فیلتر‬
‫می شود و الکل از فیلتر خارج می شود تا بقایایی باقی بماند‪ .‬باقیمانده باقیمانده با یک محلول آبی پایه با ‪pH‬‬
‫حداقل ‪ 11‬استخراج می‌شود‪ .‬محلول آبی پایه را می‌توان فیلتر کرد تا بقایای جامد را پس از مرحله استخراج آبی‬
‫حذف کرد تا از شر بقایای خالص شود و سپس با نمک کافی نمک زد‪ .‬برای جلوگیری از تشکیل امولسیون‬
‫سپس محلول آبی پایه با یک حالل آلی قابل امتزاج با آب مانند بنزن یا تولوئن استخراج می شود‪ .‬در مرحله‬
‫بعدی‪ ،‬تنظیم ‪ pH‬محلول آبی پایه در ‪ pH 8.5‬تا ‪ 9.5‬به مرفین اجازه رسوب و بازیابی را می دهد ‪.‬‬

‫شرح مختصری از نقاشی‬

‫شکل ‪ I‬یک فرآیند ترجیحی را با توجه به اختراع برای استخراج و خالص سازی مورفین از تریاک نشان می دهد ‪.‬‬

‫شرح اختراع‬
 ‫بر اساس اختراع فاش شده‪ ،‬مرفین از تریاک با مخلوط کردن و‪/‬یا حرارت دادن‪ ،‬یا ترجیحا رفالکس کردن تریاک در‬
‫محلول الکلی بازی‪ ،‬ترجیحًا متانول در ‪ pH‬حدود ‪ 9‬استخراج می‌شود‪ pH .‬را می‌توان با افزودن یک ماده معدنی‬
‫مانند هیدروکسید سدیم یا کربنات‪ ،‬آمونیاک و مانند آن‪ .‬پایه های معدنی ترجیحی شامل هیدروکسید سدیم و‬
‫هیدروکسید پتاسیم است‪ ،‬اما به این موارد محدود نمی شود‪ .‬پس از اتمام استخراج‪ ،‬عصاره الکلی فیلتر می‬
‫شود تا ذرات معلق حل نشده حذف شود‪ .‬سپس خود الکل حذف می شود و ترجیحًا با تبخیر فشار آلکالوئیدهای‬
‫استخراج شده کاهش می یابد‪ .‬باقیمانده به‌دست‌آمده‪ ،‬حاوی آلکالوئیدها‪ ،‬با محلول آبی پایه با حداقل ‪،pH 11‬‬
‫ترجیحًا محلول آبی پایه هیدروکسید‪ ،‬مخلوط یا استخراج می‌شود‪ .‬این امر مرفین پایه آزاد را به مرفینات آنیونی‬
‫تبدیل می کند که در محلول های بازی با مقادیر ‪ pH 11‬یا باالتر محلول است‪ .‬سایر آلکالوئیدهای نسبتًا نامحلول‬
‫تریاک تمایل به ته نشینی و به طور کلی تا حد معینی از محلول آبی اولیه دارند‪ .‬پس از حذف هر گونه رسوب‪،‬‬
‫ترجیحًا با فیلتراسیون‪ ،‬آلکالوئیدهای باقی مانده از محلول آبی حاوی مرفین با استخراج با حالل غیر قابل اختالط‬
‫آب با آب‪ ،‬مانند تولوئن یا بنزن‪ ،‬جدا می شوند‪ .‬در نهایت‪ ،‬پایه مرفین آزاد از محلول آبی به دست آمده‪ ،‬با تنظیم‬
‫‪ pH‬فیلتر آبی به ‪ pH 8.5‬تا ‪ ،9.5‬رسوب داده می شود‪ pH .‬ترجیحی برای رسوب مورفین بین تا ‪ 9.3‬و ترجیحًا‬
‫حدود ‪ 9.1‬متغیر است‪ .‬این کار با افزودن یک اسید آلی یا یک اسید معدنی انجام می شود‪ .‬عملکرد و خلوص‬

‫مورفین تولید شده با این روش از نظر اقتصادی رضایت بخش است‪ .‬مورفین به دست آمده از این فرآیند را می‬
‫توان با روش های شناخته شده بیشتر خالص کرد یا مستقیمًا در فرآیند بعدی برای تبدیل به کدئین استفاده کرد‬
‫‪.‬‬

‫کاتیونی و‪/‬یا آنیونی است‪ ،‬انجام داد ‪ .‬ترجیحا الکل یک الکل ‪ C1-C6‬باشد‪ .‬الکل های ترجیحی شامل متانول‪،‬‬
‫اتانول و ایزوپروپانول است‪ .‬همچنین می توان از مخلوط الکل ها استفاده کرد‪ .‬متانول‪ ،‬حالل ترجیحی برای این‬
‫اختراع‪ ،‬یک حالل عالی برای استخراج آلکالوئیدها از تریاک است‪ .‬تقریبًا همه آلکالوئیدها‪ ،‬به ویژه مورفین‪ ،‬در‬
‫متانول بسیار محلول هستند‪ .‬به طور مزیتی‪ ،‬آلکالوئیدها در متانول خنثی‪ ،‬کاتیونی یا آنیونی هستند‪ .‬تنظیم الکل‬
‫تا ‪ pH‬حدود ‪ 9‬با افزودن پایه های قلیایی‪ ،‬خاکی یا دیگر پایه های مناسب‪ ،‬کارایی فرآیند استخراج را بهبود می‬
‫بخشد‪ .‬این منجر به آلکالوئید کمتر و ناخالصی کمتر در الکل می شود ‪.‬‬

‫رفالکس کردن تریاک در محلول الکل بازی‪ ،‬ترجیحًا متانول در ‪ ،pH 9‬برای نزدیک به یک تا دو ساعت‪ ،‬بیش از ‪90‬‬
‫درصد مورفین موجود را استخراج می کند‪ .‬در یک تجسم ترجیحی‪ 5 ،‬گرم تریاک را می توان با رفالکس کردن با‬
‫‪ 0.2‬تا ‪ 0.6‬گرم‪ ،‬ترجیحًا ‪ 0.4‬گرم‪ ،‬هیدروکسید سدیم در ‪ 25‬میلی لیتر متانول به مدت ‪ 1‬تا ‪ 2‬ساعت استخراج کرد‬
‫‪.‬‬

‫استخراج اضافی تریاک با یک الکل پایه مانند متانول در ‪ pH 9‬اساسًا می تواند تمام آلکالوئیدها را از تریاک بازیابی‬
‫کند‪ .‬عصاره الکلی را می توان با عصاره اول ترکیب کرد یا برای استخراج دسته های مختلف تریاک استفاده کرد‪.‬‬
‫جداسازی عصاره الکلی از باقیمانده باقیمانده حل نشده معموًال با فیلتراسیون یا روش های مشابه آسان و‬
‫سریع است‪ .‬برخالف فرآیند استخراج آبی‪ ،‬کمک فیلتراسیون در این مرحله به طور کلی غیر ضروری است ‪.‬‬

‫حذف الکل با تقطیر‪ ،‬تحت فشار کاهش یافته‪ ،‬در دماهای باال‪ ،‬یا با استفاده از سایر تکنیک های شناخته شده‬
‫در مقایسه با غلیظ کردن عصاره های آبی یا حالل های آلی (مثًال تولوئن) که معموًال در فرآیندهای قبلی مورد‬
‫نیاز است‪ ،‬بسیار آسان تر و سریع تر است‪ .‬ممکن است قبل از تقطیر مقدار کمی کمک فیلتر به عصاره الکلی‬
‫اضافه شود تا از ایجاد کف و برآمدگی عصاره الکلی جلوگیری شود‪ .‬به عنوان مزیت دیگر‪ ،‬الکل بازیافت شده‪ ،‬به‬
‫ویژه متانول‪ ،‬می تواند بازیافت شود و برای استخراج بیشتر بدون خالص سازی بیشتر استفاده شود ‪.‬‬

‫در روش‌های استخراج قبلی‪ ،‬به دلیل نگرانی در مورد پایداری مورفین در محلول‌های بازی‪ ،‬مرفین معموًال به‬
‫عنوان یک نمک اسیدی نگهداری می‌شود‪ .‬برای آزمایش پایداری مورفینات‌ها در محلول‌های آبی پایه‪ ،‬مورفینات‌ها‬
‫با روش تحلیلی بسیار کارآمد مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند ‪.‬‬

‫‪ R‬باقی مانده است‪ .‬سپس مورفینات ها مجددًا توسط ‪ HPLC‬آنالیز شدند‪ .‬هیچ فقدانی از مورفین پیدا نشد ‪.‬‬

‫با توجه به این اختراع‪ ،‬باقیمانده پس از حذف الکل سپس با یک محلول آبی بازی با ‪ pH‬حداقل ‪ 11‬استخراج می‬
‫شود‪ .‬ترجیحا محلول آبی اولیه محلولی از یک هیدروکسید بازی مانند هیدروکسید سدیم یا هیدروکسید پتاسیم‬
‫باشد‪ .‬محلول های پایه دیگری نیز ممکن است استفاده شود‪ .‬حفظ ‪ pH‬عصاره آبی در محدوده نسبتًا باریک‬
‫ترجیحی‪ ،‬مورفین با کیفیت باال و بازیابی خوب را تضمین می کند‪ .‬در مقادیر ‪ pH‬پایین تر‪ ،‬مورفین بیشتری ممکن‬
 ‫است در رسوب اولیه اولیه از دست برود ‪ .‬در مقادیر ‪ pH‬باالتر‪ ،‬ناخالصی های کمتری ممکن است به تولوئن‬
‫استخراج شود ‪.‬‬

‫بنابراین‪ ،‬حفظ ‪ pH‬در محدوده ‪ 11.5‬تا ‪ 11.9‬ترجیح داده می شود ‪.‬‬

‫اگر محلول پایه آبی فیلتر شود‪ ،‬می تواند پس از مرحله استخراج آبی‪ ،‬بقایای جامد را حذف کند تا از بازیابی‬
‫بیشتر مورفین اطمینان حاصل شود‪ .‬فیلتراسیون محلول اولیه آبی در این مرحله‪ ،‬آلکالوئیدهای کم محلول مانند‬
‫غیر مرفین ها را بازیابی می کند ‪ .‬هر مشکلی که در صورت وجود وجود داشته باشد را می توان با شستن‬
‫محلول اولیه فیلتر شده با مقدار اضافی محلول آبی پایه برای اطمینان از بازیابی بیشتر مورفین حل کرد ‪.‬‬

‫محلول یا فیلتر اولیه آبی‪ ،‬اگر فیلتر شود‪ ،‬سپس با یک حالل آلی قابل امتزاج با آب‪ ،‬مانند بنزن یا تولوئن‪،‬‬
‫استخراج می شود تا آلکالوئیدهای باقی مانده از محلول اولیه شسته شده حذف شود‪ .‬حالل های مناسب‬
‫عبارتند از بنزن‪ ،‬تولوئن‪ ،‬زایلن‪ ،‬دی اتیل اتر و کلروفرم‪ .‬جداسازی فازهای آبی و آلی به دست آمده را می توان با‬
‫استفاده از تکنیک های شناخته شده در این هنر انجام داد ‪.‬‬

‫طبق تئوری‪ ،‬انتظار می رود که آلکالوئیدهای غیر مورفین از محلول های آبی غلیظ در سطوح ‪ pH‬حدود ‪12-11‬‬
‫رسوب کنند‪ .‬از سوی دیگر‪ ،‬وجود یون های مورفین با غلظت قوی ممکن است حاللیت سایر آلکالوئیدها را‬
‫افزایش دهد‪ .‬بنابراین ممکن است مقادیر قابل توجهی از آلکالوئیدهای غیر مورفین در محلول باقی بماند‪.‬‬
‫استخراج مستقیم از محلول یا فیلتر آبی اولیه‪ ،‬در صورت فیلتر شدن‪ ،‬با یک حالل غیر قابل امتزاج با آب‪ ،‬مانند‬
‫تولوئن یا بنزن‪ ،‬می تواند آن آلکالوئیدها را حذف کند‪ ،‬اما ممکن است منجر به تشکیل امولسیون شود ‪.‬‬

‫برای جلوگیری از تشکیل امولسیون‪ ،‬محلول آبی‪/‬فیلتر ممکن است ابتدا با مقدار کافی هیدروکسید فلز یا نمک‬
‫قلیایی خاکی فلز شسته شود‪ ،‬به عنوان مثال‪ 5/0 ،‬تا ‪ 5‬گرم نمک در هر ‪ 5‬گرم تریاک خالص شده‪ .‬نمک های‬
‫ترجیحی عبارتند از‪ ،‬به عنوان مثال‪ ،‬لیتیوم کلرید‪ ،‬لیتیوم بروماید‪ ،‬لیتیوم استات‪ ،‬کلرید سدیم‪ ،‬برمید سدیم‪،‬‬
‫استات سدیم‪ ،‬کلرید پتاسیم‪ ،‬برومید پتاسیم‪ ،‬یا استات پتاسیم‪ .‬میزان ترجیحی نمک از ‪ 0.5‬تا ‪ 2‬گرم در هر ‪5‬‬
‫گرم تریاک است‪ .‬کلرید سدیم و استات سدیم نمک های ترجیحی به خصوص استات سدیم هستند‪ .‬سپس‬
‫محلول آورده شده ممکن است مجددًا فیلتر شود تا هرگونه صمغ یا سایر باقیمانده‌ها قبل از استخراج با یک‬
‫حالل غیر قابل اختالط با آب‪ ،‬مانند تولوئن یا بنزن‪ ،‬حذف شود تا نیروهای آبی‪/‬فیلتر ترکیب شده در محدوده ‪11.5‬‬
‫تا ‪ 11.9‬در ‪ 10‬دقیقه تمیز شود‪ .‬سپس مخلوط دوباره فیلتر شد‪ .‬فیلتر آبی ترکیبی با ‪ 0.5‬گرم استات سدیم به‬
‫مدت ‪ 10‬دقیقه مخلوط و دوباره فیلتر شد‪ .‬سپس فیلتر دوگانه با تولوئن ‪ Int 5‬یا تولوئن استخراج شد و فیلتر آبی‬
‫فیلتر شده با اسید استیک ‪ 50‬درصد در آب تا ‪ pH 9.1‬نگهداری شد‪ .‬این ترکیب به مدت ‪ 6-10‬ساعت در دمای‬
‫اتاق نگهداری شد تا بارش کامل شود و سپس فیلتر شد‪ .‬آخرین رسوب با آب شسته و در دمای اتاق خشک‬
‫شد‪ .‬این فینال‬

‫باقیمانده حاوی ‪ 426-400‬میلی گرم مورفین بود که بر اساس میزان مرفین در عصاره متانولی اصلی‪88-86 ،‬‬
‫درصد بازیابی را نشان داد‪ .‬خلوص مورفین پس از این فرآیند ‪ 84‬تا ‪ 86‬درصد وزنی بود ‪.‬‬

‫روش فوق یک فرآیند مقرون به صرفه برای جداسازی مرفین از تریاک فراهم می کند‪ .‬این روش بازیابی خوب و‬
‫محصوالت با کیفیت باال را فراهم می کند‪ .‬شکل ‪ I‬یک فرآیند ترجیحی را با توجه به اختراع برای استخراج و خالص‬
‫سازی مورفین از تریاک نشان می دهد‪ .‬کل فرآیند‪ ،‬از استخراج تریاک تا رسوب مورفین خالص‪ ،‬به طور کلی می‬
‫تواند در یک روز کامل تکمیل شود‪ .‬این بسیار کارآمدتر از سایر روش های تصفیه تجاری موجود است ‪.‬‬

‫یک مثال خاص در زیر اختراع را نشان می دهد‪ ،‬اما هدف آن محدود کردن دامنه اختراع نیست ‪.‬‬

‫مثال‬

‫‪ 5‬گرم تریاک را به قطعات کوچک برش داده و با ‪ 4/0‬گرم هیدروکسید سدیم در ‪ 25‬میلی لیتر متانول به مدت ‪ 1‬تا‬
‫‪ 2‬ساعت رفالکس کردند‪ .‬سپس عصاره متانولی برای حذف ذرات معلق فیلتر شد‪ .‬پس از افزودن ‪ 1‬گرم کمک‬
‫فیلتر به عصاره متانولی حاوی مورفین که حاوی ‪ 465‬تا ‪ 485‬میلی گرم مورفین بود‪ ،‬متانول بیشتر تحت فشار‬
‫کاهش یافت و مجددًا ساخته شد‪ .‬سپس باقیمانده ‪ Thc‬را با ‪ 5.5‬میلی لیتر محلول هیدروکسید سدیم ‪0.0‬‬
 ‫نیوتن به مدت ‪ 10‬دقیقه در دمای ‪ 35‬درجه سانتیگراد مخلوط کرده و ‪ pH‬را با ‪ 50‬درصد اسید استیک در آب بین‬
‫‪ 11.5‬تا ‪ 11.9‬تنظیم کردند ‪.‬‬

‫سپس این عصاره آبی فیلتر شد و رسوب با ‪ 5.5‬میلی لیتر محلول هیدروکسید سدیم ‪ 0.01‬نیوتن شسته شد‪.‬‬
‫فیلتر به مدت ‪ 10‬دقیقه با ‪ 0.5‬گرم استات سدیم ترکیب شد و دوباره فیلتر شد‪ .‬سپس فیلتر دوگانه با ‪ Int 5‬یا‬
‫تولوئن و ‪ pl‬استخراج شد ‪ I‬یا محلول آبی‪ ،‬با ‪ %50‬اسید استیک در آب‪ pH 9.1 ،‬تنظیم شد‪ .‬مخلوط به مدت ‪-10‬‬
‫‪ 6‬ساعت در دمای اتاق قرار داده شد تا رسوب کامل شود و سپس فیلتر شد‪ .‬رسوب حاصل با آب شسته و در‬
‫دمای اتاق خشک شد‪ .‬این فینال‬

‫این رسوب حاوی ‪ 426-400‬میلی گرم مورفین بود که نشان دهنده بازیابی ‪ ٪88-86‬است‪ .‬خلوص مورفین پس از‬
‫این فرآیند ‪ 84‬تا ‪ 86‬درصد وزنی بود ‪.‬‬